COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 16 JUIN 2021

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/17 Avis version définitive

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS

16 JUIN 2021

tagraxofusp

ELZONRIS 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Première évaluation

L’essentiel

Avis défavorable au remboursement en monothérapie pour le traitement de première ligne de patients adultes présentant un néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques (NCDPB).

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

Actuellement, il n’existe pas de traitement spécifique du néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques (NCDPB), ni de prise en charge standardisée. Les prises en charges sont hétérogènes, et varient en fonction des centres et des pays.

Les traitements utilisés pour le NCDPB sont issus des protocoles de chimiothérapies utilisées dans le lymphome non-hodgkinien (CHOP : cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone), la leucémie aiguë myéloïde (cytarabine et anthracycline) ou la leucémie aiguë lymphoblastique (Hyper-CVAD : cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, dexaméthasone, en alternance avec méthotrexate et cytarabine ; ou méthotrexate et asparaginase).

Pour les patients éligibles, et en cas de donneur identifié, la greffe de cellules souches hématopoïétiques peut également être envisagée en cas de réponse complète.

Place du médicament Considérant : - l’absence de donnée comparative permettant d’évaluer l’apport d’ELZONRIS (tagraxofusp)

vis-à-vis des alternatives disponibles, alors qu’une étude de comparaison directe était possible,

- l’absence de démonstration robuste d’un bénéfice sur un critère de jugement cliniquement pertinent,

Hématologie Secteur : Hôpital


- le besoin médical partiellement couvert par ces alternatives, dont l’usage est bien établi en France,

la Commission de la Transparence considère qu’en l’état actuel des données, ELZONRIS (tagraxofusp) n’a pas de place dans la stratégie thérapeutique.


Motif de l’examen Inscription

Indication concernée

ELZONRIS est indiqué en monothérapie pour le traitement de première ligne de patients adultes présentant un néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques (NCDPB).

SMR INSUFFISANT pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale.

ASMR Sans objet.

ISP Sans objet.

Place dans la stratégie thérapeutique

Considérant : - l’absence de donnée comparative permettant d’évaluer l’apport d’ELZONRIS

(tagraxofusp) vis-à-vis des alternatives disponibles, alors qu’une étude de comparaison directe était possible,




Population cible Sans objet.


01 CONTEXTE

Il s’agit de la demande d’inscription d’ELZONRIS (tagraxofusp) sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans l’indication obtenue le 07/01/2021 sous circonstances exceptionnelles : « en monothérapie pour le traitement de première ligne de patients adultes présentant un néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques (NCDPB) ». ELZONRIS (tagraxofusp) est actuellement disponible en France dans le cadre d’une ATU nominative octroyée par l’ANSM le 01/08/20191, avec un périmètre plus large que l’indication de l’AMM car non limité au traitement de première ligne. ELZONRIS (tagraxofusp) est une cytotoxine, composée d’interleukine-3 humaine recombinante et de protéine de fusion de la toxine diphtérique tronquée, qui cible les cellules exprimant CD123 (interleukin 3 receptor alpha or CD123). Le tagraxofusp inhibe irréversiblement la synthèse protéique des cellules cibles, entraînant leur apoptose. Le CD123 est surexprimé par les cellules tumorales dans le néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques, mais a une expression limitée dans les tissus normaux.

02 INDICATION

« ELZONRIS est indiqué en monothérapie pour le traitement de première ligne de patients adultes présentant un néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques (NCDPB) »

03 POSOLOGIE

« ELZONRIS doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté en matière d’utilisation d’agents anti-cancéreux. Du matériel de réanimation approprié doit être disponible. Posologie La dose recommandée est de 12 μg/kg de tagraxofusp, administrée en perfusion intraveineuse sur une durée de 15 minutes, une fois par jour, du jour 1 au jour 5 d’un cycle de 21 jours. La période d’administration peut être prolongée pour les retards de dose jusqu’au jour 10 du cycle. Le traitement doit se poursuivre jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable (voir rubrique 4.4). Premier cycle de traitement Le premier cycle d’ELZONRIS doit être administré en milieu hospitalier. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme éventuel d’hypersensibilité ou de syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4) pendant au moins 24 heures après la dernière perfusion. Cycles de traitement ultérieurs ELZONRIS peut être administré soit à l’hôpital, soit dans un centre de consultations externes approprié qui dispose de matériel de monitorage intensif destiné aux patients pris en charges pour des pathologies hématopoïétiques malignes. Pré-médication Les patients doivent être pré-médiqués avec un antihistaminique H1 (p. ex. chlorhydrate de diphenhydramine), un antihistaminique H2 (p. ex. ranitidine), un corticostéroïde (p. ex. 50 mg de

