Concevoir un projet de recherche clinique de l’idée… à la ......Une question pertinente exprimée clairement et simplement Un objectif principal Une hypothèse Un choix d’un

Concevoir un projet de

recherche clinique

de l’idée… à la réalisation

Dr B MarinUF Recherche Clinique et Biostatistique, CHU LimogesLaboratoire de Biostatistique, Faculté de Médecine, Limoges

DES Hématologie Clinique 14 mai 2009

Méthodologie de la recherche

Généralités


Fondements de la recherche

Une question pertinente exprimée clairement et simplement

Un objectif principal

Une hypothèse

Un choix d’un schéma d’étude adapté à la question

Un nombre de sujet nécessaire adapté

Une sélection correcte des sujets (éviter les biais de sélection)

Conduite correcte de l’étude (perdus de vue, données manquantes peu nombreuses)

Un résultat principal (+ quelques résultats annexes)

Objectif de recherche

La rédaction

• doit se conformer au style scientifique1 - Précision 2 - Clarté3 - Fluidité (ordre logique, articulation)4 - Concision

• Atteindre la simplicité

• Doit être faite a priori


La rédaction

• Doit toujours débuter par un verbe à l’infinitif

• Doit refléter le schéma d’étude, le type de population concernée, le type de résultat attendu− décrire un phénomène− estimer une association− évaluer l’effet d’un facteur sur un autre

• Exemple :

« Estimer la prévalence de l’infection par le virus de l’hépatite B dans la population scolaire française en 1995 par un sondage aléatoire stratifié »


Combien d’objectif(s)?

• Un seul objectif principal− Objectifs spécifiques : objectifs intermédiaires pour atteindre

l’objectif principal

• Quelques objectifs secondaires− Il s’agit d’autres questions d’intérêt pouvant être résolues par le

même protocole et pouvant renforcer éventuellement les conclusions de l’étude

− A limiter +++

• Analyses complémentaires

Schéma d’étude

Doit répondre à la question posée

Rarement plusieurs schémas acceptables (valable surtout en épidémiologie)

Refuser l’étude plutôt que tenter un compromis !!

Schéma d’étude

Objectifs Schémas acceptables

Validité d’un test Comparaison à un test de diagnostique de référence

Effet thérapeutique Essai randomiséou préventif (études d’évaluation : ici-ailleurs,

avant-après)

Effet d’un facteur Etude : - de cohortede risque - cas-témoins

(étude transversale)

Générer des Tous ces schémas hypothèses + série de cas

Schéma d’étude

Selon le degré d’intervention réalisé par l’investigateur sur les groupes : • observation/intervention (expérimentale)/quasi expérimentale

Selon l’objectif de l’étude : • descriptive/analytique/évaluative

Selon les types de mesure réalisées :• qualitative/quantitative

Selon l’existence ou non d’un suivi dans le temps : • transversale/transversale répétée/longitudinale

Selon le moment du recueil des données : • rétrospective/prospective

Si étude d’observation analytique:• cohorte (toujours longitudinale) / cas témoin (toujours rétrospective)

Si étude expérimentale thérapeutique :• phase 1/phase2/phase3 (à noter : phase 4 = étude d’observation)

si phase 2 ou 3 : ouverte ou insu (aveugle)randomisée ou noncomparative (parallèle, cross over, séquentielle) ou non

Types d’études

essais cliniques (souvent thérapeutiques)enquêtes épidémiologiques• cohorte ou étude pronostique• cas-témoins• transversales

revues de la littérature : synthèses, méta-analysesrecommandations de pratiquesanalyses décisionnelles et économiques

Nombre de sujets nécessaire

Toute étude de recherche doit prévoir le calcul du nombre de sujets nécessaire à l’étude (exceptions rares++)Eléments à considérer• Quel effet serait considéré comme important (cliniquement

significatif) ? A partir de quelle différence changerions-nous notre interprétation des résultats, donc nos décisions ou nos actions ?

• Quelle variabilité peut-on attendre dans nos observations ?• Quels risques somme-nous prêt à prendre de nous tromper dans

nos conclusions, soit par défaut, soit par excès ?• Combien de sujets sont disponibles ?

Collaboration Clinicien – Méthodologiste• Formule de référence• Simulations

Recherche en épidémiologie clinique

Quelles règles appliquer ?

Dr B MarinUF Recherche Clinique et Biostatistique, CHU LimogesLaboratoire de Biostatistique, Faculté de Médecine, Limoges


Modalités pratiques d’application de la réglementation sur la Recherche Clinique

Vous devez vous poser 4 questions:• (1) La recherche nécessite-t-elle un acte spécifique sur une

personne (intervention ou investigation)?• (2) Utilise-t-elle des éléments du corps humain qui seront ou

non conservés?• (3) Nécessite-t-elle le traitement de données à caractère

personnel?• (4) Comprend-elle l’utilisation de données génétiques?

Introduction

Textes fondateurs• Déclaration d’Helsinki élaborée par l’Association Médicale

Mondiale : déclaration de principes éthiques− Fourni des recommandations aux médecins et autres participants à

la recherche sur les être humains− Concerne la recherche

• Sur les personnes• Sur des données de santé à caractère personnel• Sur des échantillons biologiques non anonymes

− But : protection de la personne− En France chacun de ces 3 types de recherche est régis par un

texte différent

Introduction

Textes fondateurs• Réglementation Française

− Loi 2006-50 du 9 Aout 2004 + décret 26 Avril 2006 se substituent àla loi Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988Directive Européenne 2001/20/CE relative aux essais cliniques de médicaments

Distinction entre 3 grandes catégories de recherche• Recherches « biomédicales »• Recherches « portant sur les soins courants »• Recherches « non interventionnelles »

− Loi 2004-800 du 6 Aout 2004 relative à la bioéthique a modifié les lois dites de bioéthique de 1994

− Loi 2004-801 du 6 Aout 2004 relative à la protection des personnes physiques à l’égard des traitements de données à caractère personnel a modifié la loi de 1978 relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés

Introduction

La loi définit les recherches• Sur les personnes : recherches « biomédicales » et recherche

« visant à évaluer les soins courants »• Sur les données concernant la santé des personnes (existantes

ou a recueillir) : recherche « non interventionnelle »• Sur des échantillons biologiques : « collections »

Chaque recherche nécessite• Une information et ou un consentement du patient• Des avis• Des autorisations

La recherche nécessite-t-elle un acte spécifique sur une personne?

