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Université de Liège
Faculté de Médecine
Service de Pneumologie
Professeur R. Louis
Contribution à l’étude
de la pathologie pleurale maligne
Docteur Bernard DUYSINX
Thèse de doctorat présentée en vue de l’obtention du grade de
Docteur en science clinique
Année académique 2008-2009
3
Remerciements
Jamais ce travail n’aurait pu voir le jour sans la confiance, l’aide, les conseils et
l’amitié de nombreuses personnes.
Monsieur le Professeur Pierre Bartsch a su me faire confiance. Il su m’apporter une
formation diversifiée et complète en Pneumologie…Inconditionnel défenseur des
jeunes, il m’a permis de me former auprès de maîtres reconnus de la pneumologie
interventionnelle, Monsieur le Professeur Philippe Astoul de Marseille (Pleuroscopie),
Monsieur le Professeur Charles Hugo Marquette de Lille (Bronchoscopie rigide) et
Monsieur le Professeur Vincent Ninane (Echographie endo-bronchique) de Bruxelles.
Messieurs les Professeurs Astoul et Ninane, en particulier, m’ont dispensé leur
enseignement avec une rare excellence avec une compétence et une passion que
j’admire. Ils sont à mes yeux ces trop rares humanistes qui véhiculent, sans compter,
l’héritage des connaissances médicales. Je leur en suis profondément reconnaissant.
Monsieur le Professeur Renaud Louis a toujours souhaité déposer sur mon épaule
une main protectrice, exigeante…et toujours avide de progrès. Dès le début, il m’a
encouragé à commencer mes études cliniques. Il m’a guidé dans leur réalisation et
dans l’écriture de mes manuscrits. Il a toujours su nourrir en moi la curiosité
scientifique, le plaisir de l’enseignement. Il a su me faire confiance notamment en me
proposant la supervision de son service d’hospitalisation. Il me permet de me
remettre régulièrement en question et parfaire mes connaissances en pneumologie.
Monsieur le Professeur Thierry Bury m’a pris sous son aile et a toujours su me guider
par des conseils des plus avisés et pertinents. C’est lui qui suscité non seulement ma
pratique endoscoscopique et, plus particulièrement, mon attrait pour la
thoracoscopie. Qu’il en soit sincèrement remercié.
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Ma formation de Médecin interniste et de Pneumologue m’oblige à mettre en avant
ces maîtres qui ont marqué ma formation et sans lesquels je ne connaîtrais pas ma
médecine : Messieurs les Professeurs P. Lefebvre, V. D’orio, R. Marcelle, et Maurice
Radermecker. Ce dernier a tout particulièrement été un exemple de pédagogie qui,
malgré ses trop peu nombreuses heures de cours, a toujours su trouver le droit
chemin de l’apprentissage et de l’acquis. Qu’ils sachent combien je leur suis
reconnaissant !
Je voudrais également remercier sincèrement Monsieur le Professeur André Scheen
qui a su me montrer que la recherche scientifique était aussi indispensable au malade
que les soins prodigués au mieux de nos connaissances. Il a toujours été pour moi un
exemple, certes de rigueur extrême, mais il est également cet homme qui aide sans
compter les jeunes médecins dont je fais partie, à suivre leur chemin.
Messieurs les Professeurs Roland Hustinx et Jean Louis Corhay ont toujours été pour
moi le trait d’union entre la clinique au quotidien et l’attrait et la rigueur scientifique.
Ils sont pour moi le symbole que la recherche médicale est avant tout au service du
patient. Monsieur le Docteur Corhay fut plus qu’un pédagogue, un modèle dans ma
formation de médecin et de pneumologue. Pair et actuellement collègue, il su me
transmettre le plaisir du diagnostic et de la thérapeutique. Pour moi, il est avant tout
un ami sans faille et un médecin que j’admire.
Ce cher Pr. Didier Cataldo, reste pour moi tel que je l’ai connu sur les bancs de
l’Université de Liège : enthousiaste et amoureux d’une médecine toujours en
recherche. Qu’il sache en ces quelques lignes combien, lui et son épouse Anne, sont
pour moi des amis fidèles.
Le Docteur Pierre Demez a toujours été là, à mes côtés, disponible tant dans les
réjouissances que dans le réconfort. C’est grâce à lui que j’ai réellement appris la
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signification profonde du mot « amitié » et je voudrais par ces lignes lui témoigner
ma gratitude pour son inconditionnel soutien.
Les Docteurs Mai Delphine Nguyen et Valérie Quadvlieg, pneumologues
prodigieusement douées, ont su apporter gentillesse, disponibilité et
professionnalisme à notre service. Sans elles, la Pneumologie du CHU ne serait pas ce
qu’elle est ! Et je sais régulièrement apprécier de travailler à leurs côtés.
Les Infirmiers et Infirmières de Pneumologie sont pour moi une équipe précieuse,
dynamique, efficace et d’une rare compétence. Par sa connaissance de nos patients,
par son humanité, par son esprit organisé et ô combien logique, par l’écoute
attentive qu’elle offre à chacun, Madame Beaupain, chef infirmière du service de
pneumologie, me montre au quotidien combien chaque patient nécessite et justifie
une équipe unie et soudée, attentive au malade dans sa globalité. Je voudrais rendre
hommage à sa compétence et sa gentillesse.
Pneumologue au quotidien, je ne voudrais pas oublier cette équipe qui fait, mesure
après mesure, la pneumologie du CHU de Liège : Martine Carpentier, André
Deroualle, Danielle Lemoine, Sylviane Meurant, Virginie Polizzi, Marie-Anne Grignard,
Thérèse D’odrimont, Mady Moors, Audrey de Schepper, Madame Wildériane.
Un merci particulier et du fond du cœur à M. Augustin Goddet et à M. Cédric Graas,
sans lesquels les médecins seraient insensibles et combien impuissants face à
l’informatique… Sans eux, la multitude des doctorants qu’ils ont aidés, en toute
disponibilité, patience et probité, seraient tels des médecins sans stéthoscope devant
leurs malades. L’informatique leurs est si simple…
6
La recherche scientifique est un travail d’équipe et j’ai pu compter sur le dynamisme
et la gentillesse de Mesdames Monique Henket et Jocelyne Seele du Laboratoire de
Pneumologie pour encourager et soutenir mes études cliniques.
Je voudrais également remercier non seulement tous mais chaque patient que j’ai
suivi. Ils m’ont permis, je l’espère, de ne pas oublier que la science médicale ne peut
se mettre qu’au service de la vie et qu’elle n’est que vent si elle permet d’oublier ces
minutes passées au lit du malade …juste à l’écouter …juste à avoir, avec eux,
l’espérance de le guérir …juste, parfois contre toute logique, simplement de le
réconforter… juste enfin, conscient de nos limites, à espérer seulement le soulager,…
Trop souvent notre médecine est taxée de traditionaliste, de conservatrice voire
d’obscurantiste sous prétexte qu’elle ne peut toujours répondre favorablement à la
détresse et aux souffrances des patients… et encore plus souvent de leurs familles…
Je voudrais en ces lignes, rendre hommage à ces hommes, médecins, qui ont
l’honnêteté de faire de leur mieux,…ou simplement ce qu’ils peuvent … selon les
règles et lois actuelles de la médecine et de la nature, et qui ont le courage d’avouer
les limites du pouvoir médical, et de se baser en vérité sur des faits prouvés et non
sur leurs impressions personnelles. Je voudrais faire partie de ces médecins, de ces
hommes d’exception qui œuvrent à ce que, chaque jour, chaque geste médical défie
et parfois repousse les lois de la Nature…celles qui voient souffrir et mourir l’Homme.
Mon amour demeure intangible envers mon Père dont l’exigence, la précision et la
passion n’eurent d’égal que sa simplicité et son respect d’autrui. Il fut et reste chaque
jour mon papa. Je souhaiterais tant que, là-haut, il soit juste un petit peu fier de son
cadet.
7
Je voudrais affectueusement souligner la présence de ma Mère puisque, simplement,
elle su être là…à chaque moment, quand il le fallait! Elle a su, tendrement, me
montrer que le courage et le travail permettent de traverser le temps… même le
mauvais…
Toute ma vie n’aurait pu s’imaginer sans ma tendre épouse Anne Catherine, sans
doute la femme la plus exceptionnelle, la plus douée et la plus éblouissante que j’ai
jamais rencontrée. Elle est et sera toujours plus que ma force, l’élan même de ma vie
et ma seule raison.
Merci à Juliette… la grande, la sage, si fragile qu’elle me ressemble tant…
Merci à Fanny… l’authentique, la fidèle, l’entière…
Merci à Sophie,… leur petite sœur adorée… sagesse et folie de ses parents…
Merci pour toutes ces soirées où elles ont permis à papa de travailler…
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9
Résumé
La pathologie pleurale est fréquente dans la pratique médicale. Dans certaines séries,
une effusion pleurale est retrouvée chez 10 % des patients hospitalisés en médecine
interne. Les épanchements pleuraux peuvent refléter tant une pathologie pleurale
princeps que les manifestations d’un grand nombre de pathologies pulmonaires et
extra-thoraciques. La recherche étiologique de ces pleurésies impose un diagnostic
différentiel vaste sous-tendu par des processus physiopathologiques très différents.
En particulier, il est de première importance d’identifier une pathologie pleurale
maligne eu égard à sa prise en charge spécifique et à son pronostic extrêmement
réservé. Comme nous l’avons rappelé dans une revue de littérature explicitant
l’exploration pleurale actuellement admise, l’imagerie conventionnelle ne présente
pas de critère spécifique pour le diagnostic différentiel bénin vs malin d’une
pathologie pleurale. De même, la rentabilité de la thoracocentèse et de la biopsie
pleurale percutanée demeure relativement faible et justifie fréquemment le recours
à la thoracoscopie médicale. Dans notre travail, nous avons poursuivi trois objectifs.
Notre premier objectif a été d’évaluer l’intérêt de la tomographie à émission de
positrons (TEP) utilisant pour traceur le 18F-fluorodéoxyglucose (18FDG) dans le
diagnostic étiologique de la pathologie pleurale et, en particulier, dans l’identification
des effusions malignes.
Dans ce cadre, nous avons aussi évalué la faisabilité d’une mesure semi-qualitative de
l’hyperfixation du 18FDG dans le diagnostic différentiel bénin vs malin d’une
pleurésie, ainsi que dans la localisation thoracique vs extra-thoracique des pleurésies
métastatiques. Nous avons pu établir deux valeurs seuils distinguant ces groupes
respectifs.
10
Notre deuxième objectif a été d’évaluer la valeur pronostique de l’intensité de
l’hyperfixation pleurale du 18FDG. Nous avons ainsi démontré que la quantification
de l’hyperfixation du 18FDG au niveau de la pleurésie présentait une valeur
pronostique chez des patients présentant une néoplasie pulmonaire non à petites
cellules avec pleurésie métastatique.
Fort de ces données, nous avons positionné l’imagerie métabolique dans l’approche
diagnostique de la pathologie pleurale et précisé ses indications cliniques.
Enfin, notre troisième objectif a été d’évaluer la valeur de l’analyse biochimique, en
particulier de cytokines ou de facteurs de croissance dans le diagnostic étiologique
des épanchements pleuraux. Nous avons étudié l’intérêt du dosage pleural de 3
cytokines/facteurs de croissance (Interleukine-6 (IL-6)), Transforming growth factor-
β1 (TGF-β1) et Vascular endothial growth factor (VEGF)) dans les pleurésies malignes.
Nous avons démontré que, contrairement à l’IL-6 et au TGF-β1, seul le VEGF
présentait un taux significativement plus élevé dans les pleurésies malignes
comparativement aux bénignes. Nous avons montré que le taux de VEGF pleural était
corrélé à des marqueurs de l’agressivité de la pleurésie (taille de l’épanchement,
nombre de globules rouges au sein de la pleurésie, taux pleural de glucose et de
lactate déshydrogénase (LDH)). Toutefois, malgré ses taux pleuraux accru dans les
pleurésies malignes, le dosage du VEGF dans le liquide pleural revêtait une rentabilité
diagnostique modeste dans la distinction entre une pleurésie maligne et une bénigne.
En outre, nous avons démontré que dans le diagnostic bénin vs malin d’une pleurésie,
la combinaison des trois critères classiques de Light, définissant un exsudat (rapport
des taux pleuraux/sanguins des protéines, des LDH et la valeur absolue du taux de
LDH pleuraux supérieur au 2/3 de la norme supérieur), présentait une sensibilité et
une rentabilité diagnostiques similaires à celles du VEGF voisine de 60%.
En conclusion, l’imagerie métabolique par TEP est discriminante pour affirmer la
malignité d’une pathologie pleurale et constitue un facteur pronostique indépendant
11
de survie des patients atteints de pleurésies métastatiques de tumeur pulmonaire
non à petite cellule. Dès lors la TEP s’intègre dans l’algorithme décisionnel du
diagnostic, et de la prise en charge d’une pathologie pleurale et permet d’éviter de
recourir systématiquement à une technique d’investigation pleurale invasive.
Quoique significativement plus élevés dans les pleurésies malignes, le taux pleural de
VEGF présente un pouvoir discriminant modeste dans le diagnostic différentiel bénin
vs malin d’une pleurésie exsudative. Toutefois, ces observations aident à la
compréhension physiopathologique des pleurésies tumorales et ouvrent la porte à de
nouvelles thérapeutiques.
12
13
Summary
Pleural involvements are common in various respiratory diseases including
inflammatory, infectious, occupational or neoplastic pathological entities and pleural
thickening and pleurisy are usual radiological presentation. Pleural pathology is found
in 10 % of the patients hospitalized in a department of internal medicine. Pleural
effusions can be induced both by primary pleural disease and by lung and extra-
thoracic pathologies. Finding their etiology imposes a vast and sometimes difficult
differential diagnosis as different physiopathological processes may be involved in
thickening and effusions. In particular, it’s of first importance to identify malignant
pleural disease in consideration of its specific treatment and its dire prognosis. Here
we review the currently accepted pleural diseases investigation methods. There are
no specific diagnosis criteria for malignancy with conventional pleural imaging by
radiology, ultrasound, scanning and nuclear magnetic resonance. The analysis of
chemistry, bacteriology and cytology of pleural fluid obtained by thoracocentesis
makes a significant contribution to the diagnostic approach even though its
diagnostic sensitivity does not exceed 62 %. Similarly, although allowing tissue
examination, the sensitivity of closed-needle pleural biopsies does not exceed 51 %.
Therefore the invasive thoracoscopy is often justified to find out the accurate
diagnosis of pleural diseases, achieving a diagnostic sensitivity greater than 95%.
Our goals in this thesis were threefold.
Our first objective was to study the accuracy of positron emission tomography (TEP)
using the 18F-fluorodeoxyglucose (18FDG) to distinguish between benign and
malignant disease in exudative lymphocytic pleural effusions and pleural thickening.
We evaluated the diagnostic performance of 18FDG TEP imaging with semi-
quantitative analysis for differentiating benign from malignant pleural effusions and
for guiding the search for the primary tumor (extra-thoracic vs thoracic location) of
pleural metastases. We established two threshold values distinguishing benign from
14
malignant pleural lesions on the one hand and extra-thoracic from thoracic malignant
pleurisies on the other hand.
Our second objective was to estimate the value of the pleural 18FDG uptake intensity
as an independent survival prognosis factor in non small cell lung cancer with pleural
extension (T4 NSCLC). We showed an inverse relationship between survival and
pleural metabolic activity while there was no relationship between survival and the
primary tumor metabolic activity.
Finally, our third objective was to assess the value of biochemical analysis and in
particular the value of cytokine (IL-6) and growth factors ((TGF-ß 1, VEGF) in
differentiating benign from malignant pleural effusions. No significant difference was
found between malignant and benign effusions with respect to IL-6 and TGF-
pleural levels. In contrast to IL-6 and TGF-pleural VEGF concentrations were
significantly higher in malignant than in benign effusions. Furthermore VEGF levels
correlated with the effusion volume, pleural LDH and glucose levels and red cell
counts. Nevertheless, although being greater in malignant pleural effusions, pleural
VEGF levels are of a rather limited clinical interest in distinguishing between
malignant and benign pleural effusions. VEGF levels did not perform better than the
use the 3 combined Light’s criteria in this attempt with a quite similar sensitivity
around 60%.
In conclusion, the metabolic imaging by TEP is an accurate method for differentiating
benign from malignant pleural diseases and the intensity of the pleural 18FDG uptake
seems to be an independent survival prognostic factor in non small cell lung cancer
with pleural malignant effusion. Our results suggest TEP could be integrated in the
investigation algorithm of pleural diseases and facilitate decision-making as to when
begin invasive procedures. Raised pleural VEGF levels in malignant effusions are
related to the aggressiveness of the tumors and, although of limited diagnostic value,
15
should prompt the evaluation in the near future of new treatment strategy using
anti-VEGF.
16
17
Sommaire
Remerciements ........................................................................................................................... 3
Résumé ....................................................................................................................................... 9
Summary .................................................................................................................................. 13
Sommaire ................................................................................................................................. 17
Liste par ordre alphabétique des abréviations utilisées ............................................................ 19
1. Introduction .......................................................................................................................... 21
1.1. Ampleur du problème .................................................................................................... 21
1.2. Considérations anatomiques relatives à la pathologie pleurale néoplasique ................. 24
1.3. Physiopathologie des épanchements pleuraux néoplasiques ........................................ 30
1.4. Pathogénie des effusions pleurales métastatiques ......................................................... 37
1.5. Présentation clinique des épanchements pleuraux néoplasiques ................................... 43
1.6. Présentation radiologique des épanchements pleuraux néoplasiques ........................... 44
1.7. Analyse du liquide pleural ............................................................................................. 48
1.8. Diagnostic des pleurésies néoplasiques ......................................................................... 49
1.9. Autres analyses .............................................................................................................. 51
1.10. Prise en charge des épanchements néoplasiques ......................................................... 52
2. Publication n°1 .................................................................................................................... 61
Comment j’explore… une pathologie pleurale ? ................................................................. 63
3. Publication n°2 ..................................................................................................................... 77
Intérêt de l’imagerie métabolique dans la pathologie pleurale ............................................ 79
4. Publication n°3 ..................................................................................................................... 89
Intérêt d’une approche semi-quantitative de l’imagerie métabolique dans la pathologie pleurale ................................................................................................................................. 91
5. Publication n°4 ................................................................................................................... 101
Valeur pronostique de l’imagerie métabolique en pathologie pleurale .............................. 103
6. Publication n°5, 6, 7 et 8 .................................................................................................... 113
Illustrations et cas cliniques rapportés dans la littérature ................................................... 117
Cas clinique n° 1 ................................................................................................................ 117
Cas clinique n° 2 ................................................................................................................ 120
Cas clinique n° 3 ................................................................................................................ 123
Cas clinique n° 4 ................................................................................................................ 125
Cas clinique n°5 ................................................................................................................. 128
Cas clinique n°6 ................................................................................................................. 130
18
Cas clinique n°7 ................................................................................................................. 132
7. Publication n°9 ................................................................................................................... 151
Synthèse de l’apport de l’imagerie métabolique en pathologie pleurale ........................... 153
8. Publication n°10 ................................................................................................................. 165
Apport diagnostique du dosage de cytokines/facteurs de croissance (Interleukine-6, Transforming growth factor-β1 et Vascular endothial growth factor) en pathologie pleurale ............................................................................................................................... 167
9. Discussion générale ............................................................................................................ 181
10. Conclusions ...................................................................................................................... 191
11. Références ........................................................................................................................ 195
12. Publications annexes ........................................................................................................ 217
19
Liste par ordre alphabétique des abréviations utilisées
ADN: acide déoxyribonucléique
AUC: area under the curve
CBNPC: cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules
CEA: carcinoembryonic antigen
EBUS: échographie endo-bronchique
EPM: effusion pleurale maligne
18FDG: 18F-fluorodéoxyglucose
FGF: fibroblast growth factor
IFNγ : Interféron γ
IL-6: interleukine-6
IL-8: interleukine-8
I-V: intraveineux
LDH: lactate déshydrogénase
mRNA: acide ribonucléique messager
NYHA: New-York Heart Association
PAI-1: plasminogen activation inhibitor-1
ROC: receiver operating curve
SUV: standard uptake value
SUVbsa: standard uptake value normalized for body surface area
SUVbw: standard uptake value normalized for body weight
SUVlbm: standard uptake value normalized for lean body mass
TDM: tomodensitométrie
TEP : tomographie à émission de positrons
TGF-β1: transforming growth factor-β1
TNF-α : tumor necrosis factor-α
tPA: tissular plasminogen activator
VATS: video-assisted thoracic surgery
VEGF: vascular endothial growth factor
20
VIH: virus de l’immunodéficience humaine
21
1. Introduction
Depuis l’essor de la thoracoscopie (1)
, il est devenu habituel pour nombre de
pneumologues de « voir » la plèvre à travers les techniques endoscopiques. La
pleuroscopie permet, d’une part de poser des diagnostics plus précis, notamment en
réduisant la proportion de pleurésies dites idiopathiques de 15-20% à 4-5 % (2)
et
d’autre part, de réaliser des traitements rapides et moins invasifs par le truchement
de l’endoscopie. Si la plèvre est l’objet de pathologies propres et spécifiques, elle est
également le site anatomique d’un grand nombre d’affections systémiques qui
donnent un grand intérêt à l’exploration pleurale dans la recherche d’un diagnostic
précis. L’atteinte inflammatoire de la plèvre demeure toutefois occasionnelle puisque
les pleurésies cancéreuses, infectieuses et cardiaques représentent à elles seules 90%
des pleurésies.
1.1. Ampleur du problème
La survenue d’un épanchement pleural constitue un phénomène fréquent en
pathologie respiratoire et regroupe un nombre important d’étiologies. Dans certaines
séries, les maladies de la plèvre peuvent être retrouvées chez 10 % de patients
hospitalisés en médecine interne (3)
. L’atteinte tumorale la plèvre est la seconde
cause, en fréquence, des effusions pleurales exsudatives après les pleurésies
parapneumoniques. Beaucoup de ces dernières étant de faible volume, les pleurésies
néoplasiques demeurent la première cause des exsudats pleuraux justifiant une
thoracocentèse. Si certaines séries rapportent une origine néoplasique dans plus de
70% des pleurésies exsudatives (4)
, une proportion de 25 à 45% des pleurésies
tumorales parmi les effusions pleurales exsudatives est probablement plus en accord
avec la réalitéC’est ce qu’a rapporté l’équipe de Light à Baltimore (5)
ainsi qu’une
étude épidémiologique au sein de la République Tchèque (6)
. De même, dans une
étude prospective portant sur 1000 thoracocentèses successives, Villena et al.
trouvent une étiologie néoplasique des pleurésies dans 36% des cas (7)
et
22
reconnaissent une incidence croissante des pleurésies tumorales. Dans des études
autopsiques de patients décédés de processus cancéreux, l’incidence des pleurésies
tumorales est par ailleurs évaluée à 16% (8)
. Vu la forte prévalence des néoplasies
broncho-pulmonaires et mammaires aux USA comme à travers le reste du monde, et
leur propension à métastaser au sein de l’espace pleural, la prise en charge des
effusions pleurales malignes (EPM) demeure une préoccupation régulière du
clinicien. Par exemple, si on se base sur un nombre annuel de décès par cancers
pulmonaires et mammaires (respectivement de 160000/an et de 44000/an), et sur
l’extension pleurale métastatique respective des tumeurs broncho-pulmonaires (8-
15%), des néoplasies mammaires (2-12%) et des lymphomes (7%), les EPM
constituent une importante cause de morbidité et de mortalité pour plus de 150000
patients par an, affligés de néoplasie aux Etats-Unis (9)
. Pareille analyse, appliquée aux
données du Registre Belge du Cancer pour les néoplasies pulmonaires et mammaires,
estimerait à plus de 3000 nouveaux cas par an d’ EPM. De la même manière,
l’incidence annuelle des pleurésies métastatiques de tumeurs pulmonaires et
mammaires serait estimée à plus 55000 nouveaux cas par an dans l’Union
Européenne.
Dans une récente méta-analyse évaluant l’impact prédictif sur la survie du pH pleural
incluant 9 sources différentes, Heffner et al. (10)
rapporte que, sur une série de 417
patients atteints d’EPM, le cancer bronchopulmonaire représente 43% et les tumeurs
mammaires 18% des néoplasies primitives. Ceci corrobore les études antérieures
reprenant de larges cohortes de patients (11)
. 80% seulement des patients atteints de
pleurésies néoplasiques sont encore en vie après 1 mois, et les taux de survie
s’effondrent rapidement sur quelque mois : 54% après 3 mois, 31% après 6 mois et
seulement 13% des patients survivent après 12 mois du diagnostic. La survie médiane
des patients porteurs de métastase pleurale diffère selon l’origine de la néoplasie
primitive mais n’excède pas 9 mois : soit 3 mois pour les néoplasies pulmonaires, 2,3
mois pour les néoplasies digestives, 3,6 mois pour les tumeurs ovariennes, 5 mois
23
pour les tumeurs mammaires, 6 mois pour les mésothéliomes et 9 mois pour les
lymphomes.
Le terme de mésothéliome a été introduit pour la première fois par Klemperer et
Rabin en 1931 (12)
. Il s’agit d’une tumeur maligne primitive du mésothélium
recouvrant les cavités coelomiques. La localisation la plus fréquente touche la plèvre
(93% des cas), vient ensuite le péritoine (± 7%), les autres localisations étant
exceptionnelles (péricarde, tuniques vaginales du testicule). Longtemps considérée
comme rare, cette tumeur maligne voit son incidence s’accroître de manière
inquiétante ces dernières années et un déclin n’est pas attendu avant 2020 dans de
nombreux pays où l’usage de l’amiante n’a été interdit que depuis quelques années
(13). L’incidence varie d’un pays à l’autre. Aux Etats-Unis en 1987, elle était de 14 à 15
par million d’hommes et par an (14)
. En Grande Bretagne le nombre de décès annuel
par mésothéliome était inférieur à 200 dans les années soixante pour atteindre près
de 1700 décès par an en 2003 et, selon les projections, 2000 décès par an seraient
envisagés pour 2010 (16)
. L’exposition à l’amiante est le principal facteur étiologique
du mésothéliome. Bien que ces fibres, aux multiples qualités, soient connues depuis
l’antiquité (du grec « amiantos » qui signifie incorruptible), les avancées
technologiques ont entraîné une large utilisation de l’amiante au niveau mondial,
avec notamment un engouement après la seconde guerre mondiale. Le pic
d’utilisation de l’amiante, dans la plupart des pays, se situe entre 1960 et 1980. De
plus, le délai entre le début de l’exposition et la manifestation du mésothéliome est
généralement supérieure à 30 ans. Ainsi, malgré l’interdiction absolue de l’utilisation
de l’amiante en Belgique depuis 1998, le pic de la maladie est prévu pour 2020 (13)
. Le
pronostic du mésothéliome est généralement effroyable (un an de survie en
moyenne) et cette tumeur est réputée résistante aux traitements actuels.
24
Le mésothéliome n’est pas la seule pathologie liée à l’inhalation d’amiante. D’autres
affections peuvent se rencontrer, tel que le cancer bronchopulmonaire ainsi que des
pathologies non tumorales parmi lesquelles:
• les plaques pleurales
• l’asbestose (fibrose interstitielle diffuse)
• les pleurésies exsudatives
• les épaississements pleuraux diffus
• les atélectasies rondes.
1.2. Considérations anatomiques relatives à la pathologie pleurale
néoplasique
La cavité pleurale est définie par cet espace, considéré comme virtuel, séparant de 20
microns les deux feuillets pleuraux. La plèvre viscérale enveloppe le poumon et
s’invagine dans les scissures pulmonaires tandis que la face interne de la paroi
thoracique et le diaphragme sont tapissés par la plèvre pariétale qui se réfléchit sur le
médiastin. La plèvre viscérale et la plèvre pariétale se rejoignent par ailleurs au
niveau des deux hiles pulmonaires.
La plèvre est constituée d’une assise monocellulaire de cellules mésothéliales, d’une
membrane basale, d’un tissu interstitiel sous-mésothélial riche en fibroblastes, en
fibres élastiques, en collagène, en vaisseaux sanguins et lymphatiques (Figure 1). Ce
tissu conjonctif contient un réseau élastique, présent uniquement dans la plèvre
viscérale et non dans la plèvre pariétale. Les vascularisations artérielles et
lymphatiques des deux feuillets pleuraux diffèrent en plusieurs points. La
vascularisation de la plèvre viscérale dépend essentiellement des artères
bronchiques. Le drainage veineux se fait principalement par les veines pulmonaires et
accessoirement par les veines bronchiques. La plèvre pariétale est vascularisée par la
circulation systémique (artères intercostales). Le drainage veineux est assuré par les
veines systémiques vers la veine cave supérieure.
25
Figure 1 : Représentation schématique de la plèvre : la plèvre pariétale est constitué d’une
couche monocellulaire de cellules mésothéliales, d’une membrane basale et d’un tissu
interstitiel dans lequel cheminent les capillaires issus de la circulation systémique (s .c.) et des
vaisseaux lymphatiques en contact directe avec la cavité pleurale via les pores de wang
(stroma). La plèvre viscérale composée d’une couche monocellulaire de cellules
mésothéliales, d’une membrane basale et d’un tissu conjonctif sous pleural dans lequel on
retrouve les capillaires issus de la circulation pulmonaire (p .c.) et les vaisseaux lymphatiques
pulmonaires.
Pore de Wang
26
Alors qu’autrefois on accordait une grande place à la loi classique de Frank Starling, il
apparaît que celle-ci ne s’applique qu’à des épanchements transudatifs, mécaniques,
cardiaques, rénaux ou cirrhotiques dont le diagnostic est souvent aisé et le
traitement facilité par les thérapeutiques actuelles.
Les plèvres viscérale et pariétale contiennent des vaisseaux lymphatiques dans le
tissu conjonctif sous-mésothélial. Le drainage lymphatique de la plèvre viscérale se
réalise principalement vers le hile et les ganglions médiastinaux, aussi bien à travers
le poumon (lymphatique périveineux, péribronchique et interlobulaire) que par le
biais de collecteurs lymphatiques sous pleuraux qui, contrairement à ceux de la
plèvre pariétale, n’abouchent pas directement à la surface du mésothélium et
circulent dans les scissures.
Les structures lymphatiques de la plèvre pariétale jouent un rôle essentiel dans le
mouvement des liquides et dans la résorption pleurale : des particules aussi grosses
que les globules rouges traversent la plèvre et peuvent se retrouver dans la
circulation sanguine (17,18,19)
(figure 2 a). Au niveau de la plèvre pariétale, il existe, au
niveau des espaces intercostaux, 2 plexus lymphatiques : l’un sous mésothélial et
l’autre dans l’espace sous pleural. Ils se drainent en arrière vers les ganglions
intercostaux et, en avant, vers la chaîne mammaire interne. Des connections
anatomiques (pores lymphatique) de 2 à 12 μm de diamètre permettent le passage
de particules et de cellules hors de la cavité pleurale (Figure 2 a et b). Au niveau de
ces pores décrits par Wang à la partie inférieure du médiastin, du diaphragme et de la
gouttière costovertébrale postéro-inférieure, les cellules mésothéliales entrent en
contact avec l’endothélium lymphatique. Ils communiquent avec les lymphatiques
sous-pleuraux par l’intermédiaire des canaux lymphatiques terminaux équipés d’une
valve à leur orifice.
27
Figure 2 a: Photographie au microscope en lumière blanche (grossissement x 680) de la
plèvre pariétale intercostale postéro-basale de lapin. Un globule rouge franchit l’orifice
(flèche) d’une lacune lymphatique de la plèvre pariétale. Le diamètre des cellules
mononuclées (cellules noirs sur la photo) apparaît plus large que l’ouverture de l’orifice du
pore. A ce niveau, les cellules mésothéliales entrent en contact direct avec les cellules de
l’endothélium lymphatique. (extrait de Wang NS. The preformed stomas connecting the
pleural cavity and the lymphatics in the parietal pleura, Am Rev Respir Dis. 1975; 111: 12-
20.(19))
28
Figure 2 b : Photographie en microscopie électronique à balayage (grossissement x 18060)
d’un pore de Wang à la surface de la plèvre pariétale intercostale postéro-bassale de souris.
Les cellules mésothéliales avec leurs microvillosités de surface s’étendent jusqu’à l’ouverture
lymphatique permettant ainsi une communication entre la cavité pleurale et le vaisseau
lymphatique. (Extrait de Wang NS. Morphological data of the pleura – normal condition. In
Chretien J, Hirsch H (eds). Diseases of the pleura. New-York : Masson Publishing USA, Inc,
1983 : 10-24.)
La multiplication de ces pores et la présence sur la plèvre pariétale médiastinale de
crevasses de 1 à 10 μ de large et de 5 à 30 μ de longueur dans certaines situations
inflammatoires de la plèvre (20,19)
aboutit à la formation de la membrane cribriforme
(19) souvent associée à un épanchement pleural (figure 3 a et b). Ces structures
microscopiques comportent des agrégats de cellules macrophagiques et lymphoïdes
(21,22). La présence de ces cellules suggère un rôle cellulaire actif, à côté du rôle
d’absorption intense des liquides par les lymphatiques de la plèvre pariétale.
29
Figure 3 a: Photographie microscopie électronique à balayage (grossissement x 8250) de
multiples fenestrations irrégulières (flèche) présentes à la surface de la plèvre pariétale
humaine et constituant la membrane cribriforme.
Figure 3 b: Photographie microscopie électronique (grossissement x 3105) de l’étirement et
de la disjonction des cellules endothéliales lymphatiques (flèche), et des cellules
mésothéliales (m) avec constitution progressive des fenestrations de la lamina cribriforme.
Présence d’un débris de corps étranger (d) dans la cavité pleurale.
(Extrait de Wang NS. Morphological data of the pleura – normal condition. In Chretien J,
Hirsch H (eds). Diseases of the pleura. New-York : Masson Publishing USA, Inc, 1983 : 10-24.)
30
Quant aux formations de Kampmeier, encore appelées « Milky spots » ou taches
laiteuses décrites par Ranvier sur la plèvre costale et médiastinale (22)
, il s’agirait
d’organes de surveillance immunitaires plus que de drainage. Elles sont des zones
riches en macrophages et en lymphocytes, centrés autour d’un pore ou d’une
crevasse et intervenant dans l’épuration du matériel intrapleural (cellules, particules
minérales (23)
).
De même au niveau du diaphragme, le plexus lymphatique sous mésothélial
communique largement avec les lymphatiques situés de l’autre côté du muscle, ce
qui favorise les passages liquidiens entre l’abdomen et le thorax (puits de Ranvier). La
lymphe de la partie inférieure de la plèvre se draine donc sous le diaphragme dans les
espaces rétropéritonéaux, ce qui explique l’extrême fréquence des interférences
pleuro-péritonéales. Ce réseau lymphatique joue un rôle principal dans la résorption
de l’œdème pulmonaire.
Le liquide pleural est donc produit essentiellement par la plèvre pariétale et consiste
en un transudat des vaisseaux systémiques de la plèvre pariétale qui transite par
l’interstitium et traverse le mésothélium vers l’espace pleural où la pression est
négative.
La pression pleurale normale étant de -5 cmH2O, l’existence d’une réabsorption, via
les lymphatiques, de protéines, de particules et de cellules à partir d’un liquide
pleural à pression négative, implique un phénomène de pompage actif et se réalise
exclusivement par les lymphatiques de la plèvre pariétale au travers des pores (19)
et
des « crevasses » (20)
décrits ci-dessus, munis de valves anti-reflux.
1.3. Physiopathologie des épanchements pleuraux néoplasiques
Le volume liquidien pleural physiologique est de 7 à 14 ml. La capacité de drainage
lymphatique est variable de seulement quelques dizaines de millilitre par 24 heures à
31
600ml/24h (24)
. La sécrétion et la résorption sont équilibrées à l’état normal afin
d’assurer l’homéostasie de son volume et de sa composition. Le liquide pleural
transite de la plèvre pariétale vers la plèvre viscérale en raison du gradient de
pression entre l’interstitium pariétal et la cavité pleurale. Une fluctuation
pathologique de ce liquide correspond à un déséquilibre entre la production et la
résorption du liquide pleural. Une augmentation de la production liquidienne
pleurale résulte soit d’un déséquilibre des lois de Starling, soit, plus fréquemment,
d’une augmentation de la perméabilité membranaire pleurale. L’épanchement
pleural est donc défini par la présence d’une quantité excessive de liquide dans
l’espace pleural (25,26)
. (Tableau n°1).
• Hyperpression dans les capillaires et les veines pulmonaires (insuffisance
ventriculaire gauche),
• Diminution de la pression oncotique capillaire (cirrhose, syndrome
néphrotique),
• Augmentation de la dépression pleurale (atélectasie, poumon « trappé »),
• Blocage du drainage lymphatique par un processus tumoral ou fibrosant,
• Elévation de la perméabilité capillaire par l’intervention de médiateurs de
l’inflammation (infection, cancer),
• Passage de liquide de la cavité péritonéale par les puits de Ranvier.
Tableau n°1 : Principaux mécanismes physiopathologiques favorisant la constitution d’une
effusion pleurale
La survenue d’un épanchement pleural constitue un phénomène fréquent en
pathologie respiratoire et regroupe un nombre important d’étiologies. Alors qu’il y a
30 ans le terme de pleurésie séro-fibrineuse était synonyme de tuberculose, de nos
32
jours, celle-ci ne représente plus que 10% des pleurésies. Les pleurésies virales,
vestiges des anciens traités de pleurologie, sont toujours très rare. A l’inverse, les
pleurésies purulentes et en particulier les pleurésies parapneumoniques, réactions
pleurales au contact d’un foyer pulmonaire infectieux, ont repris du prestige
notamment à la suite des travaux de Light (27)
.
Enfin, 50% des pleurésies trouvent leur origine dans une cause néoplasique. En outre,
l’incidence du mésothéliome ne cesse de croître notamment chez les travailleurs
exposés à l’amiante (28)
.
Sur une série de 1669 cas de pleurésies publiée en 1985, l’enquête étiologique
montre que le cancer vient largement en tête, représentant plus de 45% de
l’ensemble (29)
. (Tableau 2)
33
Etiologies
N
%
Néoplasies
758
45
Pathologie cardiaque 204 12
Infections
Tuberculeuse
Bactérienne
Virale
Fongique
Parasitaire
372
173
169
21
6
3
22
10
9
1
1
<1
Infarctus pulmonaires 39 3
Cirrhose 26 2
Collagénoses 22 1
Divers 76 5
Cause inconnue 172 10
TOTAL
1669
100
Tableau n°2 : Fréquence respective des diverses étiologies d’effusions pleurales selon
Hausheer (1985)
Une évolution de l’étiologie des effusions pleurales est constatée au cours du temps
(tableau n°3). En particulier si nous comparons les données recueillies entre 1956-60
d’une part et en 1988 d’autre part et publiées par la même équipe en République
Tchèque, nous pouvons observer l’évolution dynamique de la répartition des
effusions pleurales au sein d’une même population pendant les 30 dernières années
(6,30). Les changements les plus notables sont le déclin de l’incidence des pleurésies
tuberculeuses et l’augmentation des pleurésies malignes et secondaires aux
cardiopathies.