1 ANSM – ATU nominative tagraxofusp. Disponible en ligne : https://ansm.sante.fr/tableau-atun/tagraxofusp-1mg-ml-nbsp-solution-a-diluer-pour-perfusion (consulté le 29/03/2021)

https://ansm.sante.fr/tableau-atun/tagraxofusp-1mg-ml-nbsp-solution-a-diluer-pour-perfusion

https://ansm.sante.fr/tableau-atun/tagraxofusp-1mg-ml-nbsp-solution-a-diluer-pour-perfusion


méthylprednisolone par voie intraveineuse, ou autre substance équivalente) et du paracétamol 60 minutes environ avant le début de la perfusion (voir rubrique 4.4). Ajustements de la dose Les signes vitaux doivent être surveillés, et les taux d’albumine, de transaminases et de créatinine doivent être vérifiés avant de préparer chaque dose d’ELZONRIS. […] Mode d’administration ELZONRIS doit être utilisé par voie intraveineuse. La dose préparée d’ELZONRIS dilué doit être administrée au moyen d’un pousse seringue électrique sur une durée de 15 minutes. La durée totale de la perfusion doit être contrôlée au moyen d’un pousse seringue électrique afin d’administrer toute la dose et la solution à 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9 %) pour préparations injectables en l’espace de 15 minutes. ELZONRIS ne doit pas être administré par poussée ou bolus intraveineux. Il doit être administré avec une tubulure intraveineuse dédiée, et il ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments (voir rubrique 6.2 du RCP). Avant la perfusion, l’accès veineux doit être établi et maintenu avec de la solution à 9 mg/ml de chlorure de sodium (0,9%) pour préparations injectables. »

04 BESOIN MEDICAL

Le néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques (NCDPB) est une hémopathie maligne caractérisée par la prolifération de cellules dendritiques. Cette pathologie a été classée par l’OMS comme une entité distincte de leucémie aigüe myéloïde2. Le NCDPB est une maladie rare, qui représenterait environ 0,5% des cancers hématologiques3. Elle touche principalement des sujets adultes (60-70 ans) mais peut également survenir chez des sujets jeunes. Le sexe ratio homme/femme est de 3:1. Le mode principal de révélation du NCDPB est l’atteinte cutanée, présente chez 90% des patients lors du diagnostic. Dans 50% des cas, ces lésions cutanées sont les seules manifestations extra médullaires détectables. L’atteinte de la moelle osseuse et des cytopénies et/ou une atteinte ganglionnaire est présente dans environ la moitié des cas. Les symptômes systémiques B sont rares lors du diagnostic. Le pronostic du NCDPB est très défavorable, avec évolution vers une maladie réfractaire aux traitements et un envahissement médullaire et sanguin responsable de complications vitales. Actuellement, il n’existe pas de traitement spécifique du NCDPB, ni de prise en charge standardisée. Les prises en charges sont hétérogènes, et varient en fonction des centres et des pays. Les traitements utilisés pour le NCDPB sont inspirés des protocoles de chimiothérapies utilisées dans le lymphome non-hodgkinien (CHOP : cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone), la leucémie aiguë myéloïde (cytarabine et anthracycline) ou la leucémie aiguë lymphoblastique (CVAD : cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, dexaméthasone, en alternance avec méthotrexate et cytarabine ; ou méthotrexate et asparaginase). Ces protocoles

2 Arber DA et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016 3 Sullivan JM et al. Treatment of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2016


permettent d’obtenir une réponse complète dans 40 à 90% des cas, et une survie globale comprise entre 12 et 18 mois4 5 6. Pour les patients éligibles, et en cas de donneur identifié, la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques peut également être envisagée en cas de réponse complète. Dans des séries rétrospectives, la proportion de patients ayant reçu une greffe varie entre 20% et 40%4 6. La réalisation d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques semble être associée à une amélioration de la survie globale, avec des estimations comprises entre 49 et 65 mois4 6. Le besoin médical est actuellement partiellement couvert par les alternatives disponibles. Malgré ces traitements, le pronostic du NCDPB reste défavorable. Il existe donc un besoin médical à disposer de médicaments améliorant la survie globale et la qualité de vie de ces patients.

05 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

L’identification des comparateurs cliniquement pertinents (CCP) a été faite en prenant en compte le champ de l’AMM ainsi que les thérapeutiques de prise en charge actuelle de cette maladie. Les CCP d’ELZONRIS (tagraxofusp) sont les médicaments ou toute autre thérapeutique utilisés en monothérapie pour le traitement de première ligne de patients adultes présentant un néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques (NCDPB).

05.1 Médicaments

Il n’existe aucune spécialité bénéficiant d’une AMM spécifique pour le traitement de première ligne du NCDPB. Cependant, les patients atteints de NCDPB sont actuellement traités selon des protocoles issus de ceux utilisés dans le lymphome ou la leucémie aiguë. Cet usage est notamment bien établi en France, comme l’ont montré des études rétrospectives4 6 et après avis d’expert. Par conséquent, les spécialités suivantes, utilisées dans ces protocoles, sont retenues comme des comparateurs cliniquement pertinents :

- protocole CHOP : ENDOXAN (cyclophosphamide, Baxter) ou générique (Sandoz) + ADRIBLASTINE (doxorubicine, Pfizer) ou générique (Accord, Arrow, EG, Teva) + ONCOVIN (vincristine, EG) ou générique (Hospira, Teva) + prednisone ou générique ;

- ARACYTINE (cytarabine, Pfizer) ou générique (Accord, EG, Kabi, Sandoz) + anthracyclines (idarubicine (Pfizer, Mylan), ADRIBLASITINE ou générique) ;

- protocole hyper-CVAD : ENDOXAN ou générique + ONCOVIN ou générique + ADRIBLASITINE ou générique + dexaméthasone ou générique ;

- méthotrexate ou générique (Accord, Alfasigma, Bellon, Biodim, Medac, Mylan, Nordic, Teva) + ARACYTINE ou générique ;

- méthotrexate ou générique + asparaginase (Jazz, Medac).