• OUI : − Recherche « biomédicale »

Ou− « Portant sur les soins courants »

• NON : − Recherche « non interventionnelle »

Les recherches biomédicales

Définitions• Définies par article L1121-1 du Code de la Santé Publique

« Recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales »

• L’article distingue les recherches− Portant sur un médicament : essai cliniques d’un ou plusieurs

médicaments− Portant sur un dispositif médical : essai clinique ou investigation

clinique d’un ou plusieurs dispositifs médicaux− Les autres catégories de recherches biomédicales : p ex recherches

épidémiologiques nécessitant de procéder à des examens ou gestes invasifs


Vous êtes l’investigateur, quelles sont vos obligations• Nécessité d’avoir un Promoteur• Nécessité d’avoir un avis favorable d’un Comité de Protection

des Personnes• Nécessité d’avoir un avis favorable de l’autorité compétente

− AFSSAPS (Agence Française de la Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) : médicaments et dispositifs médicaux

− Ministre chargé de la Santé (Direction Générale de la Santé) : autres recherches

• Nécessité d’une autorisation de lieu• CNIL : MR001


Obligations• Investigateur

− Doit être médecin• En odontologie : un médecin investigateur + investigateur chirurgien

dentiste• En Sciences du comportement humain : une personne qualifiée

conjointement à l’investigateur peut assurer la direction de la recherche

− Lorsqu’il y a plusieurs investigateurs, un investigateur principal doitêtre nommé, si plusieurs lieux, un coordonnateur doit être nommé

− Il dirige et surveille la réalisation de la recherche sur le lieu de recherche

− Il informe la personne qui se prête à la recherche et le cas échéant les représentants légaux

− Il veille au respect des bonnes pratiques− Il notifie les événements et effets indésirables au promoteur


Obligations• Promoteur

− Personne physique ou morale établie dans la communautéeuropéenne

− Prend l’initiative de la recherche sur l’être humain− Est responsable de la recherche, en assure la gestion, en vérifie le

financement− Il lui incombe les obligations en termes d’indemnisation et

d’assurance− Adresse les demandes d’avis et les projets de modifications

substantielles aux deux instances, effectue les déclarations légales (premiere inclusion, fin de la recherche, vigilances…)


Obligations• Comité de Protection des Personnes

− Composition et des missions définies par la loi relative à la politique de santé publique

− Les membres des CPP sont nommés par le représentant de l'Etat dans la région dans laquelle le comité a son siège

− Quatorze membres titulaires dont des représentants d'associations de malades ou d'usagers du système de santé

− Composé de manière à garantir son indépendance et la diversitédes compétences dans le domaine biomédical et à l'égard des questions éthiques, sociales, psychologiques et juridiques

− Un CPP exerce sa mission en toute indépendance− Il est doté de la personnalité juridique− Il rend son avis sur les conditions de validité de la recherche


Obligations• Autorisation de lieu

− Lieu disposant des moyens humains, matériels et techniques adaptés à la recherche et compatible avec les impératifs de sécurité des personnes qui s’y prêtent

− Dans les autres cas, les lieux doivent être autorisés• Recherches réalisées en dehors des lieux de soins• Dans les services hospitaliers ou tous autres lieux d’exercice des

professionnels de santé– Qui nécessitent d’autres actes que ceux usuellement pratiqués– Qui sont réalisées sur des personnes présentant une condition

clinique distincte de celle pour laquelle le service a compétence

− L’autorisation est délivrée par le représentant de l’état dans la région : le Directeur de la DRASS par délégation de compétence


Personnes qui se prêtent à la recherche• Peuvent être des volontaires sains ou des patients• Doivent bénéficier d’un examen médical préalable• Doivent être affiliées a un régime de sécurité sociale• Indemnités possibles pour les volontaires sains• Aucune recherche biomédicale ne peut être pratiquée sur une

personne sans son consentement libre, éclairé et exprès (L1122-1-1). Le consentement est donné par écrit

• Certaines personnes « vulnérables » bénéficient de protections particulières− Mineurs− Femmes enceintes− Personnes privées de liberté− Majeurs incapables et/ou hors d’état d’exprimer leur volonté


Personnes qui se prêtent à la recherche• Doivent bénéficier d’un examen médical préalable adapté à la

recherche• Les résultats de cet examen leurs sont communiqués

directement ou par l’intermédiaire du médecin de leur choix• Examen non obligatoire si

− Recherche ne portant pas sur le médicament ou dispositif médical− Recherche qui ne comporte que des risques négligeables et n’ont

aucune influence sur la prise en charge de la personne


Consentement/note d’information• Consentement

− «préalablement à la réalisation d’une recherche biomédicale sur une personne, le consentement libre éclairé et exprès de celle-ci doit être recueilli auprès de l’investigateur ou du médecin qui le représente...»

− Le consentement est donné par écrit− Il est recueilli par l’investigateur, le médecin qui le représente; Le plus tôt

possible, avant de réaliser la recherche

• Note d’information− Donnée par l’investigateur ou un médecin qui le représente; le plus tôt

possible− L'information aux personnes doit être donnée sous une forme aussi

accessible que possible, accompagnée d'une présentation orale permettant une adaptation aux capacités individuelles de la personne sollicitée

− La note d'information doit contenir des mentions légales obligatoires− La personne dont le consentement est sollicité doit disposer d'un délai de

réflexion suffisant avant de prendre sa décision


Note d’information• Doit contenir

− Pourquoi le patient est-il concerné par l’étude ?− Les objectifs de l’étude,− Les bénéfices et/ou les risques prévisibles,− Le déroulement pratique (menu),− Les contraintes à participer,− Les recommandations particulières,− Qui contacter ?

