Complications neurologiques des chimiothérapies

Dr Valérie Quipourt Oncogériatre CHU Dijon

Dr Laure Favier Oncologue Médicale CGFL

Société de Gérontologie de l’Est 16 et 17 avril 2015 - Dijon

Complications neurologiques

ü  Toxicité fréquente ü  Toxicité dose dépendante et dose limitante

ü  Modification de la prise en charge : Acceptable si peu sévère et réversible (Grade 2)

ü  Symptomatologie variée : Atteinte centrale ou périphérique Diagnostic différentiel

Complications neurologiques

ü  Toxicité aigue : Encéphalopathie AVC Syndrome cérébelleux

ü  Toxicité retardée :

Encéphalopathie Troubles cognitifs

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Encéphalopathies

Anormale Normale IRM

Complications neurologiques

Otoxicité et platine

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Transmission des informations

Neuropathie périphérique : Sels de platine Alcaloïdes Taxanes Bortézomib, thalidomide

ü  Toxicité aigue : Encéphalopathie AVC

Syndrome cérébelleux ü  Toxicité retardée :

Encéphalopathie Troubles cognitifs

Neuropathie périphérique

•  Neuropathie sensitive

•  Bilatérale, symétrique

•  Douloureuse et invalidante

Savoir la reconnaître (diagnostic différentiel) Estimer sa gravité (répercussions sur la vie quotidienne) Quelle solution proposer ?

Neuropathie périphérique •  Etiologies :

Ø  Chimiothérapie Ø  Thérapie ciblée Ø  Radiothérapie Ø  Chirurgie

•  Impact sur la qualité de vie et prévention +++ : Ø  Détection précoce et modification prise en charge

•  Variabilité individuelle selon : Ø  Type de traitement Ø  Age du patient Ø  Comorbidités (affections neurologiques préexistantes, diabète…) Ø  Polymédication Ø  Facteurs de susceptibilité individuelle génétique mal connus

Neuropathie périphérique •  Caractéristiques :

Ø  Fréquente et invalidante: incidence 30 à 70 % 1 Ø  2 éme facteur limitant le ttt après toxicité hématologique Ø  Incidence liée/associations, dose cumulative, durée traitement Ø  Plus souvent: sels de platine, alcaloïde de pervenche, taxanes, bortézomib

•  Tableau clinique: Ø  Drogue-dépendant Ø  Le plus fréquent: polyneuropathie sensitive longueur-dépendante

•  Evolution : Ø  Amélioration parfois incomplète après l’arrêt Ø  Séquelles 30 % des cas avec impact sur la qualité de vie

•  Prévention : Ø  Intérêt détection précoce: Questionnaires DN4 et TNS Ø  Gluconate de calcium et sulfate de magnésium: neuroprotecteurs avec oxaliplatine 2

1 Jaeckle et al, Neurology 1985 2 Grothey et al, J Clin Oncol 2011

Neuropathie périphérique

Examen de la sensibilité : outils

Sensation examinée Outil utilisé en clinique Tact fin Douleur Vibrations Froid Chaud Réflexes

Coton ou pinceau Extrémité d’un abaisse langue brisé Diapason 20 °- objet froid 40 °- objet chaud Marteau à réflexe

Le cis platine

Cis-platine ou cisdiaminodichloroplatinium (CDDP)

Chimiothérapie la plus prescrite au monde

Adduit de platine sur la molécule d’ADN : inhibition de la réplication de l’ADN et de la transcription ADN-ARN.

Atteinte du Gg spinal et grosses fibres myélinisées

Neuropathie au cis-platine

•  Toxicité dose-dépendante : 300-400 mg/m2 touche 80% des patients à partir de 300 mg/m2

•  Apparition retardée •  Possibilité d’aggravation jusqu’à 3 mois après l’arrêt •  Atteinte des grosses fibres myélinisées : atteinte proprioceptive

Neuropathie au cis-platine

Elderson et al., J Neuro Sci 1989

Linderman G et al, NEJM 1990

•  Pallesthésie atteinte la plus précoce : Sensation d’un diapason sur un relief osseux

•  Sensibilité épicritique : toucher avec un coton

•  Aréflexie (achilléenne initialement)

•  Répercussions sur le quotidien ( boutonner, écrire, coudre ?) •  Arthrokinésie : Sens du déplacement du gros orteil

•  Astéorognosie : Pas de reconnaissance des objets à la palpation

•  Signe de Romberg (chute à l’occlusion des yeux) •  Signe de Lhermitte (sd cordonnal postérieur) •  Force musculaire préservée

Neuropathie au cis-platine En pratique, quel examen clinique ?