05.2 Comparateurs non médicamenteux

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est également utilisée pour traiter les patients atteints de NCDPB, après obtention d’une réponse complète. Son usage est bien établi en France, par les mêmes études rétrospectives4 6 et après avis d’expert.

4 Laribi K et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms: results of an international survey on 398 adult patients. Blood Adv 2020 5 EMA – EPAR ELZONRIS. Disponible en ligne : https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/elzonris-epar-public-assessment-report_en.pdf (consulté le 02/04/2021) 6 Garnache-Ottou F et al. How should we diagnose and treat blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm patients? Blood Adv 2019

https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/elzonris-epar-public-assessment-report_en.pdf

https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/elzonris-epar-public-assessment-report_en.pdf


Conclusion Les comparateurs cliniquement pertinents de ELZONRIS (tagraxofusp) dans l’indication AMM évaluée sont les médicaments cités ci-dessus et la greffe de cellules souches hématopoïétiques.

06 INFORMATIONS SUR L’INDICATION EVALUEE AU NIVEAU

INTERNATIONAL

AMM aux Etats-Unis La spécialité ELZONRIS (tagraxofusp) dispose d’une AMM aux Etats-Unis avec un libellé plus large : « ELZONRIS is a CD123-directed cytotoxin for the treatment of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN) in adults and in pediatric patients 2 years and older». Prise en charge Selon les informations transmises par le laboratoire à la date du dépôt du dossier :

Pays

PRISE EN CHARGE

Oui / Non / En cours Population(s)

Celle de l’AMM ou restreinte

Royaume-Uni En cours -

Allemagne En cours -

Italie En cours -

07 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

La demande d’inscription d’ELZONRIS (tagraxofusp) pour le traitement de première ligne de patients adultes présentant un néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques (NCDPB), repose sur les résultats de l’étude STML-401-0114, de phase I/II, non comparative analysée ci-après.

07.1 Efficacité

7.1.1 Etude STML-401-0114

Référence SL-401 in patients with acute myeloid leukemia or blastic plasmacytoid

dendritic cell neoplasm

Clinicaltrials.gov N° d’enregistrement : NCT02113982

Objectif principal de l’étude

- Etape 1 : déterminer la dose maximale tolérée (MTD) ou la dose maximale sans toxicité limitant la dose (DLT)

- Etape 2 : évaluer l’efficacité (taux de réponse objective) et la tolérance chez des patients ayant une leucémie aigüe myéloïde ou un NCDPB

- Etape 3 : évaluer l’efficacité (taux de réponse complète) et la tolérance chez les patients ayant un NCDPB, en 1ère ligne de traitement (correspondant à l’indication de l’AMM)

- Etape 4 : évaluer l’efficacité et la tolérance chez les patients ayant terminés les étapes 2 ou 3

Type de l’étude Étude de phase I/II, non comparative, en 4 étapes

Date et durée de l’étude

Date du 1er patient inclus : 06/10/2014 Date de l’extraction des données : 31/0/2018 et 13/03/2020 Etude conduite dans 9 centres aux Etats-Unis


Schéma de l’étude

L’étude comportait 4 étapes successives, incluant des patients atteints de LAM ou de NCDPB, naïfs ou non de traitement antérieur : Etape 1 (escalade de dose) : l’objectif de cette étape, au design 3+3, était de déterminer la dose maximum tolérée de tagraxofusp. Les doses étudiées étaient 7, 9, 12 et 16 µg/kg/jour pour les patients atteints d’une LAM, et 7 et 12 µg/kg/jour pour les patients atteints de NCDPB. Etape 2 (cohortes d’expansion) : 2 cohortes d’expansion ont été définies, aux doses identifiées à l’étape 1 : une cohorte de patients atteints de LAM et une cohorte de patients atteints de NCDPB. Etape 3 (cohorte confirmatoire) : cohorte de patients atteints de NCDPB, naïfs de traitement antérieur. Etape 4 (suivi et formulation lyophilisée) : suivi des patients atteints de NCDPB des étapes 2 et 3, et évaluation d’une formulation lyophilisée

Principaux critères d’inclusion

- âge ≥ 18 ans - atteint de leucémie aiguë myéloïde (étape 1 et 2) ou de NCDPB (étape 1 à 4) - confirmation du diagnostic de NCDPB par une relecture centralisée - pour l’étape 3 : uniquement patients NCDPB naïfs de traitement - patients NCDPB réfractaires/récidivants (R/R) autorisés aux étapes 1, 2 et 4 - ECOG 0 à 2 - FEVG ≥ limite inférieure de la normale - ASAT et ALAT ≤ 2,5 fois la normale - bilirubine ≤ 26 µmol/l - créatininémie ≤ 133 µmol/l - albumine ≥ 32 g/l

Principaux critères de non inclusion

- persistance de toxicité de grades ≥ 2 suite à chimiothérapie antérieure - leucémie aiguë promyélocytaire - NYHA 3 ou 4 - maladie pulmonaire incontrôlée - autre pathologie maligne active ou antécédent de cancer - VIH, VHB ou VHC