• L’information doit être− Complète− Claire− Loyale et compréhensible par le patient

• Eviter : les termes savants, le jargon médical


Le formulaire de consentement • Doit contenir

− l’intitulé exact de l’étude− l’objectif clairement exprimé− rappel de l’information donnée (bénéfice, risque, contrainte)− la possibilité de refuser de participer et de se retirer− que l’investigateur demeure responsable− la conduite à tenir en cas de survenue d’un « événement »− l’identification du promoteur− l’avis du CCP et de l’autorité compétente + dates d’avis− la présence d’une assurance spécifique,− l’existence de fichiers informatiques (CNIL)− la confidentialité des informations et des intervenants


Consentement/note d’information• Si la notice d’information et le formulaire de consentement sont

sur plusieurs feuilles, il est recommandé de faire parapher le patient sur chacune des feuilles

• Le formulaire de consentement doit être considéré comme un contrat liant 2 parties− l’investigateur d’une part,− le patient d’autre part

• Le formulaire de consentement doit exister en 3 exemplaires− un exemplaire remis au patient− un exemplaire archivé par l’investigateur (l’original) − un exemplaire archivé par le promoteur

• Le formulaire de consentement d’un patient doit être conservés, par l’investigateur et par le promoteur pour une durée de 30 ans suivant la fin de la recherche


Personnes qui se prêtent à la recherche• Doivent être inscrites sur le Fichier National des personnes qui

se prêtent à la recherche biomédicale− Géré par le ministère de la santé− Alimenté par les investigateurs− Dénommés : « Volontaires pour la Recherche Biomédicale »

• Personnes se prêtant aux essais portant sur les produits de santé• Volontaires sains, volontaires malades dont la maladie n’a rien à voir

avec la recherche • Eventuellement autres sujets de recherche sur demande du CPP

− Permet de vérifier les périodes d’exclusion et d’interdiction de participer simultanément à plusieurs recherches

Les recherches visant à évaluer les soins courants

Définition• Le 2 de l’article L 1121-1 concerne les « recherches visant à

évaluer les soins courants, autres que celles portant sur les médicaments, lorsque les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle mais que des modalités particulières de surveillance sont prévues par un protocole »

• L’article R. 1121-3 précise que ces recherches sont entendues comme « les recherches dont l’objectif est d’évaluer des actes, combinaisons d’actes ou stratégies médicales de prévention, de diagnostic ou de traitement qui sont de pratique courante, c’est-à-dire faisant l’objet d’un consensus professionnel, dans le respect de leurs indications »


Définition• Le terme soins courant porte à confusion• Il ne s’agit pas d’étude d’observation mais d’essais cliniques

considérés comme étant à risque négligeable• Auparavant ces recherches relevaient de la loi Huriet (tout

comme la recherche biomédicale)• Désormais les conditions de ces recherches sont facilitées (sauf

traitement des données : CNIL)


Obligations• Obligations précisées par les arrêtés du 9 mars 2007

− Obligation de soumission du protocole au CPP− Mise en œuvre après obtention d’un avis favorable du CPP− Pas d’autorité compétente− Les personnes doivent être informées− CNIL : déclaration chapitre IX− Le texte NE prévoit PAS

• De recueil de consentement spécifique• D’obligation d’assurance

– Indemnisation éventuelle censée relever de l’assurance des établissements et ou des praticiens (a condition que la rechercheleur soit déclarée)

• D’obligation de la promotion de la recherche

Les recherches non interventionnelles

Définition• Etudes dites d’observation• Les actes pratiqués et les produits sont utilisés de manière

habituelle sans aucune procédure inhabituelle de diagnostic ou de surveillance

• Elles comprennent les études sur données et sur les échantillons biologiques (quand ils n’ont pas été recueillis spécifiquement pour la recherche)

(2) Utilise-t-elle des éléments du corps humain qui seront conservés

• OUI : « Collection d’échantillons biologiques humains »

collection d’échantillons biologiques humains

Définition• Réunion à des fins scientifiques de prélèvements biologiques

effectués sur un groupe de personnes identifiées et sélectionnés en fonction des caractéristiques cliniques ou biologiques d’un ou plusieurs membres du groupe, ainsi que des dérivés de ces prélèvements

• Pas uniquement réservé au domaine génétique

Les textes définissent la collecte et la déclaration de la collection

Nécessite-t-elle le traitement de données à caractère personnel

Définition• Qu’est ce qu’une donnée à caractère personnel

− Données concernant des personnes physiques identifiées directement ou indirectement

− Il s’agit des données nominatives ou indirectement nominatives

• Qu’est ce qu’un traitement de données− Loi du 6 janvier 1978− « toute opération ou tout ensemble d’opérations portant sur des

telles données, quel que soit le procédé utilisé »− « et notamment la collecte, l’enregistrement, l’organisation, la

conservation, l’utilisation, la communication par transmission, diffusion ou toute autre forme de mise à disposition, le rapprochement ou l’interconnexion, ainsi que le verrouillage, l’effacement et la destruction »


Démarches administratives à effectuer• Le traitement de données a caractère personnel ayant pour fin

la recherche dans le domaine de la santé relève du chapitre XI de la loi du 6 Janvier 1978 relative a l’informatique, aux fichiers et aux libertés modifiée par la loi du 6 Aout 2004

• La procédure se déroule en 2 temps− Obtenir l’avis favorable du Comité Consultatif sur le Traitement de

l’Information dans le domaine de la Santé (CCTIRS)• Emet un avis sur la méthodologie et la nécessité de recourir aux

données nominatives et la pertinence de celles-ci par rapport àl’objectif de la recherche

• Délai pour émission de l’avis: 1 mois à partir du moment ou le dossier est complet

− Saisir la Commission Nationale Informatique et Libertés (CNIL) d’une demande de mise en œuvre de traitement automatisé

• Emet un avis sur la protection des données notamment• Délai de 2 mois, renouvelable une fois. L’absence d’avis vaut refus


Démarches administratives à effectuer• Cas particuliers

− Méthodologie de référence pour les recherches biomédicales• Mise en place par la CNIL et CCTIRS de la MR001• Concerne les recherches biomédicales portant sur le médicament, les

dispositifs médicaux, la physiologie, physiopathologie, pharmacogénétique, génomiques, protéomiques

• Il suffit à l’investigateur de signer le formulaire d’engagement de conformité à la méthodologie de référence

− Une recherche « soins courant » effectuées au sein d’un seul établissement ou d’une structure

• Ne relèverait pas du chapitre IX mais serait couverte par la « déclaration normale » de l’établissement uniquement si les personnes ayant accès aux données sont celles impliquées dans la prise en charge des patients