Les sels de platine

Carboplatine

Taxol-carboplatine et cancer de l’ovaire

Oxaliplatine

FOLFOX et cancer du colon

Neuropathie aux sels de platine

•  Neurotoxicité moindre que le cis-platine

•  Toxicité rare, peu intense et réversible Incidence < 6% aux doses standard Plus fréquente à haute dose (1000 à 2750 mg/m2)

•  Attention association drogues neurotoxiques : Protocole Taxol-carbopalatine (Cancer de l’ovaire)

Carboplatine

Canatta R. et al, Cancer Treat Rev1985/ Heinzlet et al, J Neurol neurosurg Psy 1998

Neuropathie aux sels de platine

•  Neurotoxicité moindre que le cis-platine

•  Manifestations aigües : Extrémités, région péri-orale et pharyngée Exacerbées par le froid è Allonger la durée de perfusion

•  Neuropathie sensitivo-motrice proprioceptive

10% pour des doses cumulées 780 mg/m2

50% pour doses > 1170 mg/m2

Oxaliplatine

Extra JM et al, Semin Oncol 1998/ Soulié P et al., Bull Cancer 1997

Les vinca-alcaloïdes Alcaloïdes naturels

Vincaleublastine ou Velbé® Vincristine ou Oncovin® Vindésine ou Eldésine®

Poison du fuseau : empêche formation normale du fuseau mitotique

Les vinca-alcaloïdes Alcaloïdes naturels

Vincaleublastine ou Velbé® Vincristine ou Oncovin® Vindésine ou Eldésine®

Hématologie: Hodgkin ,CHOP et LMNH, VAD et myélome Cancérologie : sarcome

Les vinca-alcaloïdes Dérivés synthétiques

Vinblastine ou Navelbine® Vinflunine ou Javlor®

Cancer du poumon, cancer du sein Toxicité neurologique moindre

Cancer de vessie (2ème ligne après CDDP) Atteinte végétative : 16% constipation G3-4

Peu de toxicité neuro-périphérique

Neuropathie et vinca-alcaloïdes

•  Principal facteur limitant dans le traitement des hémopathies •  Plus fréquente : adulte > enfant

•  Toxicité dose-dépendante

•  Quelques semaines après la mise en route du traitement •  Atteinte préférentielle des petites fibres faiblement myélinisées : Atteinte thermo-algique Atteinte neurovégétative

Alcaloïdes naturels

•  Atteinte sensitive : Paresthésies extrémités, région péribuccale/ douleur neurogène (brûlures) Douleur massétérienne (10%)

•  Atteinte neurovégétative : Hypotension orthostatique Gastroparésie Atonie vésicale Iléus paralytique : risque de syndrome occlusif

Attention association ondansétron – morphinique •  Atteinte motrice : tardive Muscles extenseurs de la main

Neuropathie et vinca-alcaloïdes En pratique

Les Taxanes

Paclitaxel ou Taxol® Docétaxel ou Taxotère® Cabazitaxel ou Jeftana®

Cancer de l’ovaire Cancer du poumon

Cancer du sein

Cancer de prostate Cancer du sein

Cancer de prostate

Taxanes : empêche la libération de la tubuline et rigidifie le fuseau mitotique

•  Pathogénie : imprécise ?

Perte axonale Démyélinisation du ganglion spinal Atteinte des petites et grosses fibres

•  Plus fréquente avec paclitaxel hebdomadaire (Taxol®) :

27% NP Taxol® hebdo > 20% Taxol® 3S > 16% Taxotère®

Neuropathie et Taxanes

Sparano et al, NEJM 2008

•  Apparition précoce : 24 à 72h après injection, dès la deuxième perfusion

•  Evolution : 50% amélioration après 9 mois d’arrêt du paclitaxel (Taxol®)) Plus la symptomatologie initiale est sévère, plus la récupération est

difficile •  Possibilité d’aggravation à l’arrêt décrite avec le Docétaxel®

Neuropathie et Taxanes

Hilkens et al, 1996

Postma et al, Ann Oncol 1998

Mielke et al, Anticancer drugs 2003

§  Neuropathie périphérique, symétrique, distale et ascendante

§  Prédominance sensitive : Extrémités (orteils à doigts) Paresthésies, puis dysesthésies Hypoesthésie, hypopallesthésie, Hypothermoalgie §  Atteinte motrice rare : 4 à 8% Trouble de la flexion dorsale de la cheville (difficulté à monter les escaliers) Atteinte de l’extension des doigts Aréflexie ostéo-tendineuse

