Contribution à l‘étude pharmacodynamique de l'acide agaricique

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    28-Sep-2016

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  • Contribution B 1Btude pharmacodynamique de lacide agaricique.

    Par Erik Bergetrom.

    (Institut de Pharmacologie de lUniverait6 Royale dUpsa1.) (Dir. Prof. E. L. Backmnn.)

    (Aloe 10 Rgnren dans le text.)

    I. Historiqne. Galien savait dPj A, semble-t-il, que lagaric, ,,Polyporus officinalis,

    pouvait Btre employ6 dans le but de modbrer la transpiration. En des temps plus modernes, le premier & signaler cette propribt6 fut de Haen2 I1 semble nbanmoins que cette connaissance soit tomb6e dans loubli. Elle nen fut tirCe quen 1881 par R. Norris Wolfenden3 qui de nouveau fit valoir les propridtks antihydrotiques de lagaric. Leniploi de ce corps & l6tat nature1 fut abandonni. dans la suite griice ii, Young et Seifert4 qui, au lieu et place de lagaric, recommandaient lagaricine qui en 6tait extraite.

    Ce nest pourtant pas avant 1888 quon rencontre des recherches expkrimentales sur les propribt6s antihydrotiques ou autres de lagaric ; elles proviennent dn memoire de F. H o f m ei s t e r!

    Par des expCriences sur lhomme et lanimal Hof meis t er sapereut que, de toutes les parties constitutives de lagaric, c6tait seulement lacide agarique (acide agaricique) qui avait la propriCtC denrayer la sudation. La similitude daction de lacide agarique et de lntropine lui

    Der Redaktion am 25. Okt. 1927 zugegangen. * Ratwnis rnedendi. Lib. XU. p. 251. Viennae, 1768. 3 Med. Times and Gaz., 8 oct. 1881. 4 Miinchner med. I~ochenschr. 1883. Nr. 83. p. 1137. 5 Arch. f. exp. Path. u. Phurm. 1888. Bd. XXV. S. 189.

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    donna lid6e dlprouver, niime ii dautres points de vue, laction physio- logique de lacide agarique: son but Ctait de rechercher si lanalogie entre crs deux substances sarrgtait h cette seule propriQt6 ou sil en esistnit dautres.

    l h s des recherches Hofmeister se servit de lacide agarique ohtenu soit avec lagaric lui-mhc, soit avec lagaricine quon trouvc da i s 1~ commerce. Par la voie digestive il administrait lacide agarique pur: eii injections sous-cutanCes il employait le sel de soude pur.

    Par la voie sous-cutanke, aussi bien que par la voie digestive, lacide agarique eserce localement une action irritante : inflammation ct clonleurs, au lieu mime des piqfires, ou vomissements et diarrhCe, du cbte de lappareil digestif.

    IJaprZs les ltudes de Ho f m e i s t e r , lacide agarique exercerait de plus une action ghnCra!e sur lorganisme, action qui se traduirait, chez les animaux h sang froid, par une paralysie centrale lentement pro- gressive, par laffaiblissenient de lactivit6 du cam, par la suppression ou tout au moins la diminution notable des sCcrCtions cutanCes. Laction sur le caur se mnnifestait par un ralentissement des contractions et, apri.s line intoxication prolongke, par lardt du ceur en &tat de rellche- ment ou de contraction modkrke. Latropine Ctait sans action sur ce ralentissement des contractions cardiaques. - Chez le lapin, une injection sous-cutanbe ou, plus sfirement, intraveineuse de 0.1 gr. ou plus dacide agarique par kilogramme dc poids du corps provoquait de la lassitude, de la somnolence, puis un ralentissement de la respiration avec in- spiration plus profondes. Dans les trbs fortes intoxications la respiration devenait dyspnkique ; aux expirations convulsives se joigaaient des con- tractions convulsives int6ressant les extr6mit6s et souvent des convul- sions prkmortelles. De plus, employ6 en injection intraveineuse A des doses variant de 0.025 B 0.05 gr., lacide agarique abaissait constam- ment la pression sanguine ; cet abaissement Ctait immkdiatement suivi dune augmentation de la pression, augmentation qui cependant, A des doses infhrieures B 0.03 gr., ne dQpassait pas le niveau antCrieur, mais qui, h des doses plus QlevCes, lemportait de quelques millimbtres B 2 em. sur la hauteur initiale. Dans la pbriode dblbvation de pression on ob- servait souvent une diminution de la fr6quence du pouls, diminution qui ne persistait pas aprh la section des nerfs vagues; il fallait par consCquent lattribuer B m e irritation centrale du vague. Ce genre de syndrome se dbveloppait aprhs chaque injection isol6e. Enfin, si la quantitb de lacide agarique versbe dans le sang atteignait 0.1 gr. par kg.