• P ex: un seul poste informatique protégé par mot de passe

(4) Comprend elle l’utilisation de données génétiques

Obligations• Recherche génétique dans le cadre d’une recherche biomédicale

− La mention « génétique » doit etre ajoutée au consentement et les gênes étudies doivent etre décrit dans la mesure du possible (ou la fonction

• Recherche génétique si la recherche n’est pas biomédicale (soins courants ou non interventionnelle)− Un formulaire de consentement doit être rédigé au titre de la loi

informatique et libertés

Synthèse

Conclusion

Dispositif réglementaire élaboré à partir de standards internationaux prévus pour le médicamentLa recherche épidémiologique descriptive et analytique se situe difficilement dans ce dispositif• Souvent elles sont intégrées dans le cadre des recherches

biomédicales du fait d’investigations même légères ou questionnaires jugés intrusifs

• Les contraintes sont donc lourdes pour ces recherches actuellement

Référence : Recherche en épidémiologie clinique: quelles regles appliquer? Claudot et coll. Revue d’epidémiologie et de santé publique 2008 : 56 ; 63-70

Principes Méthodologiques des Essais Cliniques

B MarinUF Recherche Clinique et Biostatistique, CHU LimogesLaboratoire de Biostatistique, Faculté de Médecine, Limoges


Plan du cours

IntroductionSchémaObjectifPopulation d’étudeCritère de jugementTaille d’étudeTirage au sortTraitement en insuAnalyse d’un essai cliniqueLecture critique d’article

Introduction – Essai Clinique

Référence en matière d’évaluation des médicaments• approche utilisée pour évaluer toute autre action de santé innovante

− traitements chirurgicaux− traitements non médicamenteux en général (DM) − stratégies thérapeutiques

Médecine fondée sur les faits• permet une interprétation causale de l’effet du traitement

Plan expérimental classique• essai comparatif• randomisé• en groupes parallèles• en double insu• et en situation de supériorité


La conduite d’un essai clinique s’articule en trois phases essentielles• la conception : aspects méthodologiques et scientifiques• le déroulement : aspects logistiques (déroulement en conformité

avec la planification initiale)• l’analyse :

− analyse du critère principal− analyse réalisée en intention de traiter − interprétation des résultats du ratio bénéfice/risque

Encadrement législatif• organisation rigoureuse et spécifique• recueil du consentement éclairé des patients

Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT)


Principes de la comparabilité +++

1Random

3Intention de traiter

2Insu

Trépied méthodologique d’un essai clinique

RSélection Mesure de l’état de base

Mesure de l’effet : critère de jugement

Groupe A : nouveau traitement

Groupe B : traitement de référence ou

placebo

Suivi

R : Randomisation ou tirage au sort

Maintenir la comparabilité pour maîtriser les biais

Standardiser les conditions et les procédés de mesure-> utilisation d’une définition homogène et consensuelle

Former les investigateurs qui vont réaliser les mesures

Mesurer le critère en insu du groupe de traitement


Schéma d’étude

Un bon essai clinique est construit pour montrer que• le résultat n’est pas dû à des fluctuations d’échantillonnage

− problème de précision

• le résultat peut être imputé au seul traitement expérimenté− un biais ne peut l’expliquer - notion de validité interne

Le schéma le plus simple - essais en groupes parallèles• chaque participant est affecté par tirage au sort à un groupe de

traitement (on dit aussi « bras » de traitement) et un seul• permet d’avoir un jugement de causalité lors de l’interprétation

des résultatsNouveau traitement

Traitement de référence ou placebo Guérison ?

Guérison ?

R

Objectif

Notion d’hypothèse, de question de recherche, d’objectif principal• La formulation de la question posée est essentielle• Basé sur une synthèse des connaissances disponibles

− Doit fournir les éléments qui permettront de construire l’essai− Et éviter de poursuivre une réflexion qui a déjà trouvé une réponse

• recherche exhaustive de la littérature scientifique• identification des essais en cours

• Une bonne question expose clairement− les traitements comparés− la population d’étude − le critère de jugement principal« trépied » d’un essai clinique

Objectif

• Une question pertinente− est clairement formulée− repose sur des fondements scientifiques suffisants− est utile pour la prise en charge des malades

• Exemples de formulation de questions− L’azidothymidine (AZT) permet-elle de réduire la mortalité (toutes

causes confondues) chez les malades atteints de sida (par rapport au placebo) ?

− Une chimiothérapie avec le produit X est-elle plus efficace qu’une chimiothérapie avec le produit Y pour améliorer la survie des malades atteints de cancer du poumon à un stade avancé ?

− Peut-on remplacer la mastectomie (chirurgie large) par une tumorectomie (chirurgie limitée) sans diminuer le taux de survie à5 ans pour les tumeurs du sein de petite taille (moins de 2 cm) ?

La question exprime aussi le résultat attendu2 premières : supérioritétroisième : non infériorité

Objectif

• Formulation d’un objectif principal− découle de l’hypothèse de recherche− commence par un verbe à l’infinitif

Par exemple, l’objectif principal du 1er essai était ainsi formulé : « Evaluer l’efficacité de l’AZT vs placebo pour réduire la mortalité(toutes causes confondues) chez les malades atteints de sida »

Population d’étudePopulation d’étude• A quelle population souhaite-t-on proposer le nouveau traitement s’il

s’avère efficace et bien toléré à la fin de l’essai ? Cible• Comment formuler les critères d’éligibilité pour que l’estimation de

l’effet du traitement soit valide ? Source

Inclusion

Population d’étude

En pratique : critères d’éligibilité• Critères d’inclusion : définir la population en termes positifs• Critères de non inclusion :

− participants qui ne répondent pas complètement à la définition de la maladie à l’étude

− patients dont le terrain pourrait rendre la toxicité du médicament inacceptable, balance bénéfice/risque défavorable

deux aspects contradictoires : généralisation versus sécurité

Clause d’ambivalence• tous les patients inclus doivent être à même de recevoir

indifféremment l’un ou l’autre des traitements

Critère de jugement Un objectif principal un critère principal de jugementcritère qui sert à évaluer la question posée• Exemples

− Au décours d’un infarctus du myocarde, un traitement anticoagulant par un nouveau type d’héparine est-il plus efficace qu’un traitement par une héparine standard pour réduire la mortalité à 30 jours ?