Neuropathie et Taxanes

Rowinsky et al, Semin Oncol 1993

Rowinsky et al, Semin Oncol 1993 / Hausheer et al., Semin Oncol 2006/ Lebrun C et al., Neurologies 2007/ New PZ et al., Neurology 1996

§ Bortézomib (Velcade®) : traitement du myélome Neuropathies sensitives douloureuses : 1/3 des cas 1ère ligne Attention si traitement antérieur ( risque : 75%) Dysrégulation des neurotrophines (NF-κB)

Dose dépendante, partiellement réversible à l’arrêt Evolution favorable dans les 3 à 4 mois suivant l’arrêt Diminution de dose dès apparition des symptômes

§ Thalidomide : neuropathie sensitivo-motrice précoce et dose dépendante

Autres agents

Richardson et al., JCO 2006 et 2009, BriJ Haematol 2009 /Mohty et al., Haematologica 2010/ Velasco R et al., J Peripher Nerv Syst 2010

Mileshkin L et al., JCO 2006

Questionnaire DN4 Interrogatoire du patient

QUESTION 1 : la douleur présente-t-elle une ou plusieurs des caractéristiques suivantes ? OUI NON

1.  Brûlures 2.  Sensation de froid douloureux 3.  Décharges électriques

QUESTION 2 : la douleur est-elle associée dans la même région à un ou plusieurs symptômes suivants?

OUI NON

4.  Fourmillements 5.  Picotements 6.  Engourdissements 7.  Démangeaisons

Examen du patient

QUESTION 3 : la douleur est-elle localisée dans un territoire où l’examen met en évidence : OUI NON

8.  Hypoesthésie au tact 9.  Hypoesthésie à la piqûre

QUESTION 4 : la douleur est-elle provoquée ou augmentée par : OUI NON

10.  Le frottement OUI = 1 point. NON = 0 point. Score du patient : /10 Valeur seuil pour le dépistage d’une douleur neuropathique : 4/10

Total Neuropathy Score clinical version (TNCs) 1 - Symptômes sensitifs (0-4) constants depuis au moins 5 jours :

2 – Symptômes moteurs (0-4) :

Si asymétrie, coter le moins bon côté D G Le moins bon score détermine le score des S.moteurs D G

Fourmillements Engourdissements Douleurs

0 : pas de S 1: S limités au doigts/orteils : S étendues aux chevilles/ poignets 3 : S étendus aux genoux/coudes 4 : S étendues au-dessus des genoux /coudes

Pieds (marche instable, ponte des pieds, talons, pédales de voiture) Jambes (monter les escaliers, se lever de la position assise) Mains (boutonner, écrire, lacer, ouvrir un couvercle, clés/serrure) Bras (se peigner, atteindre un rayonnage élevé) 0 : pas de S. 1 : difficulté légères 2 : difficulté modérée 3 : nécessité d’une aide 4 : paralysie

3 – Symptômes dysautonomiques (0-4) 4 – Sensibilité à la piqûre (0-4)

Oui (+) Le moins bon score détermine le score à la piqûre D G

Malaises à l’orthostatisme Diarrhée nocturne Gastroparésie Constipation Dysfonction vésicale Dysfonction érectile Sécheresse yeux/bouche 0 : pas de signe 1 : un signe 2 : deux signes 3 trois signes, 4 : quatre signes

Doigts/orteils (1) Poignet/cheville (2) Coude/genou (3) Au-dessus coude/genou (4) 0 : aucune erreur 1: au moins une erreur aux doigts et/ou orteils, 2 : au moins une erreur aux poignets et/ou aux chevilles, 3 : au moins une erreur aux coudes et/ou aux genoux, 4 : au moins une erreur au-dessus des coudes/genoux

5 – Sensibilité vibratoire (0-4) :

Le moins bon score détermine le score vibratoire D G

Doigts/orteils Poignet/cheville Coude/genou Au-dessus coude/genou 0 : normale 1 : réduction aux doigts et/ou orteils 2 : réduction aux poignets et/ou aux chevilles 3 : réduction aux coudes et/ou genoux 4 : réduction au-dessus des coudes/genoux

Total Neuropathy Score clinical version (TNCs)

6 – Force motrice (0-4) 7 – ROT (0-4) :

Le moins bon score détermine le score de la force motrice D G Le moins bon score détermine le score des ROT D G

Extension des orteils Extension des doigts Flexion des orteils Abduction du pouce Flexion de la hanche Extension du poignet Flexion dorsale de la cheville Abduction du bras 0 : normal ; 1 : 4/5 ; 2 : 3/5 ; 3 : 2/5 ; 4 : 0 ou 1/5