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    de poids du corps, on voyait se produire - aprb une ascension de la pression sanguine, mais en m$me temps quune paralysie respiratoire et une ascension de la frequence des contractions cardiaques - tin abaissement final de la pression sanguine, habituellement accoinpagni. dun ralentissement aboutissant b la suppression des mouvements respiratoires. Les centres moteurs habituels et les centres du vague reagissaient done b 16gard de lacide agarique dabord par des phCno- mhes dirritation, puis par des phknomhes de paralysie rCelle.

    Hofmeister Btudia laction de lacide agarique sur la s6crBtion sudorale chez de jeunes chats qui Btaient introduits dans une Ctuvc chauffke b une temperature superieure b celle de leur corps. I1 constata ainsi que la sBcrBtion sudorale des pattes Qtait nettement amoindrie et meme supprimhe quelques heures aprts linjection dune dose conveilable dacide agarique (0.05 gr. B 0.10 gr.). Laction inhibitrice de lacide agarique sur la sBcrBtion sudorale Btait dorigine manifestement plri- phbrique; la preuve en Btait que lexcitation electrique du bout pCri- phhrique dun nerf sciatique sectionn6 ne provoquait plus de secretion sudorale. En recherchant lexistence Bventuelle dun antagonisme entre lacide agarique et la pilocarpine, Hofmeister constata que la pilo- carpine agissait, m8me quand on avait prhdablement administre de lacide agarique B lanimal en experience et rendu de la sorte inefficace linitation du nerf sciatique.

    Dans son travail Hofmeister faisait done ressortir que lacide agarique nest assimilable b latropine que sous le rapport de linhibition de la s6crBtion des glandes sudorales, chez les animaux b sang chaud, et des glandes cutanhes, chez la grenouille, mais que pour le rcste il ny avait entre les deux corps ni parent6, ni comparaison possible. Lacide agarique ne posskde pas, comme latropine, la propriBtC de diminuer la shcrBtion dautres glandes vkritables, telles, par exemple, que les glandes salivaires. Lacide agarique ne produit pas non plus les effets si caracthristiques de latropine sur le caeur et nagit pas davaiitage sur les fibres musculaires lisses.

    11. ltecherches personelles.

    Sur le conseil du Professeur E. Louis Backman, jai entrepris des recherches ayant pour but dktudier de plus prks laction pharma- eologique de lacide agaricique, notamment par rapport b lexcitabilith des organes terminaux du systkme nerveux autonome.

  • CONTRIBUTION LETUDE PHARMACODYNAMIQUE ETC. 2s1

    Your le choix du sujet de cette Ctude, ainsi que pour les conseils et les indications quil a bien vonlu me donner au cours de mes recherchee, je dois au Professeur Backman une grande reconnaissance et je tiens h lexprimer d6s les premieres pages du present travail.

    Comme objets dexpbrience je me suis servi de pieces isolees et maintenues en survie: utbrus et anses intestinales du lapin, dune part, cmur de grenouille, dautre part (Rnnu esculelzfn, fenzporarin et fiiscrc). Lacide agaricique provenait de Merck (Darmstadt) et fut dissous dam la solution saline physiologique avec addition dc la quantiti. de base nbcessaire. Dans mes recherches jai de plus utilisb, comnie rbactifs, ladrknaline de P a r k e and Davis (Londres) et de la SociBti! Chimique des Usines du RhBne, lac6tylcholine de Hoffmann L a Roche & Co. (Bile), la pilocarpine et IarCcoline de Boehringer R. Sohne (Mann- heim).