34
Ré
gio
n
Bo
hè
me
Fra
nce
Fra
nce
US
A
Jap
on
Bo
hè
me
Afr
iqu
e d
u
sud
Ara
bie
Sa
ou
dit
e
US
A
année 1962 1969 1972 1985 1990 1993 1993 1994 2002
n 30 31 31 29 32 6 33 34 35
Etiologie (en %)
Cardiaque 15 6 22,5 12 9 45,8 18 14 40
Tumorale 17 31 39 45 37 21,8 17 18 14
Infection 17 16 13 12 27 17 23 14 22
BK 36,5 30 18 10 14 27 37 <1
Embolique 4,5 3 5,6 11
Divers 10 17 7,5 18 13 9,8 15 17 12
Tableau n°3 : Fréquence (en %) des diverses étiologies d’effusions pleurales : évolution au
cours du temps et selon la population étudiée.
La répartition étiologique des effusions pleurales dépend en outre non seulement de
la région géographique étudiée, de l’âge de la population, la race ainsi que du type
d’hôpital (soin primaire ou hôpital de référence) et de la population étudiée
(population générale, patients infectés par le VIH, enfants, patients en soins
intensif,…) mais également des avancées diagnostiques et thérapeutiques et de leurs
accessibilités.
• Au Rwanda, un hôpital référent rapporte que plus 80% des effusions
pleurales sont d’origine tuberculeuse (36)
.
• Valdes et al. (37)
, à l’Université de Santiano de Compostela, ont observé
que les 3 principales causes d’effusions pleurales étaient imputables à la
tuberculose (25%), aux néoplasies (22,9%) et les cardiopathies (17,9%).
Dans cette population espagnole, les pleurésies tuberculeuses étaient
35
plus fréquentes chez les patients de moins de 40 ans (69%) alors que les
pleurésies malignes se retrouvaient préférentiellement chez les patients
de plus de 50 ans.
• Une étude réalisée en Afrique du sud en 1993 (33)
a relevé des
différences raciales dans la distribution des pleurésies. Dans cette
population, la race caucasienne présentait des pleurésies tuberculeuses
dans 27% des cas alors qu’elles représentaient 49% des cas dans la race
africaine.
• Il n’est pas étonnant de retrouver l’origine infectieuse (66% dont 7% de
pleurésies tuberculeuses) comme première cause d’effusions pleurales
au sein de population de patients infectés par le VIH (38)
. De même les
pleurésies infectieuses sont retrouvées dans plus de 80% des cas
pédiatriques (39)
. Parmi les patients admis en unités de soins intensifs
(40), les causes d’effusions pleurales suivantes sont le plus souvent
retrouvées: cardiogéniques (35%), atélectasies (23%)
parapneumoniques (11%), hépatiques (8%), hypoalbuminémiques (8%) ,
malignes (3%), indéterminées (5%).
• Enfin, les progrès thérapeutiques ont favorisé l’éclosion de nouvelles
causes d’effusions pleurales, en particulier la chirurgie cardiaque et
coronarienne (41,35,42,40)
.
Enfin, même si la répartition des différentes causes de pleurésies est sans nul doute
influencée par les conditions socio-économiques variables d’un endroit à l’autre du
globe, tous les auteurs s’accordent à reconnaître l’âge de la population comme l’un
des principaux facteurs conditionnant l’étiologie d’une effusion pleurale : la pleurésie
du sujet jeune (< 50 ans) est principalement infectieuse alors que les effusions
pleurales malignes sont plus souvent retrouvées dans une population âgée de plus de
60 ans (43)
.
36
La fréquence respective des néoplasies primitives ayant un pouvoir potentiel de
métastaser au niveau de la plèvre est rapportée dans le tableau 4. On retiendra que
les néoplasies pulmonaires, mammaires et hématologiques (lymphomes) sont à
l’origine de plus de 65% des pleurésies néoplasiques (44,45,46,47,48,49,50)
.
Né
op
lasi
e
pri
mit
ive
Sp
rig
gs
An
de
rso
n
Sa
lye
r
Ch
ern
ow
Joh
nst
on
Se
ars
Hsu
année 1967 1974 1975 1977 1985 1987 1987
n 634 133 95 96 472 592 785
Poumon 275
(43%)
32
(24%)
42
(44%)
32
(33%)
168
(36%)
112
(19%)
410
(52%)
Sein 157
(25%)
35
(26%)
11
(12%)
20
(20%)
70
(15%)
141
(24%)
101
(13%)
Hématologique 52
(9%)
34
(26%)
11
(12%)
- 75
(16%)
92
(15%)
56
(7%)
Génito-urinaire 40
(6%)
12
(9%)
- 13
(14%)
57
(12%)
51
(9%)
70
(9%)
Tractus digestif 34
(5%)
1
(1%)
- 13
(14%)
28
(6%)
32
(5%)
68
(9%)
Divers 36
(6%)
11
(8%)
14
(14%)
5
(5%)
26
(5%)
88
(15%)
15
(2%)
Inconnu 40
(6%)
8
(6%)
17
(18%)
13
(14%)
48
(10%)
76
(13%)
65
(8%)
Tableau n°4 : Fréquence respective des néoplasies primitives ayant un pouvoir potentiel de
métastaser au niveau de la plèvre
37
La topographie des métastases pleurales a été étudiée par Canto et al (51,52)
. Chez 183
patients atteints de cancer primitif ou secondaire de la plèvre, les métastases
pleurales sont situées dans 94% des cas dans la moitié inférieure de la cavité pleurale.
L’atteinte pleurale métastatique est plus fréquente à droite qu’à gauche
(respectivement 60% contre 40%). Dans le cancer du sein, les lésions métastatiques
sont également fréquentes au niveau de la plèvre pariétale antérieure homolatérale.
On remarque également un nombre important de localisations au niveau du
diaphragme, de la plèvre viscérale, médiastinale et du péricarde, toutes inaccessibles
à la biopsie percutanée au moyen de l’aiguille d’Abrams mais diagnostiquées par la
thoracoscopie (51,52,53)
.
1.4. Pathogénie des effusions pleurales métastatiques
Les études autopsiques rapportent plusieurs mécanismes dans l’apparition d’une
pleurésie métastatique :
• l’invasion des vaisseaux pulmonaires à la surface de la plèvre viscérale par des
emboles tumoraux, avec extension subséquente à la plèvre pariétale (principal
facteur pathogénique dans les cancers pulmonaires),
• l’invasion directe de la plèvre par la croissance loco-régionnale de la tumeur
primitive (néoplasie pulmonaire et mammaire),
• l’implant de métastases hématogènes de tumeur extrapleurale au niveau de la
plèvre pariétale,
• et l’infiltration des vaisseaux lymphatique (45,54,55,8)
.
Même si les mécanismes cellulaires et moléculaires précis de l’apparition de
métastases pleurales ne sont pas complètement élucidés de nos jours, une
succession d’évènements est nécessaire pour qu’une tumeur puisse développer des
métastases à distance du site primitif, notamment au niveau de la plèvre. Une fois
cette séquence réalisée, la plèvre sera ensemencée de cellules tumorales et une
croissance indépendante de la tumeur au sein de la plèvre apparaîtra. Ces étapes
38
d’adhésion, de migration, de propagation et d’angiogénèse sont médiées par
l’intermédiaire d’interaction entre les cellules mésothéliales et les cellules tumorales
(56,57).
Initialement, la cellule tumorale doit d’abord se détacher de la tumeur primitive.
Ensuite, elle doit adhérer et traverser la paroi vasculaire. Dès lors, elle doit migrer du
vaisseau sanguin à la surface pleurale. Enfin, la croissance et la dissémination locale
de la lésion métastatique nécessitent des facteurs autocrines de croissance et
l’induction d’une néo-angiogénèse.
1. Plusieurs systèmes de médiateurs influencent le remodelage du stroma
conjonctif pleural et la croissance de la tumeur au sein de l’espace pleural,
dont notamment les systèmes de coagulation et de fibrinolyse (58,59)
. Au cours
de toute réaction pleurale aiguë inflammatoire, quelqu’en soit l’origine,
bénigne ou maligne, on observe une abrasion du mésothélium, un dépôt de
fibrine en regard s’étendant de la plèvre pariétale à la plèvre viscérale,
secondaire à une anomalie de l’équilibre fibrinogénèse-fibrinolyse (60)
. Ces
lésions peuvent compromettre l’intégrité de la membrane basale et favoriser
les proliférations fibroblastiques et angiogéniques. Ces dépôts de fibrine
peuvent produire des effusions pleurales loculisées et des épaississements
pleuraux chroniques compliquant tant des pleurésies parapneumoniques et
des empyèmes que des pleurésies tuberculeuses ou malignes. La quantité de
fibrine déposée au sein de la plèvre inflammatoire résulte de la balance entre
la fibrinogénèse et la fibrinolyse. La fibrinogénèse survient lorsque des
facteurs comme le TNF-α, le TGF-β et le Plasminogen activation inhibitor-1
(PAI-1) active la transformation du fibrinogène en fibrine par la thrombine. La
fibrinolyse apparaît lorsque le plasminogène activé par le tPA dégrade la
fibrine (61)
. Les cellules mésothéliales humaines expriment le tPA mais
présente pas une activité fibrinolytique significative en raison de la production
39
de PAI-1 (61)
. Les pleurésies parapneumoniques et tuberculeuses présentent
des taux plus élevé de PAI-1 et de TNF-α comparativement aux pleurésies
malignes. A l’inverse ces dernières montrent des taux de tPA
approximativement 3 fois supérieurs à ceux retrouvés dans les pleurésies
tuberculeuses (62,63,60,64)
. Ces facteurs expliqueraient la plus grande quantité
des dépôts de fibrine et des épaississements pleuraux au sein des pleurésies
infectieuses et tuberculeuses comparativement aux pleurésies tumorales.
Enfin, les récepteurs à l’urokinase ont été rapportés comme associés aux
potentialités invasives des cellules malignes mésothéliales (65,66)
.
2. Les tumeurs produisent des médiateurs spécifiques de croissance, de
perméabilité et d’adhésion. En particulier, le « Vascular Endothelium Growth
Factor » (VEGF) est important facteur angiogénique qui joue un rôle primordial
dans la formation de nouveaux vaisseaux et dans l’altération de la
perméabilité mésothéliale (67)
.
3. De même, l’interleukine 8 (IL-8) est un facteur de croissance tant des cellules
de mélanome que des mésothéliomes malins (68)
.
L’interaction entre les cellules malignes, mésothéliales et la matrice extracellulaire
empêche l’organisme de contrôler les cellules tumorales, leurs croissances
indépendantes et leurs fonctions au sein de la plèvre. Les pleurésies malignes dans
lesquelles on identifie des cellules tumorales dans le liquide ou dans le tissu même
pleural se constituent au travers de multiples mécanismes dont une augmentation de
la perméabilité capillaire, un défaut du drainage lymphatique de la cavité pleurale,
une rupture du canal lymphatique ou encore une invasion péricardique.
Comprendre la pathogénie des processus qui sous-tendent la greffe métastatique
pleurale ne peut qu’améliorer les algorythmes de prise en charge de ces patients.
L’attache de la cellule tumorale au mésothélium pleural implique la mise en œuvre de
multiples facteurs qui permettent le passage de la cellule tumorale à travers la
couche monocellulaire mésothéliale vers la cavité pleurale. L’interaction entre l’acide
40
hyaluronique (une protéine de la matrice extracellulaire dérivée des cellules
mésothéliales) et son récepteur CD44 (exprimé à la surface des cellules tumorales
métastatiques ayant un tropisme pour la plèvre) est un exemple de l’interrelation
entre la cellule tumorale et la cellule mésothéliale (69,56,70,71,72,73,57)
. L’acide
hyaluronique est un polymère de haut poids moléculaire composé de la répétition
d’unités de polysaccharide. Il est produit en grande quantité par les cellules
mésothéliales. Alors que l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire demeure un
composant relativement inactif, l’hydrolyse de celui-ci produit des fragments de
faible poids moléculaire, fragments qui sont des protéines éminemment actives dans
les signaux cellulaires. Plusieurs cellules cancéreuses, notamment celles issues des
tumeurs mammaires, pulmonaires, ovariennes et gastriques, présentent une
prédilection à métastaser au sein de la surface pleurale. Ces cellules, et en particulier
les cellules de tumeurs mammaires, expriment le récepteur CD44 et ont précisément
une prédilection pour le mésothélium pleural. Il a dès lors été démontré que
l’adjonction d’anticorps anti-récepteur CD44 pouvait bloquer l’adhérence de la cellule
néoplasique mammaire à la couche mésothéliale monocellulaire (74)
. D’autres auteurs
ont étudié la colonisation pleurale par des cellules de mélanome et ont pu montrer
que le blocage des récepteurs CD44 sur les cellules tumorales empêchait la formation
de métastases pleurales (75,76)
. Des études similaires ont été rapportées dans le cadre
du mésothéliome. Dès lors, il semble qu’une des raisons pour laquelle certaines
cellules tumorales présentent un tropisme et une prédilection pour la plèvre réside
dans la capacité d’exprimer des récepteurs de surface pour des facteurs tel l’acide
hyaluronique produit par la cellule mésothéliale.
Il a été montré que le complexe acide hyaluronique-récepteur CD44 était internalisé
dans la cellule maligne et subissait une hydrolyse. L’acide hyaluronique est ainsi
fragmenté en plusieurs protéines activées de faible poids moléculaire qui peuvent
alors participer au processus de transmigration de la cellule maligne à travers la
plèvre. En effet, un gradient de concentration d’acide hyaluronique est de la sorte
établi de part et d’autre de la couche monocellulaire mésothéliale. La cellule maligne
41
peut dès lors migrer de la membrane basale du mésothélium à la surface de la plèvre
-environnement riche en acide hyaluronique hydrolysé- où elle peut s’établir et
proliférer. Par ailleurs, comme nous l’avons évoqué, les cellules tumorales peuvent
produire une grande quantité de VEGF qui modifie la perméabilité de la couche
monocellulaire mésothéliale et permet la constitution de cet environnement riche en
protéines au niveau de la surface de la plèvre. Cette modification de perméabilité
pleurale est également un des facteurs associés à la migration de la cellule tumorale
au travers de la couche mésothéliale. Enfin, la cellule néoplasique secrète du
« fibroblast growth factor » (FGF) qui agit de manière autocrine sur les propres
capacités de la cellule tumorale à migrer et à grandir. Une fois établie au sein de la
plèvre, la cellule tumorale produit des facteurs dont le VEGF, le FGF et l’acide
hyaluronique lui-même, facteurs qui stimulent l’angiogénèse (77,78,79)
. Ce processus
invasif induit une protéolyse de la matrice extracellulaire, une prolifération et une
migration des cellules endothéliales, ce qui permet à de nouveaux vaisseaux
d’émerger des cellules endothéliales des vaisseaux existants.
Une effusion pleurale paranéoplasique se définit par une pleurésie chez un patient
atteint d’une néoplasie connue pour laquelle aucune cellule tumorale n’est retrouvée
tant au niveau du liquide que du tissu pleural. Ces effusions ne sont pas le fait d’une
invasion directe de la plèvre par la tumeur, mais sont en relation indirecte avec la
présence tumorale (80)
. Ces effusions paranéoplasiques regroupent :
• les obstructions bronchiques (81,82)
avec pneumonie d’aval associée à une
pleurésie parapneumonique,
• les pleurésies transudatives secondaires à une atélectasie ou une chute de la
pression colloïdosmotique induite par la dénutrition et la cachexie,
• les chylothorax consécutifs à l’invasion du canal thoracique,
• ou encore les effets secondaires des thérapeutiques oncologiques,
chimiothérapeutiques ou radiothérapeutiques,
pour ne reprendre que les exemples les plus fréquents (Tableau 5).
42
Il est de première importance de déterminer la cause exacte de la pleurésie dans un
contexte néoplasique puisque de celle-ci dépend non seulement le choix du
traitement mais également le pronostic même de la maladie.
Etiologie Commentaires
Effets tumoraux locaux :
Obstruction lymphatique Mécanisme important de
l’accumulation de liquide
Obstruction bronchique avec pneumonie Effusion parapneumonique
Obstruction bronchique avec atélectasie Transudat n’excluant pas
l’opérabilité de la tumeur
Poumon trappé Exsudat, extension de la
tumeur/fibrose à la plèvre
viscérale avec engainement des
capillaires
Chylothorax Obstruction du canal thoracique
Syndrome de veine cave supérieure Transudat, augmentation de la
pression veineuse pulmonaire et
systémique
Péricardite néoplasique Transudat, augmentation de la
pression veineuse pulmonaire et
systémique
Effets tumoraux systémiques
Embolie pulmonaire Hypercoagulabilité induite par la
tumeur (adénocarcinome)
Hypoalbuminémie Albumine sérique < 1.5 gr/dl ;
associé à un anasarque
Complications de la radiothérapie
Précoces 6 semaines à 6 mois après
radiohérapie ; exsudat souvent
enkysté
Tardives Fibrose médiastinale : péricardite
constrictive ou fibrose du canal
thoracique
43
Effets secondaires des chimiothérapies
Méthotrexate Pleurésie hémorragique et
éosinophilique
Procarbazine Pleurésie hémorragique et
éosinophilique ; fièvre et frisson
fréquents
Cyclophosphamide Pleuro-péricardite
Mitomycine/Bleomycine Association avec une
pneumopathie interstitielle
Tableau n°5 : Physiopathologie des pleurésies paranéoplasiques
1.5. Présentation clinique des épanchements pleuraux néoplasiques
Les EPM surviennent le plus fréquemment dans les 6ème
et 7ème
décades de la vie. Une
origine néoplasique de la pleurésie doit être évoquée et recherchée pour tout patient
de plus de 60 ans qui présente une dyspnée insidieuse associée à une pleurésie uni-
ou bilatérale. Il en est de même pour un patient atteint d’une néoplasie connue qui
développe un épanchement pleural. Les symptômes associés à une pleurésie
néoplasique sont la plupart du temps évidents en raison d’un volume de l’effusion
liquidienne souvent supérieur à 500ml (45)
. La dyspnée est le symptôme le plus
fréquemment retrouvé en présence d’EPM et apparaît chez plus de 50 % des patients
(Tableau 6 ) (45)
. La pathogénie de la dyspnée induite par la pleurésie n’est pas
clairement définie mais résulterait de multiples facteurs dont une réduction de la
compliance pariétale, un shift médiastinal controlatéral, une réduction du volume
pulmonaire unilatéral, de même qu’une stimulation réflexe à point de départ pariétal
et pulmonaire (83)
. L’EPM signant un stade disséminé des néoplasies, des
manifestations systémiques telles que des malaises, de la pyrexie, de l’anorexie ou un
amaigrissement complètent fréquemment le tableau clinique (45)
. La douleur
thoracique exquise est souvent trouvée en particulier en présence d’un
mésothéliome (84,85)
, une toux sèche peut par ailleurs constituer un symptôme
44
d’accompagnement (45)
. Enfin, l’apparition d’hémoptysies dans le décours d’un EPM
est très suggestive d’un cancer bronchique primitif. L’examen clinique permet de
retrouver un syndrome pleural typique (abolition du murmure vésiculaire, du
frémitus vocal associé à une matité) et ce, même en présence d’un volume modéré
de liquide pleural. Des lymphadénomégalies et une cachexie seront objectivées chez
moins de 50% des patients au cours du diagnostic clinique initial (45)
.
Symptôme % de patients Sémiologie % de patients
Dyspnée 57 Syndrome pleural 92
Toux 43 Cachexie 37
Amaigrissement 32 Adénomégalie 21
Douleur thoracique 26 Pyrexie 9
Malaise 22 Sensibilité à la
palpation
4
Anorexie 15 Hippocratisme 2
Fièvre 8 Frottement pleural 2
Frisson 5 Cyanose 2
Absence de symptôme 23
Tableau n°6 : Fréquence relative des symptômes et de la sémiologie en présence d’une
pleurésie (d’après Chernow B, et al.)(45)
1.6. Présentation radiologique des épanchements pleuraux néoplasiques
Le caractère abondant (> 50% de l’hémithorax) ou massif (envahissant l’entièreté de
l’hémithorax) d’une pleurésie augmente la probabilité d’une origine néoplasique de
celle-ci. Certaines études rapportent une origine néoplasique chez 67% des effusions
massives (86)
. En effet, les patients atteints d’une carcinomatose pleurale
métastatique présentent classiquement un volume de l’effusion supérieur à 1000 cc
alors que des volumes inférieurs à 500 cc ne s’observent que chez 10% seulement des
45
patients (45)
. Dans une série récente rapportant 163 effusions, l’atteinte néoplasique
est la cause de 55% des 163 effusions pleurales qui occupent plus de deux tiers d’un
hémithorax (87)
(Figure 4).
Figure 4 : Aspect classique d’effusion pleurale maligne en radiographie standard (face et
profil)
Une pleurésie abondante ou massive présente souvent un effet de masse avec
certaines particularités de l’imagerie thoracique. Ce volume liquidien induit un
déplacement médiastinal contro-latéral, une dépression diaphragmatique et des
mouvements paradoxaux de la paroi thoracique. Cet aspect radiologique est retrouvé
dans les tumeurs primitives extra-thoraciques (88)
. Par contre, lorsque le déplacement
médiastinal est homo-latéral à l’épanchement ou bien en l’absence de déplacement
médiastinal, la tumeur primitve est régulièrement pulmonaire (88)
, en particulier en
présence d’un carcinome épidermoïde responsable d’atélectasie secondaire par
obstruction bronchique. La présence à la radiographie thoracique standard d’une
effusion pleurale bilatérale associée à un volume cardiaque normal doit également
faire évoquer une pleurésie métastatique d’une néoplasie primitive extra-thoracique
(89). Néanmoins ce dernier aspect radiologique se retrouve de manière non spécifique
46
dans nombreuses autres étiologies de pleurésie (transudats secondaires à un
syndrome néphrotique, à une hypoalbuminémie, à une péricardique contrictive ou
encore les exsudats des pleurésies lupiques,…). Enfin, contrairement aux cancers
extra-thoraciques, les cancers pulmonaires et les lymphomes métastatiques au
niveau pleural associent souvent d’autres anomalies radiologiques thoraciques à
l’effusion.
Le CT scanner thoracique est utile dans l’évaluation des EPM, notamment par la
démonstration d’un envahissement ganglionnaire médiastinal, d’une maladie
parenchymateuse ou encore d’une atteinte des voies aériennes associées (90)
. Outre
les anomalies pleurales, il identifie d’éventuelles métastases à distance et le caractère
potentiellement enkysté de la pleurésie. Toutefois, même si l’analyse
tomodensitométrique de la plèvre, du parenchyme pulmonaire adjacent et du
médiastin oriente le diagnostic étiologique, l’imagerie conventionnelle par
tomodensitométrie ne dispose pas de critère spécifique diagnostique et en particulier
de malignité (91,92)
. Yilmamaz et al. a toutefois revu l’imagerie tomodensitométrique
de 146 patients présentant une pleurésie d’étiologie indéterminée à l’origine et
comportant in fine 59 pleurésies malignes et 87 bénignes et rapporte les 4 critères
suivants comme suggestifs d’une atteinte pleurale maligne (Figure 5):
• le caractère nodulaire de l’atteinte pleurale,
• la présence d’une couenne pleurale,
• une invasion de la plèvre médiastinale,
• et un épaississement pleural supérieur au centimètre (93)
.
47
Figure 5 : Aspect tomodensitométrique suggestif d’une atteinte pleurale maligne (coupe
transversale et frontale)
Enfin, une étude rapporte sur une série de 86 EPM la fréquence des anomalies
scannographiques associées à la pleurésie maligne (94)
:
• 3 % pour les effusions péricardiques,
• 14% pour les épaississements péricardiques,
• 43% pour l’extension ganglionnaire médiastinale,
• 12% pour l’infiltration de la paroi thoracique,
• 7% pour la lymphangite carcinomateuse
• et 53% pour la présence de nodules, infiltrats ou masses pulmonaires
suspectes. (Figure 6)
48
Figure 6 : Anomalies conjointes observées en tomodensitométrie thoracique chez un patient
atteint de CBNPC du lobe Inférieur droit effusion pleurale associée à une masse suspecte
lobaire inférieure droite et une extension ganglionnaire hilaire et médiastinale souscarinaire
(a) et paratrachéale (b).
1.7. Analyse du liquide pleural
Les EPM peuvent prendre un aspect séreux, séro-sanglant ou franchement
hémorragique. Elles sont classiquement exsudatives même si des transudats peuvent
apparaître dans le décours d’une décompensation cardiaque, d’une
hypoalbuminémie ou d’une atélectasie secondaire à une obstruction endobronchique
par la tumeur (82,95)
, de même qu’à la phase précoce d’une infiltration lymphatique
(96). Une dissociation entre d’une part des concentrations pleurales en protéines
basses (ou un rapport protéines pleurales/sériques bas) suggestives d’un transudat et
d’autre part une valeur absolue en LDH élevée qui constitue un critère diagnostique
d’un exsudat, rend probable la nature tumorale de la pleurésie (97)
. Les globules
blancs sont classiquement inférieurs à 3000 /µL avec une prédominance
lymphocytaire (98)
. Dans plus de 50% des EPM, les lymphocytes représentent 50 à
70% des globules blancs pleuraux dans les pleurésies métastatiques, et plus de 80%
dans les effusions lymphomateuses (99)
. Antérieurement, il était accepté que la
49
présence d’une éosinophilie pleurale diminuait la probabilité que la pleurésie soit
tumorale. Toutefois, deux récentes publications ont démontré que la prévalence des
EPM était similaire dans les effusions éosinophiliques et non éosinophiliques (100,101)
.
Dix à 14% des EPM présentent une augmentation des concentrations pleurales en
amylase (102)
, presque uniquement du type salivaire (103,104)
. Les adénocarcinomes
pulmonaires et ovariens sont les deux causes les plus habituelles de concentrations
pleurales élevées en amylase salivaire (104)
. Le tissu tumoral contient en effet des taux
élevés d’amylase salivaire (105)
. Dès lors, en l’absence d’une rupture oesophagienne,
des taux pleuraux accrus d’amylase salivaire signent virtuellement une pleurésie
néoplasique.
La mise en évidence dans les EPM de l’un des trois critères suivant reflète la
dissémination de la maladie à la cavité pleurale, et l’importance de la masse
tumorale:
• un pH du liquide pleural bas (< 7.30),
• un taux de glucose pleural < 60 mg/dl
• ou un rapport glucose pleural/sérique < 0.5
Elle est associée à une à une réduction de survie, à une meilleure sensibilité
diagnostique de la cytologie et des biopsies pleurales, et à des échecs de pleurodèse
(106).
1.8. Diagnostic des pleurésies néoplasiques
La rentabilité des tests diagnostiques des EPM augmente avec la dissémination de la
maladie néoplasique dans la cavité pleurale.
La thoracocentèse avec l’analyse de la cytologie pleurale demeure l’exploration la
moins invasive pour le diagnostic d’EPM. Avec l’amélioration des techniques
50
cytologiques, la rentabilité de la thoracocentèse dans le diagnostic de malignité d’une
pleurésie oscille entre 60 et 90% et dépend du degré de l’invasion pleurale et de
l’histologie de la tumeur primitive (46,47,107,108)
. L’impact du volume de liquide pleural
soumis à l’analyse cytologique sur la sensibilité de la thoracocentèse n’est pas
clairement établi.
La biopsie pleurale percutanée à l’aveugle à l’aide d’une aiguille d’Abrams (Figure 7)
présente une sensibilité entre 40 et 70% dans l’identification de la maladie pleurale
maligne. Elle dépend de l’extension tumorale à la plèvre pariétale, du nombre et de la
qualité des biopsies et de l’expérience de l’opérateur (109,110,111)
. Les métastases
pleurales se greffent à un stade initial sur la plèvre médiastinale et diaphragmatique
pour s’étendrent ensuite vers l’extrémité céphalique de la cavité pleurale le long de la
plèvre pariétale costale (51)
.
Figure 7 : aiguille d’Abrams
La thoracoscopie médicale ou la chirurgie thoracique vidéo-assistée (VATS)
demeurent le « Gold Standard » pour l’exploration des pathologies pleurales avec des
sensibilités proches de 100% dans les mains d’opérateurs expérimentés (2,112,113)
et ce,
même à un stade précoce de la dissémination métastatique pleurale (figure 8). Les
causes classiques de faux négatifs sont pour cette technique d’investigation:
l’inexpérience de l’opérateur, une exploration incomplète de l’entièreté de la cavité
pleurale en raison de brides et d’adhérences pleurales, ou encore des prélèvements
biopsiques peu représentatifs ou insuffisants (2)
.
51
Une étude prospective évaluant, sur une cohorte de 208 patients consécutifs,
l’analyse cytologique de la thoracocentèse, la biopsie pleurale percutanée à l’aveugle
et la thoracoscopie rapporte des sensibilités respectives de 62, 45, et 97% dans
l’identification d’une pleurésie maligne (112)
. La combinaison de la cytologie et des
biopsies percutanées améliore la rentabilité diagnostique de l’investigation avec une
sensibilité de 72%. Sans le recours à la thoracoscopie, une pleurésie maligne sur
quatre demeure non diagnostiquée par ces techniques de moindre invasivité.
Figure 8 : vue thoracoscopique d’une pleuropathie maligne métastatique d’une néoplasie
pulmonaire et réalisation de biopsies de la plèvre pariétale
1.9. Autres analyses
En raison de leur faible sensibilité et spécificité, les tests immunohistochimiques à
l’aide marqueurs monoclonaux de même que les analyses chromosomiques ne
constituent pas actuellement des facteurs relevants pour le diagnostic des EPM. Ces
analyses peuvent toutefois être utiles dans certaines circonstances précises comme
l’analyse chromosomique des effusions leucémiques et lymphomateuses (114)
ou la
cytométrie de flux avec identification de l’aneuploïdie de l’ADN pour minimiser le
nombre de faux négatifs de l’analyse cytologique (115)
. En effet, les études du
caryotype des lignées cellulaires métastatiques montrent une hétérogénéité
52
importante d’une lignée tumorale à l’autre, certaines étant proches de la diploïdie,
d’autres allant jusqu’à une hyperploïdie très marquée (116)
. Des anomalies
chromosomiques variées ont été décrites notamment dans les mésothéliomes
incluant des polysomies des chromosomes 5,7 et 20, des monosomies totales ou
partielles des chromosomes 3,4, 9 et 22 (117,118,119,120,121)
.
Des marqueurs tumoraux tels le CEA, le LEU-1 ou la mucine pourraient aider au
diagnostic différentiel entre un adénocarcinome et un mésothéliome (122,123,124)
.
1.10. Prise en charge des épanchements néoplasiques
1.10.1. Objectifs de la prise en charge
La prise en charge des EPM peut varier depuis la simple abstention thérapeutique
jusqu’à la pleurectomie avec ou sans décortication. Les options intermédiaires
incluent les thoracocentèses thérapeutiques, la chimiothérapie, la radiothérapie, la
pleurodèse chimique au travers d’un drain thoracique ou par instillation de talc en
cours de pleuroscopie, l’abrasion pleurale, les cathéters pleuraux à demeure et la
création de shunts pleuro-péritonéaux.
La prise en charge palliative doit tenir compte de la sévérité de la dyspnée et de
l’espérance de survie des patients. La sévérité de la dyspnée dépend d’une part, du
volume de l’effusion et d’autre part, du statut du poumon et de la plèvre sous-jacent.
En présence d’un traitement systémique inefficace ou inapproprié, un traitement
local devra être considéré. Le but du traitement local des EPM est quadruple : 1)
pallier le symptôme notamment de dyspnée, 2) éviter ou minimiser les
hospitalisations, 3) éviter les complications, 4) réduire les coûts. Les options
actuellement disponibles des thérapeutiques locales visent principalement à éviter
l’accumulation pleurale de liquide.
53
1.10.2. Chimiothérapie et radiothérapie
Les EPM qui présentent une réponse significative à la chimiothérapie sont les
effusions métastatiques des tumeurs pulmonaires à petites cellules (125)
, des
lymphomes (126)
, et des cancers de la prostate, des ovaires, des cellules germinales et
de la thyroïde. Les effusions malignes de toute autre origine sont malheureusement
moins bien contrôlées par une chimiothérapie seule. Les molécules anti-mitotiques
seront choisies selon l’histologie et le site primitif de la tumeur d’origine.
Les chylothorax lymphomateux peuvent être améliorés par une radiothérapie
médiastinale (127)
ou, en présence d’échec thérapeutique, par la constitution d’un
shunt pleuro-péritonéal permettant de faire recirculer la lymphe (128)
.
1.10.3. Thoracocentèses itératives thérapeutiques
Tout patient atteint de EPM doit bénéficier d’une thoracocentèse évacuatrice afin
d’une part, de préciser son effet sur la dyspnée et d’autre part, d’évaluer la rapidité
et le degré de récidive de l’effusion. Une dyspnée non soulagée par la thoracocentèse
doit faire évoquer les diagnostics suivants : poumon « trappé », atélectasie
pulmonaire, lymphangite carcinomateuse et embolies pulmonaires tumorales ou
cruoriques. Les thoracocentèses évacuatrices itératives peuvent être recommandées
pour des patients symptomatiques dont l’EPM est récurrente et qui présentent un
stade avancé de leur maladie, un mauvais indice de performance générale ou une
courte espérance de vie.
Un poumon « trappé » peut apparaître lorsqu’une importante masse tumorale
envahit massivement la plèvre viscérale et empêche la réexpansion du poumon à la
paroi thoracique. Cette situation crée un espace pleural in vacuo qui augmente le
gradient de pression entre l’interstitium et la cavité pleurale, déterminant des
54
mouvements de fluides vers la cavité pleurale jusqu’à ce que le volume retrouve un
nouvel état d’équilibre entre les processus de production/résorption du liquide
pleural. En l’absence d’obstruction endobronchique, un poumon trappé sera
suspecté en présence de l’un des critères suivants :
• l’absence de réexpansion complète du poumon après drainage de l’effusion
pleurale par thoracocentèse évacuatrice,
• une pression initiale au sein du liquide pleural < 10 cm H2O,
• une chute de pression au sein du liquide pleural < 20 cmH2O après drainage
d’un litre de l’effusion (129)
,
• une élastance pleurale (ELpl) > 19 cm H2O après retrait de 500cc de liquide
pleural (130)
.
Il est donc inutile de réaliser une thoracocentèse thérapeutique ou d’escompter le
succès d’une pleurodèse chez des patients qui présentent ce type de situation.
Cinq études ont évalué l’effet d’un drainage thoracique de courte durée (3-12 jours)
par un drain chirurgical sur la récidive des EPM (44,131,132,133,134)
. Dans ces 5 séries
reprenant un total de 126 patients, le succès de la pleurodèse variait de 0 à77%. Par
ailleurs sur les 126 patients traités par drainage thoracique sans injection d’agent
symphysant, 62% ont été traités avec succès.
1.10.4. Pleurodèse chimique
La pleurodèse chimique est une thérapeutique palliative acceptable et efficace pour
les patients atteints de EPM récidivantes. Un grand nombre de substances chimiques
ont été utilisées comme agent symphysant. L’évaluation de leur efficacité relative
reste problématique en raison de séries comportant un nombre limité de patients,
des différentes techniques utilisées, de critères d’efficacité distincts, de périodes de
suivi variables et de comparaisons directes limitées entre agents symphysants. Une
revue de littérature a rapporté les traitements de 1868 EPM entre 1966 et 1992 (135)
.
55
Le succès de la pleurodèse était défini soit par une réponse complète, soit par
l’absence de réaccumulation de liquide pleural déterminée par l’examen clinique ou
par la radiographie thoracique. 64% des patients ont bénéficié d’une pleurodèse
efficace. L’efficacité relative des agents symphysants variait de 0% pour l’étoposide à
93% pour le talc. Le Corynebacterium parvum, les tétracyclines et la bléomycine ont
induit une réponse complète respectivement dans 76, 67, 54 % des cas. Les agents
non-antimitotiques ont une efficacité supérieure à celle des molécules antimitotiques
incluant la bléomycine, l’interféron-β, le cisplatine/cytarabine, la doxorubicine, la
mitomycine C, le fluorouracil et l’étopside. Les effets secondaires les plus habituels de
cette pleurodèse chimique sont la douleur thoracique (23%) (136,135)
et la fièvre (19%).
La technique d’administration de l’agent symphysant, saupoudrage sous
thoracoscopie (figure 9) ou instillation liquidienne par le drain thoracique, ne semble
pas influencer l’efficacité de la pleurodèse (136,137)
. Une étude prospective
multicentrique, randomisée a démontré l’absence significative de différence en
terme d’efficacité entre le saupoudrage de talc et l’instillation en phase liquide de
celui-ci lorsqu’ on envisage l’ensemble des pleurésies malignes quelque soit leur
tumeur primitive (138)
. Toutefois, dans le sous-groupe des EPM secondaires aux
néoplasies pulmonaires et mammaires, l’administration de talc en cours de
pleuroscopie était plus efficace et ce, de manière significative, et par ailleurs
occasionnait moins d’inconfort, d’effets secondaires, notamment en terme de
fatigue, et moins de complications aux patients comparativement à l’instillation
liquidienne de talc, ce qui est à prendre en considération dans une thérapeutique
palliative.
56
Figure 9 : pleurodèse chimique par saupoudrage de talc sous pleuroscopie
1.10.5. Cathéter chronique à demeure
Deux études ont démontré que la mise à demeure d’un cathéter de drainage de 15.5
French est faisable, aussi sûr et efficace sur la dyspnée que le drainage thoracique
avec pleurodèse à la doxycycline ou au talc. En outre, elle demeure moins onéreuse
que la pleurodèse chimique (139,140)
.
1.10.6. Shunt pleuro-péritonéal
La constitution d’un shunt pleuro-péritonéal a été proposée chez des patients qui
présentent un échec de pleurodèse chimique, un échec de chimiothérapie ou de
radiothérapie, un poumon trappé ou un chylothorax malin (141,128,142,143)
. Petrou et al.
(142) a rapporté dix années d’expérience de patients référés pour une chirurgie
palliative de leur EPM. Sur les 180 patients observés, 134 (74%) avaient bénéficié
antérieurement d’un traitement pleural local (thoracocentèse, drainage thoracique,
pleurodèse, et même pleurectomie). 117 patients ont présenté une réexpansion
complète du poumon à la thoracoscopie et ont bénéficié d’une pleurodèse au talc.
Les 63 autres patients ont présenté un poumon trappé et ont bénéficié d’un shunt
pleuro-péritonéal avec succès dans 98% des cas. 9 shunts ont présenté une
57
obstruction dans les 2,5 mois qui ont suivi leur mise en place et 2 shunts se sont
infectés. Aucun décès périopératoire n’a été constaté.
1.10.7. Pleurectomie pariétale
La pleurectomie pariétale offre un traitement définitif aux patients atteints d’EPM
récidivante mais reste grevée d’une lourde morbidité et mortalité. Sur une série de
106 pleurectomies Martini et al. (144)
estime à 19% la survie à 2 ans des patients
traités. La complication post-opératoire la plus fréquente est la persistance d’un
bullage prolongé sur fistule broncho-pleurale chez les patients qui ont bénéficié
d’une décortication en raison d’un poumon trappé. La mortalité au 30ème
jour du
post opératoire était de 10%. Sur une série de 24 patients traités par pleurectomie
en raison d’un échec du traitement standard de l’EPM, Fry et Khandekar (145)
retrouvent une mortalité post opératoire de 13%. Selon Waller (146)
la pleurectomie
sous VATS serait faisable. Il rapporte en effet 19 patients traités avec succès de la
sorte avec extubation rapide en salle d’opération, sans recours à une ventilation
mécanique, sans aucune mortalité post opératoire. Six patients sont morts de leur
pathologie sous-jacente entre 4 et 7 mois après pleurectomie et 2 des 13 patients
restants ont récidivé une pleurésie. En raison de sa morbidité et sa mortalité non
négligeables, la pleurectomie ne doit être proposée qu’après un échec de pleurodèse
chimique ou qu’en présence d’un poumon trappé, et ce, seulement chez des patients
dont l’indice de performance est bon et dont l’espérance de vie est supérieure à 6
mois.