Traitements étudiés

Pour les patients atteints de NCDPB, les doses de tagraxofusp étudiées ont été : - 7 ou 12 µg/kg/jour lors de l’étape 1 (escalade de dose) - 12 µg/kg/jour lors des étapes 2 à 4

L’administration de tagraxofusp a été réalisée par voie IV, en 15 minutes, durant 5 jours consécutifs, au sein d’un cycle de 21 jours. Les patients étaient traités jusqu’à la survenue d’une progression, d’une toxicité inacceptable, d’un retrait de consentement ou s’il était nécessaire de réaliser plus d’une diminution de dose en cas de toxicité (sauf si réponse clinique). Une prémédication par paracétamol, anti-H1, méthylprednisolone et anti-H2 a été réalisée avant chaque perfusion.

Critère de jugement principal

Le calcul du nombre de sujets nécessaires ayant été réalisé pour l’étape 3 considérée comme la cohorte pivot, le critère de jugement principal de l’étude est le taux de réponse complète, défini comme la proportion de patients ayant une réponse complète (RC) ou une réponse complète avec anomalies résiduelles cutanées minimes (RCc).


Les critères RC et RCc sont détaillés ci-dessous :

Ces critères ont été évalués par l’investigateur.

Critères de jugement secondaires

Critères de jugement secondaires exploratoires : - Durée de réponse complète définie comme la durée entre la 1ère occurrence

d’une réponse complète, et la survenue d’une rechute - Taux de réponse globale (ORR) définie comme la proportion de patients ayant

une RC, une RCc, une RCi (réponse complète avec récupération hématologique incomplète) ou une RP (réponse partielle)

- Durée de réponse globale définie comme la durée entre la 1ère occurrence d’une réponse globale, et la survenue d’une rechute

- Taux de réponse complète médullaire (BMCR) définie selon les critères de l’IWG 20037

- Durée de la réponse complète médullaire définie comme la durée entre la 1ère occurrence d’une réponse complète médullaire et la survenue d’une rechute

- Proportion de patient recevant une greffe de cellules souches (SCT) - Survie sans progression définie comme la durée entre la 1ère perfusion de

tagraxofusp et la survenue d’une progression ou du décès - Survie globale définie comme la durée entre la 1ère perfusion de tagraxofusp et

la survenue du décès - Tolérance

Taille de l’échantillon

Le calcul du nombre de sujets nécessaire a été réalisé pour l’étape 3, avec comme critère de jugement principal le taux de réponse complète. Les hypothèses suivantes ont été utilisées :

- Méthode de calcul : comparaison de la borne inférieure d’un intervalle de confiance à 95% (Clopper exact) de la proportion observée à une proportion cliniquement significative

- Estimation de la proportion cliniquement significative : 10% - Estimation de la proportion observée : 60% - Puissance : 90%

Sous ces hypothèses, 10 patients évaluables étaient nécessaires pour mettre en évidence une borne inférieure de l’IC95% supérieure à 10%. Compte-tenu de la nécessité d’une confirmation diagnostique centralisée, plus de 10 patients pouvaient être inclus dans l’étape 3.

Méthode d’analyse des résultats

Analyse du critère de jugement principal : La proportion de patients inclus dans l’étape 3 ayant une réponse complète a été calculée, avec son IC95% correspondant (Clopper exact).

7 Cheson BD et al. Revised recommendations of the International Working Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003


Le critère de jugement est considéré comme atteint, si la borne inférieure de cette proportion est supérieure à 10% (proportion estimée comme étant cliniquement significative)8. Analyse des critères de jugement secondaires exploratoires Les critères secondaires ont été analysés de manière descriptive, selon la méthode adaptée à chaque critère :

- Critère qualitatif : proportion et IC95% - Critère quantitatif : moyenne/médiane – écart-type/minimum-maximum - Données censurées : méthode de Kaplan-Meier

Population d’analyse

- mITT : tous les patients ayant reçu au moins une dose de tagraxofusp, et analysés selon la dose prévue. Cette population a été utilisée pour les critères d’efficacité.

- population de tolérance : tous les patients ayant reçu au moins une dose de tagraxofusp, et analysés selon la dose reçue

- population d’immunogénicité : : tous les patients ayant reçu au moins une dose de tagraxofusp, et pour lesquels les prélèvements étaient suffisants pour réaliser une analyse d’immunogénicité

Principaux amendements au protocole

- 08/02/2017 : une analyse intermédiaire d’efficacité a été réalisée chez les 32 patients NCDPB inclus aux étapes 1 et 2. Les résultats de cette analyse ont été revues avec la FDA, et il a été décidé d’ajouter l’étape 3 (cohorte confirmatoire), initialement non prévue au protocole. Le calcul du nombre de sujets nécessaires (10 patients évaluables) a été réalisé et le critère de jugement principal (taux de réponse complète) défini. L’étape 4 a également été ajoutée lors de cet amendement.

- Au cours de la revue des données par la FDA, des discordances ont été mises en évidences entre l’évaluation des réponses par les investigateurs et celle réalisée par un comité indépendant (FDA). L’analyse du comité indépendant a été confirmée par le laboratoire, et intégrée dans le rapport de l’étude.