CPJ : survie, définition? − Chez les patients transplantés cardiaques, un nouvel antimycotique est-

il plus efficace que le traitement de référence pour prévenir la survenue d’une aspergillose pulmonaire post-opératoire (infection par un champignon) ?

CPJ : prévention d’infection , définition?− La survie est-elle équivalente au cours du cancer de la prostate si,

après la radiothérapie, la castration chimique est ramenée de 3 ans à 6 mois ?

CPJ : survie, définition?

Supériorité

Supériorité

Non

infériorité

Critère de jugement Propriétés d’un critère de jugement• Fiabilité

− Évalue toujours le même état de la même façon• quel que soit l’investigateur• quelles que soient les conditions de mesure

− La fiabilité est une qualité attendue pour un phénomène que l’on mesure

• la survie est un critère fiable• la survenue d’une infection, d’un cancer ou d’une maladie cardio-

vasculaire ou encore la concentration de cholestérol dans le sang sont également des critères ayant une bonne fiabilité

• En revanche, la qualité de vie, qui est difficile à définir, peut poser un problème de fiabilité

− Une étude préliminaire de concordance peut être utile

Critère de jugement Propriétés d’un critère de jugement• Pertinence clinique

− ce qu’il mesure fait une réelle différence pour la santé du malade ou dans sa prise en charge

• la survie (ou le décès), la guérison et l’absence de complications ou de séquelles sont ainsi des critères pertinents

• Beaucoup de mesures biologiques peuvent aussi être pertinentes pour répondre à la question posée

Maîtrise des biais d’information sur le CPJ• erreur systématique de mesure• la mesure du CPJ doit être réalisée de la même façon dans les

groupes comparés− en standardisant les conditions et les procédés de mesure grâce à

l’utilisation d’une définition consensuelle− grâce à la formation des investigateurs qui vont réaliser la mesure,

surtout si l’essai est multicentrique− en mesurant le critère sans connaître le groupe de traitement,

c'est-à-dire à l’insu du traitement alloué

Critère de jugement Cas complexes : critères de substitution, critères composites

Critère de substitution• Intérêt lorsque l’utilisation des critères cliniques nécessite une

longue durée d’étude pour disposer d’un nombre d’événements suffisant

• Le critère de substitution (ou intermédiaire) est un critère − très lié au critère clinique auquel il se substitue− dont la modification sous traitement peut apparaître plus tôt que le

critère clinique

• Exemple : − taille d’une tumeur, critère de substitution de la survie dans le cadre

de l’évaluation d’un traitement anti-cancéreux− quantité de virus circulant (charge virale plasmatique), critère de

substitution de la survie pour un traitement du sidaNéanmoins, un des défauts de ces critères est qu’ils ne reflètent pas toujours le bénéfice clinique que l’on peut en attendre

Critère de jugement Cas complexes : critères de substitution, critères composites

Critère composite• Si on ne peut choisir un seul diagnostic comme critère de jugement• On peut combiner les différents diagnostics dans un seul critère au

moyen d’un algorithme défini au préalable• L’effet du traitement évalué sur ces critères doit aller dans la

même direction (augmentation ou diminution) afin que la combinaison de plusieurs événements se potentialise au cours de la comparaison

• Exemple :− efficacité d’un nouvel hypocholestérolémiant dans la prévention du

risque cardiovasculaire− critère de jugement composite : survenue d’un décès, d’un infarctus

du myocarde ou d’un accident vasculaire cérébral

Taille de l’étude

Combien faut-il inclure de patients dans l’essai ?• Techniques statistiques pour le calcul du nombre de sujets• Faisabilité du recrutement• Essais multicentriques

Combien faut-il de sujetsavec un risque d’erreur à5% et une puissance de 90%

Tout dépend quelle différencevous trouvez intéressantde mettre en évidence

Calcul basé sur la formule du test statistique utilisé pour répondre à la question principaleRappels• L’objectif d’un test statistique est de déterminer si une

hypothèse H0 (hypothèse nulle) peut être rejetée ou pas• H0 s’exprime habituellement sous forme d’une égalité (absence

de différence entre deux moyennes)• La réalisation d’un test comprend deux risques

− un risque de première espèce α, − un risque de deuxième espèce β, ou défaut de puissance


Variable quantitative continue (comparaison de 2 moyennes)• test t de Student

− H0 : μE = μR ou encore : H0 : |μE - μR| = Δ = 0− H1 : μE ≠ μR ou encore : H1 : |μE - μR| ≠ 0

• Exemple− On souhaite évaluer l’effet d’une administration de vitamine D (vs placebo) chez les

femmes enceintes pour prévenir une hypocalcémie chez les nouveaux nés− Le critère de jugement est la calcémie de l'enfant une semaine après la naissance− Chez les enfants de femmes non traitées, la calcémie mesurée en routine est de 9,0

mg/100 ml, en moyenne− On considère que l’administration de vitamine D serait intéressante si la calcémie

moyenne de l’enfant s’élevait de 0,5 mg/100 ml en moyenne, au moins, par rapport àun groupe d’enfants de mères non traitées

− L’écart-type de cette mesure dans la population des enfants est de 1 mg/100 ml− Combien de mères faudrait-il inclure dans chaque groupe pour montrer une telle

différence en fixant alpha à 5% et bêta à 10% ?


R

R

E

E

RE

nn

z22 σσ

μμ

+

−=

( )212/12

2

βα

σ−− +

Δ= zzn

84)28,196,1(5,0

12 22

2

=+×=n

Avec nE = nR = n

Variable qualitative en deux classes• Comparaison des proportions de succès entre les deux groupes

n : nombre de sujet par groupePav moyenne des deux proportion

la différence d’efficacité que l’on souhaite mettre en évidence• Exemple

− On souhaite évaluer l’effet d’un nouveau traitement du mélanome cutané de l’adulte sur la survie à 5 ans

− Avec le traitement de référence, on estime que la proportion de sujets survivant à 5 ans est de 60%

− On considère que le nouveau traitement présenterait un véritable intérêt si la proportion de survivants à 5 ans était supérieure de 20%

− Combien de malades atteints de mélanome faudrait-il inclure dans chaque groupe pour montrer une telle différence en fixant alpha à 5% et bêta à 10% ?


