Comment déterminer le critère de jugement et le nombre de sujets nécessaires

Notion de test NSN

EC08 - La Statistique appliquee a la recherche

clinique (3)

Pr. Nicolas MEYER

———————

Laboratoire de Biostatistique et Informatique Medicale

Fac. de Medecine de Strasbourg

———————

novembre 2011

Notion de test NSN

Plan

1 Statistiques et protocole de recherche

2 Le nombre de sujets necessaire

Notion de test NSN

Plan



Notion de test NSN

definir la question

• Un protocole = une question precise sur un sujet precis dans uncontexte plus large

• etat des connaissances

• definir precisement la question

• introduction d’un protocole, puis de l’article

Notion de test NSN

definir la question

la question

+un critere de jugement

+une variable statistique associee

+une methode statistique specifique

Notion de test NSN

Le critere de jugement

• Pour evaluer l’e↵et d’un traitement : choisir un critere dejugement

• Exemple : comparer deux chimiotherapies

• Comparaison possible sur

survie a 1 an

survie a 2 ans

survie globale

survie sans progression

survie sans recidive

proportion d’e↵ets secondaires

etc

Notion de test NSN


Autre exemple : hypocholesterolemiant

cholesterolemie comparaison avant - apres x moisd’application

comparaison entre deux groupes

variation de la cholesterolemie entre debut et fin de tmt

proportions de sujet qui normalise la cholesterolemie

proportions de sujet qui diminue de x%

proportions de sujets qui diminue de x mmol/L�1

proportion de sujets qui font un evenement cardiaque sur 10ans

etc,

• Chaque critere influence le type d’analyse statistique, soninterpretation statistique et clinique

Notion de test NSN


Autre exemple : hypocholesterolemiant

cholesterolemie comparaison avant - apres x moisd’application

comparaison entre deux groupes

variation de la cholesterolemie entre debut et fin de tmt

proportions de sujet qui normalise la cholesterolemie

proportions de sujet qui diminue de x%

proportions de sujets qui diminue de x mmol/L�1

proportion de sujets qui font un evenement cardiaque sur 10ans

etc,

• Chaque critere influence le type d’analyse statistique, soninterpretation statistique et clinique

Notion de test NSN


Deux exemples :

1) gel morphine et mucite ! CdJ

= EVA

2) catheter intracicatriciel : Ropivacaıne en KT et Morphine IV :EVA pas possible car pas de di↵erence si e�cace !donc choix de dose de morphine IV alors que ce n’est pas surcela que porte la comparaison !donc changement de critere de jugement et changement NSN

Notion de test NSN


Deux exemples :

1) gel morphine et mucite ! CdJ = EVA


Notion de test NSN


Deux exemples :


2) catheter intracicatriciel : Ropivacaıne en KT et Morphine IV :

EVA pas possible car pas de di↵erence si e�cace !donc choix de dose de morphine IV alors que ce n’est pas surcela que porte la comparaison !donc changement de critere de jugement et changement NSN

Notion de test NSN


Deux exemples :



Notion de test NSN


Utiliser un critere de jugement facilement mesurable

cryotherapie et cancer renal

deces post-IDM : survie ou proportion ?

cancer du sein premier stade : survie tres longue

Notion de test NSN


Definir le moment du recueil du CdJ :

Notion de test NSN


Definir le moment du recueil du CdJ :

Notion de test NSN

definir les variables

• un protocole de recherche implique des mesures

• definir precisement le type de chaque variable impliquee

• critere(s) de jugement

• facteurs/variables explicatifs

Notion de test NSN

Plan experimental

• preciser le plan experimental :

groupes independants ou non : series appariees/repetees

groupes paralleles ou chasse-croise

Notion de test NSN

rappel des principaux tests statistiques

Le type de variable utilisee definit le type de test statistique arealiser

• Toutes les analyses stat de bases :

descriptif des donnesqualitativesquantitativesposition / dispersionstester la normalite

Les testsz

student�2

Notion de test NSN

definir le test a utiliser

si quantitatif : comparaison de moyennes ! test de Student,Analyse de la variance

si qualitatif : comparaison de proportions ! test exact deFisher, test du �2

si survie : methode de Kaplan-Meier

et modele de regression correspondants : regression lineaire,logistique, Cox

et tant d’autres

Notion de test NSN

Qu’est ce qu’un modele de regression

soit une fonction : y = f (x )