Résultats : Seuls les résultats concernant les patients atteints de néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques (NCDPB), naïfs de traitement, indication de la présente AMM seront présentés. Les résultats concernant les patients atteints de NCDPB réfractaire/en rechute, et ceux des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde ne seront pas présentés. Effectifs Au total, 32 patients atteints de NCDPB, naïfs de traitement, ont été inclus : 6 patients à l’étape 1, 13 patients à l’étape 2 et 13 patients à l’étape 3. Trois patients inclus à l’étape 1 ont été traités avec une posologie différente de celle de l’AMM (7 µg/kg/j). Ces 3 patients ont donc été exclus de la suite des analyses. Au total, l’analyse a porté sur 29 patients atteints de NCDPB, naïfs de traitement, et ayant été traités par tagraxofusp à la posologie de 12 µg/kg/jour. Principales caractéristiques des patients à l’inclusion Les patients inclus étaient majoritairement des hommes (79%), d’âge médian 67 ans, avec un stade ECOG 0 (52%) ou 1 (48%). Le délai médian entre le diagnostic et l’inclusion était de 1,1 mois. La quasi-totalité des patients présentait une atteinte cutanée (97%) lors de l’inclusion. Les caractéristiques étaient similaires entre les patients inclus aux étapes 1-2 et ceux inclus à l’étape 3 (Tableau 1).

8 Cette hypothèse ne prenait pas en compte (étude non comparative) les résultats des traitements actuellement utilisés pour le traitement du NCDPB (cf. comparateurs cliniquement pertinents), dont les taux de réponses sont bien supérieurs à 10%


Tableau 1. Caractéristiques des patients et de la maladie à l’inclusion dans l’étude STML-401-0114

Etape 3 N=13

Etape 1 et 2 N=16

Total N=29

Age, ans

Médiane (min-max) 65 (22-84) 68 (28-84) 67 (22-84)

Sexe, n(%)

Homme 11 (85%) 12 (75%) 23 (79%)

ECOG, n(%)

0 1

8 (62%) 5 (39%)

7 (44%) 9 (56%)

15 (52%) 14 (48%)

Délai depuis le diagnostic de NCDPB, mois

Médiane (min-max) 0,8 (0,0-3,1) 1,2 (0,0-3,6) 1,1 (0,0-3,6)

Atteinte cutanée lors du diagnostic, n(%)

Atteinte cutanée exclusive Atteinte cutanée + autre(s) atteinte(s) Absence d’atteinte cutanée

6 (46%) 7 (54%)

0

7 (44%) 8 (50%) 1 (3%)

13 (45%) 15 (52%)

1 (3%)

Extension de la maladie à l’inclusion, n(%)*

Atteinte cutanée Atteinte médullaire Atteinte ganglionnaire Atteinte hématologique périphérique Atteinte viscérale

13 (100%) 7 (54%) 6 (47%) 3 (21%) 2 (15%)

15 (94%) 7 (44%) 7 (44%) 4 (25%) 2 (13%)

28 (97%) 14 (48%) 13 (45%) 7 (24%) 4 (14%)

Totaux potentiellement 100% du fait des arrondis ; * plusieurs atteintes possibles par patient

A noter que les critères d’inclusion ont limité le recrutement aux patients de score ECOG 0 ou 1. Les patients ayant un score ECOG >1 ont néanmoins représenté 35% des patients atteints de NCDPB4. Pour rappel, un score ECOG >1 est un facteur pronostic indépendant de la survie globale4 6. Compte-tenu de ces éléments, les patients sélectionnés dans l’étude STML-401-0114 avaient probablement un pronostic plus favorable que l’ensemble des patients atteints de NCDPB (biais de sélection). Gels de base de données Les résultats issus de deux gels de base de données ont été fournis :

- Gel de base du 31/01/2018 - Gel de base du 13/03/2020

Le protocole et le plan d’analyse statistique n’ont pas précisé laquelle de ces extractions était l’analyse principale. Compte-tenu du recul plus important disponible dans le gel de données du 13/03/2020, ce dernier sera utilisé pour la suite des analyses, sauf indication contraire. Critère de jugement principal : taux de réponse complète (analyse sur l’étape 3) Au total, parmi les 13 patients inclus à l’étape 3, 7 patients ont présenté une réponse complète, soit un taux de réponse complète de 54% [IC95% : 25-81]. A noter que :

- l’évaluation de ce critère a été faite par l’investigateur (étude en ouvert), il existe donc une possibilité de biais lors de l’évaluation des lésions cutanées (critère subjectif) ;

- une analyse de sensibilité du critère de réponse, avec évaluation par un comité de relecture indépendant, a été réalisée. Cependant, les résultats de cette analyse n’ont pas été détaillés pour les 13 patients inclus à l’étape 3. Seuls les résultats groupés, incluant des patients naïfs et en rechute inclus aux étapes 1, 2 et 3 ont été fournis (résultats non présentés car ne correspondant pas à la population de l’AMM) ;

- l’utilisation d’un taux de réponse de 10% comme seuil de pertinence clinique minimale ne prend pas en compte les taux de réponses supérieurs observés dans plusieurs séries rétrospectives avec les comparateurs cliniquement pertinents, dont l’usage est pourtant bien établi.