Bicipital Tricipital Cubotopronateur Styloradial Rotulien Achilléen 0 : ROT tous présents ; a : Achilléen réduit ; 2 : Achilléen aboli et autres réduits ; 4 : ROT absents

TOTAL

Score TNSc

1 Symptômes sensitifs 2 Symptômes moteurs 3 Symptômes dysautonomiques 4 Sensibilité à la piqûre 5 Sensibilité vibratoire 6 Force motrice 7 ROT

TOTAL

/26 Risque médian faible 12 Risque médian moyen 19 Risque médian élevé 25

Complications neurologiques

•  Echelles graduation de la neuropathie : Echelles NCI- version 4.0 Echelle OMS

•  Echelles fonctionnelles et qualité de vie/ douleur

Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Pas de

symptômes Paresthésies ou æ des ROT

Paresthésies sévères ou faiblesse

musculaire légère

Paresthésies intolérables et/ou perte motrice

marquée

Paralysie

Evaluer la gravité

•  Sévérité de la neuropathie et répercussions sur la vie quotidienne

•  Pronostic de la maladie sous-jacente et bénéfice de la chimiothérapie

•  Type de chimiothérapie (Effet retardé ? )

•  Alternative possible

•  Stratégie Stop and Go (délais de 3 mois avec platine)

Complications neurologiques Quand arrêter la chimiothérapie ?

Conduite à tenir en pratique Apparition d’une neuropathie

Symptômes compatibles avec une NPCI

Prise en charge symptomatique

Discuter modification de dose, voir arrêt de la chimiothérapie

Atteinte asymétrique Evolution atypique

Syndrome pyramidal Atteinte du SNC

Troubles sphinctériens

EMG +++ PL, IRM, Ac anti-neuronaux

OUI NON

Anti-Hu, anti-Ri, anti-Yo, anti-Ma2, anti-CV2, Antiphiphysin

Complications neurologiques

Eliminer une progression de la maladie ou une cause organique

Peut-il s’agir d’une toxicité médicamenteuse ?

S’agit il d’une toxicité de la chimiothérapie, un autre médicament est-il responsable ?

•  Encore mal connues

•  Rares Polyneuropathies démyélinisantes avec le Cétuximab (Erbitux, anti EGF)

•  Rares neuropathies optiques avec le Bévacizumab (Avastin, antiangiogénique) après radiothérapie cérébrale

Neuropathies post-thérapies ciblées

Trois types d’atteinte radio-induites:

v  Lésions des nerfs crâniens

v  Plexopathies précoces

v  Plexopathies tardives

Neuropathies radio-induites

v  Lésions des nerfs crâniens :

ü  Précoce : agueusie, anosmie précoce et réversible

ü  Tardive : délai de quelques mois à plusieurs années -  Dose-dépendant -  Incidence ≤ 11% -  Radiothérapie céphalique : nerf optique (II) autres nerfs: trijumeau (V), facial (VII), spinal (XI) -  Diagnostic: imagerie pour éliminer une récidive tumorale -  Diagnostic important car car ttt possible : carbamazépine++

Neuropathies radio-induites

v  Plexopathies précoces : •  Surviennent dans l’année •  Réversibles en règle v  Plexopathies tardives : •  Plexopathie radio-induite •  Rare •  Pronostic fonctionnel sévère •  Délai de survenue: plus d’1 an, 4 en moyenne •  Progression lente et irréversible •  Diagnostic sur EMG : atteinte plexique et myokymies •  IRM : élimine l’atteinte tumorale •  Petscan : pas de fixation

Neuropathies radio-induites

Plexopathies tardives: ü  Plexopathie brachiale tardive post-radique: •  Souvent associée au cancer du sein •  Atteinte sensitive d’installation et évolution insidieuse, type membre fantôme •  Déficit moteur et atrophique secondaire •  EMG diagnostic: myokimies dans 60% des cas

ü  Plexopathie lombosacrée tardive post-radique: •  Atteinte bilatérale et plus motrice •  Radiculoplexite avec svt troubles végétatifs intestinaux ou urinaires associés

(cancer pelvien)

Neuropathies radio-induites

En pratique : les avancées Traiter les douleurs neuropathiques

Ø  Prévention des neuropathies périphériques chimio-induites Inefficacité de la vitamine E Seule la perfusion de calcium et de magnésium pour l’oxaliplatine est validée [1]

Ø  Traitements pharmacologiques Objectif : Soulager la douleur neuropathique avec le moins d’effets secondaires

possibles. -Anticonvulsivants : Gabapentine, prégabaline, lamotrigine, valproate de sodium.