1.10.8. Particularités de la prise en charge thérapeutique du mésothéliome
Actuellement, il n’existe pas de traitement bien codifié du mésothéliome. A un stade
précoce, la chirurgie peut donner de bons résultats, ensuite la radiothérapie peut
ralentir l’évolution, enfin la chimiothérapie ne sera que palliative.
58
1.10.8.1. Chirurgie
Deux modalités de prise en charge chirurgicales sont envisageables : palliative
(pleurectomie, thoracoscopie avec pleurodèse au talc ou avec un autre agent
symphysant, dérivation pleuro-péritonéale), curative (incluant la
pleurectomie/décortication et la pleuro-pneumonectomie extra-pleurale) (147,148)
. Il
est recommandé de ne pas réaliser de pleurectomie dans les stades autres que le
stade Ia. La pleuro-pneumonectomie extra-pleurale comporte l’exérèse du poumon,
de la plèvre pariétale ipsilatérale, du péricarde ipsilatéral, voire même de
l’hémidiaphragme; elle a pour but de réséquer en totalité la tumeur en fonction du
bilan préopératoire. Elle est la seule technique chirurgicale à être recommandée pour
le mésothéliome hors stade Ia car elle est la seule à pouvoir être considérée comme
carcinologiquement valable pour des patients sélectionnés et intégrés dans une prise
en charge pluridisciplinaire. La mortalité opératoire se situe autour de 6% chez des
patients sélectionnés (bon état général et sans risque cardiovasculaire). Sans pour
autant qu’il y ait d’attitude consensuelle, la pleuro-pneumonectomie extra-pleurale
est le plus souvent suivie d’un traitement chimiothérapeutique et/ou
radiothérapeutique adjuvant. La prise en charge devrait donc se faire par des équipes
spécialisées et dans le cadre d’essais cliniques randomisés
1.10.8.2. Chimiothérapie, biothérapie et thérapie génique
L’activité des principales drogues chimiothérapeutiques ne dépasse pas 20% de
réponses objectives dans le traitement du mésothéliome (149)
. Aucune association de
chimiothérapie ne s’est révélée curatrice mais plusieurs combinaisons ont montré
une amélioration de la qualité de vie en situation palliative (150)
. L’association de
cisplatine et d’un antimétabolite (pémétrexed ou ralitrexed) a cependant montré une
augmentation significative de la survie comparativement à une monothérapie par
59
cisplatine seul (151,152,153)
. En particulier, l’association du pemetrexed au cisplatine aux
doses respectives de 500mg/m² et 75 mg/m³ en I-V tous les 21 jours, comparée à une
monothérapie par le cisplatine seul, a montré une survie médiane significativement
supérieure en faveur de l’association (12,1 vs 9,3 mois ; p=0,02), 1 patient sur deux
étant toujours en vie à un an (50,3% vs 38% ; p=0,012), de même qu’une amélioration
de la fonction pulmonaire et des symptômes cliniques (152)
. Aucune chimiothérapie de
seconde ligne ne peut être actuellement recommandée hors essai thérapeutique.
Plusieurs études cliniques ont montré des réponses tumorales sous immunothérapie
injectée en intra-pleurale (interféron alpha, interleukine 2, facteur de croissance) (154)
.
Toutefois, ces thérapeutiques, tout comme les thérapies géniques, ne peuvent être
conseillées en pratique courante hors essai thérapeutique (155)
.
1.10.8.3. Radiothérapie
Outre les difficultés techniques de réalisations inhérentes à la localisation et à
l’extension de la maladie, la sensibilité du mésothéliome pleural à la radiothérapie
demeure relativement faible (156)
. Néanmoins, l’irradiation des points de ponction et
de drainage se justifie pour éviter la formation de nodule de perméation et d’en
traiter la douleur. De même une irradiation thoracique à visée antalgique se conçoit
dans des infiltrations pariétales limitées ou lors des atteintes osseuses (157)
.
1.10.8.4. Prise en charge palliative et soins de confort
Le mésothéliome s’accompagne fréquemment d’épanchements pleuraux
récidivants. Dès lors, soulager la dyspnée par la vidange de l’effusion pleurale et la
réalisation d’une symphyse pleurale idéalement par talcage sous thoracoscopie
améliorera le confort du patient (138)
.
60
Les douleurs par envahissement local, neurologique ou vertébral pourront être
soulagées par le recours aux opiacés, aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, voire
par des anticonvulsivants.
Même si des survies prolongées ont été rapportées chez des patients sélectionnés et
ayant bénéficiés de ces nouvelles stratégies thérapeutiques, le mésothéliome pleural
reste le plus souvent fatal et justifie le plus souvent une prise en charge palliative. La
prévention est donc essentielle : suppression de l’utilisation de l’amiante, protection
des travailleurs et de leurs proches (épouse qui nettoie les vêtements par exemple).
L’amiante est interdite en Belgique depuis 1998 et dans toute l’Union Européenne
depuis le 1er janvier 2005 (28)
.
2. Pu
blicationn n°1
61
62
63
Comment j’explore… une pathologie pleurale ?
Le diagnostic d’une effusion pleurale signe la rupture de la balance physiologique
entre la formation normale de liquide pleural et la résorption de celui-ci, aboutissant
à l’accumulation dans la cavité pleurale de liquide dont la composition diffère selon la
pathologie sous-jacente. Une effusion pleurale peut être la manifestation d’une
pathologie issue virtuellement de n’importe quel organe du corps. Les effusions
pleurales peuvent être la conséquence, non seulement d’affections thoraciques, mais
également d’anomalies d’organes juxtaposés au diaphragme tel que le foie, la rate…
Cette notion permet un diagnostic plus précoce, notamment des pathologies
abdominales (158)
. En outre, de nombreuses maladies de système dont le lupus
érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde…, de même que les maladies du
système lymphatique peuvent s’exprimer au travers d’une pleurésie. Les pathologies
pleurales non seulement sont fréquentes en pneumologie comme en médecine
interne et en chirurgie, mais en outre, elles regroupent des entités pathologiques
aussi nombreuses que diversifiées, incluant des maladies inflammatoires,
infectieuses, professionnelles, néoplasiques… La recherche de leur étiologie demeure
pour le clinicien une gageure et lui impose d’étayer son diagnostic clinique par une
exploration parfois fastidieuse. L’évaluation d’un patient atteint de pleurésie requiert
une anamnèse fouillée, un examen clinique précis et la conjonction des informations
recueillies par l’imagerie médicale ainsi que certains tests pertinents de laboratoire
permettant au clinicien de formuler une hypothèse diagnostique avant
l’incontournable thoracocentèse. La démarche diagnostique dans la recherche de la
cause de l’effusion pleurale, orchestrée par la distinction entre un transudat et un
exsudat, sous-tendant par là des processus physiopathologiques différents, s’appuie
sur l’analyse biochimique, bactériologique et cytologique du liquide pleurale, voire
même sur l’obtention de prélèvements biopsiques. Notre article de revue précise
l’intérêt mais aussi les limites des différentes investigations actuellement rapportées
dans la littérature dans l’investigation de la pathologie pleurale bénigne comme
64
maligne. En particulier, nous proposons un arbre décisionnel de l’exploration de la
pathologie pleurale (figure 10)
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Figure 10 : arbre décisionnel de l’exploration de la pathologie pleural intégrant la TEP
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Rev Med Liege 2008; 63 : 10 : 615-623 615
IntroductIon
La cavité pleurale est définie par cet espace considéré comme virtuel séparant de 20 microns deux feuillets pleuraux qui, par ailleurs, se rejoi-gnent au niveau des deux hiles pulmonaires. La plèvre viscérale recouvre le poumon, tandis que la face interne de la paroi thoracique et le diaphragme sont au contact de la plèvre parié-tale. Le volume liquidien pleural physiologique est de 7 à 14 ml. Une fluctuation pathologique de ce liquide correspond à un déséquilibre entre la production et la résorption du liquide pleural secondairement soit à un déséquilibre des lois de Starling, soit à une augmentation de la per-méabilité membranaire pleurale. L’épanchement pleural est donc défini par la présence anormale-ment excessive de liquide dans l’espace pleural.
Le but de cet article est de présenter la stra-tégie diagnostique d’une pathologie pleurale liquidienne, en envisageant successivement les diagnostics cliniques, radiologiques, métaboli-ques, étiologiques et histologiques.
dIagnostIc clInIque
L’incidence des maladies de la plèvre est élevée dans la pratique médicale. Dans certaines séries, des effusions pleurales peuvent être retrouvées chez 10 % de patients hospitalisés en médecine interne (1). La mise en évidence des pathologies pleurales demeure relativement aisée. La symp-tomatologie clinique regroupe classiquement une dyspnée, une toux souvent sèche, une douleur thoracique exquise et aiguë majorée à la toux ou aux changements de position. L’anamnèse aura pour soin de mettre en lumière les facteurs de co-morbidités associées (insuffisance cardiaque ou hépatique, néoplasie préexistante,…) et les contacts avec les facteurs favorisants classiques (exposition professionnelle à l’amiante, prise médicamenteuse,…). Si l’inspection peut révé-ler une diminution de l’ampliation thoracique, la triade composée d’une diminution du murmure vésiculaire et d’une abolition du frémitus vocal associées à une matité à la percussion permet habituellement de poser le diagnostic clinique de l’épanchement pleural. Occasionnellement, un frottement pleural peut se percevoir, notamment à la limite supérieure de l’épanchement et, en particulier, lorsque celui-ci est de faible abon-dance.
La présence d’une pleurésie est responsa-ble d’un profil fonctionnel restrictif, non pro-
B. Duysinx (1), J.L. Corhay (1), D. nguyen (1), r. Louis (2)
RÉSUMÉ : Les pathologies pleurales sont fréquentes en pneumologie et regroupent des entités pathologiques aussi nombreuses que diversifiées, incluant des maladies inflam-matoires, infectieuses, professionnelles, néoplasiques, … Les épaississements pleuraux et les pleurésies en constituent une présentation habituelle. La recherche de leur étiologie impose un diagnostic différentiel vaste et parfois ardu et ce, d’autant plus que l’imagerie conventionnelle par radiologie, échogra-phie, tomodensitométrie et résonance magnétique nucléaire ne dispose pas de critère spécifique diagnostique, notamment de malignité. L’imagerie métabolique par tomographie à émission de positons (TEP) s’est progressivement positionnée dans l’al-gorithme décisionnel de l’exploration de la pathologie pleurale grâce à son excellente sensibilité dans le diagnostic des pleuré-sies malignes (88,8%-100%). Certes, l’analyse de la chimie, de la bactériologie et de la cytologie du liquide pleural apporte une contribution significative à l’approche diagnostique. Toutefois, quoique incontournable, la thoracocentèse a une sensibilité dia-gnostique ne dépassant pas 62%. De même, la sensibilité de la biopsie pleurale à l’aiguille n’excède pas 51%. La thoracosco-pie, plus invasive, est souvent justifiée pour poser le diagnostic précis d’une atteinte pleurale de par sa rentabilité diagnosti-que de plus de 95%. Enfin, malgré l’arsenal diagnostique mis à notre disposition, plus de 10 % des pleurésies resteront d’étio-logie inconnue.Mots-clés : Diagnostic différentiel - Imagerie pleurale - Pleurésie - Thoracocenthèse
How I explore... a pleural dIsease
SUMMARY : Pleural involvements are common and various respiratory diseases including inflammatory, infectious, occupa-tional, or neoplastic pathological entities … Pleural thickening and pleurisy are usual radiological presentation. Etiological diagnosis imposes a vast and sometimes difficult exploration and it, especially since the conventional imaging by radiology, ultrasound, scanning and nuclear magnetic resonance has no specific diagnostic criteria for pleural malignancy. The meta-bolic imaging by positron emission tomography (PET) has been gradually positioned in the decision-making algorithm explora-tion of the pleural disease due to its excellent sensitivity in the diagnosis of malignant pleurisy (88.8% -100%). The analysis of chemistry, bacteriology and cytology pleural fluid makes a significant contribution to the diagnostic approach. However, although inescapable, thoracocentesis has a diagnostic sensibi-lity not exceeding 62 %. Moreover, the sensibility of the pleural blind needle biopsies does not exceed 51 %. So, thoracoscopy, more invasive, is often justified to precise pleural disease with a diagnostic sensitivity greater than 95%. Finally, despite the diagnostic arsenal available, over 10% of pleurisies remain unknown etiology.Keywords : Differential diagnosis - Pleural imaging - Pleurisy - Thoracocenthesis
comment j’explore...une pathologie pleurale ?
(1) Chef de Clinique, (2) Professeur Ordinaire, Chef de Service, Service de Pneumologie,CHU Sart-Tilman, Liège.
B. Duysinx et coll.
Rev Med Liege 2008; 63 : 10 : 615-623616
portionnel au volume de l’épanchement, et de troubles du rapport ventilation perfusion (1) qui occasionnent des répercussions variables sur l’hématose.
dIagnostIc radIologIque
La radiographie thoracique de face et de profil permet de visualiser aisément les épanchements liquidiens. Un émoussement du sinus costo-diaphragmatique peut être objectivé pour une quantité de liquide pleural supérieur à 200 ml. Les critères radiologiques classiquement retrou-vés en présence d’un épanchement libre de la cavité pleurale sont l’opacité homogène de l’hé-mithorax, formant une courbe à concavité supé-rieure (courbe de Damoiseau), mobilisable en décubitus latéral, l’absence de bronchogramme aérique, la majoration de plus de 2cm de l’es-pace poumon-poche à air gastrique (Fig. 1A). Toutefois, des effusions pleurales localisées ou enkystées peuvent prendre des aspects radiolo-giques plus atypiques : convexes, bi- ou multi- loculées, pseudotumoraux (Fig. 1B) (2).
L’échographie pleurale constitue un examen d’une sensibilité proche de 100% en présence d’un épanchement pleural supérieur à 100ml (3). Par ailleurs, l’échographie permet de dif-férencier un épanchement pleural minime d’un simple épaississement tissulaire. En outre, de pratique aisée même chez le patient sous ven-tilation artificielle, elle permet le repérage des poches liquidiennes en présence de pleurésies enkystées et peut guider la ponction et le drai-nage de ces dernières.
La tomodensitométrie est surtout utile pour préciser la localisation de l’effusion pleurale, son caractère éventuellement compliqué ou cloisonné et, parfois, permet de mieux distin-guer un épanchement d’un processus tissulaire pleuro-pariétal (2, 4-6) (Fig. 2). L’épaississe-ment des plèvres pariétales et viscérales oriente le diagnostic de la pleurésie vers une étiologie infectieuse ou tumorale, en particulier pour cette dernière en présence d’une atteinte de la plèvre médiastinale. Le rehaussement des 2 feuillets pleuraux par le produit de contraste évoque en premier un empyème (aspect lenticulaire à raccords pleuraux obtus). Toutefois, même si l’analyse tomodensitométrique de la plèvre, du parenchyme pulmonaire adjacent et du médias-tin oriente le diagnostic étiologique, l’imagerie conventionnelle par radiologie, tomodensitomé-trie ou par résonance magnétique nucléaire ne dispose pas de critère spécifique diagnostique, en particulier de malignité (5, 6).
dIagnostIc métabolIque
Devant la difficulté du diagnostic étiologique de la pathologie pleurale et du manque d’effi-cacité de l’exploration traditionnelle, l’image-rie métabolique par tomographie à émission de positons (TEP) utilisant pour traceur le 18 fluorodéoxyglucose (18FDG) s’est progressive-ment positionnée. Elle a démontré son intérêt en apportant des informations cliniquement utiles dans l’algorithme décisionnel de l’exploration de la pathologie pleurale (Fig. 3). Plusieurs études (7-10) ont précisé les performances de la TEP dans le diagnostic différentiel entre pleuropa-thies néoplasiques primitives ou secondaires et pleurésies bénignes. La sensibilité est excellente (89%-100%), la spécificité acceptable (67%-100%), la valeur prédictive négative comprise entre (67%- 100%) et la précision diagnostique supérieure à 80%, soit supérieure à la cytologie de la thoracocentèse. En présence d’une pleurésie d’origine indéterminée, cette technique devrait permettre d’exclure, de manière non invasive, une origine maligne eu égard à son excellente valeur prédictive négative (7). Cependant, si la TEP permet de différencier les lésions pleurales malignes des bénignes avec une excellente sen-sibilité, elle ne permet pas d’obtenir d’histologie de ces lésions.
dIagnostIc étIologIque
Les épanchements pleuraux peuvent refléter tant une pathologie pleurale princeps que les manifestations d’un grand nombre de patho-logies pulmonaires et extra-pulmonaires. La recherche étiologique de ces pleurésies impose un diagnostic différentiel vaste sous-tendu par des processus physiopathologiques différents (Tableau I).
Si la sémiologie et l’imagerie convention-nelle objectivent aisément un syndrome pleural liquidien, une thoracocentèse demeure l’examen incontournable à réaliser devant tout épanche-ment accessible pour en rechercher l’origine. Dès lors, en dehors d’un trouble majeur de l’hé-mostase, la ponction pleurale diagnostique doit être systématique. La seule exception à ce dogme reste cependant une effusion minime caractérisée en radiographie standard par une distance paroi-poumon inférieure à 1cm en décubitus latéral, en raison du rapport risque (pneumothorax)/bénéfice accru. En présence de contexte infec-tieux, une échographie aidera à la ponction d’un épanchement minime qui permettra d’exclure un empyème.
Pathologie Pleurale
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Figure 1. Radiographie thoracique de face typique (A) et atypique (B) d’épanchement pleural.
Figure 2. Aspect tomodensitométrique typique d’épanchement pleural.
Figure 4. Aspect typique de pleurésie tumorale en pleuroscopie. A : à droite le poumon, à gauche la plèvre pariétale avec impactions tumorales; B : biopsie des lésions tumorales de la plèvre pariétale.
Figure 3. Aspect en imagerie métabolique (tomographie à émission de posi-tons : TEP) d’un épanchement pleural tumoral. A: image métabolique (corri-gée pour l’atténuation, le diffusé, les événements fortuits et la décroissance) de la TEP; B : scanner; C : image de fusion TEP + scanner.
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Aspect mAcroscopique
L’aspect macroscopique du liquide pleural revêt d’emblée une signification non négligeable : citrin transparent dans les transsudats, jaune foncé, lou-che ou séro-hémorragique et non coagulable dans les exsudats, hémorragique (hématocrite pleural > 20% ou hématocrite pleural/ sanguin > 0,5) purulent jaune ou verdâtre dans les empyèmes, laiteux dans les épanchements chyleux ou enfin, gélatineux dans les mésothéliomes. De même, une odeur fétide ou putride du liquide pleural orientera vers une étiologie bactérienne.
AnAlyse biochimique
Tests standards
L’analyse biochimique du liquide pleural per-met d’orienter la physiopathologie de l’épanche-ment en déterminant son caractère transsudatif ou exsudatif, suivant les critères de Light (1, 11-13). Une pleurésie sera considérée comme exsudative et donc secondaire à un processus inflammatoire pleural responsable d’une aug-
mentation de la perméabilité des membranes pleurales, si un des critères suivants est rempli : - un rapport protéines pleurales/sériques supérieur à 0,5;- un rapport des lactates déshydrogénases (LDH) pleurales/sériques supérieur à 0,6;- un taux de LDH pleurales supérieur au 2/3 de la limite supérieure des valeurs normales de LDH sériques.
A l’inverse, l’absence de ces 3 critères définit un transsudat dont l’apparition sera secondaire à une augmentation des pressions hydrostatiques ou à une diminution de la pression colloïdos-motique régie par les classiques lois de Starling. La sensibilité discriminative de ces critères a été évaluée par Light et est de 98% avec une spé-cificité de 77% (1, 11,13). Le principal facteur d’erreur de ces critères reste l’usage de diuré-tiques fréquemment utilisés dans l’insuffisance cardiaque et hépatique et qui peut fausser les critères d’un transsudat.
- Lactate déhydrogénase
Le taux de LDH dans le liquide pleural est un indicateur fiable du degré d’inflammation pleu-ral et du décours de l’affection sous-jacente. Son dosage doit dès lors, être systématique à chaque ponction pleurale et une augmentation de son taux signe une évolution péjorative de l’inflam-mation pleurale (14).
- Protéines
Outre son rôle dans la distinction entre un transsudat d’un exsudat, un taux très élevé (> 50g/l) est souvent rencontré en présence d’une pleurésie tuberculeuse (13).
- Glucose
Une glycopleurie inférieure à 60 mg/dl signe le plus fréquemment une des quatre étiologies de pleurésies suivantes : pleurésie parapneumo-nique, tuberculeuse, néoplasique ou rhumatoïde (14). Les rares autres causes d’un taux bas de glucose dans l’espace pleural sont la paragoni-miase (trématode ou douve du poumon), le syn-drome de Churg-Strauss et exceptionnellement la pleurésie lupique (1). De 15 à 25% des pleu-résies néoplasiques présentent des taux bas de glucose (15). Un taux de glucose bas reflèterait une invasion tumorale de l’espace pleural plus sévère comparativement à la pleurésie néoplasi-que dont la glycopleurie est > 60 mg/dl (16). En outre, les patients présentant une pleurésie néo-plasique dont le taux de glucose est faible présen-teraient une meilleure sensibilité de la cytologie de liquide pleural et de la biopsie pleurale (17), un succès moindre d’une pleurodèse chimique et une espérance de vie réduite (18).
transsudats
Insuffisance cardiaque gauche et/ou droiteInsuffisance hépatiqueSyndrome néphrotiqueEmbolie pulmonairePéricardite constrictiveObstruction de la veine cave supérieureChirurgie cardiaqueUrinothoraxDialyse péritonéaleMyxoedèmeSarcoïdose
exsudats
Néoplasies : mésothéliome ou métastases pleuralesPathologie infectieuse : bactérienne, tuberculeuse, actinomycose, nocardiose, infection fongique, virale, parasitaire.Embolie pulmonaireAtélectasiePathologie gastro-intestinale : Pancréatite aiguë ou chronique; abcès intra-abdominaux; chirurgie abdominale; perforation oesophagienne, hernie diaphramati- que; sclérose de varices oesophagiennesVascularites et maladies de système : polyarthrite rhumatoïde; lupus érythémateux disséminé; syndrome de SjögrenEffusion post-péricardectomie ou post-infarctus du myocardeEffusion médicamenteuse : nitrofurantoïne; bromocriptine; amiodarone;…HémothoraxChylothoraxPleurésie asbestosique d’origine professionnelleSarcoïdoseSyndrome de Desmons-Meigs, Syndrome des ongles jaunesEpanchements iatrogènes
taBleau 1. etiologie Des éPanchements Pleuraux selon leur caractère transsuDatif vs exsuDatif
Pathologie Pleurale
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- Amylase
Une élévation du taux pleural d’amylase peut s’observer dans les perforations oesophagiennes, les pathologies pancréatiques, ou néoplasiques. Toutefois son dosage en routine n’a pas d’intérêt eu égard à son faible rapport coût/bénéfice.
- pH
Même si sa mesure n’est pas recommandée en routine, la détermination du pH pleural est utile en présence d’une pleurésie parapneumonique. Un pH < 7,20 souligne la nécessité d’une appro-che invasive de la pleurésie infectieuse et notam-ment porte l’indication de drainage (19-20). Un pH bas apparaît plus précocement que les autres tests de mauvais pronostic (20). En général, les liquides pleuraux dont le pH est bas présentent un taux de glucose bas et un taux de LDH élevé. Les autres causes de pleurésies dont le pH peut être bas sont : la rupture oesophagienne, les néoplasies, la tuberculose, les pleurésies rhuma-toïdes et lupiques, l’acidose systémique et l’uri-nothorax (14). D’autres auteurs rapportent pour le pH pleural un rôle prédictif du succès de la pleurodèse chimique en présence d’une pleuré-sie néoplasique (21).
- Lipides
Un taux de triglycérides supérieur à 110 mg/dl ou, si le taux de triglycérides est inférieur à 110 mg/dl, la présence de chylomicrons dans l’épanchement pose le diagnostic de chylotho-rax et le plus fréquemment d’affection du canal thoracique (22).
Tests spécifiques
- Recherche d’une pleurésie néoplasique
Les mésothéliomes présentent un liquide pleural riche en acide hyaluronique.
De nombreuses analyses immuno-histochimi-ques, à la recherche d’anticorps monoclonaux spécifique des cellules mésothéliales bénignes, malignes et des cellules d’adénocarcinome, ont été rapportées ces 20 dernières années. Les meilleurs marqueurs actuels des cellules d’adé-nocarcinome sont l’antigène carcino-embryo-gène (CEA), le plus utilisé, ou encore d’autres antigènes (Leu-M1, B72.3, Ber-EP4 et BG-8). Par contre, la calrétinine et la cytokératine 5/6 orientent vers un mésothéliome (23), même si ces deux marqueurs peuvent être présents sur les cellules mésothéliales bénignes (24).
Plusieurs études ont évalué l’intérêt du dosage de marqueurs tumoraux tels le CEA, l’alpha-foe-toprotéine, CA 15-3, CA 19-9,…(25). Toutefois, un rapport sensibilité/ spécificité insuffisant dans la distinction « bénin/malin » des pleurésies en
limite l’intérêt. Enfin, le dosage de certaines cytokines pleurales, dont notamment le «Vas-cular Endothélium Growth Factor» (VEGF), a été rapporté dans la littérature, mais l’intérêt de leur dosage en pratique clinique reste à préciser (26, 27).
- Recherche d’une pleurésie tuberculeuse
L’adénosine–déaminase (ADA) est une enzyme qui catalyse la conversion de l’adéno-sine en inosine. Son taux pleural est plus élevé dans les pleurésies tuberculeuses comparati-vement aux autres exsudats (28). Une étude récente rapporte des taux d’ADA pleuraux > 47 UI/l chez 253/254 patients porteurs d’une pleu-résie tuberculeuse (29). Même si un taux élevé (>70 UI/l) n’est pas spécifique de la tuberculose et peut s’observer dans les pleurésies parapneu-moniques ou rhumatoïdes, la sensibilité et la spécificité de ce paramètre dans l’identification de la pleurésie tuberculeuse sont respectivement de 99 et 89% (30). En pratique, un taux < 40 UI/l permet d’exclure une tuberculose chez un patient immuno-compétent (31).
Une élévation du dosage pleural d’interféron-gamma (INFγ) identifie de manière significative une pleurésie tuberculeuse avec une sensibilité de 99% et spécificité de 98% pour une valeur seuil de 3,7 U/ml (32). Enfin, la présence de DNA du Mycobactérium tuberculosis peut être détectée au sein du liquide pleural par réaction de chaînes de polymérase (PCR) et ce, avec une sensibilité de 80% (33).
- Recherche d’une pleurésie secondaire à une maladie inflammatoire systémique
Les pleurésies lupiques présentent des taux élevés d’anticorps antinucléaires (ANA), en particulier homogènes. Ces taux sont signifi-cativement corrélés aux taux sériques d’ANA et peuvent se retrouver en présence d’autres étiologies de pleurésie, notamment tumorales (34). De même, des cellules lupiques (poly-morphonucléaires avec de larges inclusions de matériel nucléaire) ont été observées dans les épanchements de patients souffrant de lupus érythémateux disséminé (35). Ces notions, tou-tefois controversées, devront être précisées. De manière similaire, le dosage du facteur rhuma-toïde dans le liquide pleural du patient atteint de polyarthrite rhumatoïde a été proposé par cer-tains auteurs (36).
bActériologie
En présence d’un exsudat, un examen direct et des cultures doivent systématiquement être réalisés à la recherche tant de bactéries (aéro-bies et anaérobies) que de mycobactéries ou de
B. Duysinx et coll.
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champignons. La culture du liquide pleural pré-sente une sensibilité de 40 à 60 % en présence de pleurésie bactérienne avec, dans 40% des cas, une association de plusieurs germes (37). Les cultures de liquides pleuraux ne sont positives que chez 25% des patients tuberculeux. Le dia-gnostic microbiologique de certaines infections pourrait être facilité par la mise en évidence d’antigène bactérien (pneumocoque, légionella) dans le liquide pleural.
cytologie
L’aspect sanglant de la pleurésie évoque la pré-sence en nombre de globules rouges dans le liquide pleural, même si l’hématocrite pleural reste bien souvent inférieur à celui suspecté par l’apparence du liquide. Un hématocrite pleural inférieur à 1% signe l’absence significative de sang dans l’espace pleural. A l’inverse, un hémothorax est défini par un rapport hématocrite pleural/ hématocrite san-guin supérieur à 0,5 (1). Une pleurésie hémorra-gique suggère l’un des trois diagnostics suivants : embolie pulmonaire, néoplasie pleurale, ou trau-matisme. La constatation d’un hémothorax devrait dès lors justifier, outre le drainage thoracique afin de minimiser des séquelles pleurales restrictives, une exploration angio-tomodensitométrique et, en dehors de tout contexte traumatique potentiel, l’exclusion d’une néoplasie sous-jacente (14).
Le chiffre absolu de globules blancs ne présente que peu d’intérêt, même si celui-ci est particuliè-rement élevé (> 10.000/mm3), quoique de manière non spécifique, dans les épanchements parapneu-moniques (38). Il est, en outre, notable que le taux de globules blancs est plus fréquemment infé-rieur à 10.000/mm3 en présence d’empyème, le sédiment du liquide pleural étant alors largement constitué de cellules mortes.
Une analyse de la cellularité et de la formule cellulaire du liquide pleural apporte des informa-tions diagnostiques certaines (38). Une pleurésie neutrophilique, quoique possiblement présente dans les pancréatites ou les embolies pulmonaires compliquées d’effusion pleurale, oriente, le plus souvent, vers une origine bactérienne (empyème, pleurésie parapneumonique, stade précoce de tuberculose). En outre, la présence d’un infiltrat parenchymateux adjacent à l’épanchement neu-trophilique évoque fréquemment la dichotomie pleurésie bactérienne vs embolie pulmonaire (1). Certaines études suggèrent que la présence en nombre de cellules mésothéliales dans le liquide pleural rend peu probable un diagnostic de tuber-culose (39).
Une éosinophilie pleurale supérieure à 10% peut se voir dans le décours de thoracocentèses
itératives, de pneumothorax, ou d’hémothorax (14), mais de manière non spécifique puisqu’une éosinophilie pleurale peut se retrouver en présence d’une pleurésie médicamenteuse, parasitaire ou asbestosique. En particulier, la paragonimiase et le syndrome de Churg-Strauss sont les deux enti-tés responsables d’exsudats éosinophiliques dont le taux de glucose et le pH sont bas (40). La pré-sence de basophiles (>10%) et de plasmocytes au sein de l’espace pleural est rapportée en cas de leucose, respectivement dans les leucémies et les myélomes (36).
Le diagnostic différentiel des exsudats à pré-dominance lymphocytaire (> 50%) reste un pro-blème clinique difficile, car ces derniers sont présents dans de nombreuses entités nosologiques très diverses (tuberculose, néoplasie, hémopathie, maladie systémique inflammatoire, pathologie professionnelle) (38-41).
En particulier, il est fondamental de distinguer les pathologies pleurales bénignes des malignes, compte tenu de leur pronostic et de leur prise en charge respective fondamentalement différents. Cependant, la cytologie sur le liquide pleural prélevé par thoracocentèse ne permet de poser un diagnostic de malignité que dans seulement 60 % des épanchements pleuraux malins métastatiques (42-44). Néanmoins, la répétition de la thoraco-centèse améliore la sensibilité diagnostique de l’analyse cytologique. Notons, en outre, que c’est en présence d’une pleurésie métastatique d’adéno-carcinome que la cytologie pleurale est la plus ren-table (14). Enfin, la sensibilité de la thoracocentèse est encore moindre (<30%) pour la détection d’un mésothéliome. La cytométrie de flux peut démon-trer une homogénéité de la population cellulaire tumorale et être particulièrement utile en présence d’une pathologie lymphomateuse pleurale.
dIagnostIc HIstologIque
biopsie pleurAle percutAnée à l’Aiguille
En complément à la thoracocentèse, la biopsie pleurale à l’aveugle à l’aiguille d’Abrams pré-sente une sensibilité faible pour l’identification d’une pleurésie maligne (40 à 75 %) (42-45). Chez les patients présentant un épanchement malin avec une cytologie négative, seuls 7 à 12 % seront détectés par la biopsie pleurale (43). De même, la rentabilité de la biopsie pleurale à l’aiguille avoisine les 51 % (28-88% selon les séries) en présence d’une pleurésie tuberculeuse, en raison d’une atteinte plus diffuse de la plèvre pariétale (29). Toutefois la rentabilité de la biopsie per-cutanée à l’aiguille est tributaire du nombre de prélèvements et de l’expérience de l’opérateur.
Pathologie Pleurale
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In fine, la sensibilité de la thoracocentèse asso-ciée dans le même temps à la biopsie pleurale percutanée dans l’identification de la patholo-gie tumorale et tuberculeuse avoisine respecti-vement 75 et 60% (42, 45-47). Dès lors, plus d’une pleurésie sur 4 nécessitera une investiga-tion complémentaire plus invasive (thoracosco-pie) pour l’obtention d’un diagnostic précis.
biopsie pleurAle pAr thorAcoscopie
La thoracoscopie, qui permet une visualisa-tion directe de la cavité pleurale et la réalisation de biopsies pleurales sous contrôle de la vue (48, 49), est très sensible pour le diagnostic des pleuré-sies néoplasiques dont la cytologie reste négative
(sensibilité 94 %, spécificité 100 %) (50, 51), et dans le diagnostic des épanchements tuberculeux (sensibilité > 95%) (4, 51). Au travers d’un ori-fice pariétal d’ 1cm au niveau de la ligne axillaire moyenne entre le 5ème et 7ème espace intercostal, une optique peut être insérée pour repérer les zones pathologiques et orienter les biopsies tant de la plèvre pariétale que viscérale. Le débridage d’adhérences des épanchements cloisonnés est, par ailleurs, possible sous pleuroscopie augmen-tant ainsi la rentabilité des biopsies dans des situa-tions où la sensibilité des biopsies percutanées est particulièrement basse. En outre, la thoracoscopie médicale permet de réaliser des biopsies pulmo-naires périphériques de même que des biopsies des
Figure 5. Arbre décisionnel de l’exploration pleurale. ADA : Adénosine–Déaminase; INFγ : Interféron-gamma; 18FDG : 18 Fluorodéoxyglucose; TEP : Tomographie à Emission de Positons.
B. Duysinx et coll.
Rev Med Liege 2008; 63 : 10 : 615-623622
adénopathies médiastinales (aires 5-6). Elle peut donc identifier une pathologie pulmonaire sous-jacente (néoplasie, fibrose, maladie interstitielle, kystique,…) et évaluer l’extension ganglionnaire et locorégionale d’une néoplasie pleurale ou pul-monaire (48-52). Enfin, au-delà de son rôle dia-gnostique, la pleuroscopie permet la réalisation d’une pleurodèse chimique (talc, tétracycline,…) dans le même temps opératoire en présence d’une pleurésie récidivante (52) et la mise en place, sous contrôle de la vue et en toute sécurité, d’un drain thoracique.
Toutefois, la pleuroscopie reste un acte invasif, nécessite une équipe rompue à la technique et ne peut pas toujours être réalisée, notamment en pré-sence d’une symphyse pleurale rendant impossible la constitution d’un espace minimal entre la plèvre pariétale et viscérale (pneumoséreuse), de patients à l’état général précaire, ou de trouble majeur de la coagulation.
Enfin, malgré l’arsenal diagnostique mis à notre disposition, plus de 10 % des pleurésies resteront d’étiologie inconnue… et peuvent être redevables d’une biopsie chirurgicale à ciel ouvert.
conclusIon
Les techniques d’exploration pleurale sont nombreuses et incluent aussi bien la radiologie, l’échographie et l’imagerie métabolique que des approches plus invasives de ponction-biopsie (tho-racocentèse, biopsie percutanée, thoracoscopie,…). La place des informations relevées par ces techni-ques et leur importance relative doivent s’intégrer dans un contexte clinique et une approche logique et progressive. La réalisation d’une thoracocentèse et l’évaluation des taux pleuraux des protéines et des LDH demeurent une étape essentielle tant pour la compréhension physiopathologique que pour la recherche étiologique de la pathologie pleurale. In fine, la thoracoscopie demeure l’exa-men de référence dans l’identification étiologique des pleurésies. Toutefois, l’intégration des données biochimiques, radiologiques et métaboliques per-met de mieux définir le patient redevable de cette procédure plus invasive. Nul doute que les progrès tant de l’imagerie que de l’analyse biochimique ou génique du liquide pleural apporteront des modi-fications dans l’exploration pleurale. Toutefois, nous nous proposons de présenter une approche diagnostique de l’exploration pleurale qui nous semble rationnelle dans l’arbre décisionnel de la figure 5.
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Les demandes de t i rés à part sont à adresser au Dr B. Duysinx, Service de Pneumologie, CHU Sart-Tilman, 4000 Liège, Belgique.
76
3. Pub
blication n°2
77
78
79
Intérêt de l’imagerie métabolique dans la pathologie pleurale
La recherche de l’étiologie d’une pathologie pleurale impose un diagnostic
différentiel vaste et parfois ardu et ce, d’autant que l’imagerie conventionnelle par
radiographie standard, par tomodensitométrie et par résonance magnétique
nucléaire ne dispose pas de critères spécifiques de malignité dans l’exploration de la
pathologie pleurale (91,92)
. La thoracocentèse est incontournable. Par l’analyse de la
chimie, de la bactériologie et de la cytologie du liquide pleural, la thoracocentèse
apporte une contribution significative à l’approche diagnostique (97,5)
. Toutefois, elle
n’apporte dans l’identification des pleuropathies néoplasiques qu’une sensibilité de
62% (159)
. Dans cette affection, la sensibilité de la biopsie pleurale à l’aiguille ne
dépasse pas 44%(111,159,160)
. La thoracoscopie, dont rentabilité diagnostique est
supérieure à 95% (159)
, est donc souvent justifiée dans la recherche du diagnostic
étiologique précis de l’atteinte pleurale mais elle demeure plus invasive. Elle est
parfois de réalisation malaisée chez le patient âgé ou présentant un mauvais en état
général, de même qu’en présence d’une plèvre multi-bridée (161)
. Enfin, certaines
pleurésies à potentialité néoplasique présentent un caractère récidivant dont
l’approche répétée par thorascopie se révèle invalidante pour le patient. L’imagerie
métabolique par tomographie à émission de positrons (TEP) utilisant pour traceur le
18F-fluorodéoxyglucose (18FDG) est aujourd’hui d’application courante en oncologie,
notamment pulmonaire (162,163,164)
. Ses indications sont en effet multiples :
identification du nodule pulmonaire solitaire (165)
, staging médiastinal (166,167,168)
et
mise en évidence de métastases extrathoraciques du cancer broncho-pulmonaire non
à petite cellules (CBNPC) (167,169,170)
ainsi que son suivi thérapeutique (171)
. Devant la
difficulté diagnostique de la pathologie pleurale et du manque d’efficacité de
l’exploration traditionnelle, il était nécessaire de préciser la place de l’imagerie
métabolique par TEP dans l’algorithme décisionnel de l’exploration de la pathologie
pleurale.
80
Le but de ce travail a donc été d’étudier la faisabilité et l’intérêt de la tomographie à
émission de positons utilisant comme traceur le 18F-fluorodéoxyglucose et reposant
sur l’analyse visuelle réalisée par des experts dans le diagnostic bénin vs malin d’une
pathologie pleurale dans une grande série de patients souffrants d’épaississement
pleuraux et /ou d’une pleurésie exsudative lymphocytaire.