Critères de jugement secondaires exploratoires Les résultats sur ces critères ne sont présentés qu’à titre indicatif, ils sont purement exploratoires (tableau 2).


Tableau 2. Résultats des critères secondaires de l’étude STML-401-0114

Etape 3 N=13

Etape 1 et 2 N=16

Total N=29

Durée de réponse complète, en mois

Médiane (IC95%) NE (7,3-NE) 24,9 (1,5-NE) NE (5,9-NE)

Taux de réponse globale (ORR), n(%)

ORR (IC95%)

10 (77%) (46-95)

16 (100%) (79-100)

26 (90%) (73-98)

Durée de réponse globale, en mois


Taux de réponse complète médullaire (BMCR), n(%)* N=7 N=7 N=14

BMCR (IC95%)

6 (86%) (42-100)

7 (100%) (59-100)

13 (93%) (66-100)

Durée de réponse médullaire complète, en mois* N=7 N=7 N=14


Greffe de cellules souches au cours du suivi, n(%)

Greffe 6 (46%) 7 (44%) 13 (45%)

Survie sans progression

Progression/décès, n(%) Médiane en mois (IC95%)

9 (69%) 7,3 (2,8-NE)

11 (69%) 9,5 (4,3-NE)

20 (69%) 7,3 (4,3-53,9)

Survie globale

Décès, n(%) Médiane en mois (IC95%)

8 (62%) 18,9 (5,2-NE)

10 (63%) 35,9 (11,9-NE)

18 (62%) 25,8 (9,7-53,9)

Totaux potentiellement 100% du fait des arrondis ; *uniquement chez les patients ayant une atteinte médullaire initiale

A noter que l’évaluation de la survie globale est rendue difficile car ces données globalisent l’ensemble des patients, greffés ou non, et ne permettent donc pas de distinguer l’effet lié au tagraxofusp de celui lié à la greffe de cellules souches.

07.2 Qualité de vie

Aucune évaluation de la qualité de vie n’était prévue dans l’étude STML-401-0114.

07.3 Tolérance

7.3.1 Données issues de l’étude STML-401-0114

Les données de tolérance sont celles issues du gel de base du 13/03/2020 et porte sur les 29 patients naïfs ayant été traités par tagraxofusp à la dose de 12 µg/kg/j. La durée médiane d’exposition a été de 103 jours (min-max : 2-1622). Au 13/03/2020, 2 patients (7%) avaient arrêté l’étude suite à la survenue d’un événement indésirable (EI), et 22 patients (76%) avaient eu une interruption de dose suite à la survenue d’un EI. L’incidence des EI de grades ≥ 3 a été de 76% (22 patients) et celle des EI graves de 41% (12 patients). Les EI les plus fréquents sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous.


Tableau 3. Evénements indésirables les plus fréquents dans l’étude STML-401-0114, au 13/03/2020

Patients naïfs N=29

Tout grade Grades ≥ 3

Augmentation des ALAT 20 (69%) 11 (38%)

Augmentation des ASAT 18 (62%) 9 (31%)

Nausées 15 (52%) -

Thrombocytopénie 14 (48%) 10 (35%)

Fatigue 13 (45%) 1 (3%)

Prise de poids 13 (45%) -

Hypoalbuminémie 11 (38%) -

Œdème périphérique 10 (35%) -

Hyperglycémie 10 (35%) 2 (7%)

Fièvre 10 (35%) -

Céphalées 10 (35%) -

A noter également la survenue d’un syndrome de lyse tumoral de grades ≥ 3 chez 2 patients (6%). Les EI d’intérêts étaient :

- les réactions d’hypersensibilité : un patient (3%) a présenté un angioœdème de grade 3 : le patient a été hospitalisé et traité notamment par corticothérapie, avec une évolution favorable en 9 jours,

- le syndrome de fuite capillaire9 : ce syndrome a été rapporté chez 4 patients (14%), dont un ayant conduit au décès. A noter qu’à la demande de la FDA (Food and Drug Administration), un algorithme a été utilisé afin d’identifier les cas potentiels, en utilisant les termes utilisés pour coder les EI, les signes cliniques, les résultats biologiques et les traitements concomitants. Cette nouvelle recherche a mis en évidence 15 cas potentiels (52%) de syndrome de fuite capillaire.

- les troubles visuels : une vision trouble a été rapportée chez 3 patients (10%). - les atteintes hépatiques médicamenteuses (DILI – Drug Induced Liver Injury) : les

augmentations des ALAT et des ASAT ont été les EI les plus fréquemment rapportés. Un patient (3%) a été considéré comme un cas potentiel de DILI, sans être toutefois retenu comme DILI par le laboratoire.

Deux patients (6%) sont décédés suite à un EI. Pour l’un des patients, l’autopsie a conclu qu’un choc hypovolémique, consécutif au syndrome de fuite capillaire, avait très probablement contribué au décès. Le second patient est décédé suite à la survenue d’une insuffisance rénale aiguë, considérée par l’investigateur comme liée à l’administration de vancomycine (septicémie).