RE ππ −=Δ

( )2

212/1 )zz).(Pav1.(Pav.2

nΔ

+−= β−α−

( )110

2,0)28,196,1).(7,01.(7,0.2

n 2

2

=+−

=

Différence cliniquement pertinente vs différence statistiquement significative• Il faut considérer l’importance de l'effet du nouveau traitement• La pertinence clinique dépend du contexte clinique (gravité,

fréquence de la maladie) et du type de traitement évalué− connaissance approfondie de la littérature scientifique sur le sujet

plutôt que sur le résultat anticipé d’un test statistique ou la faisabilitéd’un recrutement important

• Pertinent cliniquement− Une diminution de la mortalité aussi faible que 2% (de 10% à 8%)

avec un nouveau traitement prescrit dans la phase aiguë de l’infarctus du myocarde est cliniquement pertinente


Différence cliniquement pertinente vs différence statistiquement significative• Non pertinent cliniquement

− Obtention d’un abaissement de la tension artérielle systolique aussi faible que 1 mmHg en moyenne grâce à un nouvel antihypertenseur

− Une différence de 5 ou 10 mmHg, au moins, serait davantage souhaitable

• Exemple− Si on évalue un antalgique chez des malades ayant une douleur

initialement forte avec une échelle visuelle sur laquelle les malades notent leur douleur de 0 (pas de douleur) à 10 (douleur insupportable), il faudra sans doute observer un doublement de la proportion de sujets ayant un score inférieur à 4 grâce au nouveau traitement pour être convaincu de son intérêt


Faisabilité du recrutement

Combien peut-on inclure de sujets dans l ’étude ?• Évaluation du nombre potentiel de participants avant le

début de l’étude• Évaluation du taux d’inclusion dans l’étude pour une période

donnée (ex : une année)− En interrogeant les participants− A interpréter avec prudence car surestimation systématique

(diviser par 2 ou 3)

• Comparaison de cette durée estimée avec ce qui semble réaliste − Dépend beaucoup de la fréquence de la maladie− Dépend aussi de la densité des essais concurrents dans le

même domaine

Merci de votre attention

Tirage au sort

Généralités - Randomisation• Intérêt

− permet de constituer des groupes comparables − prévient les biais de confusion

Assurer que la seule différence entre les groupes comparés soit le traitement reçuAfin d’attribuer la différence de réponse entre les deux groupes au traitement reçuNotion de causalité

• Autres techniques d’attribution des traitements non adéquates− par exemple, en fonction du mois ou de la 1ère lettre du nom− défaut : on peut connaître à l’avance le traitement et influencer la

répartition

Tirage au sort

Généralités• Le tirage au sort a trois avantages importants

− Une distribution similaire de toutes leurs caractéristiques• Connues• Non connues+++

− Permettre d’appliquer les tests statistiques classiques et avoir un jugement de signification

• hypothèse nulle : il n ’y a pas de différence entre les deux groupes

− Chaque patient a la même probabilité de recevoir soit le nouveau traitement évalué, soit le traitement de référence

Tirage au sort

Constitution de la liste de randomisation1) Jeter en l’air une pièce de monnaie non truquée2) Utiliser une table de nombres au hasard++

− Livre ou programme informatique− Exemple : table de nombres au hasard de 0 à 99

• chacun des chiffres a la même probabilité d'apparaître• on fixe le sens de lecture, la conversion des chiffres en bras de

traitement• on pointe au hasard un crayon sur cette table et on lit les chiffres

pour A : 0 à 49 et B : 50 à 99si on obtient la séquence 41 58 62 34 11, cela correspond à ABBAA

• Établie avant le début de l’essai par une structure indépendante +++• Pour un effectif suffisamment grand (plusieurs centaines), le nombre

de participants dans chaque groupe est sensiblement identique• maximise la puissance de la comparaison

41 58 62 34 11 60 97 48 25 40 46 61 73 01 17 55 63 51 48 85 17 85 65 81 67

Tirage au sort

Stratification• Si effectif grand

− distribution similaire des caractéristiques des participants − nombre similaire de participants par groupe

• Effectif plus faible− déséquilibres sont possibles si l’on applique le tirage au sort simple− peuvent être évités en stratifiant la liste de randomisation

• Principe− Élaborer une liste de randomisation pour chaque catégorie d’une

caractéristique (strate) définie à priori comme jouant un rôle pronostique (c’est-à-dire liée au critère de jugement choisi)

• Exemple : Stratification sur âge ou stade de la maladie• Stratification sur le centre ++

– du fait des différences potentielles de recrutement ou de prise en charge entre centres de prise en charge.

− Ne pas stratifier selon un trop grand nombre de caractéristiques

Tirage au sort Randomisation par blocs• Consiste à tirer au sort des combinaisons de traitement

− A la fin de chaque bloc il y a un équilibre strict du nombre de patients dans chaque groupe

− Permet d’équilibrer les effectifs de chaque groupe de traitement tout au long de l’essai

− Au sein de chaque strate, le tirage au sort égalise le nombre de participants dans chaque groupe de traitement par bloc

• Taille des bloc− Peut être fixe, exemple taille 4 : AABB, BBAA, ABAB, BABA, BAAB, ABBA

• Possibilité de deviner le traitement du 4e patient dans certaines circonstances

− Peut être variable+++, exemple taille 4, puis 2, puis 6, etc…• Favorise le maintien de l’insu

Tirage au sort Mise en oeuvre • Préférence : procédure centralisée+++ (vs décentralisée)

− Liste détenue en un seul lieu− Dans un centre indépendant des investigateurs

• protection de l’investigateur contre l’expression de ses propres préférences

− Le centre est sollicité• par téléphone, • télécopie, • ordinateur (internet++)

− Dernière vérification des critères d’éligibilité par une personne indépendante

• Procédure décentralisée, ex : enveloppes opaques dans chaque centre

• Le plus tard possible− entre vérification des critères d’inclusion et première administration du

traitement− Évite de réaliser le processus pour des participants qui ne sont pas éligibles− Limite les biais de sélection (temps entre randomisation et administration)

• Abandon, Amélioration, Aggravation, Décès• Pourrait aboutir à deux groupes différents en terme de pronostic

Quand la randomisation a-t-elle lieu ?

Patient nécessite le traitement

Patient éligible pour l ’inclusion dans l ’essai

Patient consent à participer

Randomisation

Le traitement commence

Critères d ’inclusion ?

Consentement du patient à participer ?