Les Principaux résultats obtenus au cours de cette étude sont :
• La TEP apporte des informations utiles pour différencier une lésion pleurale
maligne d’une lésion bénigne.
• La sensibilité et la spécificité de l’imagerie métabolique dans l’identification
de la pathologie pleurale maligne sont excellentes, respectivement de
96,8% et 88,5%. La valeur prédictive négative atteint 94%. De même la
valeur prédictive positive est de 94%.
• Toutes les tumeurs pleurales primitives et les pleurésies métastatiques
secondaires à une tumeur pulmonaire ont été correctement identifiées par
la TEP.
• La TEP permet de diminuer le recours à une investigation pleurale invasive
en l’absence de fixation du traceur.
• La fixation localisée du 18FDG pourrait permettre d’orienter le site pleural
à biopsier.
En conclusion, la TEP apporte des informations cliniquement utiles dans le diagnostic
différentiel bénin vs malin d’une pathologie pleurale et ce avec une sensibilité
supérieure à 95%. La TEP devrait être insérée dans l’arsenal diagnostic des
81
pathologies pleurales pour faciliter la décision de recourir ou non à une exploration
invasive. En particulier, l’absence d’une fixation du 18FDG évoquant une pleuropathie
bénigne avec une valeur prédictive de 94%, pourrait réduire les coûts en réduisant le
nombre de procédures invasives inutiles, ou encore aider le clinicien lorsque la
thoracoscopie est de réalisation difficile.
82
Evaluation of Pleural Disease With18-Fluorodeoxyglucose PositronEmission Tomography Imaging*
Bernard Duysinx, MD; Delphine Nguyen, MD; Renaud Louis, MD, PhD;Didier Cataldo, MD, PhD; Tarik Belhocine, MD; Pierre Bartsch, MD; andThierry Bury, MD, PhD
Study objectives: To study the ability of positron emission tomography (PET) using 18-fluorode-oxyglucose (FDG) to distinguish between benign and malignant disease in exudative pleuraleffusions and pleural thickening.Design: Prospective study of 98 consecutive patients presenting with either pleural thickening oran exudative pleural effusion.Setting: Department of pulmonary medicine of a university hospital.Methods: FDG-PET was performed on each subject before invasive procedures were used todetermine the etiologic diagnosis. FDG-PET data were analyzed by visual interpretation.Results: Sixty-three of 98 patients were found to have malignant pleural disease after histologicanalysis. Sixty-one of 63 patients with histologically confirmed malignant disease showed FDGuptake within the area of pleural thickening. Uptake was graded as intense in 51 cases andmoderate in 10 cases. Only two patients with malignant pleural disease did not show increasedFDG uptake. FDG-PET imaging showed an absence of FDG uptake, and correctly classified 31of 35 benign lesions. For the remaining four lesions, intense FDG uptake was seen in one case ofparapneumonic effusion, while moderate and localized uptake was observed in one parapneu-monic, one tuberculous, and one uremic pleurisy. The sensitivity of the method to identifymalignancy was 96.8% with a negative predictive value of 93.9%, while its specificity was 88.5%and its positive predictive value was 93.8%.Conclusions: Our results suggest that FDG-PET is an effective tool for differentiating betweenbenign and malignant pleural diseases. (CHEST 2004; 125:489–493)
Key words: fluorodeoxyglucose; pleural diseases; positron emission tomography
Abbreviations: CI � confidence interval; FDG � 18-fluorodeoxyglucose; PET � positron emission tomography
P leural effusion or pleural thickening are the usualradiographic manifestations of pleural diseases,
but accurate diagnosis is difficult without resort toinvasive procedures. It is often necessary to performthoracic CT scan; thoracocentesis with biochemical,microbiological, and cytologic analyses; blind-needlebiopsies; and sometimes eventually biopsies per-formed during either pleuroscopy or open-chest
surgery. Invasive procedures are justified for severalreason. First, there is a lack of accepted and reliablecriteria for malignancy only based on morphologicimaging (CT and MRI). Second, the sensitivity ofcytologic examination of pleural fluid and blindneedle biopsy is weak.1–8 By contrast, thoracoscopyalone was found to be diagnostic in 95% of cases.7However, this procedure has several drawbacks. It isinvasive, must be performed with caution in olderpatients, and requires surgical facilities and trainedstaff.
Positron emission tomography (PET) using 18-fluorodeoxyglucose (FDG)9 can accurately differen-tiate benign from malignant pulmonary tumors usingthe marked biochemical difference in glucose me-tabolism between normal and tumor cells. Studieshave shown the utility of FDG-PET in the evaluationof solitary pulmonary nodules,10–12 and also in me-diastinal staging13,14 and detection of extrathoracic
*From the Departments of Pulmonary Medicine (Drs. Duysinx,Nguyen, Louis, Cataldo, Bartsch, and Bury) and Nuclear Medi-cine (Dr. Belhocine), CHU, Liege, Belgium. Dr. Cataldo is apostdoctoral researcher from the Belgian National Fund forScientific Research (FNRS), Belgium.Manuscript received August 28, 2002; revision accepted Septem-ber 3, 2003.Reproduction of this article is prohibited without written permis-sion from the American College of Chest Physicians (e-mail:[email protected]).Correspondence to: Bernard Duysinx, MD, Department of Pul-monary Medicine, CHU Sart Tilman B35, B-4000 Liege, Bel-gium; e-mail: [email protected]
www.chestjournal.org CHEST / 125 / 2 / FEBRUARY, 2004 489
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metastasis15,16 of non-small cell lung cancer. More-over, residual or recurrent tumor after treatment canalso be identified by this metabolic imaging,17 mak-ing it a useful tool for the follow-up of non-small celllung cancer.
In a preliminary study assessing 25 patients, weshowed that FDG-PET had a sensitivity of 100% todiagnose malignant pleural disease.18,19 To extendthis earlier pilot study, we performed a prospectivestudy in 98 patients presenting to our hospital withpleural disease.
Patients and Methods
Patient Selection
Ninety-eight consecutive patients presenting exudative pleuraleffusion and/or pleural thickening (mean age, 60.9 years; range,36 to 83 years; 67 men and 31 women) were investigated. In allthese patients, the combination of chest radiograph, thoracic CTscanning (PQ 2000 Fourth Generation; Picker; Cleveland, OH)and thoracocentesis failed to give an etiologic diagnosis. Sixty-seven patients had pleural effusion, 10 patients had diffusepleural thickening, 2 patients had localized pleural thickening,and 19 patients had combined effusion and thickening.
Study Design
A FDG-PET study was performed on each subject beforeinvasive procedures were carried out. The final diagnosis of thepleural lesion was obtained by invasive procedures includingblind-needle biopsy of the pleura, thoracoscopy, or open pleuralbiopsy. When a diagnosis of benign disease was established, thepatients were followed up for at least 3 years to ensure absenceof malignant pleural processes.
FDG-PET Study
FDG-PET was performed with an UGM Penn PET 240H(UGM Medical Systems; Philadelphia, PA) until 1999 and since2000 with an ADAC UGM C-PET scanner (UGM MedicalSystems). The data were analyzed by visual interpretation ofcoronal, sagittal, and transverse slices alone and by cross-refer-encing. FDG-PET images were read independently by twonuclear physicians who only had knowledge of the standard chestradiography. They assessed the presence or absence of FDGuptake in the pleural layer. When increased FDG uptake wasobserved, activity was classified as either moderate or intense.When the independent readings were different, the two readersmet to review the images and reach a consensus.
Statistical Analysis
The efficacy of FDG-PET imaging in differentiating malignantfrom benign pleural lesions was evaluated using classical sensi-tivity and specificity criteria. Positive and negative predictivevalues were calculated. For each parameter, the 95% confidenceinterval (CI) was given.
Results
The nature of pleural lesion was diagnosed fromcytologic and histologic specimens obtained with
blind-needle biopsy, thoracoscopy, and open surgicalbiopsy in 17, 62, and 5 subjects, respectively. In theremaining 14 patients, no specific histologic patternother than pleural inflammation was observed. Be-cause of the clinical context in these patients, nofurther invasive procedure was believed to be indi-cated, and the decision was made to classify thepatient as having benign pleural disease.
Table 1 shows the analysis of the diagnoses ofbenign and malignant pleural lesions, and the inter-pretation of their FDG-PET uptake. A total of 63patients had malignant disease, and 35 patients hadbenign pleural disease. Malignancies confirmed bycytologic and histologic methods included 47 meta-static lesions (34 carcinomas, 1 bronchioloalveolarcarcinoma, 8 epitheliomas, 3 small cell lung cancers,and 1 thymoma), 13 mesotheliomas, 2 lymphomas,and 1 sarcoma.
The benign lesions were composed of 12 parap-neumonic effusions (confirmed by plain radiographicfollow-up after invasive exploration), 3 tuberculouspleuritis, 8 chronic inflammatory pleural diseases, 3effusions after radiotherapy, 1 pleural fibroma, 1benign neurofibroma, and 1 pleural lipoma. In sixcases, the final diagnosis of pleural disease wasconsidered to be benign asbestosis with pleuraleffusion. All of these had a history of asbestosexposure with a duration (mean � SD) of exposureof 6 � 1.2 years. The mean interval between expo-sure and presentation was 14 � 4.2 years. In fourpatients, the effusion was asymptomatic, whereastwo patients had breathlessness. In all cases, theeffusion was small (� 500 mL). Pleural biopsy spec-
Table 1—Etiologic Diagnosis and MetabolicEvaluation of Pleural Abnomalies
Etiologic Diagnosis
Metabolic PET Evaluation No.
Absence ofFGD
UptakeModerate FDG
UptakeIntense FDG
Uptake
Benign pleuraldisease (n � 35)
Parapneumonic 10 1 1Tuberculosis 2 1 0Inflammatory 7 1 0Asbestosis 6 0 0After radiotherapy 3 0 0Lipoma 1 0 0Fibroma 1 0 0Neurofibroma 1 0 0
Malignant pleuraldisease (n � 63)
Pleural metastasis 1 9 37Mesothelioma 0 0 13Lymphoma 1 0 1Sarcoma 0 1 0
490 Clinical Investigations
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imens obtained by thoracoscopy revealed establishedpleural fibrosis and/ or inflammatory infiltration withfibrinous exudates and benign mesothelial prolifera-tion. The clinical course was that of a benign andself-limiting illness lasting 4 months, with completeresolution in three cases and residual pleural thick-ening in the others. At present, the follow-up for allpatients with benign pleural disease is at least 3 yearswith no disease progression, recurrence, or pleuralmalignancy.
FDG-PET imaging correctly identified 61 of 63cases of malignant pleural disease. The increase inFDG uptake was classified as intense in 51 patientsand moderate in 10 patients. The hyperfixation ofFDG was intense in all cases of mesothelioma andneoplastic pleurisy associated with a primary lungcancer. In cases of mesothelioma, the hyperfixationappeared to be diffuse and sometimes involved themediastinal pleura (Fig 1). The metastatic pleurallesions showed a diffuse increase in FDG uptakewithin the area of pleural thickening that weremainly localized in lower lateral and/or diaphrag-matic zones (Fig 2).
Only two confirmed malignant diseases did notshow pleural FDG uptake. These included onepleural metastasis of a prostate cancer and onepleural localization of a low-grade lymphoma.
FDG-PET imaging revealed an absence of FDGuptake within the pleura, and correctly identified 31of 35 benign lesions (Fig 3). In the four patients whoshowed an FDG uptake, this was moderate andlocalized in three patients but intense in one caseonly. The three patients with moderate uptake hadparapneumonic effusions, chronic uremic pleurisy,and tuberculous pleuritis, respectively. The patientwith intense uptake was a 58-year-old alcoholicwoman with a parapneumonic effusion. The fluidobtained by thoracocentesis was a highly cellularexudate with lymphocyte predominance. Results ofbacteriologic analysis were negative, and the clinicalcourse was favorable after drainage and antibiotics.
From the above results, the sensitivity of FDG-PET imaging to detect pleural malignancies was96.8% (95% CI, 89 to 99.6), with a negative predic-tive value of 93.9% (95% CI, 79.8 to 99.3). Thespecificity was 88.5% (95% CI, 73.3 to 96.8), with apositive predictive value of 93.8% (95% CI, 85 to98.3).
Discussion
Little is known about application of FDG-PETimaging to the management of pleural disease. Ourresults indicate that FDG-PET is a useful tool todifferentiate between benign and malignant pleural
lesions. We confirm in a large series of patients ourprimary study18,19 and the sparse data available20–23
involving small number of patients. Indeed, thistechnique has sensitivity and negative predictivevalue � 90% in diagnosing malignancy. With a sen-sitivity of 97%, PET-FDG is by far superior topleural fluid cytology (62%) and blind pleural biopsy(44%),1–8 and is virtually similar to pleuroscopy alone(95%)7 in diagnosing malignancy. In our study, allbenign and malignant primary pleural tumors(n � 16) were correctly identified by this noninva-
Figure 1. CT scan (top, A) and FDG-PET imaging (center, B,and bottom, C) in a 52-year-old patient with pleural mesotheli-oma. The CT scan shows a circumferential and nodular pleuralthickening. Coronal and transverse FDG-PET images showintense FDG uptake within area of pleural thickening.
www.chestjournal.org CHEST / 125 / 2 / FEBRUARY, 2004 491
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sive metabolic technique. Among the 50 cases ofmetastatic pleural lesions, 48 showed increased FDGuptake. Two pleural metastases were not correctlyidentified by metabolic imaging with an absence ofFDG uptake. The first was a prostate cancer and thesecond was a low-grade lymphoma, two types oftumors with a low multiplication rate of cells and alow glycolytic activity. As the grading of uptakeintensity is dependent on the metabolic activity, it isworth noting that all mesotheliomas showed anintense uptake of FDG, while this pattern was
observed in 78% (38 of 49 metastatic pleural lesions),the other 22% showing moderate uptake. The in-tense uptake that prevailed in the majority of malig-nancy contrasts with the moderate uptake observedin the rare cases of infections that were found to bepositive. Ten of 63 malignant pleural diseases (16%)and 3 of 35 benign lesions (9%) presented withmoderate FDG uptake. Therefore, the discriminat-ing value of FDG-PET is clearly weaker when theuptake is moderate. However, this uptake patternonly represented � 15% of cases.
As treatment of pleural malignancy depends onthe histologic nature of the tumor, FDG hyperfix-ation should prompt invasive exploration to guide thetreatment. Perhaps the most significant contributionof FDG-PET to management of pleural effusion isits ability to exclude malignant lesions. Because of itshigh specificity (88%) and negative predictive value(94%), FDG-PET should allow the clinician to avoidperforming invasive diagnostic escalation in caseswhere a benign lesion is suspected by the absence ofFDG uptake.
However, there are circumstances under whichinvasive thoracoscopy or closed biopsies may still beindicated despite negative FDG-PET results. Forinstance, pleural effusion associated with exposure toasbestos could justify performing thoracoscopy to
Figure 2. CT scan (top, A) and FDG-PET imaging (center, B,and bottom, C) show a pleural metastasis of an adenocarcinomawith intense FDG uptake corresponding to the nodular pleurallesion seen on the CT scan.
Figure 3. CT scan (top, A) and FDG-PET imaging (bottom, B)in a case of a benign pleural lesion in a 36-year-old patient. TheCT scan shows nodular pleural thickening. The FDG-PET imagesuggests the benign nature of this lesion. A open-lung biopsyconfirmed a benign pleural fibroma.
492 Clinical Investigations
Copyright © 2004 by American College of Chest Physicians on July 24, 2008 chestjournal.orgDownloaded from
obtain an accurate diagnosis in order to benefit fromfinancial government compensation. Also, when clin-ical context hints at pleural tuberculosis, publichealth reason would recommend to obtain bacterio-logic proof.
In conclusion, we have extended our preliminaryresults18,19 and confirmed, in a large series of pa-tients, that FDG-PET is an accurate method fordifferentiating benign from malignant pleural dis-eases. This technique could facilitate decision mak-ing as to when to begin invasive procedures.
ACKNOWLEDGMENT: We thank Dr. Garry Harstein forreviewing the manuscript.
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www.chestjournal.org CHEST / 125 / 2 / FEBRUARY, 2004 493
Copyright © 2004 by American College of Chest Physicians on July 24, 2008 chestjournal.orgDownloaded from
88
4. Pub
blication n°3
89
90
91
Intérêt d’une approche semi-quantitative de l’imagerie métabolique dans la
pathologie pleurale
Plusieurs études (172,173,174,175,176,177,178,179,180,181)
ont précisé les performances de la TEP
dans le diagnostic différentiel entre les pleuropathies néoplasiques primitives ou
secondaires et les pleurésies bénignes. Dans ces études, la distinction entre
pathologies bénignes et malignes reposait exclusivement sur l’analyse visuelle de
l’imagerie métabolique réalisée par des experts. La sensibilité de la TEP dans cette
indication est excellente (elle varie selon les études de 89% à 100%), la spécificité
acceptable (67% à 100%), la valeur prédictive négative comprise entre 67% et 100%.
Enfin, la précision diagnostique est supérieure à 80%, soit de loin supérieure à la
cytologie de la thoracocentèse.
Une analyse semi-quantitative de l’imagerie par TEP précisant notamment les
différentes corrections dans les valeurs standards de l’hyperfixation du 18FDG a été
rapportée en particulier dans l’étude des néoplasies pulmonaires (182,183)
.
On pouvait supposer que cette analyse semi-quantitative des images pleurales de la
TEP, à priori plus objective que l’interprétation visuelle, permettrait d’accroître la
précision diagnostique.
Le but de ce travail a été de tenter de répondre à cette question sur une cohorte de
79 patients consécutifs présentant une effusion pleurale exsudative lymphocytaire
pour laquelle aucune étiologie ne pouvait être précisée après tomodensitométrie et
thoracocentèse. Comme précédemment, chaque patient bénéficia avant toute
technique invasive d’une TEP, mais cette fois, avec analyse semi-quantitive des
données métaboliques pleurales par le calcul des SUV (Standard Uptake Value). Six
paramètres de SUV ont pu être calculés : SUVbw, SUVbsa, SUVlbm rapportées
respectivement au poids corporel, à la surface corporelle et à la masse maigre, ces 3
SUV étant aussi secondairement normalisés pour la glycémie [32]. Une confrontation
entre ces quantifications de l’hyperfixation du 18FDG et le diagnostic histologique
formel, obtenu chez chaque patient par thoracoscopie, a permis non seulement
92
d’évaluer la méthodologie la plus appropriée à l’étude métabolique de la pathologie
pleurale mais également de préciser l’intérêt de son approche semi-quantitative.
Les principaux résultats obtenus au cours de cette étude sont :
• L’analyse ROC (Receiver Operating Curves) montrait des aires sous la
courbe comprises entre 0.803 et 0.863 dans la distinction des pleurésies
bénignes et malignes, entre 0.763 et 0.818 si nous comparions les
pleurésies métastatiques des tumeurs primitives extra-thoraciques par
rapport aux pleurésies métastatiques des tumeurs thoraciques.
• Du point de vue méthodologique, le paramètre SUVbw (soit le SUV
rapporté sur le poids corporel) était le plus discriminant pour distinguer les
pleurésies bénignes des diverses sous-groupes de pleurésies tumorales.
• La valeur moyenne du SUVbw était significativement supérieure dans le
groupe des pleurésies malignes comparativement aux pleurésies bénignes
(4,7 vs 1,9). Il en était de même pour chaque sous-groupe de pleurésies
tumorales comparativement aux bénignes. Enfin, si aucune différence
significative n’était retrouvée pour les moyennes de SUV entre les
métastases de tumeurs pulmonaires et les mésothéliomes, ces 2 sous
groupes présentaient des SUVbw moyens significativement supérieurs à
celui du sous-groupe des métastases pleurales de cancers extrathoraciques
(5,5 et 5,6 vs 3,1).
• La recherche d’une valeur seuil a montré qu’un SUVbw de 2.2 permettait
de différentier une pleurésie maligne d’une bénigne, avec une sensibilité,
une spécificité et une précision, respectivement de 86%, 75%, 82%. La
valeur seuil de SUVbw la plus précise pour scinder en imagerie métabolique
93
les pleurésies métastatiques entre elles (tumeur primitive extrathoracique
vs thoracique) était de 2,6 avec une sensibilité de 94%, une spécificité de
56% et une précision de 80%.
En conclusion, l’analyse semi-quantitative de l’imagerie par TEP de la plèvre confirme
les résultats antérieurs de l’analyse visuelle dans cette indication mais apporte,
notamment par l’identification d’une valeur seuil de SUVbw, une certaine objectivité
de l’interprétation. Il apparaît ainsi que l’imagerie métabolique pourrait sans doute
éviter bon nombre d’explorations en présence d’un SUVbw pleural inférieur à 2,2
suggestif d’une pleuropathie bénigne. En outre, le calcul des SUV semble aider à
orienter la recherche du site tumoral primitif en présence d’une pleurésie
métastatique.
94
Original article
18F-FDG PET imaging in assessing exudative pleuraleffusionsBernard C. Duysinxa, Marie-Paule Larockb, Delphine Nguyena,Jean-Louis Corhaya, Thierry Burya, Roland Hustinxb and Renaud Louisa
Background This study evaluates the accuracy of
[18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography
(18F-FDG PET) imaging with semi-quantitative analysis for
differentiating benign from malignant pleural exudates and
for guiding the search for the primary tumour of pleural
metastases.
Methods Whole-body 18F-FDG PET was performed in
79 patients with exudative pleurisy. Standard uptake values
were normalized for body weight, body surface area, lean
body mass (SUVbw, SUVbsa, SUVlbm) with and without
correction for blood glucose levels. Thoracoscopy was
systematically performed to reveal pathological diagnosis.
Results All SUVs were significantly higher in all malignant
pleural diseases (n = 51) than in benign (n = 28) (P < 0.001).
Moreover SUVs were greater in the pleural metastases
from pulmonary primaries (n = 25) and in mesotheliomas
(n = 8) than in extrathoracic primaries (n = 18) (P < 0.01)
with no significant difference between lung cancers and
mesotheliomas. Receiver operating curve (ROC) analysis
between benign and malignant lesions showed areas
under the curves that ranged from 0.803 (SUVbsa g – 1)
to 0.863 (SUVbw). The cut-off value for SUVbw which gave
the best accuracy (82.3%) was 2.2. When comparing
thoracic with extrathoracic primaries the highest accuracy
(80.4%) was found for a cut-off value of 2.6.
Conclusion Semi-quantitative analysis of 18F-FDG PET
imaging helps to differentiate malignant from benign
pleural exudates and to distinguish between thoracic
or extrathoracic primaries. Nucl Med Commun 27:971–976�c 2006 Lippincott Williams & Wilkins.
Nuclear Medicine Communications 2006, 27:971–976
Keywords: positron emission tomography, fluorodeoxyglucose, pleuraleffusion, cancer
Divisions of aPulmonary Medicine and bNuclear Medicine, University of Liege,Belgium.
Correspondence to Dr Bernard Duysinx, Division of Pulmonary Medicine,CHU Sart Tilman B35, B-4000 Liege, Belgium.Tel: + 32 436 67881; fax: + 32 436 68846;e-mail: [email protected]
Received 15 June 2006 Accepted 21 July 2006
IntroductionPleural effusions are a common disease in respiratory
medicine but their accurate diagnosis is often not
straightforward. In most of cases it is necessary to
perform thoracocentesis. This procedure, although very
useful, does not yield a precise diagnosis in every case,
however [1,2].
Pleural morphological imaging suffers from a lack of
established specific criteria for malignancies [2–5]. Blind
needle biopsies and, sometimes, eventually biopsies
obtained during either pleuroscopy or open chest surgery,
which yields the highest sensitivity for malignancies [6–8],
may be needed. However, thoracoscopy is an invasive
procedure and must be performed with caution in elderly
patients and requires surgical facilities and trained staff. On
the other hand, when a malignant pleural effusion is proved
by histological biopsy, the search for the primary tumour
requires the performance of several costly techniques.
Because of differences in glucose metabolism between
normal and tumour cells, positron emission tomography
using [18F]fluorodeoxyglucose (18F-FDG PET) [9] can
accurately distinguish benign from malignant pulmonary
tumours. Recent studies have shown the utility of 18F-
FDG PET in the evaluation of pleural diseases [10–20],
particularly in diagnosis of mesothelioma. Most of these
studies have investigated a low number of patients [10–
14,18,19]. Only a few studies have enrolled more than 30
patients [15–17,19].
In a previous study assessing 98 patients [17], we showed
that 18F-FDG PET analysed by visual interpretation was
helpful in the exploration for non-invasive pleural. To
extend this study and to evaluate the usefulness of semi-
quantitative analysis we performed a new prospective
study in 79 patients admitted to our hospital who
required thoracoscopy for a diagnosis regarding pleural
exudates. Before the invasive procedure, we performed
whole-body 18F-FDG PET in each patient with semi-
quantitative analysis of pleural 18F-FDG uptake.
Material and methodsPatient selection
Seventy-nine consecutive patients (mean age of
62.8 ± 12.9 years; range 21–84 years; 47 males and 32
0143-3636 �c 2006 Lippincott Williams & Wilkins
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females) presenting with an exudative pleural effusion
after thoracocentesis were investigated between 1999
and 2004. In chemical analysis, pleural effusion was
considered as an exudate according to the criteria of
Light et al. [21]; that is, if pleural effusion met at least
one of the following criteria:
K Ratio of pleural fluid protein to serum protein greater
than 0.5
K Ratio of pleural fluid lactic dehydrogenase to serum
lactic dehydrogenase greater than 0.6
K Pleural fluid lactic dehydrogenase level greater than
two thirds of upper limit of the normal value for serum
lactic dehydrogenase
Neutrophilic pleurisy [22] and empyema were not
included in this study. In all these patients the
combination of chest X-ray, thoracic CT scanning (PQ
2000 4th generation, Picker, Cleveland, Ohio, USA) and
thoracocentesis failed to give an aetiological diagnosis,
thus justifying the realization of a thoracoscopy with
pleural biopsies.
18F-FDG PET study
An 18F-FDG PET study was performed on each subject
before invasive procedures were carried out. 18F-FDG PET
was initially performed with an UGM Penn PET 240H
(UGM Medical Systems; Philadelphia, PA, USA) and later
either with an ADAC UGM C-PET scanner (UGM
Medical Systems, Pennsylvania, USA) or a Philips Allegro
(Philips Medical Systems ALLEGRO, Brussels, Belgium).
All patients fasted for 6 h prior to 18F-FDG PET and were
tested for normal glucose levels before receiving the tracer.
Emission scans from the base of the skull to the upper
thighs were performed 73 ± 17 min, on average, after
intravenous injection of 3.7 or 2.1 MBq�kg – 1 of 18F-FDG,
depending on the device. Images were constructed using
an iterative algorithm and were fully corrected. The data
were analysed by looking at the coronal, sagittal, and
transverse slices alone and by cross-referencing. Regions of
interest (ROIs) were placed on the most active pleural
area of pathological regions which were first visually
identified. The following standardized uptake values
(SUVs) were calculated: SUVbw (normalized for body
weight), SUVbsa (normalized for body surface area) and
SUVlbm (normalized for lean body mass).
SUVbw ¼ Ctissue
Dinj=bw
where ctissue is the tissue concentration (in MBq�ml – 1)
and Dinj is the injected dose (in MBq). The body weight
(bw) is in grams.
Corrections were then applied for lean body mass
(lbm) [23] and body surface area (bsa) [24]. For lean
body mass
SUVlbm ¼ Ctissue
Dinj=lbm
where
lbmf ¼ 1:07�bwð Þ � 148� bw
bh
� �2
and
lbmm ¼ 1:1�bwð Þ � 120� bw
bh
� �2
where lbmf and lbmm are the lean body mass for female
and male subjects, respectively; bw is the body weight (in
grams), and bh is the body height (in centimetres).
For body surface area
SUVbsa ¼ Ctissue
Dinj=bsa
where the body surface area (bsa) is in m2 and is given by
bsa ¼ 0:007184�bw0:425�bh0:725
These values were then corrected for glycaemia, assum-
ing a normal blood glucose level of 5.55 mmol�l – 1
(100 mg�dl – 1) [25]:
SUVg ¼ SUV� blood glucose
100:
Normalization for blood glucose level gave SUVbw g – 1,
SUVbsa g – 1 and SUVlbm g – 1. All SUVs are maximum
pixel values (peak SUVs).
Diagnosis of pleural exudate
The final diagnosis of the pleural effusion was obtained
by invasive pleural biopsy during a thoracoscopy. When a
diagnosis of benign disease was established, the patients
were followed for at least 18 months to ensure absence of
malignant pleural processes. The primary tumour was
researched when pathology confirmed pleural metastases.
Pleural malignancies were divided into three groups:
pleural metastasis of extrathoracic cancer, pleural metas-
tasis of primary lung cancer and mesothelioma. These two
last sub-groups were considered as thoracic malignancies.
Statistical analysis
The efficacy of 18F-FDG PET imaging in differentiating
malignant from benign pleural lesions was evaluated using
an unpaired t-test for each of six different SUVs. The four
sub-groups were analysed by one-way analysis of variance
(ANOVA) and by the Tukey–Kramer multiple comparisons
tests. These analyses were obtained using the SAS version
9.1 software. ROCs and logistic regression analyses were
calculated between benign and malignant pleural diseases,
between extrathoracic tumour metastases and benign
pleural lesions, between thoracic tumours (lung cancer
and mesothelioma) and benign lesions, and finally
between extrathoracic and thoracic tumours. Areas under
972 Nuclear Medicine Communications 2006 2006, Vol 27 No 12
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the curves (AUCs) were compared with a non-parametric
approach [26]. Finally, clinical significance allowed the
best estimation of the SUVbw cut-off for identifying
pleural benign versus malignant diseases and extrathoracic
versus thoracic pleural metastases.
ResultsPatient characteristics are presented in Table 1 and, apart
from the gender ratio, are similar in each sub-group.
There was no significant difference in blood glucose
levels and delays after injection between sub-groups.
Thoracoscopic biopsies showed benign lesions in 28
patients and malignant pleural effusions in 51. In the
latter group, 18 were metastases of extrathoracic tumours
(five breast cancers, three ovarian cancers, two kidney
cancers, two gastric cancers, two pancreatic cancers, one
colic tumour, one non-Hodgkin’s lymphoma, one sarcoma
and one thymoma). Twenty-five pleural effusions were
secondary to a pleural invasion of a lung cancer (five
squamous non-small cell carcinomas, 10 adenocarcinomas,
six large-cell carcinomas and four small-cell cancers).
Mesothelioma was diagnosed in eight patients. Among
the benign pleural diseases, the clinical context, bacter-
iological and histological data led to a final diagnosis of
parapneumonic pleurisy (n = 5), tuberculosis (n = 3),
chronic inflammatory changes (n = 12), asbestos pleurisy
(n = 2), post-radic pleurisy (n = 5) and uraemic pleurisy
(n = 1). The clinical course was that of a benign and self-
limiting illness with complete resolution. So far, the
follow-up for all patients with benign pleural disease has
been at least 18 months with no disease recurrence or
change to pleural malignancy diagnosis.
Table 2 shows the average metabolic activity as measured
using the various SUVs, according to the final diagnosis.
Whatever the method used to calculate SUV, significant
differences were observed between benign versus malig-
nant group with higher values of SUVbw, SUVbsa and
SUVlbm found in all malignant pleural exudates as
compared to benign pleural lesions. The differences
remained significant when the SUVs were normalized for
blood glucose level. An example of SUVs in a benign
versus a malignant pleural effusion is given in Fig. 1.
ROC analysis calculated between these two groups
demonstrated excellent sensitivity and specificity ratios
whichever used SUV (Fig. 2). Normalizing for blood
glucose level decreased significantly the diagnosis accu-
racy. SUVbw gave the highest AUC, although there was
no statistical difference as compared to SUVbsa or
SUVlbm (Table 3). From a clinical perspective a SUVbw
of 2.2 gave the best accuracy (82.3%) for distinguishing
between benign and malignant lesions (Table 4).
Among malignancies, SUVs were higher in the pleural
metastases from lung cancer and in mesotheliomas than
in metastases from extrathoracic primaries (Table 2). In
contrast to lung cancer, in which significant differences
with extrathoracic tumours were observed for all SUVs
(P < 0.01), a significant difference was found between
metastasis of extrathoracic and mesothelioma only when
the SUVs were normalized for blood glucose level
(P < 0.05). There was no difference between lung
cancers and mesotheliomas regarding any of the SUVs
measured. Finally, when we compared the two sub-groups
of pleural malignancy (extrathoracic mestastasis versus
thoracic malignancy) (Fig. 3), a cut-off value of 2.6 for
SUVbw gave the best accuracy, reaching 80.4% with
93.9%, 55.6%, 83.3% and 79.5%, respectively, for sensi-
tivity, specificity, negative predictive value (NPV) and
positive predictive value (PPV) (Table 5).
Table 1 Patients’ characteristics
Characteristic Benignpleurisies, n = 28
Malignant pleurisies, n = 51
Metastasesof extrathor-acic tumour,
n = 18
Metastasesof pulmonary
tumour,n = 25
Mesothelioma,n = 8
Age (year) 64 ± 11 60 ± 18 63 ± 12 65 ± 9Gender 16M/12F 8M/10F 17M/8F 6M/2FHeight (cm) 169 ± 9 167 ± 8 170 ± 11 169 ± 7Weight (kg) 66 ± 13 64 ± 11 69 ± 16 74 ± 27Blood glucose
level(mmol�l – 1)
5.27 ± 1.5 5.49 ± 1.39 5.94 ± 1.94 4.94 ± 0.56
Delay afterinjection(min)
72 ± 19 74 ± 13 73 ± 16 77 ± 20
Table 2 Quantification of 18F-FDG uptake according to pathological results
SUV Benign pleurisies n = 28 All malignant pleurisiesn = 51
Metastases of extrathor-acic tumour n = 18
Metastases of pulmonarytumour n = 25
Mesothelioma n = 8
SUVbw 1.9 ± 1.2 4.7 ± 2.6*** 3.1 ± 1.8** 5.5 ± 2.2*** 5.6 ± 3.8*
SUVbw g – 1 2.1 ± 1.6 5.0 ± 3.2*** 2.8 ± 1.5 5.8 ± 2.8*** 6.4 ± 4.6*
SUVlbm 1.4 ± 1.0 3.6 ± 2.0*** 2.4 ± 1.4** 4.3 ± 1.8*** 4.3 ± 2.8*
SUVlbm g – 1 1.7 ± 1.3 3.9 ± 2.5*** 2.2 ± 1.2 4.6 ± 2.3*** 4.9 ± 3.4*
SUVbsa 0.04 ± 0.03 0.11 ± 0.06*** 0.08 ± 0.05* 0.13 ± 0.06*** 0.13 ± 0.09*
SUVbsa g – 1 0.05 ± 0.04 0.12 ± 0.08*** 0.07 ± 0.04 0.14 ± 0.08*** 0.15 ± 0.11*
*P < 0.05;**P < 0.01;***P < 0.001.Each sub-group is compared with benign pleurisies. SUV: standardized uptake value; bw, body weight; lbm: lean body mass; bsa: body surface area.
SUVs in pleural malignancies Duysinx et al. 973
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Fig. 1
Example of patient with benign pleural disease (SUVbw,max = 1.1) (a),and pleural metastases from cancer in the right lung (SUVbw,max = 3.5) (b).
Fig. 2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00.0 0.2 0.4 0.6
1-Specificity
Sen
sitiv
ity
0.8
SUVbw
SUV1bmSUV1bm/gSUVbsaSUVbsa/g
SUVbw/g
1.0
Receiver operating characteristic curves of benign versus malignantpleural disease.
Table 4 Sensitivity, specificity and predictive values for differentcut-off values for SUVbw obtained with receiver operatingcharacteristics analysis between benign and malignant pleuraleffusions
SUVbw Cut-off value
2 2.2 2.4 2.6 2.8
Sensitivity(%)
90.2 86.3 82.3 76.5 68.6
Specificity(%)
64.3 75 78.6 85.7 89.3
NPV (%) 78.2 75 71 66.7 60.1PPV (%) 82.1 86.3 87.5 90.7 92.1Accuracy
(%)81 82.3 81 79.7 75.9
NPV: negative predictive value; PPV: positive predictive value. Other abbrevia-tions are as in the footnote to Table 2.
Table 3 Areas under the curves obtained from receiver operatingcharacteristic curves between benign pleural lesions versus allmalignant pleural exudates and between pleural metastases ofextra-thoracic primaries versus thoracic malignancies (mestas-tases of lung cancer and mesotheliomas)
SUV Area under the curve
Benignpleurisies vs.
malignantpleurisies
Benign pleuri-sies vs. metas-
tases ofextrathoracic
tumour
Benign pleuri-sies vs. metas-
tases ofthoracic tumour
Metastases ofextrathoracic
tumour vs. me-tastases of
thoracic tumour
SUVbw 0.863 0.751 0.924 0.779SUVbw g – 1 0.816*** 0.648 0.891*** 0.812SUVlbm 0.855 0.737 0.919 0.773SUVlbm g – 1 0.819*** 0.647 0.894* 0.818SUVbsa 0.834 0.702 0.906 0.763SUVbsa g – 1 0.803*** 0.632 0.877* 0.800
*P < 0.05;**P < 0.01;***P < 0.001.All comparisons were made with SUVbw. Abbreviations are as in the footnote toTable 2.
Fig. 3
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00.0 0.2 0.4 0.6
1-Specificity
Sen
sitiv
ity
0.8
SUVbw
SUV1bmSUV1bm/gSUVbsaSUVbsa/g
SUVbw/g
1.0
Receiver operating characteristic curves between pleural metastases ofextrathoracic primaries and thoracic malignancies.
974 Nuclear Medicine Communications 2006 2006, Vol 27 No 12
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DiscussionThe diagnosis of malignant pleural effusion is sometimes
a challenging medical problem. The differentiation of
malignant from benign pleural effusion is often difficult
with the currently available non-invasive imaging techni-
ques. A computed tomography (CT) scan alone cannot
usually differentiate benign from malignant pleural
disease [2–5], while thoracocentesis and blind or CT-
guided pleural biopsy lack sensitivity [1,6–8]. On the
other hand, pathological proof of malignant pleural
metastasis makes it necessary to seek the primary tumour,
often using a large number of procedures, which may be a
problem in patients in poor general condition. In this
study, we have assessed for the first time the value of
semi-quantitative 18F-FDG PET imaging analysis in the
investigation of pleural effusions. Our results confirm the
data available [10–20] including our previous series [17]
regarding the application of 18F-FDG PET imaging. Our
previous results, obtained using visual interpretation of
the images, indicated that 18F-FDG PET was useful and
far superior to pleural fluid cytology (62%) and blind
pleural biopsy (44%) [6–8], and was virtually similar to
pleuroscopy alone (95%) [7] for differentiating benign
from malignant pleural lesions. The sensitivity of PET
imaging usually ranges from 88.8 to 100% and the
negative predictive value from 67 to 100% in diagnosing
malignancy.
In the present study, we show that a semi-quantitative
analysis using the SUVs provides results of similar
sensitivity for assessing pleural malignancy. From a
methodological perspective, the SUV normalized for body
weight, and not corrected for blood glucose level, is the
best parameter for identifying malignant involvement,
as demonstrated by the AUC obtained by ROC analysis
(Fig. 1 and Table 3). There was no statistical difference
between any of the SUV methods (normalized for body
weight, body surface area or lean body mass) except when
correcting for blood glucose level, which decreased the
AUC in all cases. The quantification of 18F-FDG uptake
in pleural effusion has, however, the advantage to yield
cut-off values for distinguishing between benign and
malignant effusions as well as between extrathoracic
versus intrathoracic malignancies. Moreover, in opposition
to visual analysis, the SUV quantification of metabolic
imaging gives an objective interpretation independent of
the physician’s expertise.