7.3.2 Données issues du Plan de Gestion des Risques (PGR)

Risques importants identifiés - Syndrome de fuite capillaire

Risques importants potentiels - Toxicité hépatique - Lésions du plexus choroïde

Informations manquantes

- Utilisation en cas d’insuffisance hépatique - Utilisation en cas d’insuffisance rénale sévère - Utilisation en cas d’antécédent cardiovasculaire significatif - Données d’interactions médicamenteuses

9 Le syndrome de fuite capillaire est caractérisé par la survenue d’œdèmes avec hypotension artérielle, hémoconcentration et hypoalbuminémie. Il peut être idiopathique ou secondaire (notamment médicamenteux).


7.3.3 Données issues du RCP

« Lésions des plexus choroïdes du quatrième ventricule Une plexite choroïde a été identifiée pendant les études non cliniques (voir rubrique 5.3 du RCP). Bien que cela n’ait pas été observé dans les études cliniques, si des signes ou symptômes cliniques évocateurs de lésions du système nerveux central (SNC) venaient à se manifester, il est conseillé de réaliser un examen neurologique complet. NCDPB avec atteinte du SNC On ne sait pas si le tagraxofusp traverse la barrière hémato-encéphalique. D’autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées en présence de maladie du SNC. »

07.4 Résumé & discussion

La demande d’inscription de la spécialité ELZONRIS (tagraxofusp) dans l’indication, en monothérapie, pour le traitement de première ligne de patients adultes présentant un néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques (NCDPB), repose sur les résultats de l’étude STML-401-0114. Cette étude de phase I/II, non comparative comportait 4 étapes successives ayant pour objectif notamment la recherche de dose et l’évaluation de l’effet du traitement par tagraxofusp dans une population hétérogène : patients atteints de leucémie aiguë myéloïde ou de NCDPB. L’étape 3, dite cohorte confirmatoire avec évaluation à dose maximale tolérée a été considérée comme la cohorte pivot. Au total, 29 patients naïfs de traitement et atteints de NCDPB ont été traités par tagraxofusp avec la posologie de l’AMM (12µg/kg/jour). Il s’agissait en majorité d’hommes (79%), d’âge médian 67 ans, ayant un score ECOG 0 (52%) ou 1 (48%). Le délai médian entre le diagnostic et l’inclusion dans l’étude était de 1,1 mois. La quasi-totalité des patients présentait une atteinte cutanée (97%) lors de l’inclusion. Efficacité Le critère de jugement principal était le taux de réponse complète, défini comme la proportion de patients ayant une réponse complète ou une réponse complète avec anomalies résiduelles cutanées minimes. Il a été évalué sur l’étape 3, considérée comme la cohorte pivot, et ayant inclus 13 patients. Au total, 7 patients ont présenté une réponse complète sur les 13 retenus pour l’analyse, soit un taux de réponse complète de 54% [IC95% : 25-81]. L’ensemble des critères secondaires étaient exploratoires. Une greffe de cellules souches a été réalisée chez 13 patients (45%). Au total, 18 patients (62%) sont décédés au cours du suivi. La médiane de survie globale a été de 25,8 mois [IC95% : 9,7-53,9]. A noter que, pour les patients greffés, les données ne permettent pas de distinguer la part de survie attribuable au tagraxofusp de celle attribuable à la greffe. Aucune évaluation de la qualité de vie n’a été réalisée dans cette étude. Tolérance La durée médiane d’exposition a été de 103 jours (min-max : 2-1622). La proportion d’événement indésirable (EI) de grades ≥ 3 a été de 76%, et celles d’EI grave de 41%. Les augmentations d’ALAT (69%, dont 38% de grades ≥ 3) et d’ASAT (62%, dont 31% de grades ≥ 3) ont été les EI les plus fréquemment rapportés. La proportion de syndromes de fuite capillaire a été de 14%, dont un ayant très probablement contribué au décès selon l’autopsie.


Discussion Au total, les données d’efficacité du tagraxofusp sont limitées, issues d’une étude de phase I/II non comparative souffrant de nombreuses limites méthodologiques et sur un critère de jugement de pertinence discutable (taux de réponse complète), alors qu’il n’y a pas de démonstration robuste qu’il existe une corrélation avec la survie globale ou la survie sans progression. La Commission regrette l’absence de donnée comparative alors que la réalisation d’une étude de comparaison directe avec les alternatives utilisées était possible. De plus, la portée des résultats de cette étude descriptive est limitée par les nombreuses limites méthodologiques suivantes :

- le choix discutable du seuil de 10%, utilisée comme pertinence clinique minimale du critère de jugement principal, alors que des taux supérieurs de réponse ont été constatés dans des études rétrospectives, avec les comparateurs cliniquement pertinents à l’usage bien établi ;

- l’évaluation, en ouvert, par l’investigateur, du critère de jugement principal, alors que ce dernier comporte une composante subjective sur l’évaluation des lésions cutanées et que 46% des patients avaient une atteinte cutanée exclusive ;

- l’impossibilité de distinguer l’effet propre du tagraxofusp de celui de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, alors qu’elle a été réalisée chez 45% des patients ;

- les résultats d’efficacité de l’étude STML-401-0114 probablement surestimés, du fait de la sélection de patients au pronostic plus favorable (ECOG 0 ou 1) ;

La Commission souligne également l’absence de données relatives à la qualité de vie et au parcours de santé et/ou de vie, et le profil de toxicité du tagraxofusp, marqué notamment par les atteintes hépatiques (de grades ≥ 3 chez 30 à 40% des patients) et la survenue de syndrome de fuite capillaire (4 cas dont 1 fatal, parmi les 29 patients inclus) ; Compte tenu des données d’efficacité et de tolérance, il n’est pas attendu d’impact supplémentaire d’ELZONRIS (tagraxofusp) sur la morbi-mortalité et sur la qualité de vie. En conséquence, ELZONRIS (tagraxofusp) n’apporte pas de réponse supplémentaire au besoin médical identifié.