Tirage au sort

Généralités• La randomisation permet de créer une comparabilité initiale des

groupes• Il est nécessaire de maintenir la comparabilité tout au long de

l’essai jusqu’à l’évaluation du critère de jugementÉvite les biais de confusion et d’informationRôle de l’insu (=aveugle, terme à éviter)

• Simple insu : le patient ne connaît pas le groupe de traitement au sein duquel il a été randomisé

• Double insu : ni le patient ni l’investigateur ne savent le groupe de traitement au sein duquel il a été randomisé

Traitement en insu

Généralités• But escompté :

− Éviter que la comparabilité ne soit affectée au cours de l’essai par un comportement différent du patient ou de l’investigateur en fonction de leur connaissance du groupe de traitement

• Concerne aussi :− L’ensemble du personnel soignant avec lequel le patient aura un

contact pendant la durée de l’essai− La personne (ou le groupe de personnes) qui mesure(nt) le critère de

jugement, si ce n ’est pas l’investigateur. Ex : un biologiste− Le(s) statisticien(s) de l ’essai (triple insu)

Traitement en insu

Comment la connaissance du traitement reçu peut-elle affecter la comparabilité au cours de l’essai ? (« diagnostic suspicion bias »)• Connaissance par le patient

− Peut influencer• Sa participation à l ’essai (compliance)• Sa réponse au traitement

− Dépend du type de pathologie étudiée et de la nature des traitements

• Fait une très grande différence en psychiatrie• Peut faire une différence dans des pathologies comme l’asthme, le

cancer, les pathologies cardiovasculaires

Traitement en insu

Comment la connaissance du traitement reçu peut-elle affecter la comparabilité au cours de l’essai ?• Connaissance par l’équipe soignante peut influencer

− Modifications de posologie− Intensité du suivi− Poursuite du traitement après un effet secondaire, par exemple− Association à d’autres thérapeutiques− L’attitude du patient (ex : enthousiasme du personnel soignant vis-

à-vis d ’un nouveau traitement)

Traitement en insu

Comment la connaissance du traitement reçu peut-elle affecter la comparabilité au cours de l’essai ?• Connaissance par la personne qui mesure le critère de jugement

peut influencer − La nature du jugement

• Dépend du type de pathologie et de la nature des traitements étudiés :− Jugement clinique ou psychiatrique− Vrai même avec des critères « objectifs », ex. infarctus du

myocarde− Biais minimum si critère = décès à condition qu’il n’y ait pas de

perdus de vue

Traitement en insu

Comment assurer l’insu ?• Intérêt du placebo

− Ce que reçoit le groupe témoin s’il n’existe pas déjà de traitement standard

− Placebo de médicament : produit biologiquement inactif mais qui ressemble en tous points au médicament évalué (goût, aspect, couleur, odeur, saveur)

− A pour rôle d’égaliser les comportements des patients dans les groupes comparés

− Permet donc d’attribuer la différence observée au nouveau traitement− Effet placebo

• Simple, double, triple, quadruple… insu ?− Double insu : patient, personnel soignant et personne mesurant le

critère de jugement ne doivent pas connaître le traitement reçu• Double placebo

Traitement en insu

Traitement en insu

L’insu n’est pas toujours possible, solutions alternatives

Raisons d’impossibilité Solutions

1. Ethique - ex : chirurgie

2. Insu irréalisable - traitements de natures différentes - nécessité d’ajustement de posologie

3. Trop complexe de réaliser une étude en insu complet

- critères de jugement les plus objectifs possible - contrôler les biais potentiels - assurer au moins un insu partiel (évaluation en insu) Idem 2

Traitement en insu

En l’absence d’insu• Maintien de l’égalité entre les deux groupes tout au long du

suivi au prix d’autres efforts• Le protocole de l’essai doit alors établir

− des procédures standardisées de réajustement des traitements comparés et des traitements associés le cas échéant

• Par exemple, tout changement de posologie est prévu et encadré, en fonction du poids ou de la survenue d’un effet indésirable

− une mesure en insu du critère de jugement• Par exemple, la mesure est faite par un expert ou un groupe

d’experts (comité de validation des événements) non impliqués dans l’essai

Traitements comparés

Phase de développement• L’évaluation d’un traitement s’inscrit dans une stratégie cohérente de

développement en plusieurs étapes− sécurité d’emploi d’un traitement − puis d’estimation son efficacité

• Par exemple, pour un médicament− il faut disposer de résultats satisfaisants des études de toxicologie et de

pharmacologie in vitro et chez l’animal avant de passer à l’expérimentation chez l’homme au cours des études de phases I à IV

− Selon cette règle de cohérence du développement, l’essai clinique comparatif randomisé qui est utilisé en phase III est préparé en s'appuyant sur les connaissances issues des phases préalables (I et II) afin de définir

• la posologie, • le rythme • la voie d'administration optimaux,

ainsi que la population à cibler pour obtenir une amélioration cliniquement pertinente


Conditions usuelles de prescription, après AMMIVTardive

Efficacité et tolérance

ESSAIS COMPARATIFS RANDOMISESIIIConfirmative

Efficacité et modalités d’administrationIIIntermédiaire

1ère administration chez l’homme : toléranceIPrécoce

Expérimentation in vitro et sur l’animal : sécurité et toxicité-Pré-clinique

ETAPES CORRESPONDANTESNUMAROTATION SPECIFIQUE AUX MEDICAMENTS

PHASE


Choix des traitements comparés

• But d’un essai clinique randomisé : quantifier l’effet du nouveau traitement − par rapport au traitement de référence− Par rapport au placebo, en l’absence de médicament de référence

• L’utilisation d’un placebo se justifie éthiquement (et scientifiquement) s’il n’existe pas de médicament de référence

• Choix du groupe de comparaison : connaissances scientifiques actuelles− en particulier les recommandations pour le traitement de la maladie

ou de l’état de santé à l’étude (HAS, sociétés savantes)

Traitements comparésDéfinition des traitements comparés • Définition suffisamment précise et standardisée des traitements

comparés− en particulier si l’essai est multicentrique− Pour éviter une hétérogénéité majeure des traitements utilisés

• Pour un médicament− nom d’une molécule,− durée du traitement, − mode d’administration, − posologie optimale, − horaires de prise,− mode de conservation