    I. Recherche8 8ur lut6ru8 is016 de la femeUe du lapin.

    a) Technique. Laninial ayant BtC tub par un coup de maillet sur le derrikrc de

    la tete et lappareil circulatoire ayant 6th vide par louverture des gros vaisseaux du cou, on ouvre le ventre et lon retire delicatement lutCrus quon plonge immediatement dans la solution de Tyrode L 38O. Les cornes uterines sont divisees en segments longs de 1-5 B 2 em. et trait& ensuite daprks les principes essentiels de la methode de Magnus. On opere done de la maniere suivante:

    La piece &ant montee dans un recipient de verre cylindrique, verticalement place, long denviron 12 em., large de 4 cm., on le remplit avec environ 80 cc. de la solution de Tyrode chauffee B 38O. Afin de maintenir une temperature constante dans la solution, trois recipients du meme genre sont dispos6s dans un grand bocal de verre contenant de leau; un petit bee de gaz maintient cette eau L la temperature con- stante de 38O. Les pieces sont placees de telle sorte dans leurs recipients respectifs que lune de leurs extrbmitb, pourvue dune boucle de fil, est fixde B un crochet de verre occupant le fond du recipient. Lautre extr6mit6, la supkrieure, est fixhe, par le nioyen dun fil, B lun des bras dun levier; lautre bras de ce dernier se trouve un bee de plume destine B tracer une courbe sur le papier noirci qui recouvre un cylindre tournant. Le systhme est Bquilibre par des contrepoids convenables places sur le bras du levier qui porte le bee de plume. Les contractions

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    longitudiiiales de la piCce se trouveiit aiiisi enregistrbes. Un courant dair continu, amen6 par un tube de verre sabouchant verticalement au fond de rbcipient, traverse le liquide du bain.

    Les rbactifs dissous dam la solution de T y r o d e , btaient ajoutGs au bain h laide de pipettes. Pour laver la pikce, le liquide du bain etait 6vacuC an moyen d u n tube qui descendait au fond du r6cipient et qui toniniuniquait dautre part avec un aspirateur ; aussitbt 1Cvacuation faite, le rCcipient Ctait rempli avec une nouvelle solution. AprPs un lavage et avant de commencer une nouvelle expfrience, on attendait quelques minutes, afin de hisser A la contracture. qui semparait de la piiw au contact de lair, le temps de se dissiper.

    b ) E.r*pCrienws sur 1utCrus de la fenielle du lapin. Lapin 1. 13. 2. 25. Trois pieces. Utkrus non gravide. Piice 1. Au dkbut de lexpkrience, la piece prksente un automatisme

    fort actif e t rkgulier. Avec laddition de 0 . 3 cc. darhcoline 8, 0.lo/ , , elk rkagit par une ascension extr6mement notable de la hauteur des con- tractions - de 6 k 40 mm. Apr& lavage, on ajoute 0 . 3 cc. dacide agari- cique k l o l o , ce qui na dautre effet quune ascension insignifiante du tonus et, 5 min. plus tard, 0 .3 cc. darkcoline B 0.lo/,, ce qui a pour rbultat une Blkvation de la hauteur des contractions de 6 A 35 mm., done un peu moins que sans addition prhlable dacide agaricique. Aprhs dcs lavages rkpktks, la piece prbente un automatisme insignifiant, maie, par Inddition de 0 . 3 cc. darkcoline A 0.lo/,, on r a m h e de vigoureuses con- tractions (denviron 40 mm.). Dans deux experiences ultkrieures sup la m6me piece une dose de 0 .3 cc. et de 1.5 cc. dacide agaricique k lo/o supprime completement laction de 0 . 3 cc. darkcoline h 0.lo/,, tandisque cette m6me dose darkcoline, sans addition prkdable dacide agaricique, continue B donner un effet puissant.