07.5 Programme d’études

7.5.1 Dans l’indication faisant l’objet de la présente demande

Nom de l’étude Schéma de l’étude Disponibilité des données

Non renseigné Association d’ELZONRIS à venetoclax et aux protocoles HCVAD / mini-CVD (phase I/II)

Non renseigné

Non renseigné Association d’ELZONRIS à des CT utilisées pour la prise en charge de la LAM (phase I/II)

Non renseigné

Non renseigné En association à l’azacitidine (aza) ou aza/venetoclax Non renseigné

7.5.2 Dans d’autres indications

Nom de l’étude Schéma de l’étude Disponibilité des données

Leucémie myélomonocytique chronique ou myélofibrose

Non renseigné Monothérapie (phase III) Non renseigné

Myélome multiple R/R

Non renseigné En association avec pomalidomide, et la dexaméthasone (phase I/II)

Non renseigné

LAM (patients fragiles inéligibles à la chimiothérapie intensive) ou R/R et SMD à haut risque

Non renseigné Monothérapie Non renseigné


08 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

Actuellement, il n’existe pas de traitement spécifique du néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques (NCDPB), ni de prise en charge standardisée. Les prises en charges sont hétérogènes, et varient en fonction des centres et des pays. Les traitements utilisés pour le NCDPB sont inspirés des protocoles de chimiothérapies utilisées dans le lymphome non-hodgkinien (CHOP : cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone), la leucémie aiguë myéloïde (cytarabine et anthracycline) ou la leucémie aiguë lymphoblastique (Hyper-CVAD : cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, dexaméthasone, en alternance avec méthotrexate et cytarabine ; ou méthotrexate et asparaginase). Pour les patients éligibles, et en cas de donneur identifié, la greffe de cellules souches hématopoïétiques peut également être envisagée en cas de réponse complète Place d’ELZONRIS (tagraxofusp) dans la stratégie thérapeutique : Considérant : - l’absence de donnée comparative permettant d’évaluer l’apport d’ELZONRIS

(tagraxofusp) vis-à-vis des alternatives disponibles, alors qu’une étude de comparaison directe était possible,




09 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :

09.1 Service Médical Rendu

Le néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques est une maladie grave qui engage le pronostic vital. La spécialité ELZONRIS (tagraxofusp) est un médicament à visée curative. En l’absence de donnée comparative, alors qu’il existait des comparateurs cliniquement pertinents disponibles, son rapport efficacité/effets indésirables vis-à-vis de ces comparateurs ne peut pas être établi. Il existe des alternatives thérapeutiques. ELZONRIS (tagraxofusp) n’a pas de place dans la stratégie thérapeutique. Intérêt de santé publique

Compte tenu : - de la gravité de la maladie et de sa prévalence, - du besoin médical partiellement couvert, - de l’absence de réponse au besoin identifié, avec un absence d’impact supplémentaire sur

la morbi-mortalité ou la qualité de vie, du fait d’un rapport efficacité/effets indésirables vis-à-vis des comparateurs cliniquement pertinents non établi,


- de l’absence de données permettant d’évaluer l’impact sur le parcours de santé et/ou de vie, ELZONRIS (tagraxofusp) n’est pas susceptible d’avoir un impact supplémentaire sur la santé publique.

Compte tenu de l’ensemble de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par ELZONRIS (tagraxofusp) est insuffisant pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale dans l’indication de l’AMM. La Commission donne un avis défavorable à l'inscription sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans l’indication et à la posologie de l’AMM.

09.2 Amélioration du Service Médical Rendu

Sans objet.

09.3 Population cible

Sans objet.

010 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

Calendrier d’évaluation

Date de validation administrative* : 29 mars 2021 Date d’examen : 2 juin 2021 Date d’adoption : 16 juin 2021 Date d’audition du laboratoire : 21 juillet 2021

Parties prenantes (dont associations de patients et d’usagers)

Non

Expertise externe Non

Présentations concernées

ELZONRIS 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion 1 flacon en verre de 1 ml (CIP : 34009 550 801 9 0)

Demandeur CLINIGEN HEALTHCARE FRANCE

Liste concernée Collectivités (CSP L.5123-2)

AMM

Date initiale (AMM centralisée) : 7 janvier 2021 Spécificités : AMM sous circonstances exceptionnelles, avec un PGR. Soumission des résultats d’une étude basée sur un registre chez des patients atteints de néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques (NCDPB) conformément à un protocole convenu.

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

Médicament orphelin (11 novembre 2015) ATU nominative (date de début : 1er août 2019)

Code ATC L01XX67

: cette date ne tient pas compte des éventuelles périodes de suspension pour incomplétude du dossier ou liées à la demande du laboratoire

Documents

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 16 JUIN 2021