• Plus complexe et aussi importante : interventions chirurgicales,stratégies médicamenteuses, régimes alimentaires

Analyse d’un essai

Présentation générale des résultats 1 - Description (vérification du déroulement de l’essai)• Caractéristiques

− des participants présélectionnés et non inclus− des participants inclus par groupe de randomisationessentiel pour apprécier si les résultats pourront être applicables à la population ciblée évaluer si la randomisation a permis d’égaliser les caractéristiques initiales (CONSORT)

• Informations sur− leur devenir− la chronologie des déviations au protocole et leurs raisonspeuvent avoir une influence sur l’interprétation des résultatsdonnent un effet de la qualité des données (inclus à tort, traitements

interdits par le protocole ou manque d’observance du traitement prévu, perdus de vue, données manquantes)


Présentation générale des résultats 1 - Description (vérification du déroulement de l’essai)• Diagramme de flux (CONSORT)

Validitéexterne

Validitéinterne


Présentation générale des résultats 2 – Mesure de l’effet du traitement• Risque Relatif (RR), RR=R1/R0

− Précision de l’effet : Intervalle de confiance− Stabilité de l’effet : Test statistique comparant ce RR à 1

• Exemple− RR comparant le nouveau médicament au placebo = O,5

• le risque de décès est deux fois moindre chez ceux qui ont pris le nouveau médicament que chez ceux qui ne l’ont pas pris

• Si le RR est statistiquement inférieur à 1, le traitement est considérécomme protecteur

• Différence de risque (DR), DR= R1 – R0• Nombre nécessaire à traiter (« number needed to treat »)

− nombre de participants à traiter avec le nouveau traitement pour éviter un événement supplémentaire par rapport à la situation oùces patients seraient traités par le placebo

− Cette mesure est facile à calculer : NNT = 1/|DR|.


Perdus de vue – source de perte de puissance et de biais• Si le nombre de perdus de vue et les raisons sont similaires dans les

deux groupes de traitement− Perte de puissance qui augmente avec le nombre de perdus de vue

• Si le nombre de perdus de vue est différent entre les deux groupes ou bien les raisons diffèrent car il existe une relation entre la raison de la perte de vue et le traitement évalué− Biais de sélection (problème de validité interne)− Le résultat de la comparaison peut aboutir à une sous-estimation ou une

surestimation de l’effet du traitement

• Exemple : essai évaluant un traitement contre l’HTA, des participants ne reviennent pas en consultation car, présentant une toux gênante, ils ont arrêté le traitement de l’essai et leur toux a disparu− Or, cette toux est un effet indésirable du nouveau traitement évalué− Il existe donc un lien entre le fait d’être perdu de vue et le nouveau

traitement évalué− Ces perdus de vue ne survenant que dans un seul des groupes de

traitement, ceci affectera la comparaison entre les traitements


Valeurs manquantes – source de perte de puissance et de biais• On doit identifier une méthode pour prendre en compte les

données manquantes• Les méthodes disponibles vont des plus simples (méthode du

biais maximum) aux plus complexes (bootstrap ou imputation multiple)

• Méthode du biais maximum − consiste à remplacer les données manquantes par un échec dans

un groupe et par un succès dans l’autre groupe, puis faire l’inverse− Si les deux résultats obtenus vont dans la même direction

(efficacité du nouveau traitement par exemple), le nouveau traitement est meilleur que le traitement auquel il est comparé

• Le protocole doit identifier la stratégie de prise en compte des données manquantes dans l’analyse


Analyse en intention de traiter• Tous les patients randomisés doivent être analysés dans le

groupe de traitement dans lequel ils ont été randomisés et tous les événements doivent être comptés

• Même si des écarts au protocole (inclusion à tort, mauvaise adhérence, voire arrêt du traitement) sont répertoriés, il est indispensable de maintenir tous les patients dans l’analyse

• Cette analyse vise à maintenir la comparabilité initiale assurée par la randomisation

• Cela implique − que l’on n’exclut pas de patients ni d’événements a posteriori− cela implique également que tous les patients doivent être suivis

jusqu’à la fin de l’étude, qu’ils prennent ou non le traitement de l’essai


Analyse en intention de traiter• Optique pragmatique (se place du coté du patient)

− on s’approche des résultats en pratique courante• tous les patients ne répondent pas strictement aux critères de la

population cible• ne prennent pas parfaitement leur traitement• ne viennent pas toujours aux visites régulièrement

− défavorable à la démonstration de l’efficacité propre du traitement− La seule exception admise consiste à exclure les patients qui n’ont

pas commencé le traitement pour une raison indépendante du groupe de randomisation : « intention de traiter modifiée »

Analyse d’un essaiPopulation et analyse « per protocole »• Analyse qui ne saurait fonder le résultat principal d’un essai clinique de

supériorité• A privilégier dans les essais d’équivalence• Permet de conforter le résultat de l’analyse en intention de traiter• Porte sur les patients qui n’ont pas présenté de déviation majeure au

protocole• La nature et l’ampleur des écarts au protocole est qualifiée par comité

de validationAnalyse(s) intermédiaire(s)• Analyse planifiée dans le protocole (a priori) réalisée en cours d’essai

par des experts indépendants (ne pas dévoiler la nature des traitements ni la différence)

• Peut permettre de conclure l’essai avant son échéance• Nécessité de maîtriser l’inflation du risque alpha global

− ≈ 0,05/n; n= nombre d’analyses intermédiaires− Le nombre de sujets nécessaire augmente

• Si l’analyse n’est pas concluante, l’essai continue• Intérêt si le temps entre inclusion et évaluation de l’effet est important

Lecture critique d’un essai clinique

CONSORT Statement• Consolidated Standards of Reporting Trials• Développé par un groupe de scientifiques et d’éditeurs• But : améliorer la qualité des comptes rendus des essais cliniques

randomisés• Comprend

− une liste d’items à contrôler− un diagramme de flux

• Adopté par les revues a comité de lecture

Grille de LR Salmi - essais cliniques

Lecture Critique et rédaction médicale scientifique. Comment lire, rédiger et publier une étude clinique ou épidémiologique. Paris: Elsevier; 1998

Documents

Concevoir un projet de recherche clinique de l’idée… à la ......Une question pertinente exprimée clairement et simplement Un objectif principal Une hypothèse Un choix d’un