The most significant contribution of 18F-FDG PET to the
management of pleural effusion is perhaps its ability to
exclude malignant lesions. 18F-FDG PET should allow
the clinician to avoid performing invasive diagnostic
escalation in cases where a benign lesion is suspected by
SUVbw less than 2.2 and may help to prevent complica-
tions associated with an invasive procedure, as well as
unnecessary hospitalization of these patients. Consider-
ing the high sensitivity and negative predictive value of18F-FDG PET, it may provide valuable information, non-
invasively, to evaluate pleural disease when pleural fluid
analysis is impossible, the results are questionable or
when it is difficult to obtain enough pleural fluid.
Each sub-group of pleural malignancies displayed higher
metabolic activity than benign lesions. The average SUV
from extrathoracic malignancies was also lower than that
measured in the group of thoracic tumours. This, in fact, is
not surprising and may be explained by the pathological
type of the extrathoracic tumours, some of which showed
very low SUV: two breast cancers (SUVbw: 0.6 and 1.3), one
kidney cancer (SUVbw: 1.4), one pancreatic adenocarcino-
ma (SUVbw: 1.4) and one gastric adenocarcinoma (SUVbw:
2.1). As the treatment for pleural malignancy depends on
the histological nature of the tumour, increased 18F-FDG
uptake should prompt invasive exploration to guide the
treatment but ROC analysis between sub-groups of pleural
metastases suggests that a cut-off value of 2.6 for the
SUVbw may separate the metastases of extrathoracic cancer
from thoracic malignancies. Thereby, a value for SUVbw
provided by PET imaging may help to orientate the search
for the primary tumour.
As many as 15% of patients diagnosed with non-small cell
lung cancer (NSCLC) will present with pleural effusion
[27]. Identifying malignant pleural involvement asso-
ciated with lung cancer is of paramount importance as it
contributes prognostic information and is useful in the
selection of patients amenable to surgery. T4 lung stage
tumour includes malignant pleural effusion and defines
locally extensive tumour, excluding surgical resection.
Patients with primary lung cancer and no or mild 18F-
FDG uptake in the pleura (i.e. less than a value of 2.2 for
SUVbw) should be considered as potentially resectable.
It is of note that all post-radic pleurisies of patient with
lung cancer treated by radiotherapy showed a very low
SUVbw ( < 2.2) and there were no false positive results.
We thus believe that 18F-FDG PET imaging can help in
pleural staging of NSCLC and facilitate decision-making
as to when to start invasive procedures.
Patient with asbestos-related pleural disease require
attention to identify malignant mesothelioma. In this
Table 5 Sensitivity, specificity and predictive values for differentcut-off of SUVbw obtained with receiver operating characteristicsanalysis between metastases of extrathoracic primaries andthoracic malignancies
SUVbw Cut-off
2.4 2.6 2.9 3.5 4.7
Sensitivity (%) 93.9 93.9 84.8 72.7 51.5Specificity (%) 38.9 55.6 61.1 61.1 83.3NPV (%) 77.8 83.3 68.7 55 48.4PPV (%) 73.8 79.5 80 77.4 85Accuracy (%) 74.5 80.4 76.5 68.6 62.7
Abbreviations are as in the footnotes to Tables 2 and 4.
SUVs in pleural malignancies Duysinx et al. 975
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indication, some studies are interesting with regard to
metabolic imaging with 18F-FDG PET using visual
interpretation [11,17,19] as well as quantification with
SUV [12]. Benard et al. [12,13] have already postulated
that the uptake of 18F-FDG was significantly higher in
malignant mesothelioma than in benign lesion and that a
SUV cut-off of 2.0 provided a sensitivity of 91% and a
specificity of 100%. These results are confirmed in our
limited series of mesotheliomas, as one out of eight
showed a SUVbw lower than 2.0 (SUVbw = 0.9). On the
other hand, we did not find any significant difference in
the SUV values between mesothelioma and pleural
metastasis of the lung. It is thus unlikely that 18F-FDG
PET imaging could be helpful in distinguishing these two
types of thoracic tumour, for which the radiological
presentation can be very similar.
As we found that a cut-off value of 2.2 for SUVbw
distinguished benign pleurisy from malignant pleural
disease, including mesothelioma, we believe that mon-
itoring SUVbw from 18F-FDG PET imaging might be
particularly helpful in the follow-up of patients with
asbestos-related pleural disease to pick up any malignant
transformation.
ConclusionsIn this series of 79 patients, we confirm the high
diagnostic accuracy of 18F-FDG PET imaging for identi-
fying pleural malignancy. Furthermore, SUVs are helpful
in giving objective metabolic information and guiding the
search for the primary tumour. SUVbw values of 2.2 and
2.6 seem to be the best cut-offs for distinguishing benign
from malignant pleural effusions and extrathoracic pleural
metastasis from thoracic primary malignacies, respec-
tively. The prognostic value of SUVs needs to be assessed
in a prospective study.
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976 Nuclear Medicine Communications 2006 2006, Vol 27 No 12
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5. Pub
blication n°4
101
102
103
Valeur pronostique de l’imagerie métabolique en pathologie pleurale
Certaines études (184,185,186,187)
suggèrent que la valeur du SUV en TEP constitue un
facteur pronostic indépendant de survie dans le cancer broncho-pulmonaire non à
petites cellules (CBNPC). Un SUV supérieur à 4 constituerait même le témoin d’une
tumeur plus agressive histologiquement et un facteur pronostic péjoratif du CBNPC
avec une survie à 40 mois de 3% contre 88% des patients en présence d’un SUV
inférieur à cette valeur seuil (186)
. Par ailleurs, la quantification de l’hyperfixation
pleurale du 18FDG est également proposée comme un facteur pronostic des
mésothéliomes. Sur une cohorte de 18 mésothéliomes, Benard et al. (188)
rapporte
une survie médiane de 5,3 mois vs 15,6 mois pour des moyennes de SUV
respectivement de 6,6 vs 3,2. Dans cette étude, une analyse de Kaplan-Meyer
permet d’objectiver une survie cumulative à 12 mois de 17 vs 86% selon que le SUV
pleural est supérieur ou inférieur au SUV médian de 4,03. De même, une étude
récente regroupant 137 mésothéliomes (189)
identifie comme facteur indépendant
prédictif de survie la mesure du SUV, au même titre que la cellularité et que le stade
initial du mésothéliome. Le risque de décès était 1.9 fois supérieur en présence d’un
SUV pleural élevé (> 10).
Le but de notre travail a été d’étudier et d’évaluer si la quantification du SUVbw de
l’hyperfixation 18FDG mesurée au niveau de la tumeur pulmonaire primitive et au
niveau de l’atteinte pleurale métastatique constituait un facteur pronostic de survie
dans le cas précis de tumeurs pulmonaires primitives non à petites cellules (CBNPC)
de stade T4 car associée à une pleurésie maligne métastatique.
Les principaux résultats obtenus au cours de cette étude sont :
• Dans notre série de 25 patients, le type histologique de la tumeur pulmonaire
n’a pas été retrouvé comme facteur influençant la survie.
104
• La survie médiane pour l’entièreté de la notre population atteinte de CBNPC
avec pleurésie métastatique était seulement de 83 jours (extrêmes: 7-988
jours).
• La mesure de SUV était significativement plus élevée au niveau du site tumoral
pulmonaire primitif et ce comparativement au SUV mesuré au niveau de la
pleurésie métastatique (moyennes : 9.2 ± 5.6 et 5.5 ± 2.2 respectivement;
p=0.002). Aucune corrélation n’a été retrouvée entre les valeurs de SUVs
mesurées au niveau de la tumeur pulmonaire et au niveau de la pleurésie
maligne (r=0.3, p>0.05).
• La valeur médiane de la mesure des SUVbw était de 8,7 au niveau du site
tumoral pulmonaire primitif. La survie médiane était similaire que le SUVbw au
site tumoral primitif soit inférieur ou supérieur à la valeur médiane soit
respectivement 77.5 jours (7-988) et 88 jours (19-454) (p>0.05). L’activité
métabolique mesurée au niveau du site tumoral primitif n’influence pas la
survie dans notre cohorte de patients.
• Mesurée au niveau de la pleurésie métastatique, la valeur médiane du SUVbw
était 5,5. L’activité métabolique de l’atteinte pleurale était significativement
corrélée à la survie médiane comme le montrent les courbes de Kaplan-Meyer
avec des survies de 196 jours (40-988) dans le groupe de patients dont le
SUVbw pleural est inférieur à la valeur médiane (5) et de 74 jours (7-170)
lorsque le SUVbw pleural est supérieur ou égal à la valeur médiane (p=0.009).
• La survie moyenne était significativement différente dans ces deux groupes :
262 ± 266 jours vs 69 ± 56 jours (p=0.018), de même que le taux de survie à 3
et 6 mois : 66.6% vs 23% et 58.3% vs 0%.
105
En conclusion, parmi les patients atteints d’un CBNPC de stade T4 avec pleurésie
maligne métastatique, ceux qui présentent une activité métabolique élevée au sein
de la pleurésie tumorale ont un pronostic vital particulièrement sombre alors que la
mesure de l’hyperfixation du 18FDG au niveau du site tumoral pulmonaire primitif ne
semble pas constituer un élément prédictif de survie. Eu égard au très sombre
pronostic des patients souffrant de CBNPC avec atteinte métastatique au niveau
pleural et à leur prise en charge similaire à celle des néoplasies pulmonaires
métastatiques (M1), nous pensons que l’atteinte pleurale considérée actuellement
comme étant de stade IIIB (T4) de la classification TNM décrite par Mountain (190,191)
devrait être reconsidérée en métastatique, soit un stade IV (M1).
106
Original article
Prognostic value of metabolic imaging in non-small cell lungcancers with neoplasic pleural effusionBernard Duysinxa, Jean-Louis Corhaya, Marie-Paule Larockb,Delphine Nguyena, Thierry Burya, Roland Hustinxb and Renaud Louisa
Background The intensity of the [18F]fluorodeoxyglucose
(18F-FDG) uptake is an independent prognostic indicator in
non-small cell lung cancer (NSCLC). We evaluate the
relationship between the metabolic activity of the primary
and the pleurisy in T4 NSCLC.
Methods 25 patients (16 males, nine females, mean age
63 years, performance status 1) with pathology-proven,
T4 NSCLC and malignant pleurisy were included. All were
treated by a platinum salt-based chemotherapy regimen.
Positron emission tomography (18F-FDG-PET) was
performed before treatment, according to a routine
procedure. Regions of interest were placed over the
primary and the pleural effusion on the transaxial slice
showing the highest activity. The maximum pixel standard
uptake values (SUVs) were calculated. Overall survival was
determined by standard Kaplan–Meier survival analysis.
All patients were followed up until death.
Results The median survival for the entire population was
83 days (7–988). The SUVs were higher in the primary than
in the pleurisy (9.2 ± 5.6 and 5.5 ± 2.2, respectively). There
was no correlation between primary and pleurisy SUVs
(r = 0.3, P > 0.05). The metabolic activity of the primary
tumor did not predict the outcome: the median survival was
77.5 days (range 7–988) and 87 days (19–454) in the
groups with SUVs lower and higher than the median value
(8.7), respectively (P > 0.05). By contrast, the metabolic
activity of the pleurisy was significantly correlated with the
median survival, which was 196 days (40–988) when the
SUVs were lower than the median value (5) and 74 days
(7–170) when they were higher (P = 0.0096).
Conclusion Among patients with T4 NSCLC, those with
high metabolic activity in the pleural effusion have a dire
prognosis, whereas the metabolic activity of the primary
fails to predict the survival. Nucl Med Commun 29:982–986�c 2008 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams &
Wilkins.
Nuclear Medicine Communications 2008, 29:982–986
Keywords: lung cancer, nuclear medicine, pleural effusion, positronemission tomography, prognostic
Divisions of aPulmonary Medicine and bNuclear Medicine, University of Liege,CHU Sart-Tilman, Liege, Belgium
Correspondence to Dr Bernard Duysinx, MD, Division of Pulmonary Medicine,CHU Sart-Tilman B35, B-4000 Liege, BelgiumTel: + 32 43667881; fax: + 32 43668846;e-mail: [email protected]
Received 20 March 2008 Accepted 20 May 2008
IntroductionMalignant pleural effusions are common in lung cancer.
As many as 15% of all patients diagnosed with non-small
cell lung cancer (NSCLC) will develop pleural effusion
over the course of their disease [1]. Identifying malignant
pleural involvement associated with lung cancer is of
paramount importance as it contributes to defining the
stage of the tumor and to selecting the patients amenable
to surgery. T4 lung stage tumors include these malignant
pleural effusions and define locally extensive tumor
excluding surgical resection.
Pleural morphological imaging suffers a lack of estab-
lished specific criteria for malignancies [2–4]. Because of
differences in glucose metabolism between normal and
tumor cells, positron emission tomography using
[18F]fluorodeoxyglucose (18F-FDG) [5] can accurately
distinguish benign from malignant pulmonary tumors.
The intensity of the 18-FDG uptake has been shown
to be an independent prognostic indicator in NSCLC
[6–11]. Recent studies have shown the utility of 18F-FDG -
PET in the evaluation of pleural diseases [12–24],
particularly in mesothelioma diagnosis and in pleural
staging of NSCLC. Pleural metabolic imaging facilitates
decision-making as to when to start invasive procedures.
Two studies have suggested that pleural standard uptake
value (SUV) gives prognostic information in mesothelio-
ma [25,26]. As mentioned, SUV from lung primary tumor
was found correlated to survival in NSCLC [6–8,10,11].
This study compares the values of 18F-FDG uptake from
the primary lung cancer to those from the malignant
pleural effusion as a survival prognostic factor in patients
with T4 NSCLC.
Materials and methodsPatient selection
We retrospectively reviewed the data in 25 consecutive
patients (mean age of 63.1 ± 11.7 years; 16 males and
0143-3636 �c 2008 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins DOI: 10.1097/MNM.0b013e32830978c4
9 females) presenting with NSCLC with a malignant
exudative pleural effusion according to Light’s criteria
[27], who were investigated between 2002 and 2005.
All these patients underwent a chest radiograph, as well
as thoracic, cerebral, and abdominal CT scanning
(PQ 2000 4th generation; Picker, Cleveland, Ohio,
USA) for lung cancer staging. Each patient had a proved
histology of NSCLC based on biopsies obtained during a
bronchoscopy. Similarly, a thoracoscopy with pleural
biopsies proving the malignancy of the pleural effusion
was performed in each patient.
[18F]fluorodeoxyglucose-positron emission tomography
An 18F-FDG-PET study was performed on each patient
before invasive procedures were carried out. 18F-FDG-
PET was performed with a Philips Allegro (Philips
Medical Systems, Cleveland, Ohio, USA). All patients
fasted 6 h before 18F-FDG-PET and were tested for
normal glucose levels before receiving the tracer. Emis-
sion scans from the base of the skull to the upper thighs
were performed, 73 ± 16 min (mean ± SD) after an
intravenous injection of 4 MBq/kg 18F-FDG. A post-
injection, preemission transmission scan was obtained in
all cases, using a rotating 137Cs point source. Images were
constructed using an iterative algorithm and were fully
corrected. The data were analyzed by looking at the
coronal, sagittal, and transverse slices alone and by cross-
referencing. Regions of interest were placed on the most
active lung and pleural area of pathological regions that
were first visually identified. The SUVs were calculated
according to the following formula [28,29]:
SUV ¼ Tissue concentration ðMBq=mlÞInjected dose ðMBqÞ=body weightðgÞ :
We used the maximum pixel value SUV within the
regions of interest.
Treatment and follow-up
According to oncology recommendation, all patients were
treated by the same platinum salt-based chemotherapy
regimen. All the patients were followed up until death,
which was certified either by the community council
death registers for those dying outside hospital or the
hospital death certificate. The survival was calculated
between the first day of diagnosis and the death.
Statistical analysis
The prognostic value of SUV from lung and malignant
pleural effusion was assessed by defining the survival
probability using standard Kaplan–Meier survival analysis
after splitting the population into high SUV and low SUV
based on the median SUV. The comparison between
groups was done by the log-rank test for lung and pleural
SUV. The mean and median survival between high and
low SUV were compared using unpaired t test and the
Mann–Whitney U-test, respectively.
ResultsPatient characteristics are presented in Table 1.
All the patients had a performance status of 1. There was
no significant difference in blood glucose level or in delay
after 18F-FDG injections between subgroups. The 25
pleural effusions were secondary to a pleural invasion of a
lung cancer, the histology of which was squamous non-
small cell carcinoma in six cases, adenocarcinoma in 11
cases, and large cell carcinoma in eight other cases. All
patients received platinum-based chemotherapy and,
secondly, docetaxel when the disease progressed despite
three cycles of platinum-based chemotherapy. None of
the patients had extrathoracic metastases at the time of
the diagnosis.
The median survival for the entire population was 83 days
(7–988). The median survival was not significantly
different according to the tumor histology and was 55,
74, and 119 days for squamous non-small cell carcinoma,
adenocarcinoma, and large cell carcinoma, respectively.
The clinical staging of lymph node involvement did not
influence the survival. The median survival for patients
with cN0, cN1, cN2, and cN3 mediastinal stagings was
82, 20, 81, and 186 days, respectively (P > 0.05).
Table 2 shows the metabolic activity in primary lung
tumor and pleural effusion alongside the survival. The
SUVs were higher in the primary than in the pleural
lesions (9.2 ± 5.6 and 5.5 ± 2.2, respectively; P = 0.002).
No significant correlation was found between primary and
pleural effusions SUV (r = 0.3, P > 0.05) (Fig. 1).
The median of SUV was 8.7 for the primary malignant
site, and 5 for the pleural localization. The metabolic
activity of the primary tumor did not predict the survival.
The median survival was 77.5 days (range 7–988) and 88
days (19–454) in the groups with SUV lower and above
the median value, respectively (P > 0.05) (Fig. 2a). By
contrast, the metabolic activity of the pleural involve-
ment was significantly correlated with the median
survival, which was 196 days (40–988) when the SUVs
were lower than the median value versus 74 days (7–170)
when they were above (P = 0.009) (Fig. 2b). Three and 6
months survival rates for lower and higher pleural SUV
were 66.6 versus 23% and 58.3 versus 0%. The clinical
staging of lymph node involvement did not influence the
Table 1 Patient characteristics
Age (years) 63.1 ± 11.7Sex 16M/9FHeight (cm) 170.3 ± 10.8Weight (kg) 69.1 ± 15.6Blood glucose level (mmol/l) 1.07 ± 0.36Delay after injection (min) 73.2 ± 16.5
Values are expressed as mean ± SD.
Prognostic value of SUV in pleural malignancies Duysinx et al. 983
impact of pleural SUV on prognosis. Indeed, pleural SUV
was not associated with the mediastinal staging (Table 3).
DiscussionThis study shows for the first time in T4 NSCLC with
malignant pleural effusion that pleural SUV predicts
survival better than lung tumor SUV itself.
In NSCLC, the prognostic value of histology, tumor
staging, and performance status has long been well
established. Recently, the intensity of the 18F-FDG
uptake in the primary tumoral site has been shown to
be an independent prognostic factor in NSCLC [6–11].
On the other hand, 18F-FDG-PET imaging has been
found to predict survival in malignant pleural mesothe-
lioma [25,26].
A pleural effusion is frequently associated with NSCLC.
T4 lung extension (stage IIIB) tumor includes those
patients with malignant pleural effusion [30,31] and
defines locally extensive tumor, which precludes surgical
resection. In these patients, the metabolic activity of the
pleural involvement was significantly correlated with the
survival. We found here that a high 18F-FDG uptake in
the pleural effusion is associated with a worse survival
and, consequently, should perhaps prompt more aggres-
sive treatment provided the performance status of the
patient makes it acceptable. In contrast, in this study, the
metabolic activity of the primary tumor did not predict
the outcome, as the median survival time was the same in
the subgroups with SUV below and above than the
median value respectively. Therefore, it leads us to think
that in this subgroup of patients with high primary lung
cancer SUV and with dire survival, the intensity of
metabolic pleural activity carries a worse prognosis than
that found at the primary site. It would suggest that the
propensity of lung tumor to spread is better reflected by
the intensity of metabolic activity of its pleural extension
than that measured locally in the lung.
In this study, we were worried by the very short survival
time of patients with malignant pleural effusion (stage
IIIB) despite conventional chemotherapy. One patient
presented with a massive pulmonary embolism in the
course of his first cycle of chemotherapy and died on the
seventh day in the hospital. All others left hospital after
the first chemotherapy and four of them died a natural
death, from unknown cause, at home before the second
chemotherapy cycle. The median survival of our popula-
tion was 83 days, which is even worse than the survival of
patients with M1 (stage IV) lung cancer. This observation
is in accordance with some studies [32–35], which reflect
the fact that the prognosis of patients with malignant
pleural effusions is similar to that of stage IV disease.
Sugiura et al. [35] compared the survival of 197 patients
having stage IIIB disease, with and without pleural
effusions, and stage IV disease. In this study, the median
survival time for patients with stage IIIB disease, who had
pleural effusions, was comparable to that of patients with
stage IV disease and significantly worse than that of
patients with stage IIIB disease without pleural effusion
(7.5, 5.5, 15.3 months, respectively). Along the same
lines, the figures reported by the Scott and White Clinic
in Texas [33] show a median survival time of 12 months
for stage IIIB disease without pleural effusion versus
Table 2 Quantification of 18F-FDG uptake in lung and pleura andsurvival
Patient Histology Pleural SUV Lung SUV Survival (days)
1 ADK 2.6 3.8 2212 ADK 2.7 2.6 1853 CGC 2.7 9.7 604 CGC 3.2 10.3 405 CGC 3.3 3.6 2076 SCC 3.4 12.3 3577 ADK 3.5 4.8 698 ADK 3.6 3 629 CGC 3.7 3.7 988
10 SCC 4.3 15.6 39711 ADK 4.6 12 10512 ADK 4.6 14.2 45413 SCC 5 6.3 8114 ADK 5.9 8 2015 ADK 6.2 8.7 2016 ADK 6.5 12.1 1917 ADK 6.7 6.7 7418 SCC 6.8 7.9 2919 CGC 6.9 7.9 15120 SCC 7 7.8 721 CGC 7.3 30.2 17022 CGC 9 9.6 8823 CGC 9.1 10.4 8324 SCC 9.1 9.1 2225 ADK 9.2 9.2 139
ADK, adenocarcinoma; CGC, large cell carcinoma; 18F-FDG, ([18F]fluorodeoxy-glucose); SCC, squamous cell carcinoma; SUV, standard uptake values.
Fig. 1
10
9
8
7
6
5
4
3
02
5 10 15 20 25 30 35
Primary lung tumor SUV
Ple
ural
SU
V
95% confidence interval
Pleural SUV = 4.3757 + 0.11986 × primary lung tumor SUVCorrelation: r = 0.30358
Correlation between primary and pleural lesions standard uptake values(SUVs).
984 Nuclear Medicine Communications 2008, Vol 29 No 11
2 months for stage IIIB disease with pleural effusion and
of 4 months for stage IV disease. On the other hand, the
clinical therapeutic approach of stage IIIB disease with
pleural effusion is often similar to that of stage IV disease
with primary chemotherapy. Thus, as the staging system
for NSCLC provides an opportunity to classify the
anatomic extent of the disease and to determine
treatment as well as define prognosis [30,31], we feel it
would be more appropriate to classify patients with
malignant pleural effusions as having stage IV disease
rather than stage IIIB disease, as has been already
suggested by Green et al. [32]. This is in accordance with
the International Association for the Study of Lung
Cancer (IASCL) Lung Cancer Staging Project that
advises to revise the TNM classification for non-small
cell lung cancer [36]. From data on 100 869 patients in
the IASCL study, 5-year survival and median survival
rates calculated for clinical cT4-malignant pleural effu-
sion were 2% and 8 months, respectively. This is
significantly worse when compared with the cT4 group
without pleural effusion (excluding same-side nodules) in
which the figures reach 14% and 13 months, respectively.
Furthermore, our study highlights that among those cT4
with pleural effusion and high malignant pleural meta-
bolic activity, the median survival was less than 3 months
and none of them survived for more than 6 months. This
is the reason why the IASCL recommends reclassifying
pleural dissemination as M1. It would even make more
sense to adopt this classification as treatment of stage
IIIB with malignant pleural involvement is similar to that
applied to stage IV, leaving radiochemotherapy only to
stage IIIB without pleural effusion.
ConclusionIn patients with locally advanced NSCLC and malignant
pleural involvement, a high pleural, rather than primary,
metabolic activity is associated with a particularly dire
prognosis.
AcknowledgementThese data were presented in part at the annual meet-
ing of the society of Nuclear Medicine, Washington,
June 2007.
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Fig. 2
1.0 1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
−0.1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
−0.10 100
Time (days)
Pro
port
ion
surv
ivin
g
Pro
port
ion
surv
ivin
g
(a) (b)
Time (days)
Log-
rank
test
P=
0.9
Log-
rank
test
P=
0.00
97
300 400 500 600 700 800 900 1000 1100200 0 100 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100200
SUV < 5SUV>=5
SUV < 8.7SUV>=8.7
Kaplan–Meier survival rate. (a) Nonparametric covariate-adjusted (log-rank test) estimates of overall survival for standard uptake values (SUVs) in theprimary pulmonary tumor < 8.7 versus > 8.7 (P > 0.05). (b) Nonparametric covariate-adjusted (log-rank test) estimates of overall survival for SUV inthe pleural effusion < 5 versus > 5 (P = 0.006).
Table 3 Lymph node involvement status proportion split accordingto pleural SUV median value
Mediastinal staging Pleural SUV < 5 (%) Pleural SUV > 5 (%)
cN0 33.3 30.8cN1 8.3 15.4cN2 16.7 30.8cN3 41.7 23
SUV, standard uptake value.
Prognostic value of SUV in pleural malignancies Duysinx et al. 985
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ug; 63(7‐8)
53‐5.
: 474‐9.
116
117
Illustrations et cas cliniques rapportés dans la littérature
Toute thèse qui précise l’apport d’une imagerie, fût-ce telle métabolique, dans une
indication particulière, se doit de s’illustrer par une iconographie particulièrement
démonstrative. Je souhaiterais juste présenter ici l’histoire clinique, l’imagerie
conventionnelle et métabolique de 7 cas particulièrement représentatifs.
4 cas de pleuropathies bénignes dont : une pleurésie asbestosique bénigne, une
pleurésie post-radique prouvée chez un patient par ailleurs atteint de tumeur
pulmonaire non à petites cellules de stade T2N2M0, une pleurésie tuberculeuse et
une tumeur primitive pleurale fibreuse seront présentés.
Pour contraster, 3 maladies tumorales dont une pleurésie métastatique d’un cancer
pulmonaire, un mésothéliome et un lymphome, seront aussi exposées.
Cas clinique n° 1
Il s’agit d’un patient, âgé de 73 ans, qui consulte pour asthénie et douleurs
thoraciques aspécifiques prédominant sur l’hémithorax droit. L’anamnèse retrouve
un tabagisme estimé à 35 paquets/année. Sur le plan professionnel, le patient est
ingénieur-électronicien et a calorifugé lui-même la chaudière et le chauffage central
de son habitation. Il rapporte avoir été en contact, il y a de cela 23 années, avec des
fibres d’amiantes. La radiographie thoracique évoque des épaississements calcifiés
pleuraux bilatéraux et une pleurésie droite. Un examen TDM précise la topographie
et l’aspect de ces anomalies : épaississements calcifiés postéro-basals bilatéraux,
condensations pseudo-nodulaires bi-basales associées à une pleurésie liquidienne
estimée à 400cc. Une thoracocentèse montrera le caractère exsudatif lymphocytaire
de l’épanchement dont la cytologie restera négative.
Un examen TEP mode corps entier est réalisé (Figure 11) et n’objective qu’une
fixation modérée du 18FDG tant au niveau des épaississements pleuraux que de la
pleurésie. Vu les facteurs de risque présenté par le patient, une pleuroscopie sera
réalisée au niveau de la cavité pleurale droite et prouvera par de larges et multiples
118
biopsies pulmonaires et pariétales un diagnostic histologique de pathologie pleurale
asbestosique bénigne et de plaques fibrohyalines calcifiées sans dégénérescence
néoplasique mésothéliale.
Depuis sur un suivi régulier de plus de 38 mois, nous n’avons observé aucune
modification de l’imagerie morphologique et métabolique.
119
Figure 11 : imagerie métabolique par TEP-TDM avec images TEP corrigées pour l’atténuation
(colonne de gauche), images TDM (colonne centrale), images de fusion TEP-TDM avec
correction pour l’atténuation (colonne de droite) chez un patient atteint de pathologie
pleurale asbestosique bénigne.
120
Cas clinique n° 2
Un homme de 60 ans, ingénieur civil et professeur d’Université, se présente avec une
altération de l’état général, une perte pondérale 4 kgs sur 2 mois et une dyspnée
croissante de stade III selon NYHA. Ses antécédents révèlent un lymphome de
Hodgkin médiastinal traité en 1974 par radiothérapie thoracique. Le tabagisme est
stoppé depuis 1997 (24 paquets/année)
L’imagerie thoracique conventionnelle montre en TDM une lésion néoplasique de 4
cm de diamètre au niveau du segment 6 droit, associée à des adénopathies
médiastinales sous-carinaires et prétrachéales. Un examen initial par TEP mode
corps entier met en évidence une hyperfixation du 18FDG intense niveau de la masse
du lobe pulmonaire inférieur droit, des adénomégalies hilaires homolatérales et sous-
carinaires en l’absence de foyer hypermétabolique pleural ou thoracique droit. Après
endoscopie pulmonaire et bilan TDM abdominal et cérébral, un diagnostic
d’adénocarcinome pulmonaire lobaire inférieur droit de stade médico-métabolique
cT2N2M0 (stade IIIa) est retenu. Une prise en charge chimiothérapeutique
néoadjuvante de type cisplatine 80 mg/m2-Taxotère 75 mg/m
2 est proposée au
patient. Dans le décours de son premier cycle de chimiothérapie, un épanchement
pleural droit exsudatif lymphocytaire (70.5%) apparaîtra mais ne présentant pas
d’hyperfixation du 18FDG à l’imagerie métabolique (figure 12A). Trois
thoracocentèses évacuatrices, une après chaque hyperhydratation vasculaire prévue
dans les schémas de chimiothérapies, resteront négatives quant à la recherche
cytologique de cellule tumorale. Une nouvelle étude TEP sera réalisée (figure 12B et
C), de même qu’un bilan de « restaging » post chimiothérapie d’induction. Celui-ci
montrera une régression nette de l’hyperfixation du 18FDG au sein de la masse
lobaire inférieure droite et au sein des adénopathies hilaires et sous-carinaires.
L’épanchement pleural droit ne montrait de nouveau aucune hyperfixation
métabolique. Parallèlement la TDM thoracique objectivera une réponse tumorale
partielle avec une régression de plus de 40% de la masse tumorale primitive du
segment 6 droit et une disparition des adénopathies médiastinales notamment sous-
121
carinaires mais en outre, l’apparition d’un abondant épanchement pleural droit.
Devant ce « down staging » et l’indication potentielle de chirurgie, une thoracoscopie
médicale sera réalisée et mettra en évidence des altérations pleurales bénignes
compatibles avec une atteinte pleurale post-radique, séquelles de la radiothérapie
médiastinale administrée au patient 25 années auparavant.
Dans le décours, malheureusement défavorable du patient, nous n’objectiverons
aucune récidive ou progression de l’épanchement pleural droit. L’étude autopsique
confirmera l’absence d’atteinte pleurale droite néoplasique.
A
B
122
C
Figure 12 : imagerie métabolique par TEP-TDM chez un patient atteint de pathologie pleurale
post-radique.
A : TEP réalisée après le premier cycle de chimiothérapie: images TEP corrigées pour
l’atténuation (colonne de gauche), images de fusion TEP-TDM avec correction pour
l’atténuation (colonne centrale et de droite)
B et C : TEP réalisée pour la réévaluation du stade tumorale post chimiothérapie d’induction :
images TEP corrigées pour l’atténuation (colonne de gauche), images TDM (colonne
centrale), images de fusion TEP-TDM avec correction pour l’atténuation (colonne de droite)
123
Cas clinique n° 3
Un patient, âgé de 72 ans, d’origine marocaine et vivant en Belgique depuis 36 ans,
consulte pour une altération progressive de son état général avec asthénie et perte
pondérale de 5 kilogrammes. L’anamnèse évoque depuis 3 mois la survenue d’une
subpyrexie à recrudescence vespérale, des sudations profuses, une toux irritative et
l’apparition progressive d’une douleur thoracique basale droite, modulée par la
respiration. Le tabagisme est de 30 paquets/année. L’examen clinique retrouve un
état subfébril à 38.3° C et un syndrôme pleural droit confirmé par la radiographie
thoracique. La biologie sanguine n’objectivera aucun syndrome inflammatoire.
L’examen TDM met en évidence un épanchement pleural droit et péricardique sans
lésion parenchymateuse spécifique. La thoracocentèse objective un exsudat
lymphocytaire dont la bactériologie et la cytologie sont négatives.
L’examen TEP mode corps entier met en évidence une fixation modérée du 18FDG au
niveau de l’espace pleural, essentiellement sur sa face pariétale (Figure 13).
Une thoracoscopie médicale permettra de diagnostiquer sur les biopsies de la plèvre
pariétale une pleurésie granulomateuse avec nécrose caséeuse compatible avec une
tuberculose. Les colorations de Ziehl réalisés sur le liquide pleural et sur les biopsies
prélevés en cours de thoracoscopie seront positives dans la mise en évidence de
bacille alcoolo-acido-résistant de type « Mycobactérium tuberculosis ».
Le patient sera alors placé sous polychimiothérapie anti-tuberculeuse avec
consécutivement une évolution favorable sur le plan radio-clinique endéans les 6
mois.
124
Figure 13 : imagerie métabolique par TEP-TDM avec images TEP corrigées pour l’atténuation
(colonne de gauche), images TDM (colonne centrale), images de fusion TEP-TDM avec
correction pour l’atténuation (colonne de droite) chez un patient atteint de pathologie
pleurale tuberculeuse.
125
Cas clinique n° 4
Patiente âgée de 36 ans, non tabagique, consulte de manière systématique à titre de
contrôle dans le décours d’antécédents médicaux de pneumothorax de la cavité
pleurale gauche à répétition.
En effet, elle a présenté en 1989 deux épisodes de pneumothorax spontanés gauches
justifiant une pleurodèse chimique au talc dans le décours de la première récidive. Le
dernier contrôle de radiographie thoracique a été réalisé en janvier 1994 et s’est
révélé strictement normal.
Lorsque nous la voyons dans le service de pneumologie de Liège en 1998, la patiente
est asymptomatique, son examen clinique est normal mais sa radiographie
thoracique de contrôle montre une opacité suspecte du sommet gauche (Figure 14A).
L’examen TDM confirme la présence d’un épaississement pleural pseudo-nodulaire
de 1,4 cm sans anomalie parenchymateuse ou osseuse associée (Figure 14B).
L’examen par TEP mode corps entier ne met en évidence aucune hyperfixation du
traceur au niveau de cet épaississement pleural (Figure 14C).
Une thoracotomie exploratrice sera tout de même proposée à la patiente et
permettra de poser le diagnostic formel de fibrome pleural bénin. La patiente subira,
depuis lors, un contrôle radiologique annuel qui se révèlera à chaque fois banal.
126
Figure 14A : Radiographie thoracique montrant une opacité suspecte du sommet gauche
(flèche).
Figure 14B : L’examen TDM confirme la présence d’une lésion pleurale nodulaire sans
anomalie parenchymateuse ou osseuse associée.
127
Figure 14C : L’imagerie métabolique par TEP (images non corrigées pour l’atténuation) ne
met en évidence aucune hyperfixation du traceur au niveau de cet épaississement pleural
(coupe frontale et transversale au niveau du nodule pleural)
128
Cas clinique n°5
L’apparition brutale d’hémoptysies lors d’efforts de toux fait consulter une dame de
65 ans dont le tabagisme, toujours actif, est estimé à 47 paquets / année. Cette
patiente rapporte dans ses antécédents une bronchite chronique sans qu’une
évaluation fonctionnelle n’ait antérieurement été réalisée. Sur le plan professionnel,
la patiente est une ancienne infirmière actuellement à la retraite. La radiographie
thoracique objective non seulement un épanchement pleural gauche mais également
une lésion tumorale du lobe inférieur gauche. L’examen TDM confirme la haute
suspicion de lésion tumorale du lobe inférieur, mais également la présence
d’adénopathies suspectes au niveau des hiles pulmonaires gauche et droit, du
médiastin antérieur gauche et droit, infracarinaire et paratrachéal droit. Un
volumineux épanchement pleural gauche est également retrouvé.
L’examen par TEP mode corps entier objective une hyperfixation intense du 18FDG à
chacun des sites décrits en TDM c’est à dire au niveau de la lésion lobaire inférieur
gauche (SUV bw : 11), des aires ganglionnaires hilaires et médiastinales homo et
hétérolatérales et de l’épanchement pleural (SUVbw : 6,1). Un stade métabolique T4
(invasion pleurale suspecte) N3Mx est donc évoqué (Figure 15).
Une bronchoscopie prouvera le caractère néoplasique de la lésion primitive par la
présence de cellules d’adénocarcinome aux biopsies trans-bronchiques. Dans le bilan
d’extension, une ponction des adénopathies médiastinales sous échographie
endobronchique (EBUS) et une thoracoscopie avec pleurodèse au talc seront
réalisées. Un diagnostic histologique similaire à la tumeur primitive sera obtenu par
des biopsies réalisées tant au niveau du médiastin controlatéral qu’au niveau de la
plèvre. Finalement, un diagnostic de tumeur pulmonaire de type adénocarcinome
avec invasion médiastinale et pleurésie néoplasique secondaire sera retenu. Un
traitement chimiothérapeutique palliatif sera alors proposé à la patiente.
129
Figure 15 : imagerie métabolique par TEP-TDM avec images TEP corrigées pour l’atténuation
(rangée du haut et colonne de gauche de la rangée du bas), images TDM (colonne centrale
de la rangée du bas), images de fusion TEP-TDM avec correction pour l’atténuation (colonne
de droite de la rangée du bas) chez un patient atteint d’adénocarcinome pulmonaire avec
pleurésie métastatique. L’hyperfixation du 18FDG au niveau de la lésion lobaire inférieur
gauche, des aires ganglionnaires hilaires et médiastinales homo et hétérolatérales et de
l’épanchement pleural laisse suspecter un stade métabolique T4N3.
130
Cas clinique n°6
Un patient âgé de 66 ans, chauffagiste de profession pendant plus de 40 ans, consulte
au début 2008 pour des douleurs subintrantes continues de l’hémithorax droit et non
calmées par des antalgiques simples (paracétamol). Il est apyrétique et présente un
état général satisfaisant. L’anamnèse évoque de façon claire un contact direct et
prolongé avec l’amiante lors de ses activités professionnelles. Dans ses antécédents,
on relève essentiellement un tabagisme ancien, une pneumonie lobaire inférieur
droite en 2001 accompagnée d’un épanchement neutrophilique parapneumonique
ayant justifié, alors, un drainage thoracique.
La radiographie thoracique met en évidence un épanchement pleural massif de la
grande cavité droite. Un examen TDM est réalisé après ponction pleurale évacuatrice
et montre un épaississement pleural nodulaire circonférentiel en l’absence de lésion
du parenchyme pulmonaire. L’analyse du liquide pleural confirme un exsudat
lymphocytaire. La glucopleurie est normale. La recherche de cellules cancéreuses se
révèle négative à trois reprises. Le dosage pleural d’acide hyaluronique n’a pas été
réalisé.