• plus ou moins complexe ! y = ax + bx

2+ cz + d ln(w)

• en statistique : tenir compte de l’alea : e

choles. = a · sexe + b · BMI + c · Tmt + d · apports alim. + e

• Resolution du systeme d’equation par moindres carres ou autre :minimiser

P(e

i

)

2

Notion de test NSN

Les modeles de regression

Notion de modele de regression

y

i

= ↵ + �1xi1 + �2i + · · · + �pi

+ e

i

regression lineaire

regression logistique : Y = Pr(i = 1|X )

survie : proba de survie au temps t

univarie et multivarie

et notion de

RR, OR, DR,

intervalle de confiance

Notion de test NSN

Definir la di↵erence a mettre en evidence

un protocole+

une hypothese+

une experience+

un resultat attenduqui valide ou invalide l’hypothese

mais implique d’avoir une idee de l’ampleur du resultat qui valideral’hypothese

Notion de test NSN

Definir la di↵erence a mettre en evidence

• Exemple du gel de morphine et des mucites :

• e�cace si diminution de douleur d’au moins x unites de l’EVA

• a definir selon

e↵ets secondaires attendus

commodites d’emploi

autre traitements disponibles (ici morphine IV de toute faconmais aussi Tmt locaux autres)

etc

Notion de test NSN

choisir un risque ↵

tout decision en recherche medicale : decision statistique

implique un risque d’erreur

conclure a une e�cacite qui n’existe pas (homeopathie) :

conclure a l’absence d’e�cacite quand elle existe : manque depuissance

) choisir un risque d’erreur en fonction de la situation

Notion de test NSN

choisir un risque ↵

Choix du risque ↵ :

• deux situations di↵erentes :

le rhume

le cancer du pancreas

Notion de test NSN

choisir un risque �

• L’autre risque d’erreur : manque de puissance

• exemple du gel de morphine et des mucites

Notion de test NSN

Plan



Notion de test NSN

Notion de nombre de sujets necessaires

Pour montrer un e↵et

il faut une loupe de grossissement su�sant

i.e. un nombre de sujets su�sant

en raison de la variance qui & quand n %rappel

z =m

A

�mBq

s

2A

nA+ s

2B

nB

Notion de test NSN


pour une di↵erence d’interet (1 semaine d’ecart de dureegestationnelle)

trouver les valeurs de n par groupe qui permettent de montrerl’e↵et

• Le nombre de sujets necessaire depend sur le plan statistique :

des variances

de l’ecart des moyennes

de la puissance du test

mais aussi de la logistique etc.

Notion de test NSN


Le NSN :

ni trop petit : puissance statistique (etude inutile : etudenon-ethique !)

ni trop grand : ethique, couts

Notion de test NSN

calcul du nombre de sujets necessaires

• Pour une di↵erence a mettre en evidence sur le critere dejugement

• besoin d’une puissance statistique su�sante

• la puissance est choisie par l’utilisateur

• relation entre taille de l’echantillon (e↵ectifs) et puissance , i.e.probabilite de trouver la di↵erence si elle existe.

Notion de test NSN


En e↵et :

z

obs

=

m

A

�m

Bqs

2A

nA+

s

2B

nB

permet de voir que la valeur de la statistique de test et donc lapuissance du test varie en fonction de :

1 la taille du ou des echantillons

2 de la variance dans chaque echantillon

3 de l’ecart de moyennes entre les groupes

4 du respect des hypotheses sur les lois

Notion de test NSN


Procedure :

choisir la di↵erence a mettre en evidence

choisir la puissance selon contexte clinique ! 1� �

choisir la valeur de ↵

calculer la valeur de N pour ces parametres

Tenir compte des perdus de vue, des donnees manquantes etc.

