Académie nationale de pharmacieséance thématique du 27 janvier 2010

Effets des flavonoïdes alimentaires sur la santé

Conclusions :Conclusions :

Données scientifiques et hypothèses

Mécanismes potentiels des effets antioxydants ou pro-oxydants des flavonoïdes

Antioxydant directCapteur de radicaux libres Chélation du Fe Oxydant

O-quinoneH2O2

ROS

O-●, HO2●, H2O2

●OH, ONOO-

Oxydation des thiolsFormation

Effet des flavonoïdes sur l’expression des gènes antioxydants

Flavonoïdes

Lee J.-S. Cancer Letters 2005;224;171-184, modifié

Migration dans le noyau du facteur de transcription Nrf-2 iduite par l’épigallocatéchine-gallate

Na HK et al. Arch. Biochem. Biophys. 2008; 476: 171-177

Effet de l’épigallocatéchine-gallate sur l’expression de HIF-1 alpha

Weinreb O. et al. Arch. Biochem. Biophys. 2008; 476: 152-60

Mécanismes de l’inhibition par les flavonoïdes de la réaction inflammatoire induite par le stress oxydant

Flavonoïdes

ROS

NADPH oxydaseMitochondriesCytochrome P450

COX-2LipoxygénaseNOS-2, NOS-3

Protéine réactive CCytokines

Molécules d’adhésionEtc…

NF-κB AP-1

C-fosC-junFacteurs de croissance

P38 MAPKERK 1/2PKC

Inflammation Prolifération

Mécanismes inflammatoires associés au stress oxydant dans le cerveau

Sun AY et al. Neuromolecular Med. 2008; 10(4):259-74

Effets d’un vin rouge sur un test de mémoire et la formation des peptides amyloïdes Aβ chez la souris

Wang J. FASEB J 2006;20;2313-2320

Chélation du fer et régulation des protéines APP et TfR par l’épigallocatéchine-gallate

Reznichenko L. et al. J Neurochem 2006; 97(2): 527-36

Mécanismes de l’effet neuroprotecteur de l’épigallocatéchine-gallate (EGCG) par la régulation de la synthèse de la protéine amyloïde (APP) et des peptides Aβ

Mandel S et al. Neurosignals 2005; 14;46-60

Mécanismes putatifs des effets des flavonoïdes

Flavonoïdes

Fe libre

NO endothélial, EDHF, PGE2

Endothéline, EDCF, thromboxane

Dopamine

Peptide Aβ

Neuroprotection Risque vasculaireFlavonoïdes

Expression degènes antioxydants

Expression degènes inflammatoires

Expression deGènes pro-oxydants( NADPH oxydase)

InflammationProlifération cellulaire

Neuroprotection Risque vasculaire

Autres mécanismes d’action putatifs • Interactions avec des protéines membranaires:� Récepteur Erα aux oestrogènes

+

(activation non génomique de la NO synthase endothéliale)� Sirtuine 1+

(son activation reproduit les effets de la restriction calorique)

� Laminine 67 kDa+

(inhibition de la prolifération cellulaire et de la libération d’histamine par les mastocytes)d’histamine par les mastocytes)

• Inhibition directe d’enzymes� NADPH oxydase� Protéine kinases

• Activation des récepteurs aux oestrogènes(effets génomiques des phytoestrogènes)

+ à confirmer

Flavonoïdes alimentaires et santé humaine.Données scientifiques et hypothèses

• Etudes épidémiologiques prospectives sur cohortes°

• Essais cliniques interventionnels contrôlés°

• Etudes in vivo chez l’animal+• Etudes in vivo chez l’animal+

• Mécanismes d’action dans les cellules et les tissus+

Limites:° détermination qualitative et quantitative des flavonoïdes ingérés

+ études sur extraits bruts ou composés définis mais isolés, représentativité des modèles

Flavonoïdes alimentaires et santé humaine : données acquises

• Etudes épidémiologiques prospectives sur cohortesmaladies cardiovasculaires (hypertension, AVC, infarctus du

myocarde, Alzheimer, Parkinson, asthme,bronchite chronique obstructive.

• Essais cliniques interventionnels contrôlésEffets sur: la fonction endothéliale, la pression artérielle,

la sensibilité à l’insuline, la prévention des thromboses.la sensibilité à l’insuline, la prévention des thromboses.

• Etudes in vivo chez l’animalathérosclérose, thromboses, AVC, hypertension, modèles de maladies neurodégénératives, cancers expérimentaux

• Effets et mécanismes d’action dans les cellules et les tissus

protéine kinases, transmission de signaux, expression de gènes sensibles aux phénomènes d’oxydo-réduction, carcinogénèse

Quelques perspectives de recherche

• Détermination du contenu qualitatif et quantitatif enflavonoïdes des aliments et boissons base de données Phenol-Explorer (http://phenol-explorer.eu),

• Détermination de la biodisponibilité et du sort dansl’organisme,

• Identification des molécules actives, isolément et ensynergie, détermination des relations structure activité,synergie, détermination des relations structure activité,

• Détermination plus précise des mécanismes moléculairesd’action (exemple: protéine kinases) et des cibles éventuellesde nouveaux médicaments,

• Recherche d’effets encore inconnus (génomique etprotéomique fonctionnelles), éventuellement indésirables,

• Réalisation d’essais cliniques contrôlés randomisés

Conclusions

• Enjeux majeurs pour la santé, intérêtpossible en prévention primaire etsecondaire,

• Nécessité d’importants efforts de• Nécessité d’importants efforts derecherche,

• Caractère prématuré des recommandationsen matière de régime alimentaire ni à plusforte raison d’assertions santé d’éventuelsadjuvants alimentaires.