L’examen par TEP (figure 16) montre une hyperfixation intense du 18FDG qui
circonscrit parfaitement l’espace pleural droit et concorde parfaitement à la
localisation de l’épaississement pleural. La fixation du traceur est intense aussi bien
au niveau du versant pariétal que médiastinal.
Le patient subira une thoracoscopie et les biopsies de la plèvre pariétale donneront
un diagnostic histologique de mésothéliome pleural.
Il décédera 5 mois plus tard et ce, malgré 4 cycles de chimiothérapie à base de
cisplatine-alimta.
131
Figure 16 : imagerie métabolique par TEP-TDM avec images TEP corrigées pour l’atténuation
(colonne de gauche), images TDM (colonne centrale), images de fusion TEP-TDM avec
correction pour l’atténuation (colonne de droite) chez un patient atteint de mésothéliome.
Une hyperfixation intense du 18FDG circonscrit parfaitement l’espace pleural droit aussi bien
au niveau du versant pariétal que médiastinal.
132
Cas clinique n°7
Nous rapportons enfin le cas d’un patient de 79 ans dont les antécédents sont
émaillés d’une anémie hémolytique, d’une embolie pulmonaire post fracture
traumatique du col fémoral droit en 2000 et d’une exérèse chirurgicale d’un
mélanome du creux inguinal gauche en 2001 sans traitement adjuvant. Le patient
rapporte un syndrome grippal avec une toux sèche. L’anamnèse ne retrouve ni
expectoration, ni douleur thoracique, ni dyspnée. La radiographie thoracique et
l’examen TDM révélent une effusion pleurale bilatérale prédominant au niveau de la
cavité thoracique gauche. La thoracocentèse objective un exsudat de formule
panachée lympho-monocytaire. Le compte relatif des éosinophiles est estimé à 17%.
La recherche de cellule tumorale demeure négative. L’examen par TEP mode corps
entier montrera un hypermétabolisme pleural gauche diffus associé à un
épanchement pleural moins hypermétabolique (figure 17), ainsi qu’une imagerie
compatible avec une atteinte néoplasique de carcinomatose péritonéale. Les
biopsies réalisées loirs d’une thoracoscopie objectiveront, parallèlement à des
biopsies duodénales, une infiltration par un lymphome du manteau. Une
polychimiothérapie sera administrée au patient avec succès.
133
Figure 17 : imagerie métabolique par TEP-TDM avec images TEP corrigées pour l’atténuation
(colonne de gauche), images TDM (colonne centrale), images de fusion TEP-TDM avec
correction pour l’atténuation (colonne de droite) d’une atteinte pleurale lymphomateuse. Un
hypermétabolisme pleural bilatéral évoque une atteinte néoplasique.
134
136
Rev Med Liege 2002; 57 : 5 : 270-273
CAS CLINIQUE
Un homme, âgé de 75 ans, ancien entrepre-neur sans antécédents particuliers hormis unecholécystectomie et une appendicectomie, estadressé à la consultation de Rhumatologie pournévralgie intercostale tenace. Il s’agit plus préci-sément d’une dorsalgie haute avec irradiationintercostale gauche. La symptomatologie estprésente depuis déjà 4 mois. Elle est maintenantcontinue, n’étant modifiée ni par la respiration,ni par l’effort, ni par les repas, mais par contre,elle est majorée par le mouvement, et surtout parla position en décubitus latéral gauche. L’explo-ration n’en est cependant pas à ses débuts. Outreun contrôle des paramètres biologiques, ont déjàété réalisés une radiographie de la colonne cer-vicale et dorsale, une radiographie thoracique,une échographie cardiaque, une échographieabdominale, une scintigraphie osseuse et enfin,une imagerie par résonance magnétique de lacolonne cervico-dorsale. Ces explorations sontpeu contributives. Les seules anomalies radiolo-giquement visibles consistent en phénomènesdégénératifs disco-vertébraux de la région cervi-cale basse et dorsale haute (principalementl’étage D5/6) signant un état arthrosique. Le dia-gnostic retenu est alors celui de névralgie inter-costale commune sur dorsarthrose. Outre lerecours aux anti-inflammatoires non stéroïdienset aux antalgiques légers, plusieurs infiltrationsparavertébrales sont ensuite réalisées n’indui-
sant aucune amélioration durable. La sémiologiede la douleur s’est progressivement modifiée :de mécanique à son début, elle s’est intensifiée,puis a vu son horaire changer, devenant quasipermanente et insomniante, contraignant alors lepatient à recourir à des antalgiques centrauxmorphiniques.
Un complément d’anamnèse ne révèle aucunsigne d’accompagnement (en particulier pasd’éruption cutanée ou de morsure de tique), niamaigrissement ou pyrexie.
L’examen clinique général est non contributif.Aucune adénopathie suspecte n’est palpée. Lamobilité segmentaire dorsale est limitée et dou-loureuse. La palpation des apophyses épineusesD5/6 ainsi que des articulations postérieures etcosto-transversaires D5/6 gauches est élective-ment et intensivement douloureuse.
Dès lors qu’une pathologie costo-transver-saire est impliquée, l’examen de choix est l’ana-lyse radiologique de la région par coupestomodensitométriques. Centrée sur D5 et D6(fig. 1), elle fournit immédiatement une explica-tion aux symptômes en mettant en évidence unprocessus expansif ostéolytique détruisant lecol, la tête et une partie du tubercule de la 5ème
côte gauche avec extension vers le haut et vers larégion latérale de D4 et de D5 au voisinage duforamen intervertébral gauche. Les examensbiologiques restent aussi peu contributifs : dis-cret syndrome inflammatoire (vitesse de sédi-mentation 29 mm à la 1ère heure, CRP 18 mg/l),normalité de l’hémogramme, de la calcémie etdu taux de phosphatases alcalines, de l’enzymo-logie hépatique et de la fonction rénale.
Le patient est alors hospitalisé pour explora-tion complémentaire de cette lésion lytique. Unépanchement pleural basal gauche avec conden-sation rétro-cardiaque s’observe sur une nou-velle radiographie thoracique. Un nodulesous-pleural de 10 mm de diamètre est localisépar examen tomodensitométrique au niveau del’apex gauche; la densité élevée de l’épanche-
(1) Professeur, Chef de Service, (2) Chef de CliniqueAssocié, Serv ice de Rhumatologie, Département deMédecine Interne, CHU Sart Tilman(3) Agrégé, Professeur de Clinique, Chef de Cliniqueassocié, Service de Chirurgie Cardio-Vasculaire (Pr.R. Limet), CHU Sart-Tilman (4) Résident-Spécialiste, Service de Pneumologie (Pr.P. Bartch) , Département de Médecine Interne, CHUSart Tilman (5) Chef de Cl in ique Adjo int , Serv ice de MédecineNucléaire (Dr J. Foidart) , Département de Médecineinterne, CHU Sart Tilman (6) Chef de Laborato i re, (7) Chercheur qual i f ié duFNRS, Service d’Anatomie Pathologique (Pr. J. Boni-ver), CHU Sart Tilman.
UNE DORSALGIE MALHEUREUSEMENT TENACE
RÉSUMÉ : Le diagnostic étiologique d’une dorsalgie est parti-culièrement large, depuis le trouble postural bénin jusqu’à lalésion tumorale. L’exploration est souvent fastidieuse. Malgréles remarquables moyens d’investigation modernes en imageriemédicale dont dispose aujourd’hui le praticien, un bon interro-gatoire et un examen clinique rigoureux restent indispensables.Ils conduiront l’exploration. La névralgie intercostale idiopa-thique n’existe pas.
CHRONIC THORACIC PAIN
SUMMARY : The etiological diagnosis of chronic thoracic painis wide, from benign mechanical disorders to tumors. Reachingthe exact diagnosis in often time consuming. Despite the availa-bility of new techniques of imagery, a meticulous clinical historyand physical examination remain mandatory. They will lead theexploration. Idiopathic intercostal neuralgia does not exist.KEYWARDS : Chronic thoracic pain - Pleural malignant mesothe-lioma - Idiopathic intercostal neural pain
M.G. MALAISE (1), O. KAYE (2), M. RADERMECKER (3), B. DUYSINX (4), R. HUSTINX (5), G. HERMANS (6),L. DE LEVAL (7)
270
UNE DORSALGIE TENACE
Rev Med Liege; 57 : 5 : 270-273 271
ment pleural fait suspecter un contenu héma-tique limité par une plèvre anormalementépaisse de 3-4 mm. Des foyers d’hyperfixationlocalisés uniquement au niveau des arcs posté-rieurs des 3ème et 4ème côtes G sont identifiés parexamen scintigraphique et attribués à desséquelles traumatiques, ce que confirme laradiographie du gril costal. La lésion lytique,elle, ne fixe pas le traceur utilisé, le diphospho-nate technétié. Décision est alors prise de réali-ser une tomographie à émission de positrons au18 fluoro-déoxy-glucose qui objectivera une dis-crète hyperfixation de la région paravertébraleD5/6 gauche (fig. 2). Une étude de la sphèreabdominale par gastroscopie, colonoscopie, etscanner abdominal ainsi qu’une étude prosta-tique par échographie s’avèrent normales. Enfin,
les marqueurs tumoraux sont recherchés et hor-mis une discrète élévation des taux sériques deNSE (“neuronal specific enolase”) à 24,3 ng/ml(valeurs normales < 12,5), ceux d’alpha-foeto-protéine, de PSA et de CEA sont normaux.
A ce stade de l’exploration, l’hypothèse dia-gnostique retenue est celle d’un procesus lésion-nel tumoral pulmonaire ou pleural primitifprésentant une extension régionale osseuse cos-tale.
Devant un tel tableau, il est impératif d’obtenirun diagnostic de certitude, ce qui impose un pré-lèvement biopsique. Une ponction-biopsie de lalésion lytique de la 5ème côte est alors réalisée, peucontributive puisque ne ramenant qu’un tissufibreux paucicellulaire. Une approche directe-ment pulmonaire par pleuroscopie est alors pro-posée. L’examen, pénible en raison de multiplesbrides et adhérences pleuropariétales, met en évi-dence un aspect très inflammatoire de la plèvresans masse tumorale macroscopiquement visible.L’examen est cependant incomplet au niveau dela partie postérieure de la cavité pleurale en rai-son de la persistance de multiples brides et adhé-rences pleuropariétales. Le liquide pleural estséro-hémorragique, inflammatoire (4.000 glo-bules rouges/ml, 2.040 globules blancs/ml dont92 % de lymphocytes) et dépourvu de toute cel-lule tumorale à l’examen cytopathologique. Lesbiopsies pleurales ne montrent que des images depleurésie fibrineuse exsudative.
Finalement, c’est la thoracotomie exploratricequi permettra d’observer un fort épaississementtumoral de la plèvre pariétale. Les biopsies mon-trent un tissu fibreux, dense, paucicellulaireinfiltrant le muscle pariétal et la graisse sous-pleurale, fournissant enfin le diagnostic demésothéliome malin desmoplasique (fig. 3).
Fig. 1. Exploration tomodensitométrique de la jonction dorsale D5-D6 identifiant un processus expansif responsable de la lyse du col,de la tête et d’une partie du tubercule de la 5ème côte gauche.
Fig. 2. Tomographie par émission de positrons au 18 FDG de lacolonne dorsale (coupe coronale au niveau de D5). Une fixationanormale du traceur est observée au niveau costo-transversairegauche.
Fig. 3. Aspect microscopique de la biopsie pleurale obtenue par tho-racotomie. Le mésothéliome desmoplasique se présente comme untissu fibreux paucicellulaire. L’infiltration du muscle pariétal signe lecaractère néoplasique (hématoxyline éosine, × 50).
L’infiltration du thorax correspondait à un stade2 selon la classification de Butchart.
Un tel diagnostic ne permet, hélas, que d’en-visager des solutions palliatives, le patient décé-dant moins de deux mois plus tard.
DISCUSSION
La mise au point étiologique d’une dorsalgienécessite d’envisager de nombreux diagnostics.Ils sont résumés dans les tableaux I et II, allant dutrouble postural bénin jusqu’à la lésion tumorale.Les méandres permettant d’arriver au diagnosticsont parfois nombreux (1). Malgré les remar-quables moyens d’investigation modernes enimagerie médicale dont dispose aujourd’hui lepraticien, l’importance de l’anamnèse et de l’exa-men clinique doit être réaffirmée. C’est par uneidentification très précise des caractéristiquessémiologiques des symptômes présents que l’hy-pothèse diagnostique va se bâtir et les examenscomplémentaires se choisir. Il est totalementinjustifié pour des raisons tant médicales qu’éco-nomiques d’inverser la procédure d’investigation.Le cas de ce patient nous paraît bien illustrer lerôle respectif de la phase clinique et de la phasetechnique dans la démarche diagnostique.
Le premier écueil dans ce cas était de sous-estimer, dans la génèse de la douleur dorsaleavec irradiation intercostale, une origine extra-
rachidienne, cardiaque (péricardite), pulmonaire(pleurésie, bronchopneumonie), vasculaire (ané-vrisme aortique) ou digestive (ulcus postérieur,pancréas), ce qui n’a pas été le cas. Les caracté-ristiques sémiologiques de la douleur “n’étantmodifiée ni par la respiration, ni par l’effort, nipar les repas” n’orientent pas d’emblée vers cessphères, mais il paraissait prudent de les élimi-ner par la réalisation d’une échographie car-diaque, d’une radiographie thoracique ou encored’une échographie abdominale. Ces examens nedoivent pas systématiquement être demandésdevant toute dorsalgie, ni obligatoirement avanttoute radiographie centrée sur l’étage doulou-reux. Cela dépend du contexte. Cependant, euégard à la gravité de sous-estimer ces étiologies,il est important que le médecin les envisage,même seulement théoriquement, avant de menerplus loin son exploration.
Le deuxième écueil consiste à attendre del’examen complémentaire qu’il offre directe-ment et de façon visible la solution à la questionposée. En l’occurrence, il est évident que la réa-lisation d’un contrôle radiographique de larégion cervicale basse et dorsale haute amène-rait à identifier des lésions de dégénérescencearthrosique, bien banales chez un homme de 75ans. On ne peut cependant pas dire que lerecours aux examens complémentaires ait éténégligé. En effet, outre une scintigraphieosseuse aux diphosphonates technétiés normale,la réalisation même d’une résonance magné-tique ne montrera aucun signal pathologique auniveau vertébral ou discal. Enfin, la vitesse desédimentation augmentant avec l’âge, décisionsera prise qu’il y a concordance entre les aspectsradiologiques de la jonction D5-6 et la sympto-matologie aboutissant au diagnostic de névralgieintercostale commune sur dorsarthrose. En fait,l’exploration a été mal hiérarchisée. Puisque larésonance a la réputation, fausse, de tout voir, sanormalité a eu un poids déterminant. L’écueil àce stade consiste à oublier qu’une irradiationdouloureuse thoracique de type radiculaire outronculaire peut trouver son origine dans unepathologie disco-ou ostéophyto-radiculaire,mais tout autant, et probablement plus fréquem-ment encore à ce niveau, avoir une origine para-vertébrale. Or, focalisée sur les structuresendocanalaires, la résonance magnétique a faus-sement rassuré. Evidemment, bien centrée, elleaurait identifié la lyse du tubercule de la 5ème côtegauche, ainsi que l’a aisément montré l’examentomodensitométrique de la région anatomique-ment incriminée.
Enfin, quelle que soit la négativité des exa-mens complémentaires, simples ou sophistiqués,
M.G. MALAISE ET COLL.
Rev Med Liege; 57 : 5 : 270-273272
Sujet jeune - Trouble statique : scoliose, cyphose, maladie de Scheuermann (ostéochon-drite juvénile)- Troubles posturaux avec insuffisance musculaire- Hernie discale (rare)- Spondylarthrite ankylosante
Tout âge- Spondylodiscite infectieuse (staphylococcique, brucellienne, tuberculeuse)
Sujet âgé- Fracture-tassement vertébral sur ostéopathie déminéralisante non-tumorale : ostéoporose primaire et secondaire, ostéomalacie, hyperparathy-roïdie, ostéogenèse imparfaite, ostéodystrophie rénale.- Ostéopathie néoplasique : métastase, myélome, lymphopathie, tumeurosseuse primitive (rare).- Maladie de Paget- Spondylodiscarthrose- Syndrome trophostatique
TABLEAU II. DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL DES DORSALGIES D’ORIGINEDISCO-VERTÉBRALE.
Origine extra-rachidienneViscérale : ulcus gastroduodénal, pleurésie, néoplasies d’origine oeso-
phagienne pulmonaire, pleurale, pancréatique, anévrysme aortique, insuffi-sance coronarienne, infarctus myocardique postérieur.
Paravertébrale : fracture costale postérieure, lyse tumorale costaleOrigine rachidienne : affections disco-vertébrales.Origine endorachidienne : lésion médullaire ou radiculaire (neurinome,méningiome, tumeur intra-médullaire).Origine fonctionnelle : névrose, sinistrose.
TABLEAU I. DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL DES DORSALGIES.
bien centrés ou non, le dernier écueil consiste àavoir négligé un caractère sémiologique fonda-mental de la douleur : son caractère continusignant par là son origine néoplasique. AvecBontoux et Azais (2), reprécisons ses caractéris-tiques fondamentales : “les caractères de la dou-leur osseuse néoplasique sont si classiques queles travaux récents ne les rappellent plus. C’estune douleur profonde, fixe, progressive, intense,permanente, diurne et nocturne, peu soulagéepar les antalgiques périphériques et exigeant tôtl’utilisation de morphiniques”. Tout est dit. Biensûr, au vu du diagnostic final de mésothéliomemalin desmoplasique, l’absence d’écueils ouleur résolution rapide n’aurait hélas pas changésignificativement le pronostic.
L’obtention du diagnostic histologique a étéparticulièrement difficile dans ce cas, fait inhé-rent au type même de la tumeur. Le mésothé-liome desmoplasique est une forme rare demésothéliome malin (< 10 %), caractérisé par lefait que les cellules tumorales sont peu nom-breuses et accompagnées d’un abondant stromafibreux. Pour cette raison, le diagnostic est sou-vent difficile sur de petites biopsies (transcuta-nées ou pleuroscopiques), qui souvent nemontrent que du tissu fibreux d’aspect bénin,interprété à tort comme pleurésie réactionnellesur plaque pleurale bénigne (3). L’analyse duliquide pleural dans le mésothéliome n’est dia-gnostiqué que dans 30 à 50 % des cas et le ren-dement de la biopsie à l’aiguille n’est que de30 % environ. La pleuroscopie reste habituelle-ment la procédure idéale permettant de confir-mer un diagnostic dans 80 à 90 % des cas,évitant au patient une thoracotomie (4, 5). Dansce cas précis, les synéchies post-traumatiquesliées à des antécédents de fractures de côtes ontpeut-être gêné l’établissement d’un diagnosticmacroscopique pleuroscopique. Le diagnosticfinal de mésothéliome est particulièrement inha-bituel tant dans sa présentation clinique que danssa caractérisation histologique. Classiquement,les mésothéliomes se présentent avec une symp-tomatologie de douleurs thoraciques et de dys-pnée (6) en relation avec la présence d’unépanchement pleural important. Chez ce patient,les adhérences pleurales ont probablementempêché les phénomènes exsudatifs de s’expri-mer à moins qu’il ne s’agisse d’une particularitéde la forme histologique desmoplasique. Cetteparticularité histologique explique aussi l’aspectmacroscopique infiltrant découvert lors de lathoracotomie et le caractère peu cellulaire dumésothéliome desmoplasique rend compte éga-lement de la faible activité métabolique tissu-laire quantifiée par la tomographie à émission de
positrons au FDG, technique de rendement habi-tuellement beaucoup plus élevée dans l’explora-tion des mésothéliomes malins (7).
En conclusion, quelles que soient les raisonstopographiques, histologiques ou autres qui ontrendu difficile l’identification de la tumeur, laseule certitude que la simple clinique n’a jamaisdémentie en était une origine néoplasique. Lafréquence des signes de dégénérescence rachi-dienne observés chez le sujet âgé, la banalisationcoupable de l’emploi de l’analgésique morphi-nique dans la douleur arthrosique, l’espoir nonrencontré d’un diagnostic rapide par la réalisa-tion d’examens sophistiqués ont fait oublier lavaleur irremplaçable et hiérarchiquement pre-mière des caractéristiques sémiologiques de lasymptomatologie douloureuse. Car, comme l’adit de Sèze il y a déjà plusieurs décennies, “lanévralgie intercostale est un diagnostic que lemédecin ne saurait porter sans l’accompagner aumoins d’une sérieuse réserve mêlée d’inquié-tude” (8).
BIBLIOGRAPHIE
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Les demandes de tirés à part sont à adresser au Pr.M. Malaise, Service de Rhumatologie, Départementde Médecine interne, CHU Sart Tilman, 4000 Liège.
Rev Med Liege; 57 : 5 : 270-273 273
UNE DORSALGIE TENACE
Rev Med Liege 2006; 61 : 11 : 753-755
OBSERVATION
Madame MD âgée de 57 ans, consulte enjuillet 2002 pour l’apparition torpide d’une dou-leur de l’épaule droite irradiée vers l’hémithoraxaxillaire, modulée par la respiration et accompa-gnée d’une altération de l’état général. Aucuneexposition professionnelle à l’amiante ne sera retrouvée à l’anamnèse. La radiographiethoracique objective un épaississement pleuralnodulaire diffus prédominant à l’apex sans épan-chement d’accompagnement. La TDM thora-cique confirmera un épaississement de la cavitépleurale droite avec atteinte du feuillet pleuralmédiastinal. Cette atteinte nodulaire pleuralecapte de manière intense et diffuse le 18 FDG entomographie à émission de positons. Une thora-coscopie exploratrice diagnostiquera un méso-théliome de stade II et une pleurodèse partalcage sera réalisée dans le même temps opéra-toire. Une radiothérapie de tous les points d’en-trée pleuraux sera réalisée dans un second tempsafin d’éviter l’apparition de nodule de perméa-tion. Malgré 3 cures de polychimiothérapie àbase de cisplatine, la patiente va développer unedyspnée d’aggravation progressive avec réduc-tion drastique de sa capacité vitale et de sesdébits expiratoires. L’imagerie par TDM thora-cique va objectiver une sténose subtotale dutronc souche et du tronc intermédiaire droitsecondaire à une compression extrinsèque par latumeur pleurale (Fig. 1A et 2A). Devant lasymptomatologie invalidante et le peu d’effica-cité d’une chimiothérapie lourde, une prothèseendobronchique auto-expansible, non couverte,métallique en nitinol (Trachéobroxane silmet dela firme Novatech : 40mm de longeur, 16mm dediamètre) sera insérée dans ce tronc souche sté-
nosé avec un effet immédiat sur la symptomato-logie et le confort de la patiente (Fig. 1B et 2B).
DISCUSSION
LE MÉSOTHÉLIOME
Le mésothéliome est une tumeur rare déve-loppée à partir des cellules qui tapissent les cavi-tés coelomiques. La plèvre en est la localisation
(1) Résident spécialiste, (2) Chef de clinique, (4) Pro-fesseur, chef de serv ice, Serv ice de Pneumologie,CHU Sart-Tilman,Liège.(3) Chef de c l in ique associé, serv ice de radio logie,CÎU Sart Tilman, Liège.
LE CAS CLINIQUE DU MOIS Mésothéliome comprimant le tronc souche droit
RÉSUMÉ : Nous rapportons le cas d’une patiente traitée parchimiothérapie dans le cadre d’un diagnostic de mésothéliomeet dont la dyspnée rapidement progressive va permettre d’ob-jectiver une compression de son tronc souche droit par l’exten-tion paravertébrale et médiastinale du mésothéliome. Cettesténose extrinsèque sera traitée au cours d’une endoscopieinterventionnelle par l’implantation d’une prothèse endobron-chique auto-expansible au niveau de la zone compriméeMOTS-CLÉS : Mésothémiome - Bronchoscopie interventionnelle -Pleurésie
COMPRESSION OF THE RIGHT MAIN BRONCHUS
BY A MESOTHELIOMA
SUMMARY : We report the case of a patient treated by che-motherapy for a diagnosis of mesothelioma. A quickly progres-sive dyspnea developed which was due to compression of theright main bronchus by mediastinal extension of the tumor.This obstruction was treated by interventionnal bronchoscopyand stenting.KEYWORDS : Mesothelioma - Interventionnal bronchoscopy -Pleuresy
B. DUYSINX (1), J.L. CORHAY (2), D. NGUYEN (1), B. GHAYE (3), R. LOUIS (4)
753
Figure 1 : Tomodensitométrie thoracique avant et après stenting(vues axiales). Coupes de 10 mm d’épaisseur, acquisitions spiraléesaprès injection de produit de contraste, fenêtre parenchymateuse. A. Compression sévère, à plus de 90%, du tronc intermédiaire(flèche) par la tumeur pleurale envahissant la plèvre médiastinale enarrière et l’artère pulmonaire droite en avant.B. Contrôle après stenting. Le stent est visible à l’intérieur du troncbronchique (flèche). La perméabilité du tronc intermédiaire est rede-venue normale, malgré l’augmentation modérée du volume tumoral.
principale (93%), mais pas unique (péritoine,péricarde, tuniques vaginales testiculaires). Lesfibres d’amiante de type amphiboles (crocido-lite, amosite,…) en sont le principal facteur étio-logique.
On distingue classiquement 3 types histolo-giques : épithélial (50%), mésenchymateux(30%), sarcomateux (20%). Des formes mixtessont toutefois observées (1). Si une altération del’état général, une gène, voire une douleur tho-racique, une toux et une dyspnée progressive ensont la symptomatologie classique, une pleuré-sie même non récidivante directement aprèsdrainage doit, en présence d’une exposition àl’amiante, évoquer ce diagnostic. La TDM tho-racique et la RMN permettront de mettre en évi-dence un épaississement pleural irrégulier ounodulaire et d’en apprécier l’extension pourdéterminer le stade (2, 3). La pleurésie associéeau mésothéliome est exsudative, à prédominancelymphocytaire, avec un taux de protéines et deLDH élevé, et est souvent riche en acide hyalu-ronique. La rentabilité diagnostique des préleve-ments cytologique et histologique est pour lathoracocentèse, la biopsie percutanée et la pleu-roscopie respectivement de 62, 44 et 95% dansle diagnostic des pleurésies néoplasiques (4, 5).
La thoracoscopie médicale permet en outred’évaluer le stade de la maladie et de réaliser, dansun même temps, une pleurodèse afin d’éviter lesrécidives de l’épanchement néoplasique (6).
De récentes études tendent à promouvoirl’imagerie métabolique par tomographie à émis-
sion de positons utilisant comme traceur le 18fluorodéoxyglucose, dans l’exploration pleuraleet, notamment, dans le diagnostic du mésothé-liome (7). Cette exploration permet de différen-cier une pleurésie maligne d’une bénigne (8).
Dans la majorité des cas, le mésothéliome estd’évolution loco-régionale et ce, le plus souvent,au départ de la plèvre pariétale. La plèvre viscé-rale, le diaphragme et le poumon peuvent êtreenvahis précocement. L’envahissement hépa-tique et péritonéal transdiaphragmatique, l’enva-hissement des fascias endothoraciques, de lagraisse médiastinale, du péricarde et de l’espaceintercostal est noté dans 30-50% des cas. Leslésions métastatiques sont rares.
TRAITEMENT DU MÉSOTHÉLIOME
Aucun traitement isolé du mésothéliome n’estefficace et le pronostic de cette pathologie est leplus souvent péjoratif avec une médiane de sur-vie de 9 à 15 mois, et une survie à 5 ans infé-rieure à 5%. Les facteurs pronostiques péjoratifssont la thrombocytose, la fièvre non documen-tée, les types sarcomateux ou mixtes, un âgesupérieur à 65 ans, et une altération de l’étatgénéral. A l’inverse, un meilleur pronostic estassocié à un type épithélial, un stade I, uneabsence de douleur thoracique, une anciennetédes symptômes supérieure à 6 mois avant le dia-gnostic, l’absence d’amaigrissement et d’enva-hissement de la plèvre viscérale. Une chirurgiecurative (pneumonectomie extrapleurale) peutse concevoir à des stades précoces de la maladieet intégrée dans des approches multimodales(chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie) chezdes patients très sélectionnés (9, 10). Même sil’activité des principales drogues chimiothéra-peutiques ne dépasse pas 20% de réponsesobjectives en monothérapie, certains résultatsencourageants ont été récemment rapportés avecdes associations de chimiothérapie basées surdes sel de platine (Cisplatine-gemzar/ peme-trexed-cisplatine) (11, 12). En particulier, l’asso-ciation d’un anti-folate (pemetrexed) aucisplatine aux doses respectives de 500 mg/m2 et75 mg/m2 tous les 21 jours, comparée à unemonothérapie par cisplatine seul, a démontréune survie significativement supérieure enfaveur de l’association, (12,1 vs 9,3 mois;p=0,02), 1 patient sur 2 étant en vie à 1 an(50,3% vs 38 %; p=0,012), une fonction pulmo-naire et des symptômes cliniques (douleur etdyspnée) améliorés (13).
Toutefois, même si des survies prolongées ontété rapportées chez des patients sélectionnés etayant bénéficié de ces nouvelles stratégies théra-peutiques, cette maladie reste le plus souvent
B. DUYSINX ET COLL.
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Figure 2 : Tomodensitométrie thoracique avant et après stenting(reconstructions en trois dimensions). Reconstructions 3D de typesurfacique (Surface Shaded Display), à partir des acquisitions de lafigure 1. Seuls sont représentés les voxels contenant de l’air. Vuesantérieures.A. Absence de visibilité du tronc souche et du tronc intermédiaire àdroite (flèche), car leur compression les empêche de contenir del’air. Notez également la diminution globale du volume du poumondroit, dû aux volumineuses masses tumorales pleurales droites.Aspect normal des bronches et du poumon à gauche. B. Contrôle après stenting. Les bronches sont à nouveau visibles ducoté droit, confirmant l’efficacité du stenting des bronches souche etintermédiaire (flèche).
fatale et justifie généralement une prise encharge palliative. L’irradiation des points deponction thoracique minimisera la formation denodules de perméation afin d’en traiter la dou-leur. De même, soulager la dyspnée par le drainage de l’épanchement pleural d’accompa-gnement et la réalisation d’une pleurodèse amé-liorera le confort du patient.
LE STENTING DU TRONC SOUCHE ET DU TRONC INTER-MÉDIAIRE COMPRIMÉS PAR LE MÉSOTHÉLIOME
La bronchoscopie interventionnelle permet delever un obstacle sur les grosses voies aérienneset ainsi d’améliorer la symptomatologie (dys-pnée, hémoptysie,…) (14, 15), et les complica-tions (altération de la fonction respiratoire,détresse respiratoire, infection post-obstruc-tive,…) (16). Dans les sténoses d’origine tumo-rale, diverses techniques ont été décrites pourtraiter une composante tumorale endobron-chique (Laser Yag, thermocoagulation, cryothé-rapie, curithérapie). Après désobstructionbronchique préalable, de même que dans les sté-noses par compression extrinsèques, l’introduc-tion d’une prothèse trachéale ou bronchique peutêtre envisagée à visée symptomatique et fonc-tionnelle immédiate et ce, sans interférer avec letraitement anti-tumoral systémique.
Notre cas clinique, illustre parfaitement ce rôlesymptomatique et palliatif de la bronchoscopieinterventionnelle, dans une sténose par compres-sion extrinsèque de gros troncs bronchiques parun mésothéliome.
CONCLUSION
Le mésothéliome est une tumeur rare mais sou-vent fatale dont l’extension est essentiellementlocale. Le manque d’efficacité des traitementscuratifs actuels nous impose d’envisager dessoins de confort incluant non seulement la priseen charge de la douleur, mais également de la dys-pnée. La thoracoscopie est classiquement utiliséedans la mise au point et le traitement palliatif dumésothéliome. La bronchoscopie intervention-nelle peut aussi être envisagée dans ce cadre pal-liatif pour lutter contre la compression etl’atélectasie du poumon engainé par l’atteintepleurale.
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LE CAS CLINIQUE DU MOIS
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Les demandes de t i rés à par t sont à adresser auDr B. Duysinx, Service de Pneumologie, CHU Sart-Tilman, B35, 4000 Liège, Belgique.
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Histoire clinique
Nous rapportons le cas d’une patiente âgée de 36 ans sans antécédents particuliers. Elle est adressée aux urgences pour dyspnée de stade IV selon la New York Heart Association (NYHA) et douleur thoracique droite dépendante de la res-piration, crescendo depuis une semaine. On ne note ni fièvre, ni douleurs surales, ni hémopty-sies, mais la patiente se plaint d’une toux sèche et d’une gêne abdominale sus-pubienne.
En vue d’une fécondation in vitro, elle a bénéficié, 15 jours auparavant, d’une stimula-tion ovarienne selon le protocole agoniste long. Ce dernier a consisté en l’administration pen-dant 14 jours d’un agoniste de la gonadoréline (GnRH) (Triptoréline, Décapeptyl®) à la dose de 0,1 mg en sous-cutané, suivi d’une injection de FSH (follitropine alpha, Gonal-F®) à la dose de 150 UI par jour pendant 12 jours en sous-cutané. L’ovulation a été ensuite déclenchée par de l’hor-mone chorionique gonadotrope (hCG) recombi-nante (choriogonadotropine alpha, Ovitrelle®) à la dose unique de 500 µg en sous-cutané.
L’examen clinique révèle que la patiente est subfébrile (37,7°C) et tachypnéique. La pression artérielle, prise en position couchée et en position assise, est respectivement de 132/68 mmHg et de 120/65 mmHg. La propédeutique cardiaque est normale. L’auscultation pulmonaire révèle une
abolition du murmure vésiculaire au niveau de l’hémichamp pulmonaire droit, le fremitus vocal est absent et la percussion met en évidence une matité déclive sur deux travers de main. L’abdo-men est souple, tympanique, et indolore. Il n’y a pas d’œdème aux membres inférieurs, ni de turgescence jugulaire.
La biologie montre une hémoglobine à 13,4 g/dl, un taux d’hématocrite de 40,4 %, des LDH sériques à 200 UI/l, une hypoprotéinémie à 52 g/l ainsi qu’une hypoalbuminémie à 25 g/l. Il n’y a pas d’altération des tests hépatiques. On note un syndrome inflammatoire (C réactive protéine à 15,7 mg/l). Les hormones β-hCG et oestradiol sont dosées respectivement à 204 UI/l et à 3.799 ng/l (norme 24 à 195 ng/l).
En raison d’une grossesse en cours, toute investigation radiologique sera évitée. Une échographie thoracique est réalisée au lit de la patiente et révèle un volumineux épanchement pleural droit (Fig. 1). Il n’y a pas d’épanchement péricardique. L’échographie abdominale montre des ovaires augmentés de taille bilatéralement, avec de nombreux kystes folliculaires, et une lame d’ascite millimétrique dans le Douglas.
Une ponction pleurale diagnostique objective un liquide de type exsudatif dont la cytologie est bénigne et pauci-inflammatoire (globules blancs à 1.100 /mm3 à prédominance lympho-cytaire, LDH à 179 UI/l et protéines totales à 39 g/l). Un drain thoracique de 26 French est mis en place à droite et ramène d’emblée 2,5 litres de liquide citrin. La patiente se sentira immédia-tement améliorée avec disparition de la dyspnée après un jour. Au vu du caractère exsudatif, de
D. Barile (1), Y. Bataille (2), B.C. DuYsinx (3), B. lamBermont (4), r. louis (5)
RÉSUMÉ : Le syndrome d’hyperstimulation des ovaires est la complication iatrogénique la plus sévère des moyens moder-nes de fécondation in vitro. Il se manifeste par des ovaires aug-mentés de volume avec de nombreux kystes folliculaires et est associé à une redistribution des liquides corporels. Dans la plu-part des cas, cette redistribution de liquide se manifeste sous la forme d’ascite. Dans de très rares cas, elle peut se manifes-ter sous la forme d’un épanchement pleural unilatéral massif sans ascite. Nous rapportons le cas d’une patiente âgée de 36 ans qui a développé un épanchement pleural massif unilatéral droit sans ascite, secondaire à une hyperstimulation des ovai-res. Cet épanchement a nécessité la mise en place d’un drain pleural. Nous abordons la démarche diagnostique à suivre en cas d’épanchement pleural.Mots-clés : Syndrome d’hyperstimulation des ovaires - Epan-chement pleural - Drain pleural
unilateral pleural effusion in ovarian Hyperstimulation syndrome
SUMMARY : Ovarian hyperstimulation syndrome is the most severe iatrogenic complication of fertilization modern methods. This syndrome is characterized by a massive cystic ovarian enlargement associated with an acute body fluid shift. Ascite is the most frequent manifestation of this syndrome. In some rare cases ovarian hyperstimulation syndrome is complicated by massive unilateral pleural effusion without ascite. We describe the case of a 36 year old woman who developed a massive uni-lateral pleural effusion without ascite. An ovarian hyperstimu-lation syndrome was diagnosed. Chest tube drainage improved patient parameters and symptoms. We discuss the diagnostic approach of pleural effusions.Keywords : Ovarian hyperstimulation syndrome - Pleural effu-sion - Chest tube
le cas clinique du moisun cas rare d’épanchement pleural unilatéral :
le syndrome d’hyperstimulation des ovaires
(1) Etudiant, Université de Liège.(2) Assistant, (3) Chef de Cl inique, (5) Professeur, Service de Pneumologie, CHU Sart Tilman, Liège.(4) Professeur de cl inique, Service d’Unité de Soins Intensifs Médicaux, CHU Sart Tilman, Liège.
Le cas cLinique du mois : épanchement pLeuraL uniLatéraL
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la stimulation ovarienne récente et de l’explora-tion abdomino-pelvienne, l’étiologie retenue est le syndrome d’hyperstimulation des ovaires. Le drain est ôté au bout de 7 jours suite à un tarisse-ment du liquide à un débit inférieur à 100cc/24h. La patiente quittera le service eupnéique et tou-jours enceinte. L’épanchement pleural ne se reformera pas.
discussion
IntroductIon
Le syndrome d’hyperstimulation des ovaires est la complication iatrogénique la plus sévère des moyens modernes de fécondation in vitro (1). On estime à 2,7% le nombre de cas sévères d’hyperstimulation des ovaires après une stimu-lation ovarienne (2). Ce syndrome se manifeste par de multiples kystes ovariens ainsi que par une redistribution des liquides corporels qui for-ment un troisième secteur. Les redistributions liquidiennes se manifestent sous forme d’ascite (87%), d’épanchement pleural (21%), d’épan-chement péricardique (3%); une hémoconcen-tration se manifeste dans 71% des cas (3).
Facteurs de rIsques
D’après Delvigne et al. (4), différents fac-teurs de risque favorisent le développement de ce syndrome. Le jeune âge des patientes, un fai-ble indice de masse corporelle, un antécédent d’hyperstimulation des ovaires ou de grossesse.
Les patientes atopiques, les patientes porteuses d’ovaires micropolykystiques constituent une population à risque. Parmi les différents protoco-les, une stimulation selon un protocole agoniste semble plus à risque que le protocole antago-niste. Le protocole agoniste consiste à empêcher l’ovulation et à mettre les ovaires au repos à l’aide d’un agoniste de la GnRH le premier jour des règles, puis à stimuler les ovaires 14 jours après par un analogue de la FSH (5). Dans le pro-tocole antagoniste, on stimule les ovaires par un analogue de la FSH et, 6-8 jours après, on inhibe l’ovulation par un antagoniste de la GnRH (6). En cas d’administration de hautes doses d’hCG exogène pour déclencher l’ovulation, on observe une augmentation de la fréquence des syndromes d’hyperstimulation ovarienne. Le taux élevé de l’état de base d’oestradiol sanguin ainsi qu’un pic tardif après stimulation, sont également cor-rélés avec la survenue de ce syndrome.