    Pidce 2. Au dkbut de lexpkrience, automatisme insignifiant. h lad- dition de 0 . 1 cc. dune solution dacBtylcholine A 0-lo/, la piece Irhagit par une forte ascension du tonus (35 mm.) et par des contractions nat- teignant pas tout B fait le triple de leur valeur antBrieure. Aprh lavage, alors que la piice travaille avec de t r b petites contractions, on la soumet A laction de 0.5 cc. dune solution dacide agaricique A lo/,, ce qui entraine une ascension fugitive de la hauteur des contractions. Laddition, faite 7 min. plus tard, de 0.1 cc. dachtylcholine it 0.lo/, dktermine une as- cension du tonus de 23 mm. et une assez forte augmentation de lampli- tude des contractions. La pike est ensuite bien lavBe, puis lon ajoute la m6me dose dacktylcholine que tant8t. Celle-ci ne provoque pas main- tenant une forte ascension du tonus; elle en produit seulement une de 3 A 4 mm.; par contre, elle dktermine une forte augmentation de lam- plitude des contractions: 35 mm. environ, au lieu de 10 k 15 seulement

  • CONTRIBUTION h LETUDE PHARMACODYNAMIQUE ETC. 283

    clans le cas pr&cCdent, avec addition prkalable dacide agaricique. Apri.s lavage on ajoute 0.3 cc. dacide agaricique & ce qui a m h e une ascension, bien quassez peu considkrable, de la hauteur des contractions. Laddition ultkrieure de 0.1 CC. dacktylcholine tL 0 . lo/, dQtermine une asceiision du tonus, prompte i disparaitre, de quelques millim6tres et une 61Qvation clc la hauteur cles contractions de 12 A 40 mm. La piece ayant k t k l a d e i plusieurs reprises, on ajoute de nouveau 0.1 cc. dacktyl- clioli~ir h 0.10/,, re qui est suivi dune Qlkvation passag6re du tonus et de la Iiauteur des contractions, qui passent de 4 A 45 mm. Dans lee ex- pbrieiices suivantes on ajoute dune manihre analogue - quelques minutes aprPs que le liquide du bain a k t k pourvu de 0 . 3 ~ ~ . dacide agaricique B l o , - - 0 . 1 rc. dac6tylcholine h 0.lo/,. I1 se produit alors une augmen- tation de la hauteur des contractions, de 25 A 39 mm., ainsi quune ascension, niais trPs fugitive, du tonus. Dms lexpkrience de contr6le exkcutde aprhs Iai-ag~. avec la mQme dose dacktylcholine seule, lamplitude skl8ve de 2 i 44 mm. Dans lexpkrience suivante, laddition prkalable de 0 . 6 cc. clacide agaricique & yarait de m6me entraver notablement les effets cle lacktylcholine ajoutCe quelques minutes plus tard. De m6me que dans le cas prkckdent, 1QlQvation du tonus nest pas influencke dune nianiGre bien notable, car la hauteur des contractions skleve seulement de 15 A 36 mm., tandis que, dans les experiences de contr6le immkdiate- ment antkrieure ou postkrieure, Iucktylcholine seule amenait des 616- Tations respectives de 2 ti 44 et de 4 & 44 mm. dans la hauteur des con- tractions.

    Pikc 3. La pike ne montre aucun automatisme au dkbut de lex- pQrience. Une dose de 1 cc. dune solution de pilocarpine & lo/o la fait viponreudement contracter avec une amplitude denviron 24 mm. (fig. 1).

    Fig. 1. Uterus de la Lapine.

    a = I cc. de la pilocarpine B 1%. I = 0.3 cc. dacide agaricique B loi0. x =lavage.

    Echelle is.

    Apr6s lavage on ajoute 0 . 3 cc. dacide agaricique & lo/,, ce qui na aucune action apparente, et, quelques minutes plus tard, 1 cc. de pilocarpine iL 1%. Laction de la pilocarpine est cette fois nettement plus faible; les con- tractions, qui se ddveloppent assez lentement, atteignent 13 mm. au maximum. Aim% des lavages rdpktbs et la pihe &ant redevenue immobile, laddition de 1 cc. dune solution de pilocarpine B, lolo la fait bnergiquement entrer en contraction avec une amplitude denviron 17 mm. Dans deux

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    expkriences qui se suivent lacide agaricique, B la dose de 0 . 6 cc. et dc 1 cc. dune solution B lo,/,, se montre capable darr6ter laction tlc la pilocarpine.

    Lapin II. 24. 2. 25. Une pike. Utkrus non gravide. Au dkbut dc lexpkrience, la pike est au repos presqur coniplrt.

    Laddition de 0.3 cc. dacktylcholine 8. 0.10/, a m h e une contrac...

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