Notion de test NSN


Role majeur du calcul du NSN dans la plannification d’unprotocole :

voire possibilite de recrutement

impact sur la duree de recrutement

impact sur les couts de l’etude

si NSN grand ! multicentrique

! source supplementaire d’heterogeneite

si multicentrique : impact sur les couts

meilleure representativite et generalisabilite des resultats

Notion de test NSN

Un exemple de calcul de NSN

Gel de morphine et mucite

soit P0 = 0,3 (pourcentage de patients repondeurs auplacebo)

soit P1 = 0 ,9 (pourcentage de patients repondeurs au gel demorphine)

sachant que

nombre de mucites diagnostiquees par an dans le service : 30

nombre de patients presentant une mucite par an : 25 (10allogre↵es, 8 autogre↵es, 3 LAL, 3 LAM, 1 Ewing)

Notion de test NSN



CdJ : qualitatif binaire (succes-echec)

! NSN par la formule de Casagrande & Pike.

risque ↵ est fixe a 10% et 1� �= 95%

test bilateral

en raison de l’importance de ne pas laisser passer untraitement potentiellement e�cace dans la situation etudiee.

mettre en evidence un ecart du taux de succes de 60% (de 30a 90%)

Notion de test NSN



NSN de 15 sujets par groupe soit un total de 30 sujets

rappel : risque ↵=10% et 1� �= 95%

ces criteres visant a se donner une tres forte chance de trouver untraitement e�cace au risque un peu plus important de declarerutile un traitement qui ne l’est pas, sachant que la morphine localecomporte peu d’e↵ets indesirables systemiques car tres peuabsorbee et par ailleurs les patients etant traites par unmorphinique en systemique

En conclusion, il est choisi un risque ↵=10% et une puissance de95% et 40 sujets a inclure (> 30)

Notion de test NSN

• impact du choix des variances dans ces calculs

• di�cultes a choisir les variances : parametres de nuisance

litterature

avis d’expert

etude pilote

ne pas ignorer que variance est elle meme inconnue

Notion de test NSN

• choix du niveau de significativite des donnees et ajustementeventuels de alpha

• notion de correction du risque alpha

Notion de test NSN

• analyses intermediaires

• corriger le risque si analyses intermediaires

! di↵erentes methodes! justification

Notion de test NSN

Les donnees manquantes

prise en compte des donnees manquantes et non valides

Pourquoi des donnees manquantes ?

donnees non mesurees ou non notees

donnees perdues

donnees inutilisables

sujets perdu de vue : concerne surtout le critere de jugement

Notion de test NSN


I Pourquoi les donnees manquantes posent-elles un probleme ?

• Ajout d’une incertitude dans la relation traitement-resultat

• Exemple : soit deux groupes A et B de 50 sujets chacun, 4 PDVdans B qui est le nouveau traitement a l’etude

Notion de test NSN


Soit les resultats suivants :

Tmt A Tmt B

Succes 35 24Echecs 15 26

Total 50 46

• On trouve p = 0,025 et donc rejet H0 : di↵erence entre tmt.

Notion de test NSN


• Si les 4 manquants = succes

Tmt A Tmt B


Total 50 50

! p = 0,058 et pas de rejet de H0, pas de di↵erence entre A et B

Notion de test NSN


Autre exemple :

• Soit deux Tmts A (ref) et B, 1 PDV dans A et 3 PDV dans B,avec resultats suivants :

Tmt A Tmt B


Total 59 57

On trouve p = 0,026 et donc rejet H0 : di↵erence entre tmt.

Notion de test NSN


Avec methode du biais maximum, les 3 PDV sont des echecs en Bet un succes en A :

• 3 manquants B ! echecs• 1 manquant en A ! succes

Tmt A Tmt B

Succes 20=19+1 30Echecs 40 30=27+3

Total 59+1=60 57+3=60

) p = 0,064 et pas de rejet de H0 et pas de di↵erence.

• conclusion medicalement prudente : pas de di↵erence

Notion de test NSN


• si deux conclusions medicalement di↵erentes : prendre uneattitude prudente, en fonction du contexte

• si avec biais maximum, on conclut a la di↵erence, elle existe a

fortiori dans la realite (aux limites statistiques pres)

• si meme conclusion dans les deux cas : situation la plus robuste

Notion de test NSN

Les perdus de vue

• risque de perdu de vue :

risque a prendre en compte

tres faible si resultat post-op immediat (KT cicactricielHELMS)

grand si etude longitudinale : Hyperthyroıdie fruste (Goichot)

Notion de test NSN

ITT, PP et TR

• choix de l’intention de traiter, per-protocole et traitement recu.

Notion de test NSN

ITT, PP et TR

• choix de l’intention de traiter, per-protocole et traitement recu.

Documents

Comment déterminer le critère de jugement et le nombre de sujets nécessaires