PhysIoPathologIe
La redistribution des liquides corporels que l’on rencontre dans le syndrome d’hyper- stimulation des ovaires est secondaire à une augmentation de la perméabilité vasculaire, elle-même tributaire du largage par l’ovaire de facteurs vasoactifs comme le facteur de crois-sance de l’endothélium vasculaire (VEGF) (7). Une corrélation entre l’administration d’hCG et l’expression de l’ARN messager du VEGF est d’ailleurs rapportée (7). En favorisant la mitose des cellules endothéliales, le VEGF augmente la perméabilité vasculaire, favorise le passage de macromolécules et permet ainsi d’induire un exsudat au niveau des séreuses (7).
L’interleukine 6 (IL6) a aussi été corrélée à ce syndrome, notamment par une augmentation de la perméabilité capillaire et surtout par une diminution de production d’albumine par le foie. La diminution de la pression oncotique, suite à la diminution de l’albumine, et l’augmentation de la perméabilité par le VEGF favorisent ainsi, selon la loi de Starling, ces échanges liquidiens (7). Des taux élevés de VEGF et d’IL6 ont été retrouvés dans les ascites, les épanchements pleuraux et le sérum des patientes porteuses du syndrome d’hyperstimulation des ovaires (7,8). Néanmoins le rôle du VEGF est prépondérant, ce qui explique la nature exsudative des épan-chements et de l’ascite.
Dans le cas de la patiente décrit ci-dessus, l’ascite n’était pas présente en quantité significa-tive, mais la patiente présentait un épanchement pleural volumineux droit. Les légers épanche-ments pleuraux qui accompagnent une ascite
Figure 1 : Echographie pleurale mettant en évidence un volumineux épan-chement échogène
d. BariLe et coLL.
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dans le cadre d’une hyperstimulation ovarienne ne sont pas rares (21 % des cas) (3). Par contre, l’épanchement pleural unilatéral sans ascite en quantité significative est une manifestation rare de ce syndrome. Seuls des cas isolés ont été décrits (8-20).
Plusieurs hypothèses physiopathologiques ont été avancées afin de comprendre l’épanchement unilatéral massif sans ascite ou avec ascite non significative (21) : - une libération de facteurs vasoactifs dans l’es-pace pleural;- un drainage du liquide abdominal vers l’espace pleural par le système lymphatique;- le passage d’ascite par des brèches tendineuses diaphragmatiques.
La pression négative intrathoracique associée à une pression abdominale positive facilite ce phénomène et explique le caractère massif de l’épanchement par rapport à la présence minime d’ascite. Parmi les différents cas d’épanchements unilatéraux massifs, une prédominance droite est rapportée, peut-être parce que les brèches sont plus fréquentes à droite (21). Un épanchement gauche n’est rapporté qu’une seule fois (12).
ePanchement Pleural
Une douleur exquise dépendant de la respira-tion, une dyspnée et la toux sèche correspondent à la sémiologie classique d’un syndrome pleural. Une diminution du murmure vésiculaire et du fremitus vocal ainsi qu’une matité à la percus-sion thoracique évoquent un épanchement pleu-ral à la propédeutique.
Habituellement, les causes les plus fréquentes d’épanchement pleural sont, en ordre décrois-sant, la cardiopathie congestive, la pneumonie, le cancer et l’embolie pulmonaire (22).
Une radiographie thoracique permettra d’ob-jectiver dans la plupart des cas l’épanchement. En cas de doute, une échographie thoracique ou un scanner thoracique permettront d’assurer un diagnostic. En cas de grossesse, la radiographie thoracique présente un risque tératogène durant l’organogénèse (23). La radiographie peut tou-tefois s’effectuer à l’aide d’une protection sur l’abdomen de la mère (23).
L’échographie est un moyen d’investigation plus sûr durant cette période (24). L’échogra-phie thoracique nous offre la possibilité de dia-gnostiquer l’épanchement pleural en mettant en évidence une image déclive séparant la plèvre pariétale (ligne pleurale) et la plèvre viscérale (le poumon). De plus, elle peut renseigner sur la nature d’un épanchement. Un transsudat est
trans-sonore, contrairement à l’exsudat qui est échogène (25). Mais avant tout, l’échographie se révèle décisive sur la survenue d’éventuel-les complications d’une grossesse. Enfin, la ponction écho-guidée de l’épanchement est plus facile et plus sûre, pour autant que la distance inter-pleurale inspiratoire soit d’au moins 15mm sur trois espaces intercostaux (25).
L’analyse du liquide pleural par thoraco-centèse apportera une orientation étiologique incontournable. L’examen macroscopique per-mettra une première approche. Le liquide peut être trouble (en cas d’empyème), hémorragique, lactescent (chylothorax) ou clair. L’analyse du liquide permettra ensuite d’établir un diagnostic différentiel entre un exsudat et un transsudat. Le moyen de les différencier se fait en appliquant les critères classiques de Light (22) dont au moins un doit être présent pour parler d’exsudat : 1) un rapport entre les protéines de l’épanche-ment et les protéines plasmatiques supérieur à 0,5;2) un rapport entre les LDH de l’épanchement et les LDH plasmatiques supérieur à 0,6;3) la valeur des LDH pleurales supérieure de 2/3 à la limite normale des LDH plasmatiques (22).
Un transsudat indique la plupart du temps une défaillance cardiaque (incidence de 500.000/an aux Etats-Unis), une insuffisance hépatique (incidence de 50.000/an aux Etats-Unis) ou un syndrome néphrotique (22). Les autres étiolo-gies de transsudats sont rappelées au tableau I (26).
Un exsudat, par contre, compte un nombre varié de diagnostics différentiels rappelés au tableau II (26).
La sensibilité des critères de Light pour iden-tifier un exsudat est proche de 100% (27). Néan-moins, ces critères sont moins spécifiques. Ainsi, par exemple, dans le cadre d’une décompensation cardiaque après traitement aux diurétiques, l’ana-lyse du liquide de ponction par les critères de
Insuffisance cardiaque congestiveInsuffisance hépatiqueSyndrome néphrotiqueDialyse péritonéaleHypoalbuminémieUrinothoraxAtélectasiePéricardite contrictive« Trapped lung » syndromeObstruction de la veine cave supérieure
taBLeau i. causes d’épanchement pLeuraL de type transsudatif
Le cas cLinique du mois : épanchement pLeuraL uniLatéraL
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Light oriente vers un exsudat alors qu’il s’agit, en réalité, au départ d’un transsudat (27).
La chimie du liquide pleural (protéines, LDH, glucose, adénosine désaminase (ADA), amy-lase, pH) apporte, par ailleurs, des informations complémentaires et oriente le diagnostic diffé-rentiel de l’exsudat (27). Une glycopleurie basse est le plus souvent retrouvée en présence d’une pleurésie rhumatoïde ou infectieuse (bactérienne ou BK), une concentration d’amylase pleurale accrue évoquera une pathologie digestive (pan-créatite, rupture œsophagienne). Toutefois, ces facteurs d’orientation présentent un manque de spécificité et ceci impose souvent une explora-tion complémentaire (28).
De même, la cytologie de l’épanchement pleural présente un intérêt certain (27). Une pré-dominance neutrophilique évoque une nature infectieuse aiguë en particulier bactérienne. Une prédominance lymphocytaire, par contre, impose au clinicien une vaste gamme de dia-gnostics différentiels. Dans un empyème, le taux de globules blancs est généralement supérieur à 10.000/mm³.
Toutefois, la thoracocentèse manque de sen-sibilité dans l’identification d’une pleurésie tumorale ou tuberculeuse (28). Dès lors, une investigation pleurale invasive se justifie fré-quemment. De nouveau, au vu de la faible sen-sibilité de la biopsie pleurale à l’aveugle à l’aide d’une aiguille d’Abrams, un diagnostic précis nécessite la réalisation d’une pleuroscopie médi-cale dont la sensibilité est supérieure à 95% (28). Néanmoins, une approche métabolique par tomographie à émission de positons (TEP) a récemment été rapportée dans l’identification de la pathologie pleurale tumorale (29)
Dans la littérature, on ne retrouve pas d’asso-ciation chimique et cytologique précise associée avec un épanchement secondaire à un syndrome d’hyperstimulation des ovaires. Néanmoins, le dosage de certaines cytokines, telles le VEGF ou l’IL6, pourrait avoir un intérêt dans l’avenir, mais un taux accru ne semble pas spécifique du syndrome d’hyperstimulation des ovaires (7). Ainsi, face à un épanchement de type exsudatif chez une femme avec des antécédents récents de stimulation ovarienne, le diagnostic pourra être évoqué et sera confirmé par une échographie abdominale où une augmentation des ovaires sera visualisée.
PrIse en charge
La thoracentèse à visée diagnostique est incon-tournable dans l’épanchement pleural supérieur à 10 mm en échographie ou à la radiographie
en décubitus latéral. Elle est habituellement indiquée devant tout épanchement d’étiologie inconnue, sauf en cas d’insuffisance cardiaque. En cas d’insuffisance cardiaque toutefois, on peut entreprendre une thoracentèse si le patient présente de la fièvre ou une douleur pleurale, si les épanchements sont asymétriques ou s’ils ne répondent pas aux diurétiques (22).
Le drainage pleural est justifié par l’impor-tance de la symptomatologie et de l’épanche-ment. Dans notre cas clinique, il s’en est suivi une amélioration immédiate des symptômes et des paramètres cliniques. La mise en place d’un drain pleural dans le cadre d’un épanchement
infection (empyème) augmentation de la pression négative intrapleurale
Pneumonie bactérienne AtelectasiePleurésie tuberculeuse «Trapped lung» syndromeParasites Champignons connectivites et vascularitesPneumonies atypiques (virus, mycoplasme) Pleurésie lupiqueNocardiose, Actinomyces Pleurésie rhumatismaleAbcès sous phrénique, Churg-Strausshépatique ou splénique Hépatite Granulomatose de WegenerRupture spontanée del’œsophage Fièvre méditerranéenne
iatrogénique endocriniennesMédicamenteux HypothyroïdiePerforation œsophagienne Syndrome d’hyperstimulation des ovairesSclérothérapie œsophagienne
Voie centrale mal placée ou anomalies lymphatiquesmigranteTube de nutrition Malignesentéral dans l’espace pleural Chylothoraxmaligne Yellow nail syndromeCarcinome LymphangiomyomatoseLymphome LymphangiectasiesMésothéliome Leucémie déplacement du liquide de l’abdomen vers l’espace pleuralChylothorax PancréatiteMyélome multiple, Waldenström Pseudokyste pancréatique Syndrome de Meigsinflammatoire CarcinomePancréatite Ascite chyleuseAsbestose Abcès sous-phrénique, hépatique ou spléniqueEmbolie pulmonaire Syndrome d’hyperstimulation des ovairesRadiothérapie Pleurésie urémique Sarcoïdose Hémothorax Post cardiac injury syndromeARDS
taBLeau ii. causes d’épanchement pLeuraL de type exsudatif
d. BariLe et coLL.
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sévère secondaire à un syndrome d’hypersti-mulation des ovaires a déjà été employée avec succès (13, 31), d’autres auteurs rapportant une prise en charge par ponction itérative.
La mise en place d’un drain pleural est égale-ment propice à la résorption de l’ascite dans les cas où celle-ci est volumineuse grâce à l’exis-tence de brèches diaphragmatiques qui facilitent le passage d’ascite vers l’espace pleural (30). Le drain pleural en cas d’hyperstimulation des ovai-res avec épanchement volumineux est ainsi une bonne alternative à la ponction répétée.
Par ailleurs, l’épanchement pleural n’est pas la seule complication respiratoire possible du syndrome d’hperstimulaltion des ovaires (31). L’ascite avec la remontée des coupoles diaphragmatiques peut provoquer à elle seule un syndrome restrictif. On relève aussi comme complications possibles des embolies pulmonai-res et un syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS).
La patiente a été étroitement surveillée et sa prise en charge, outre la thoracocentèse, a consisté en une gestion du troisième secteur et de l’hypovolémie secondaire. Ainsi, nous avons administré prudemment à notre patiente des expansions plasmatiques de type colloïde.
conclusion
Le syndrome d’hyperstimulation des ovaires est une pathologie qui peut se manifester sous différents aspects. Habituellement, il se présente sous forme d’ascite. L’épanchement pleural peut y être associé ou parfois en être la seule mani-festation. Nous avons rapporté le cas d’un épan-chement pleural unilatéral massif sans ascite significative qui a été amélioré par la mise en place d’un drain pleural.
BiBliograpHie
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Les demandes de t i rés à part sont à adresser au Pr. R. Louis, Service de Pneumologie, CHU Sart Tilman, 4000 Liège, Belgique.
7. Pub
blication n°9
151
152
153
Synthèse de l’apport de l’imagerie métabolique en pathologie pleurale
Cette publication, revue exhaustive de la littérature existante, synthétise l’intérêt de
l’imagerie par TEP utilisant comme traceur le 18FDG dans la pathologie pleurale. Elle
tente de positionner la place et l’apport de l’imagerie métabolique non seulement
dans le diagnostic mais également dans le suivi de l’atteinte pleurale. Certaines
situations spécifiques y sont discutées dont l’intérêt de l’examen par TEP dans le bilan
initial du cancer pulmonaire avec suspicion d’atteinte pleurale métastatique, dans les
pleurésies post-radiques - soucis occasionnel du suivi thérapeutique des néoplasies
thoraciques - dans la recherche de la tumeur primitive en présence d’un pleurésie
métastatique d’origine non déterminée au moment du diagnostic ou encore dans le
suivi des épaississements pleuraux et des pleurésies récidivantes.
154
Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 129-38 © 2008 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 129Doi : 10.1019/200720220
Revue générale
Apport de l’imagerie par tomographie à émission de positons dans la pathologie pleuraleIntérêt de la TEP en pathologie pleurale
B. Duysinx1, J.-L. Corhay1, M.-P. Larock2, N. Withofs2, T. Bury1, R. Hustinx2, R. Louis1
Résumé
Introduction La tomographie par émission de positons (TEP)s’est clairement positionnée en oncologie, en particulier thoraci-que. À la lueur de notre expérience et de la revue de la littéra-ture, nous précisons l’intérêt de l’imagerie métabolique dansl’approche diagnostique de la pathologie pleurale.
État des connaissances La TEP permet en particulier la carac-térisation d’une pleuropathie maligne, et constitue un facteurpronostique du mésothéliome. L’imagerie métabolique apportedes informations cliniques pour le bilan d’extension d’un cancerpulmonaire, pour la recherche de la tumeur primitive d’une pleuré-sie métastatique, ainsi que pour le suivi d’une pathologie pleu-rale chronique ou récurrente.
Conclusions Il est, dès lors, justifié que la TEP intègre l’arsenaldiagnostique d’une pathologie pleurale tant liquidienne que solide.
Mots-clés : Tomographie par émission de positons • Pleurésie • Mésothéliome pleural • Métastases pleurales • Cancer pulmonaire.
Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 129-38
1 Service de Pneumologie, CHU Sart-Tilman, Liège, Belgique.2 Service de Médecine nucléaire, CHU Sart-Tilman, Liège, Belgique.
Correspondance : B. DuysinxService de Pneumologie, CHU Sart-Tilamn,B 4000 Liège, Belgique.
Réception version princeps à la Revue : 21.06.2007.1er demande de réponse aux auteurs : 30.08.2007.Réception de la réponse des auteurs : 18.10.2007.2e demande de réponse aux auteurs : 22.10.2007.Réception de la réponse des auteurs : 25.10.2007.Acceptation définitive : 26.10.2007.
B. Duysinx et coll.
130 Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 129-38
The contribution of positron emission tomogra-phy in pleural disease
B. Duysinx, J.-L. Corhay, M.-P. Larock, N. Withofs, T. Bury, R. Hustinx, R. Louis
Summary
Introduction Positron emission tomography (PET) has a clearrole in oncology, particularly in thoracic disease. In the light ofour experience and a revue of the literature we define preciselythe role of metabolic imaging in the diagnosis of pleural patho-logy.
Background In particular PET allows characterisation ofmalignant pleural disease and provides prognostic informationin mesothelioma. Metabolic imaging provides clinical informa-tion for the staging of pulmonary cancer, in the search for a pri-mary tumour in metastatic pleurisy and also in the follow up ofchronic or recurrent pleural pathology.
Conclusions It is justified, therefore, that PET joins the dia-gnostic armamentarium of pleural pathology, solid or liquid.
Key-words: Positron emission tomography • Pleurisy • Pleural mesothelioma • Pleural metastases • Lung cancer.
Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 129-38
Introduction
Les pathologies pleurales sont fréquentes en pneumo-logie et regroupent des pathologies nombreuses et diverses,inflammatoires, infectieuses, professionnelles ou néoplasiques.Les épaississements pleuraux et les pleurésies en constituentune présentation habituelle. La recherche de leur étiologieimpose un diagnostic différentiel vaste et parfois ardu et ced’autant que l’imagerie conventionnelle par radiographiestandard, tomodensitométrie et imagerie par résonancemagnétique ne dispose pas de critères spécifiques de mali-gnité dans l’exploration de la pathologie pleurale [1, 2].Certes, l’analyse de la chimie, de la bactériologie et de lacytologie du liquide pleural apporte une contributionsignificative à l’approche diagnostique [3, 4]. Par ailleurs,quoiqu’incontournable, la thoracocentèse ne montre respec-tivement, dans l’identification des pleuropathies tubercu-leuses et des pleurésies néoplasiques, qu’une sensibilité de 28et 62 % [5]. Dans ces deux étiologies, la sensibilité de labiopsie pleurale à l’aiguille et à l’aveugle n’est que de 51 et44 % pour les atteintes tuberculeuses et néoplasiques [5-7].La thoracoscopie est donc souvent justifiée dans la recherchedu diagnostic étiologique précis de l’atteinte pleurale etdemeure l’examen de référence souvent incontournable dansl’exploration de la pathologie pleurale. Elle présente en effetune rentabilité diagnostique de plus de 95 % [5] mais, plusinvasive, elle est de réalisation parfois plus ardue notammentchez le patient âgé, parfois en état général et cardiopulmo-naire médiocre. De même, la réalisation d’une pleuroscopiepeut être techniquement difficile, notamment en présenced’une plèvre multibridée ou d’épaississement tissulaire pleu-ral isolé, voire contre-indiquée (trouble de coagulation, car-diopathie sévère, poumon unique…) [8]. En outre, ellenécessite une équipe médicale rompue à la technique. Enfin,certaines pleurésies à potentialité néoplasique présentent uncaractère récidivant dont l’approche répétée par thoracosco-pie se révèle invalidante pour le patient. Si les métastasespleurales sont le plus fréquemment d’origine pulmonaire(41 %) et mammaire (18 %), la recherche de la tumeur pri-mitive peut demeurer fastidieuse et nécessiter la réalisationde nombreux examens complémentaires, parfois coûteux,sans pour autant toujours identifier la pathologie d’origine.En effet le cancer primitif reste inconnu dans plus de 10 %des pleurésies malignes [9-11].
L’imagerie métabolique par tomographie par émissionde positons (TEP) utilisant pour traceur le 18 fluorodéoxy-glucose (18FDG) est aujourd’hui fréquemment utilisée enoncologie, notamment pulmonaire [12-15]. Ses indicationssont en effet multiples : caractérisation du nodule pulmo-naire solitaire [16], bilan d’extension médiastinal [17, 18] etmise en évidence de métastases extrathoraciques du cancerbronchopulmonaire non à petites cellules (CBNPC) [19,20], de même que son suivi thérapeutique [21]. Devant la
Apport de l’imagerie par tomographie à émission de positons dans la pathologie pleurale
© 2008 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 131
difficulté diagnostique de la pathologie pleurale et du man-que d’efficacité de l’exploration traditionnelle, l’imageriemétabolique par TEP utilisant pour traceur le 18FDG s’estprogressivement positionnée et a démontré son intérêt enapportant des informations cliniquement utiles dans l’algo-rithme décisionnel de l’exploration de la pathologie pleu-rale [22], en particulier dans l’évaluation de pleurésiesexsudatives lymphocytaires isolées ou inexpliquées par lecontexte clinique.
Apport de l’imagerie métabolique dans l’identification de la pathologie pleurale maligne
Plusieurs études [23-32] ont précisé les performancesde la TEP dans le diagnostic différentiel entre pleuropathiesnéoplasiques primitives ou secondaires et pleurésies béni-gnes. Dans ces études, la distinction entre pathologies béni-gnes et malignes reposait sur l’analyse visuelle réalisée par desexperts. La sensibilité est excellente [89-100 %], la spécificitéacceptable [67-100 %], la valeur prédictive négative compriseentre [67 et 100 %] et la précision diagnostique supérieure à80 %, soit supérieure à la cytologie de la thoracocentèse(tableau I). Parmi ces études, trois ont inclus un nombresignificatif de patients [24, 26, 29] et méritent d’être rappor-tées de façon plus détaillée.
Notre équipe a publié une étude prospective [24] sur98 patients (67 hommes et 31 femmes, âge moyen 60,9années) souffrant d’une pathologie pleurale pour laquelleaucune étiologie précise ne pouvait être retenue après radio-graphie thoracique et thoracocentèse. Chez chaque patient,nous avons réalisé une étude par TEP parallèlement à unetomodensitométrie conventionnelle avant toute exploration
invasive. Secondairement, un diagnostic histologique finalétait posé à l’aide de biopsie pleurale à l’aiguille (n = 17),d’une pleuroscopie (n = 62), ou de biopsies chirurgicales parthoracotomie (n = 5). Chez 14 patients, le diagnostic s’estbasé sur le seul suivi radioclinique de l’atteinte pleurale.L’atteinte pleurale se présentait comme un épanchementliquidien isolé dans 67 cas, comme un épaississement pleuraldans 12 cas et comme une association de ces deux anomaliesdans 19 cas. Sur les 35 pleuropathies bénignes diagnosti-quées (12 parapneumoniques, 3 tuberculeuses, 8 inflamma-toires, 6 asbestosiques, 3 post-radiques, 3 tumeurs bénignes),l’imagerie métabolique a correctement identifié 31 des pleu-ropathies bénignes avec une absence d’hyperfixation pleuralesignificative. Quatre faux positifs furent objectivés dont2 effusions parapneumoniques, une pleurésie tuberculeuse etune pleurésie urémique. Toutes les pleurésies asbestosiquesbénignes, de même que toutes les pleurésies post-radiques,ont été correctement catégorisées par la TEP. Parmi les63 pleuropathies malignes seules deux n’ont pas montré defixation du traceur au niveau pleural (un lymphome « de basgrade » et une métastase de néoplasie prostatique). Toutes lespleurésies métastatiques de néoplasie pulmonaire, ainsi quetous les mésothéliomes, ont montré une fixation intense duFDG au niveau pleural. Dès lors, nous avons rapporté unesensibilité de 97 %, une spécificité de 88 %, une valeur pré-dictive négative et positive respectivement de 94 % et 94 %.
Notre étude confirmait des données antérieures publiéespar Schaffler et coll. [26]. Cette étude rétrospective incluait92 patients souffrant d’un CBNPC et présentant une anomaliepleurale. Ces auteurs rapportaient trois catégories tomoden-sitométriques de l’atteinte pleurale :1) une destruction osseuse de la paroi thoracique adjacente àune masse pleurale était considérée comme maligne ;
Tableau I.
Données de la littérature précisant les performances de la TEP dans le diagnostic différentiel entre pleuropathies malignes et bénignes.
Références N Histologie Sensibilité
(%)
Spécificité
(%)
Valeur prédictive
positive (%)
Valeur prédictive
négative (%)
Précision
(%)
Benard [23] 28 MPM et PM 91 100 – – 92
Duysinx [24] 98 MPM et PM 96,8 88 94 94 –
Kramer [25] 32 MPM et PM 95 92 95 92 94
Schaffler [26] 92 PM de CBNPC 100 71 63 100 80
Carretta [27] 14 MPM et PM 92 – – – 92
Erasmus [28] 25 PM de CBNPC 95 67 95 67 92
Gupta [29] 35 PM de CBNPC 88,8 94,1 94 88 91,4
Bury [30] 25 PM 100 78 89 100 –
Toaff [31] 31 PM 95 80 91 89 90
Balagova [32] 16 MPM et PM 100 – – – –
MPM : Mésothéliome pleural malin ; PM : Pleurésie métastique quel que soit le site tumoral primitif ; PM de CBNPC : Pleurésie métastatique de cancer broncho-pulmo-naire non à petites cellules.
B. Duysinx et coll.
132 Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 129-38
2) une lésion pleurale était considérée comme bénigne si lapleurésie présentait une densité inférieure à 10 HU, sansfracture costale pathologique ;3) l’anomalie tomodensitométrique était considéréecomme indéterminée en présence de densité de la pleurésiesupérieure à 10 HU et/ou d’une anomalie pleurale solidesans destruction osseuse. Le diagnostic final fut obtenu parthoracocentèse ou biopsies sous contrôle échographique ousous chirurgie vidéo-assistée en cas de cytologie négative, etobjectiva 30 pleurésies malignes et 62 bénignes. L’imagerieconventionnelle avec les critères rapportés ci-dessus a permisde relever 29 % d’atteintes pleurales considérées commebénignes en TDM et 71 % de pathologie pleurale indéter-minée. Par contre, la TEP a correctement identifié les30 pleuropathies malignes pour seulement 44 des 62 pleuro-pathies bénignes, 3 fractures costales et 15 empyèmes cons-tituant autant de faux positifs. Ces auteurs rapportaientencore une sensibilité de 100 % de la TEP dans l’identifica-tion de la pleuropathie néoplasique avec une spécificité de71 %. De nouveau, la valeur prédictive négative était très éle-vée (100 %).
Enfin, Gupta et coll. [29] ont rapporté l’intérêt de laTEP dans la détection de pleurésies métastatiques pleuraleschez 35 patients porteurs d’un cancer pulmonaire prouvé etdes anomalies pleurales suspectes de malignité en tomoden-sitométrie thoracique (nodules pleuraux, épaississementsirréguliers ou supra-centrimétriques de la plèvre ou associésà un épanchement). Le diagnostic final montrait 18 pleuro-pathies malignes et 17 bénignes. En TEP, 17 pleuropathiesont montré une hyperfixation du traceur dont 16 vrais posi-tifs. Seize des 17 pleuropathies bénignes étaient négativespour le FDG. La sensibilité, la spécificité, la valeur prédictivenégative de l’imagerie métabolique était respectivement de89 %, 94 %, et 89 %.
Dès lors, à la lueur de ces résultats, nous pensons quel’imagerie métabolique par TEP aide clairement à distinguerune pathologie pleurale bénigne d’une maligne. En particu-lier, elle pourrait aider dans nombre de situations délicatesen oncologie thoracique, puisque les pleurésies métastatiquesdes cancers pulmonaires de même que les mésothéliomessont identifiés de manière discriminante par l’imagerie méta-bolique (fig. 1). Vu l’excellente valeur prédictive négative dela TEP dans l’identification de la pathologie pleurale mali-gne, l’imagerie est particulièrement intéressante en l’absenced’hyperfixation du FDG au niveau de la plèvre. Dans cetteoptique, l’absence d’hypermétabolisme pleural des pleurésiespost-radiques apporte des informations utiles tant dans larestadification que dans le suivi thérapeutique des CBNPC.Loin de remplacer la pleuroscopie, il ne fait pas de doute quela TEP s’insère dans le processus diagnostique d’une patho-logie pleurale, permettant d’éviter l’escalade de certainesexplorations invasives, en particulier dans les circonstancesoù la pleuroscopie se révèle hasardeuse. En outre, la TEPprésente un intérêt en présence d’épaississement pleural tis-
sulaire isolé pour orienter la biopsie chirurgicale au niveaud’une zone hypermétabolique (fig. 1).
• Plusieurs études ont évalué les performances de la TEP dans le diagnostic différentiel entre pleuropathies néoplasiques primitives ou secondaires et pleurésies bénignes.• Dans notre étude, la sensibilité de la TEP était de 97 %, sa spécificité de 88 % et ses valeurs prédictives négatives et positives respectivement de 94 % et 94 %.• L’imagerie métabolique par TEP aide clairement à distinguer une pathologie pleurale bénigne d’une atteinte maligne.
Intérêt de l’analyse semi-quantitative de la TEP en présence d’une pleurésie exsudative lymphocytaire
Les diverses études positionnant la TEP en pathologiepleurale se basaient sur l’analyse visuelle de l’imagerie méta-bolique. On pouvait supposer qu’une analyse semi-quantita-tive des images pleurales de la TEP, a priori plus objectiveque l’interprétation visuelle, permettrait d’accroître la préci-sion diagnostique. Nous avons tenté de répondre à cettequestion [33] sur une cohorte de 79 patients consécutifs pré-sentant une effusion pleurale exsudative lymphocytaire pourlaquelle aucune étiologie ne pouvait être précisée après tomo-densitométrie et thoracocentèse. Comme précédemment,chaque patient bénéficia avant toute technique invasived’une TEP, mais cette fois, avec analyse semi-quantitive desdonnées métaboliques pleurales par le calcul des SUV (Stan-dard Uptake Value). Six paramètres de SUV ont pu être calcu-lés : SUVbw, SUVbsa, SUVlbm rapportées respectivement aupoids corporel, à la surface corporelle et à la masse maigre,ces trois SUV étant aussi secondairement normalisés pour laglycémie [34]. Un diagnostic histologique formel, obtenuchez chaque patient par thoracoscopie, a permis de distin-guer 28 pleurésies bénignes (5 parapneumoniques, 3 tuber-culeuses, 12 inflammatoires, 2 asbestosiques, 5 post-radiqueset 1 urémique) et 51 pleurésies néoplasiques. Dans ce derniergroupe, on relevait 18 pleurésies métastatiques d’un cancerextrathoracique, 25 pleurésies métastatiques de cancer pul-monaire et 8 mésothéliomes. L’analyse ROC (Receiver Ope-rating Curves) montrait des aires sous la courbe comprisesentre 0,803 et 0,863 dans la distinction des pleurésies béni-gnes et malignes, entre 0,763 et 0,818 si nous comparions lespleurésies métastatiques des tumeurs primitives extra-thoraci-ques par rapport aux pleurésies métastatiques des tumeursthoraciques. Du point de vue méthodologique, le paramètreSUVbw était le plus discriminant pour distinguer les pleu-résies bénignes des divers sous-groupes de pleurésies tumo-rales. La valeur moyenne du SUVbw était significativement
Apport de l’imagerie par tomographie à émission de positons dans la pathologie pleurale
© 2008 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 133
supérieure dans le groupe des pleurésies malignes comparati-vement aux pleurésies bénignes (4,7 vs 1,9). Il en était demême pour chaque sous-groupe de pleurésies tumoralescomparativement aux bénignes. Enfin, si aucune différencesignificative n’était retrouvée pour les moyennes de SUVentre les métastases de tumeurs pulmonaires et les mésothé-liomes, ces deux sous-groupes présentaient des SUVbwmoyens significativement supérieurs à celui du sous-groupedes métastases pleurales de cancers extrathoraciques (5,5 et5,6 vs 3,1). La recherche d’une valeur seuil a montré qu’unSUVbw de 2,2 permettait de différentier une pleurésie mali-gne d’une bénigne, avec une sensibilité, une spécificité et uneprécision, respectivement de 86 %, 75 %, 82 %. La valeur
seuil la plus précise pour scinder en imagerie métabolique lespleurésies métastatiques entre elles (tumeur primitive extra-thoracique vs thoracique) était de 2,6, avec une sensibilité de94 %, une spécificité de 56 % et une précision de 80 %.
Dès lors, l’analyse semi-quantitative de l’imagerie parTEP de la plèvre confirme les résultats antérieurs de l’analysevisuelle dans cette indication, mais apporte, notamment parl’identification d’une valeur seuil, une certaine objectivité del’interprétation. En outre, le calcul des SUV semble aider àorienter la recherche du site tumoral primitif en présenced’une pleurésie métastatique. Il apparaît ainsi que l’ima-gerie métabolique pourrait sans doute éviter bon nombred’explorations en présence d’un SUVbw pleural < 2,2.
Fig. 1.
Coupes transversales et frontales en imagerie métabolique d’un patient souffrant d’un mésothéliome desmoplastique de la cavité pleu-rale droite à un stade métastatique.
B. Duysinx et coll.
134 Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 129-38
• L’analyse semi-quantitative des images pleurales de la TEP est a priori plus objective que l’interprétation visuelle.
• L’analyse semi-quantitative de l’imagerie par TEP de la plèvre confirme les résultats de l’analyse visuelle mais apporte de plus une certaine objectivité de l’interprétation.
• En présence d’une pleurésie métastatique, le calcul des SUV (mesure de la captation du marqueur) orienterait la recherche du site tumoral primitif.
L’analyse semi-quantitative de la TEP constitue-t-elle un facteur pronostique du mésothéliome ?
Certaines études [35, 36] suggèrent que la valeur duSUV en TEP constitue un facteur pronostique indépendantdans les CBNPC [37]. Un SUV supérieur à quatre constitue-rait même le témoin d’une tumeur plus agressive histologique-ment et un facteur pronostique péjoratif du CBNPC avec unesurvie à 40 mois de 3 % vs 88 % en présence d’un SUV infé-rieur à cette valeur seuil. La quantification de l’hyperfixationpleurale du FDG serait-elle parallèlement un facteur pronosti-que des mésothéliomes, tumeurs pleurales primitives ? Benardet coll. [37] émettent en 1999 cette hypothèse, rapportant surune cohorte de 18 mésothéliomes, une survie médiane de 5,3mois vs 15,6 mois pour des moyennes de SUV respectivementde 6,6 vs 3,2. Dans cette étude, une analyse de Kaplan-Meyerpermet d’objectiver une survie cumulative à 12 mois de 17 vs86 % selon que le SUV pleural est supérieur ou inférieur à lamédiane de 4,03. De même, une étude récente regroupant137 mésothéliomes [39] identifie comme facteur indépendantprédictif de survie la mesure du SUV, au même titre que lacellularité mixte du mésothéliome et qu’un stade avancé. Lerisque de décès était 1,9 fois supérieur en présence d’un SUVpleural élevé, supérieur à 10. Toutefois, de nouvelles étudesdevront définitivement valider cette notion de valeur pronos-tique de la TEP dans le mésothéliome.
• La mesure de la captation en TEP constitue un facteur pronostique indépendant dans les cancers bronchopulmonaires non à petites cellules.
• Il pourrait en être de même dans la mésothéliome, mais des études complémentaires restent nécessaires.
Intérêt de la TEP dans le bilan d’extension du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules
Un patient sur trois souffrant d’un CBNPC présente aumoment du diagnostic des métastases pleurales [40]. Quinze
pour cent des patients avec un diagnostic de CBNPC pré-senteront une pleurésie [41]. Identifier une infiltration pleu-rale maligne d’un CBNPC est de première importancepuisqu’elle fournit des informations pronostiques et préciseles patients pouvant ou non bénéficier d’une chirurgie derésection. Ainsi, une codification T4 d’un CBNPC inclut laprésence d’une pleurésie tumorale et définit une extensionlocorégionale de la tumeur, excluant toute possibilité chirur-gicale. Dans les deux cohortes que nous avons rapportéesdans la littérature [24, 33], toutes les pleurésies métastatiquesde cancer pulmonaire ont été correctement identifiées par laTEP. Tout CBNPC présentant une hyperfixation pleuraledu FDG faible (notament SUVbw < 2,2) ou nulle devraitêtre considérée comme potentiellement résécable sans néces-sairement recourir à une exploration plus invasive. Ceci estcorroboré par la valeur prédictive négative des diverses étudesincluant des pleurésies dans un contexte de CBNPC [24, 26,28-30]. A contrario, un hypermétabolisme pleural en TEPdevrait imposer une preuve histologique et ce afin de ne pasfaussement récuser un patient à une chirurgie potentielle-ment curative. Dès lors, il nous semble que tout comme dansle bilan médiastinal ou extrathoracique d’un CBNPC, laTEP apporte par son analyse pleurale une contribution signi-ficative à la stadification, à la décision thérapeutique et aupronostic du CBNPC. Elle devrait en tout état de cause êtreintégrée au processus décisionnel du bilan de base d’un can-cer pulmonaire.
• La TEP permet de déterminer l’opérabilité des CBNPC.
• La TEP apporte par son analyse pleurale une contribution significative à la stadification, à la décision thérapeutique et au pronostic du CBNPC.
Pleurésie post-radique
L’identification d’une récidive au sein d’une pneumo-pathie post-radique n’est pas toujours aisée. La TEP sembletrouver une indication dans le suivi de patient dont leCBNPC a notamment été traité par radiothérapie [21]. Demême, l’apparition d’une pleurésie au décours d’une radio-thérapie soulève de nouveau l’interrogation de son origine,radique ou métastatique. Dans les articles publiés à ce jour[24-32], les pleurésies post-radiques n’ont jamais montréd’hypermétabolisme pleural. Dès lors, nous pensons quel’étude pleurale de la TEP permet d’éviter certaines explora-tions invasives dans le suivi d’un patient avec un CBNPCayant été traité par radiothérapie (fig. 2).
• La TEP est intéressante dans les pleurésies post-radiques car ces dernières ne présentent pas d’hypermétabolisme pleural.
Apport de l’imagerie par tomographie à émission de positons dans la pathologie pleurale
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Intérêt de la TEP dans la recherche de la tumeur primitive
Tout comme la découverte d’une métastase isolée gan-glionnaire, osseuse, cutanée, cérébrale, d’un cancer primitifinconnu, poser un diagnostic de pleurésie métastatique secon-daire impose de rechercher le site tumoral primitif afin de déter-miner le traitement chimiothérapeutique le plus adapté. Cecin’est pas toujours aisé et inflige souvent au patient nombred’examens parfois invasifs (gastroscopie, colonoscopie…) etcoûteux. Si les néoplasies pulmonaires et mammaires consti-tuent statistiquement les causes les plus fréquentes des pleurésiesmétastatiques, des sites aussi diversifiés que l’ovaire, l’estomac,le côlon, la thyroïde, les hémopathies peuvent constituer le litde la néoplasie d’origine [9, 10]. La littérature évoquant l’intérêtde l’imagerie métabolique dans la recherche de la néoplasie pri-mitive de ces « cancers de site primitif inconnu » (CUP) danslesquelles se retrouvent les pleurésies métastatiques, est ténue etrepose sur un faible nombre de patients [42-46]. Toutefois, ellelaisse sous-entendre que la TEP aiderait à identifier le siteprimitif dans, selon les séries, 24 à 73 % des cas. Comme nousl’avons suggéré dans notre étude de semi-quantification del’hypermétabolisme pleural [32], ces études permettent de pen-ser que la TEP pourrait orienter l’identification du cancer pri-mitif vers la sphère thoracique ou extrathoracique et, dès lors,réduire la lourdeur et le coût des investigations notamment parun choix de l’exploration initiale.
• La TEP aiderait à identifier le site primitif d’une métastase pleurale dans 24 à 73 % des cas selon les séries.