Seule la gabapentine a fait la preuve scientifique de son efficacité dans le cancer [2] - Antidépresseurs : Tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la sérotonine, noradrénaline, venlafaxine et duloxetine. Preuves d’efficacité dans la neuropathie diabétique et post-zostérienne.

Référentiel AFSOS Douleur

[1] Grothey A, Nikcevich DA, Sloan JA, intraveinous calcium and magnesium for oxaliplatin induced sensory neurotoxicity in adjuvant colon cancer

NCCTG N04C7 J Clin Oncol 2011, 29:421-7

[2] Caraceni A, Zecca E et al Gabapentin for neuropathic cancer : a randomized controlled trial from the gabapentin cancer pain study group J

ClinOncol 2004;22:2909-17

En pratique: les avancées Traiter les douleurs neuropathiques

Ø Traitements pharmacologiques §  Antalgiques palier 2 : Tramadol® uniquement. §  Antalgiques palier 3 per os, iv avec dispositif d’administration continu avec bolus = Analgésie autocontrôlée en cas de douleur mixte nociceptive et neurogène. §  Nouvelle thérapeutique en topique local.

Enplâtre de lidocaine à placer sur le trajet nerveux et laisser en place 8 à 12H (maximum trois par jour sinon risque de trouble du rythme cardiaque) (hors AMM)

§  Thérapeutiques discutées en unité douleur Capsaïcine à 8% (haute concentration) patch à placer en hospitalisation. Perfusions d’anesthésiques ou de kétamine. Neurostimulation épidurale, médullaire ou cérébrale. Discussion de la pose de pompe intra-thécale en cas de douleur rebelle (du fait de la participation neurogène ou des doses très élevées de morphine nécessaires à l’antalgie) avec associations médicamenteuses : morphinique, anesthésiques locaux, ziconotide, clonidine).

Référentiel AFSOS Douleur

Inefficacité

Morphiniques

Antirécepteurs NMDA Kétamine IV

Antiarythmiques Xylocaïne IV

Inefficacité

Traitements Chirurgicaux

Si inefficacité Traitement au centre de la douleur

MOYENS NON MEDICAMENTEUX

Neurostimulation transcutanée Acupuncture

TOPIQUES LOCAUX Anesthésiques locaux

Capsaicine si allodynie mécanique au frottement

Douleurs neuropathiques

Inefficacité ou douleurs étendues

Antidépresseurs Autres : Tramadol Anticonvulsivants

Arbre décisionnel dans le traitement des douleurs neuropathiques

En pratique: les avancées thérapeutiques non médicamenteuses

Ø  Les thérapeutiques «  intégratives » et comportementales dans les douleurs neuropathiques du cancer qui vont de l’hypnoanalgésie aux thérapies comportementales.

Ø  Neurostimulation électrique cutanée à visée antalgique.

Ø  Rééducation fonctionnelle dans les neuropathies du cancer et appareillage pour atteinte déficitaire des membres.

•  Revue de Cassileth B, Keefe FJ The oncologist 2010

Référentiel AFSOS Rééducation fonctionnelle

Réeducation fonctionnelle

LA REEDUCATION Ø  Médecine Physique et Réadaptation (MPR) et techniques de rééducation :

Possibles bénéfices attendus sur : ü  L’évolution de la déficience motrice et/ou sensitive. ü  Les conséquences ostéo-articulaires et musculaires. ü  Les conséquences fonctionnelles et sur la qualité de vie. Facteurs déterminants pour l’indication et le choix des techniques, les

modalités de rééducation : ü  La déficience sensitivomotrice ü  La douleur neuropathique et ses caractéristiques ü  Le retentissement fonctionnel ü  L’évolutivité de l’affection et/ou de la neuropathie.

Référentiel AFSOS Rééducation fonctionnelle

Conclusion Ø  Fréquence sous estimée

Ø  Importance de la prévention. Nécessite : 1 - la reconnaissance de la neuropathie : DN4 2 -l’évaluation par le TNS

Ø  Traitements médicamenteux psychotropes spécifiques de la douleur neuropathique en 1ère ligne à effet retardé (jours à semaines) antiépileptique ou antidépresseur.

Ø  Les méthodes non médicamenteuses comme la neurostimulation transcutanée

électrique à visée antalgique (AMM) et l’hypno-analgésie.

Ø  Nouveaux traitements dans la douleur neuropathique du cancer ü  Topiques locaux ü  Electrostimulation épidurale ou médullaire * (réservé aux unités douleur rebelle) ü  Analgésie péri-médullaire * (réservé aux unités douleur rebelle)