Intérêt de la TEP dans le suivi des épaississements pleuraux et des pleurésies récidivantes
Certes la thoracoscopie présente une sensibilité et unespécificité excellentes pour explorer la pathologie pleurale.Toutefois, il est difficile de la proposer de manière récurrentedans les pleurésies récidivantes, inflammatoires ou profession-nelles, même à potentiel carcinologique. En particulier le suivides pleurésies asbestosiques et des patients exposés aux fibresd’amiantes constitue souvent une problématique difficile afind’exclure l’émergence d’une néoplasie sans toutefois réalisersystématiquement et de manière itérative une explorationinvasive. Si nous revenons aux études précédemment citées, ilest intéressant de constater que toutes les pleurésies asbestosi-ques bénignes ont été correctement identifiées par la TEP. Demême, la TEP présente une valeur prédictive négative élevéedans le diagnostic différentiel mésothéliome vs pleuropathiebénigne. Melloni et coll. [47] ont même rapporté sur unecohorte de 30 patients exposés à l’amiante et présentant desanomalies pleurales et ou pulmonaires, une sensibilité de 89 %et une spécificité de 76 % de l’imagerie métabolique dans lamise en évidence de l’apparition d’une pathologie malignepleurale (n = 7) ou pulmonaire (n = 2). Dès lors, nous pensonsque l’exploration métabolique de la plèvre a une place dans lesuivi des pleurésies récidivantes, en particulier potentiellementà risque de transformation maligne, sans devoir ainsi recourirsystématiquement à une exploration invasive. Il n’est pas exclunon plus que la surveillance d’épaississements pleuraux puissese justifier également dans le futur.
Fig. 2. Coupes transversales en imagerie métabolique d’un patient souffrant d’un CBNPC du LID traité par radio-chimiothérapie et présentantune pleurésie ne fixant pas le 18FDG et dont l’origine post-radique est prouvée par thoracoscopie.
B. Duysinx et coll.
136 Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 129-38
• La TEP permet d’éviter les thoracoscopies itératives.
• La TEP a une bonne sensibilité et une bonne spécificité dans les asbestoses.
• Elle présente une valeur prédictive négative élevée dans le diagnostic différentiel mésothéliome vs pleuropathie bénigne.
La pleurodèse au talc
La symphyse pleurale au talc constitue un traitementsymptomatique reconnu des pleurésies tumorales. Elle per-met en effet d’éviter la récidive de la pleurésie et soulagedonc le patient de la dyspnée récurrente qui en découle, touten lui évitant des ponctions pleurales itératives [48]. Deuxétudes [49, 50] ont rapporté que la pleurodèse au talc indui-sait une réaction inflammatoire granulomateuse, source defaux positifs en imagerie métabolique. Elles peuvent en effetsimuler une pleuropathie maligne, parfois avec des SUVmoyen de 5,4, et ce sur un suivi aussi long que 22 mois.Notre expérience personnelle chez 15 patients (8 pleurésiesmalignes, 5 pleurésies bénignes, 2 pneumothorax récidi-vants) est en accord avec la littérature. Nous avons pu obser-ver une hyperfixation pleurale du 18FDG dans tous les casde TEP réalisées entre le 7e jour et le 42e mois suivant unepleurodèse au talc. Dès lors, la TEP ne semble pas permettreune évaluation et un suivi thérapeutique des pleurésies néo-plasiques traitées symptomatiquement par pleurodèse autalc.
• Les pleurodèses au talc peuvent simuler une pleuropathie maligne en imagerie métabolique, cette dernière n’étant donc pas indiquée dans ces circonstances.
Conclusions
La TEP permet de distinguer une pleuropathie bénigned’une maligne. Loin de remplacer la thoracoscopie, elles’insère dans le processus d’exploration d’une pathologiepleurale. En particulier, au vu de son excellente valeur pré-dictive négative, elle permet d’éviter en l’absence d’hyper-fixation pleurale du 18FDG une escalade d’investigationsinvasives. L’analyse semi-quantitative du métabolisme pleu-ral apporte une approche plus objective et permet de définirdes valeurs seuils pour séparer d’une part les pathologiespleurales bénignes des malignes, et d’autre part les pleurésiesmétastatiques entre elles, selon que le cancer primitif estintra- ou extra-thoracique. Par ailleurs, l’analyse semi-quan-titative de l’activité métabolique pleurale constitue un fac-teur pronostique du mésothéliome. L’apport de la TEP dansl’exploration et le suivi des pleurésies récidivantes, en parti-
culier asbestosiques, présente un réel intérêt clinique. Enfin,le métabolisme pleural présente un intérêt de premier ordretant dans la stadification initiale que dans le suivi thérapeu-tique d’un cancer pulmonaire.
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À R E T E N I R
• La TEP occupe une place intermédiaire entre l’imagerie classique et la thoracoscopie qui reste l’examen de référence.
• En oncologie pulmonaire, la TEP a de multiples indications : caractérisation d’un nodule pulmonaire solitaire, bilan d’extension médiastinal et mise en évidence de métastases extrathoraciques du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules.
• Elle permet également son suivi thérapeutique.
• La TEP, au vu de son excellente valeur prédictive négative, permet d’éviter en l’absence d’hyperfixation pleurale du 18FDG une escalade d’investigations invasives.
• L’analyse semi-quantitative du métabolisme pleural est plus objective et permet de définir des valeurs seuils pour séparer les pathologies pleurales bénignes des malignes.
• La TEP semi-quantitative permet également de distinguer les pleurésies métastatiques entre elles, selon que le cancer primitif est intra- ou extra-thoracique.
• La TEP est utile dans l’exploration et le suivi des pleurésies récidivantes.
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8. Pub
blication n°10
165
166
167
Apport diagnostique du dosage de cytokines/facteurs de croissance
(Interleukine-6, Transforming growth factor-β1 et Vascular endothial growth
factor) en pathologie pleurale
L’accumulation de liquide dans la cavité pleurale résulte d’une rupture de
l’homéostasie entre la production et la résorption de liquide pleural. Une
augmentation de perméabilité vasculaire permet le développement de
l’inflammation pleurale et la constitution d’une pleurésie. Cette dernière résulte non
seulement de l’augmentation de la production de liquide pleural mais également
d’une réduction du drainage lymphatique. En particulier, la greffe et l’extension de
cellules métastatiques au niveau pleural nécessitent, outre l’induction d’une
inflammation locale, l’interaction avec le tissu conjonctif mésothélial et la
constitution de néo-tissu conjonctif vasculaire et tumoral. Ces phénomènes sont
orchestrés par des facteurs cellulaires et par la production de médiateurs protéiques
dans lesquels les cytokines jouent un rôle essentiel. Ces cellules et ces molécules de
régulation sont retrouvées dans le liquide pleural des pleurésies tant malignes que
bénignes (192,193,194,195,196,197,198,199)
.
L’Interleukine-6 (IL-6), marqueur non spécifique de l’inflammation, est une cytokine
multifonctionnelle qui régule la fonction des cellules lymphocytaire B et T et
constitue un inducteur potentiel de la phase précoce de la réponse inflammatoire
protéique (200,201,202)
. Comme beaucoup d’autres cytokines, l’Interleukine-6 (IL-6) a des
activités à la fois pro- et anti-inflammatoires (202)
. L’IL-6 peut jouer un rôle dans la
régulation de la prolifération cellulaire. Elle est produite par une grande variété de
cellules, en ce compris les cellules tumorales. Elle est souvent utilisée comme un
marqueur de l’activation systémique des cytokines pro-inflammatoires. Un taux élevé
d’IL-6, en particulier après pleurodèse, a été retrouvé dans les épanchements
pleuraux malins (203)
. Toutefois, son utilité dans la distinction des différents
168
épanchements exsudatifs a fait l’objet de résultats contradictoires rapportés dans la
littérature (192,195,203,199)
.
Le Transforming Growth Factor-β (TGF-β) est synthétisé sous forme d’un précurseur
inactif et nécessite une activation pour exercer ses effets. Il appartient à une
superfamille de plus de 20 protéines distinctes partageant la même structure. Trois
isoformes sont exprimées chez l’homme et constituent d’importants régulateurs de la
prolifération cellulaire (192,202)
, de la différentiation et de la formation de la matrice
extracellulaire, ainsi que de la néoangiogénèse (204)
. Le TGF-β1 est produit et agit sur
les cellules mésothéliales en une courbe de régulation autocrine. Le TGF-β1 possède
par ailleurs, des effets à la fois pro et anti-inflammatoires. Il est également une
cytokine fibrogénique qui contribue au dépôt de fibrine et à la fibrose tissulaire dans
l’espace pleural. Le TGF-β1 peut altérer la morphologie des cellules mésothéliales et
accroître leur perméabilité (205)
. Il est probablement un important facteur de la
formation de liquide pleural exsudatif (206)
. Les concentrations de TGF-β sont plus
élevées dans les exsudats que dans les transudats (207)
. Des concentrations pleurales
élevées de TGF-β1 ont été rapportées tant dans les pleurésies malignes que dans les
effusions pleurales bénignes (208,209)
, en particulier dans les pleurésies infectieuses où
elles contribuent au dépôt de fibrine et à la constitution d’effusions pleurales
loculisées (210)
.
Le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) est aussi connu comme un facteur de
perméabilité vasculaire. Protéine de 34 à 42 kD (211)
, il est une cytokine clef dans le
contrôle de la perméabilité vasculaire en agissant sur les cellules endothéliales (212)
par l’intermédiaire d’un récepteur tyrosine-kinase (213)
. Il est également un facteur
important capable d’augmenter l’angiogénèse (214,215,216)
. Ces deux propriétés du
VEGF expliquent son rôle dans la formation du liquide pleural exsudatif (211)
. Des
concentrations élevées de VEGF ont été retrouvées dans des pleurésies
métastatiques, notamment dans le cas de cancers pulmonaires (217)
. Plusieurs études
169
ont suggéré l’intérêt du dosage du VEGF pleural dans la différentiation des pleurésies
exsudatives, et en particulier dans la distinction des effusions malignes et bénignes
(218,219,220,221,217,222). Ces études, souvent contradictoires, n’ont pas su préciser l’utilité
diagnostique du dosage pleural du VEGF dans l’identification des pleurésies
néoplasiques.
Ces trois cytokines pourraient donc intervenir dans l’apparition, la constitution et
l’extension d’une effusion pleurale maligne de même que dans la constitution
d’adhérences au sein de la cavité pleurale. Mieux comprendre ces facteurs étio-
pathogéniques permettrait d’appréhender les mécanismes physiopathologiques des
pleurésies tumorales et d’ouvrir la porte à des thérapies spécifiques
Le but de notre étude est d’une part de déterminer le taux pleuraux de ces trois
cytokines dans les exsudats non neutrophiliques, et d’autre part de le confronter au
diagnostic histologique de la pleurésie afin de déterminer si leur dosage pleural aide
au diagnostic différentiel bénin vs malin des exsudats. Le dosage pleural de ces
cytokines a été secondairement analysé au sein de deux sous-groupes de pleurésies
bénignes (inflammatoires et infectieuses) d’une part et dans 3 sous groupes de
pleurésies tumorales (pleurésies métastatiques de cancers pulmonaires, pleurésies
métastatiques de cancers extra-thoraciques, et mésothéliomes) d’autre part. Nous
avons enfin tenté d’évaluer les relations potentielles entre le VEGF pleural et certains
marqueurs d’agressivité des pleurésies malignes.
Les principaux résultats obtenus au cours de cette étude sont :
• Les biopsies réalisées lors de la thoracoscopie ont montré 39 pleurésies
bénignes (7 pleurésies infectieuses et 32 pleurésies inflammatoires) et
64 malignes dont 34 métastases de tumeurs extrathoraciques, 25
pleurésies métastatiques de cancer pulmonaire et 5 mésothéliomes.
170
• Aucune différence statistiquement significative n’a été retrouvée dans
les taux pleuraux de protéines, LDH, glucose, amylase entre les
pleurésies malignes et bénignes. Toutefois les rapports pleural/sang des
protéines et des LDH décrits par Light sont plus élevés dans les effusions
pleurales malignes (p<0.001 pour les 2 rapports). De même les
pleurésies tumorales ont montré un comptage plus important en
cellules reticulo-monocytaires (p<0.05).
• Les concentrations pleurales médianes de VEGF étaient
significativement plus élevées chez les patients atteints de pleurésies
malignes, comparativement aux concentrations de VEGF observées chez
les patients présentant une pleurésie bénigne (664.5 pg/ml [10-40143]
vs 349 pg/ml [10-8888], respectivement). Par contre, les taux pleuraux
d’IL-6 et de TGF-β1 n’était pas différents que l’épanchement soit ou non
tumoral.
• Les analyses des courbes de Receiver Operating Characteristic
démontrent que seul le VEGF permet, parmi les 3 cytokines étudiées, de
faire la distinction entre une pleurésie maligne et une bénigne avec une
aire sous la courbe (AUC) de 619 (p<0.05). Une valeur seuil de 382
pg/ml dans les taux de VEGF permet d’identifier une pleurésie maligne
avec une sensibilité de 69%, une spécificité de 54% et une rentabilité de
63%. De manière surprenante, la combinaison des 3 critères de Light
permet de séparer les pleurésies tumorales des bénignes avec une
sensibilité de 62%, une spécificité de 64% et une rentabilité de 63%
(risque relatif (RR): 1.97 (95% CI- 1.16-3.34, p<0.05)).
• Les trois sous-groupes des pleurésies tumorales présentent des
concentrations pleurales équivalentes de Il-6, de TGF- et de VEGF
avec toutefois, une tendance à l’élévation des concentrations en TGF-
chez les patients atteints de mésothéliome pleural (1698 pg/ml [699-
171
4415]) par rapport aux patients atteints de cancer pulmonaire (767
pg/ml [130-2149]) (p=0.06). Aucune difference n’a pu être observée
dans le taux des 3 cytokines étudiées entre les sous-groupes de
pleurésies bénignes.
• Les concentrations pleurales de VEGF sont hautement corrélées au taux
pleuraux de LDH (r=0.41, p<0.0001), au taux pleuraux de globules
rouges (r=0.57, p<0.0001), au volume de l’effusion pleurale (r=0.42;
p<0.0001), et inversement corrélées au taux de glucose (r=-0.30,
p<0.01). Ces corrélations pourraient être le reflet du degré d’extension
et de l’agressivité des pleurésies malignes.
En conclusion, nos résultats montrent que les effusions pleurales malignes
présentent des taux élevés de VEGF qui pourraient contribuer à la croissance
tumorale locale. Toutefois, en raison de sa faible rentabilité, le VEGF présente un
pouvoir discriminant modeste dans le diagnostic différentiel bénin vs malin d’une
pleurésie exsudative, ce qui limite sa valeur diagnostique. Néanmoins, ces
observations aident à la compréhension physiopathologique de la constitution des
pleurésies tumorales et pourraient ouvrir la porte à de nouvelles thérapeutiques
ciblées, notamment par l’usage d’anti-VEGF dans les pleurésies malignes.
172
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Diagnostic value of interleukine-6, transforminggrowth factor-beta 1 and vascular endothelialgrowth factor in malignant pleural effusions
Bernard C. Duysinx a,b,*, Jean-Louis Corhay a,b, Laurent Hubin a,b,Delphine Nguyen a,b, Monique Henket a,b, Renaud Louis a,b
a Division of Pulmonary Medicine, University of Liege, CHU Sart-Tilman B35, B-4000 Liege, Belgiumb GIGA Infection, Immunity and Inflammation Research Group, University of Liege,CHU Sart-Tilman B35, B-4000 Liege, Belgium
Received 14 February 2008; accepted 11 July 2008Available online 28 August 2008
KEYWORDSPleural cytokines;Pleural effusion;Cancer;Lymphocyte effusion;Exudate;VEGF
Summary
Study objectives: We evaluate the accuracy of pleural interleukine-6 (IL-6), transforminggrowth factor-beta 1 (TGF-b1), and vascular endothelial growth factor (VEGF) levels for differ-entiating benign from malignant pleural exudates.Patients and methods: Levels of IL-6, TGF-b1, and VEGF were measured by ELISA in 103patients with non neutrophilic (<50%) exudative pleurisy including both benign and malignanteffusions. Pleurisies were splitted into benign and malignant according to the pathologicaldiagnosis.Results: Thirty-nine benign (seven infections; 32 inflammatory diseases) and 64 malignant (34extrathoracic tumors; 25 lung cancers; five mesotheliomas) pleural exudates were diagnosedby thoracoscopy. Pleural reticulo-monocyte count, protein Light’s ratio and lactic dehydroge-nase Light’s ratio were significantly higher in malignant than in benign effusions (p< 0.05,p< 0.001 and p< 0.001, respectively). The median (range) level of VEGF was significantlyhigher in malignant than in benign effusions (664.50 pg/ml [10e40,143] vs 349 pg/ml [10e
8888]) (p< 0.05). VEGF levels correlated with pleural LDH (r Z 0.41, p< 0.0001), glucose(r Z�0.30, p< 0.01) and red cell count (r Z 0.57, p< 0.0001).
No significant difference was found between malignant and benign effusions with respect toIL-6 (26.8 ng/ml [1.8e421] vs 18.4 ng/ml [0.45e400], respectively) and TGF-b1 (1079 pg/ml[18e6206] vs 1123 pg/ml [34e5447]) levels.
ROC analysis between benign and malignant pleurisies for VEGF showed an area under thecurve of 619 (p Z 0.03) with a value of 382 pg/ml as the best threshold for distinguishingbenign from malignant effusions.
* Corresponding author. Tel.: þ32 43667881; fax: þ32 43668846.E-mail address: [email protected] (B.C. Duysinx).
0954-6111/$ - see front matter ª 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.doi:10.1016/j.rmed.2008.07.008
ava i lab le a t www.sc iencedi rec t .com
journa l homepage : www.e lsev ie r . com/ loca te / rmed
Respiratory Medicine (2008) 102, 1708e1714
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Conclusions: Malignant effusions may enhance the release of VEGF in pleural space and itsmeasurement may help in the diagnosis of malignant effusion.ª 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.
Introduction
Pleural effusion occurs as a complication of many differentdiseases and accurate diagnosis is difficult without resortingto invasive procedures. Particularly, the diagnosis of malig-nant pleural effusion is sometimes a challenging medicalproblem because differentiation from benign effusion isoften difficult with the currently available parametersderived from thoracocentesis. Although being essential fordistinguishing between transudate and exudate,1 biochem-ical, microbiological and cytological pleural fluid analyseshave poor value for identifying the cause of a pleurallymphocytic exudate.2 The sensitivity of cytological exami-nation of pleural fluid and blind needle biopsy, even whencombined together, is generally less than 75%.3e7 Moreoverthere is a lack of accepted and reliable diagnosis criteriaparticularly for malignancy based on morphological imaging(CT and MR imaging).3,8e10 Metabolic imaging has shown itsusefulness11e14 but the technique is not yet largely appliedbecause of the financial burden of the material needed.
The development of inflammation in the pleura results inan increased vascular permeability and pleural liquidaccumulation is the result of increased fluid productionand/or reduced lymph drainage. This pleural fluid isenriched in proteins, inflammatory cells and mediators.3,15
Cytokine-producing cells and cytokines have been reportedin pleural effusions from patients with malignant as well asbenign diseases.15e21
Interleukine-6 (IL-6) is a multifunctional cytokinesecreted by lymphoid and non lymphoid cells that regulatesB cell and T cell function and is a potent inducer of theacute-phase protein response.22e24 Conflicting results havebeen reported regarding the ability of IL-6 in distinguishingmalignant from benign pleural effusion.19,20,25
Transforming growth factor-beta 1 (TGF-b1) is a multi-functional cytokine that stimulates cell proliferation andangiogenesis in areas of inflammation26 and increases thepermeability of mesothelial cells.27 TGF-b1 is produced byand acts on mesothelial cells in an autocrine loop. There-fore this mediator may be central in the pathogenesis ofpleural diseases. High levels of TGF-b1 have been demon-strated in both malignant and infectious pleural effu-sions.28,29 Furthermore, TGF-b1 is a potent fibrogeniccytokine that contributes to fibrin deposition and tissuefibrosis in loculated pleural effusion.30
Finally, vascular endothelial growth factor (VEGF) isa key cytokine in the control of vascular permeability and isthought to be important in pleural fluid formation.31 VEGFis able to increase angiogenesis and enhance the perme-ability of vascular endothelial cells.32,33 High VEGFconcentrations in pleural effusions were found in malig-nancies including metastasis of the lung or other primarytumors.34
In this study we have wondered whether the determi-nation of IL-6, TGF-b1, or VEGF pleural fluid levels might
help in identifying the etiology of non neutrophilic pleuraleffusions and in particular in differentiating malignant frombenign effusions.
Materials and methods
Patient selection
Two hundred and seventeen consecutive patients presentingwith pleural exudative effusion after thoracocentesis werediagnosed in our CHU pneumology unit between 2003 and2006. In the chemical analysis, pleural effusion was consid-ered as an exudate according to Light’s criteria,1 that is ifpleural effusion met at least one of the following criteria:a ratio of pleural fluid protein to serum protein greater than0.5; a ratio of pleural fluid lactic dehydrogenase to serumlactic dehydrogenase greater than 0.6; pleural fluid lacticdehydrogenase level greater than two-thirds of the upperlimit of the normal value for serum lactic dehydrogenase.Neutrophilic pleurisy (>50% neutrophils)2 and empyemawere not included in this study. The neutrophilic pleuraleffusions accounted for 53 out of the 217 cases (24%). Addi-tionally among the non neutrophilic exudates, 61 patients(28%) had received a diagnosis based on radiological evalu-ation and thoracocentesis. The patients selected for thisstudy were those 103 patients (mean age of 66� 13.9 years;range 18e96 years; 62 males and 41 females) presenting witha non neutrophilic exudative pleural effusion in whom thecombination of chest X-ray, thoracic CT scanning (PQ 20004th generation, Picker, Cleveland, Ohio, USA) and thor-acocentesis failed to give an etiologic diagnosis, thus justi-fying the realization of a thoracoscopy with pleural biopsies.This group represented 48% of all pleural effusions. In ourseries the thoracoscopy procedure allowed to establisha diagnosis in each case.
Pleural fluid analysis
A successful thoracocentesis of pleural fluid was performedon each subject before thoracoscopy was carried out. Afirst sample was subjected to routine biochemical analysisincluding tests for pleural protein, glucose, lactic dehy-drogenase (LDH), and amylase levels. A second sample wasadded to a tube containing ethylenediamino-tetraic-potassium anticoagulant for differential cell counting.
For cytokine measurement, the pleural fluid wascentrifuged at 400 g for 10 min, at 4 �C. The supernatantwas discarded and kept at �70 �C until ELISA was per-formed. IL-6, TGF-b1 and VEGF cytokines were measuredaccording to the following commercially available enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kits (Cytoset; Bio-source, Camarillo, USA for IL-6; Duoset; R and D SystemsEurope, Abingdon, UK for TGF-b1 and VEGF). The limit ofdetection was 10 pg/ml for each of the three cytokines.
Cytokines in pleural malignancies 1709
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Etiologic diagnosis of pleural exudate
The final diagnosis of the pleural effusion was obtained byinvasive pleural biopsy during a thoracoscopy. Whena diagnosis of benign disease was established, the patientswere followed for at least 18 months to ensure the absenceof malignant pleural process. Benign pleural effusions weredivided into infectious (parapneumonic and tuberculosis) vsinflammatory pleurisy. Malignant pleural effusions weredivided into three groups: (1) pleural metastasis of extra-thoracic cancer, (2) pleural metastasis of primary lungcancer, (3) mesothelioma.
The size of the pleural effusion was estimated in eachpatient by the total pleural fluid volume aspirated whenstarting the thoracoscopy procedure. The protocol wasapproved by the ethics committee, and informed consentwas obtained from each subject before the study.
Statistical analysis
Characteristics of the pleural fluid and pleural cell counts inmalignant vs benign pleural effusions were compared usingthe non parametric ManneWhitney test. For correlationsbetween variables, we used the Spearman rank coefficientof correlation. The accuracy of each pleural cytokine todistinguish malignant from benign pleural lesions wascalculated with receiver operating characteristics (ROC)analyses. Fisher’s exact test was performed to evaluate theuse of two or three Light’s criteria as cut-off for dis-tinguishing neoplasic from benign pleural effusion. A pvalue <0.05 was considered as statistically significant.
Results
Thoracoscopic biopsies showed benign lesions in 39 patientsand malignant pleural effusions in 64. The mean age was65� 15 years in the benign group and 66� 13 years in themalignant group. The sex ratio was different with femalesaccounting for 50% of the malignant group while only rep-resenting 23% in the benign group (p< 0.01). In the malig-nant group, 34 were metastases of extrathoracic tumors: 11
breast cancers, four ovarian cancers, four kidney cancers,four pancreatic cancers, four colic tumors, two prostaticneoplasms, one skin cancer, one genital carcinoma, oneacute leukemia, one laryngeal cancer and one unknownprimary carcinoma. Twenty-five pleural effusions weresecondary to a pleural invasion of a lung cancer (fivesquamous non small cell carcinomas, 18 adenocarcinomas,one large cell carcinoma and one small cell cancer) andmesothelioma was diagnosed in five patients. Among thebenign pleural diseases, the clinical context, bacteriolog-ical and histological data led to a final diagnosis of infectionin seven patients (five parapneumonic pleurisies, twotuberculosis) and inflammatory effusion in 32 patients (oneDressler’s syndrome, one chronic pancreatitis, two heartfailures, one post-radic pleurisy, five benign asbestospleurisies, one uremic pleurisy and 21 non specific chronicinflammatory changes). So far the follow up of all thesepatients with benign pleural disease has been at least 18months with no disease recurrence or change to pleuralmalignancy diagnosis.
There was no significant difference in pleural protein,LDH, glucose and amylase levels between malignant andbenign pleural effusions. However, protein Light’s ratio andLDH Light’s ratio were significantly higher in malignanteffusions (p< 0.001 for both). Malignant effusions exhibi-ted a greater proportion of reticulo-monocyte cell counts(p< 0.05) (Table 1).
None of the pleural samples showed a positive bacterialgrowth during the culture even when the pleural effusionwas deemed to be of infectious origin.
The median level of pleural VEGF was 664.5 pg/ml [10e40,143] in patients with malignant pleural effusions andsignificantly higher compared to the value of 349 pg/ml[10e8888] found in benign effusions (Table 2 and Fig. 1). Bycontrast no significant difference was found in IL-6 andTGF-b1 pleural levels between malignant and benign effu-sions (Table 2).
Receiver operating characteristic curves are presentedin Fig. 2. Only the measurement of VEGF showed a signifi-cant performance in distinguishing between malignant andbenign effusions with an area under the curve (AUC) of 619(p< 0.05). Derived from this curve, the best cut-point was
Table 1 Pleural cell count and biochemical parameters in malignant and benign pleural effusions
Benign pleural effusions Malignant pleural effusions
RBC/mm3 7200 [40e340,000] 5220 [10e940,000]WBC/mm3 640 [117e14,920] 710 [4e1000]Neutrophils (%) 6 [0e47] 11 [0e48]Lymphocytes (%) 67 [4e98] 50 [0e98]Reticulo-monocytes (%) 12.5 [0e78] 23 [0e87]*Eosinophils (%) 0 [0e40] 0.5 [0e43]Proteins (g/l) 39 [24e59] 42 [10e61]LDH (UI/l) 443 [105e9987] 551 [155e3859]Amylase (UI/l) 38 [12e22,540] 43 [5e903]Glucose (g/l) 0.86 [0.02e1.94] 0.84 [0.18e1.69]Protein Pl/Sg ratio 0.57 [0.33e0.82] 0.63 [0.41e0.88]***LDH Pl/Sg ratio 0.97 [0.15e21.6] 1.53 [0.47e7.57]***
Values are expressed as median (range).*p< 0.05; **p< 0.01; ***p< 0.001; ****p< 0.0001.
1710 B.C. Duysinx et al.
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found to be 382 pg/ml that gave a sensitivity, specificityand accuracy of 69%, 54% and 63% respectively. It waspossible to use Light’s criteria to distinguish neoplasic frombenign pleural effusions as long as we used the presence ofthe three criteria as cut-off (Table 3). Combining the threeLight criteria gave a relative risk (RR) of 1.97 (95% CI e1.16e3.34, p< 0.05) for having malignant effusion andsensitivity, specificity and accuracy of 62%, 64% and 63%respectively.
VEGF and IL-6 levels did not differ according to the threesub-groups of malignant effusions. However there wasa strong trend of a raised level of TGF-b1 among thepatients suffering from a mesothelioma (1698 pg/ml [699e4415]) as compared to those suffering from lung cancer{767 pg/ml (130e2149)} (p Z 0.06). We found no significantdifference in the three cytokines levels according to theetiology of benign effusions.
Pleural VEGF levels were positively correlated with LDH(r Z 0.41, p< 0.0001) but negatively correlated withglucose (r Z�0.30, p< 0.01) (Fig. 3). No correlation wasfound with the total pleural proteins levels (r Z�0.12,p> 0.05). Pleural VEGF levels strongly correlated withpleural red cell counts (r Z 0.57, p< 0.0001) (Fig. 3) butnot with pleural leukocytes (r Z�0.114, p> 0.05). Finally,pleural VEGF levels strongly correlated with the pleuraleffusion volume (r Z 0.42, p< 0.0001) (Fig. 3). Thesecorrelations may reflect the aggressiveness and clinicalpresentation of the effusion.
Discussion
Diagnosing the etiology of pleural lymphocytic exudate issometimes a challenging medical problem because of a lackaccuracy of non invasive investigations.2e10 Identifying newbiochemical fluid markers is therefore suitable for differ-entiating benign from malignant lesions. Our study shows,in a large and well characterized population of patientswith lymphocytic exudate, that although greater in malig-nant pleural effusions, pleural VEGF level is of a ratherlimited clinical interest in distinguishing between malignantfrom benign pleural effusion.
VEGF is a multifunctional cytokine that increasesvascular permeability and it is an important angiogenicand lymphogenic factor.35,36 Literature has producedconflicting results about pleural VEGF levels in malig-nancies so far.31,34,36e41 Part of these discrepancies maybe explained by the selection criteria of pleural effusionand the nature of the comparisons performed by theauthors to single out the malignant cases. In our study wetook care to exclude transudate and highly neutrophilic
Table 2 Comparison of pleural cytokine levels betweenbenign and malignant pleural effusions
Pleuralcytokines
Benign pleurisy(N Z 39)
Malignant pleurisy(N Z 64)
IL-6 (ng/ml) 18.41 [0.45e400] 26.83 [1.82e421]TGF-b (pg/ml) 1123 [34e5447] 1079 [18e6206]VEGF (pg/ml) 349 [10e8888] 664.50 [10e40,143]*
Values are expressed as median (range).*p< 0.05; **p< 0.01; ***p< 0.001; ****p< 0.0001.
Figure 1 Comparison of pleural VEGF levels in malignant vsbenign pleural effusions. The dashed line represents the limitof detection of our assay. The solid line represents the medianvalue in benign and malignant pleurisy.
Figure 2 Receiver operating characteristics (ROC) curves fordifferential diagnosis of pleural effusion (malignant vs benign)by IL-6, TGF-b1 and VEGF.
Table 3 Fisher’s exact test for the use of three Light’scriteria as cut-off for distinguishing neoplasic from benignpleural effusion
Number ofLight’scriteria
Benignpleurisy(N Z 39)
Malignantpleurisy(N Z 64)
Total(N Z 103)
�2 24% 23% 47%3 14% 39% 53%
38% 62% 100%
p Z 0.0142.
Cytokines in pleural malignancies 1711
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effusions thereby excluding acute bacterial pleuralinfection reported to be associated with high VEGFlevels.42 In contrast Daniil et al.42 compared neoplasiceffusions to effusion occurring in an infectious setting(tuberculosis and parapneumonic effusions). On the otherhand Cheng et al.39 as well as Kaya et al.41 compareda limited number of malignant effusions to variousmiscellaneous pleural diseases including infection. Thegoal of our study was to assess the value of cytokines inpleural effusion where etiology is not obvious. In thesepatients we found that malignant effusions were char-acterized by raised VEGF levels. The raised VEGF levelsfound here in malignant effusions confirm some of theprevious studies.31,34,37e39 ROC curve analysis indicatesthat 382 pg/ml yields the best accuracy (63%), althoughwe recognize it to be fairly modest as a diagnostic tool.When targeting a specificity of 80%, our ROC curve yieldsa sensitivity greater than 22%. This level of accuracyhowever can be compared to that of other techniques ofinvestigation such as chest CT scan, the sensitivity ofwhich may range from 22% to 35% according to themorphologic chosen criterion43 when specificity is around80%. In contrast to previous data, no difference wasobserved between the different sub-groups of malignantpleural effusions split according to histology31 or primarytumor localization.37 We are confident about our resultsas our series is larger than the ones which previouslyreported differences according to lung histology andprimary localization.
The reason why VEGF is increased in malignant effusionsis not clear. Although we cannot exclude that raised VEGFlevels may partly be related to raised pleural endothelialpermeability, the lack of a correlation between pleuralVEGF and protein levels suggests that there may be addi-tional mechanisms. Local production of VEGF by mesothe-lial cells, recruited inflammatory cells and malignant cellsis likely to contribute to the raised levels found in malig-nant effusions.44 In our study we found no correlationbetween inflammatory cell counts and VEGF suggesting thatrecruited leucocytes may not be central in local VEGFproduction. By contrast the positive correlation betweenpleural LDH, a marker of tumor activity, and VEGF supportsthe hypothesis that malignant cells may contribute to theproduction of VEGF and is in line with Cheng et al.37
Interestingly we found an inverse relationship betweenpleural glucose and VEGF levels. This supports the idea thatVEGF is raised when metabolic activity of the pleura isintense as in cancer involvement.11e14 Additionally wefound a strong correlation between pleural red cell countsand VEGF levels which is in line with the role of VEGF inpleural neoangiogenesis, a phenomenon present in tumorproliferation.
In contrast to VEGF, neither TGF-b1 nor IL-6, althoughreadily detectable, was not found to be increased in thepleural effusion of malignancies. TGF-b1 was previouslyassociated with loculated effusions,45 tuberculosis andmesothelioma.28 In our series most of the effusionswere not loculated, as proved by thoracoscopy, and
Figure 3 Correlation between pleural VEGF levels and pleural effusion volume (a), pleural red cell count (b), pleural glucose(c) and LDH (d). r is the Spearman coefficient of correlation. The dashed line represents the limit of detection of our assay.
1712 B.C. Duysinx et al.
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mesothelioma only represented 8% of the malignant cases.As far as IL-6 is concerned, this cytokine has traditionallybeen associated with acute46 or chronic pleural infection.47
Our results indicate that the cytokine is not specificallyassociated with a tumoral process.
In conclusion our results show that malignant pleuraleffusions display raised VEGF levels which might contributeto the local growth of the tumor. Because of the modestaccuracy, this finding may have, on its own, limited diag-nostic value, but may open the way to a new treatmentstrategy using anti-VEGF in malignant pleural diseases.
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180
181
9. Discussion générale
Poser un diagnostic étiologique précis d’une pathologie pleurale demeure un exercice
de style souvent ardu, en particulier en présence d’une pleurésie exsudative
lymphocytaire et ce en raison du manque d’efficacité et de rentabilité des techniques
d’investigation pleurale dites non ou peu invasives. Ces diverses explorations, seules
ou combinées, présentent toutes une sensibilité inférieure à 75% dans l’identification
d’une pathologie pleurale maligne. Dès lors, sans le recours à la thoracoscopie, une
pleurésie maligne sur quatre demeure non diagnostiquée par ces techniques de
moindre invasivité. Or la mise en évidence d’une pleurésie maligne nécessite une
prise en charge rapide et appropriée, impose au patient des thérapeutiques souvent
lourdes et grevées d’effets secondaires, et sous-entend dans la grande majorité des
cas, un pronostic dramatiquement péjoratif. Il est dès lors, de première importance
d’identifier de nouvelles approches d’exploration en mesure de différencier une
lésion pleurale maligne d’une lésion bénigne avec la meilleure sensibilité et la
moindre invasivité possible. Notre travail a évalué l’intérêt diagnostique de deux
techniques d’investigation non invasive dans le diagnostic différentiel bénin - malin
de la pathologie pleurale : la tomographie à émisssion de positons (TEP) utilisant pour
traceur le 18F-fluorodéoxyglucose (18FDG) d’une part et le dosage dans le liquide
pleural de nouveaux marqueurs de l’inflammation et de la néoangiogénèse, les
cytokines IL-6, TGF-β et le VEGF, d’autre part.
Nous avons démontré que la TEP permettait de distinguer une pathologie pleurale
maligne d’une pleuropathie bénigne avec une sensibilité, et surtout avec une valeur
prédictive négative, supérieures à 94% (176)
. En particulier, elle pourrait aider dans
nombre de situations délicates en oncologie thoracique puisque les pleurésies
métastatiques des cancers pulmonaires, de même que les mésothéliomes, sont
identifiés de manière discriminante par l’imagerie métabolique. Au moment du
diagnostic initial, tout comme dans le bilan médiastinal ou extrathoracique d’un
182
CBNPC, la TEP apporte par son analyse pleurale une contribution significative à la
stadification, à la décision thérapeutique et au pronostic du CBNPC.
Une codification T4 de la classification de Mountain (190,191)
d’un CBNPC inclut la
présence d’une pleurésie tumorale et définit une extension locorégionnale de la
tumeur, excluant ainsi toute possibilité chirurgicale. Une révision de cette
classification TNM des CBNPC a par ailleurs été proposée récemment par
l’International Association for the Study of Lung Cancer (IALSC) et ce, afin que cette
stadification soit plus conforme au pronostic des patients et, afin de choisir les
thérapeutiques oncologiques les plus appropriées(223,224)
. Ces nouvelles
recommandations proposent notamment de reclasser le stade T4 caractérisé par une
pleurésie ou une péricardite néoplasique en stade métastatique M1a. Cette révision
de la classification TNM des CBNPC est en accord avec le sombre pronostic que nous
avons constaté chez nos patients souffrant de CBNPC avec une pleurésie
métastatique(225)
. Selon notre expérience, toutes les pleurésies métastatiques de
cancer pulmonaire ont été correctement identifiées par la TEP. Tout CBNPC
présentant une hyperfixation pleurale du 18FDG, faible (notamment SUVbw < 2.2) ou
nulle, devrait être considéré comme potentiellement résécable sans nécessairement
recourir à une exploration plus invasive telle que la pleuroscopie. A contrario, un
hypermétabolisme pleural en TEP devrait imposer une preuve histologique et ce, afin
de ne pas faussement récuser un patient à une chirurgie potentiellement curative.
L’examen TEP devrait en tout état de cause être intégré au processus décisionnel du
bilan de base d’un cancer pulmonaire.
L’analyse semi-quantitative de l’imagerie par TEP de la plèvre confirme les résultats
antérieurs de l’analyse visuelle dans cette indication mais apporte, notamment par
l’identification d’une valeur seuil, une certaine objectivité de l’interprétation (226)
. En
outre, le calcul des SUV semble aider à orienter la recherche du site tumoral primitif
en présence d’une pleurésie métastatique. Enfin, l’intérêt d’une étude semi-
quantitative de la TEP réside dans la valeur prédictive du SUV comme facteur
pronostique indépendant de survie dans le mésothéliome (188,189)
de même que dans
183
les pleurésies métastatiques de cancer bronchique non à petites cellules (225)
.
L’apparition d’une pleurésie dans le décours d’un traitement oncologique soulève de
nouveau l’interrogation quant à son origine. Est-elle bénigne ou métastatique ? Dans
cette optique, la TEP pourrait présenter une indication potentielle. En particulier,
l’absence d’hypermétabolisme pleural observé dans les pleurésies post-radiques
apporte des informations utiles tant dans la restadification que dans le suivi
thérapeutique d’un CBNPC ayant été traité par radiothérapie (227)
.
De même, il est possible que l’évolution de l’analyse semi-quantitative de l’imagerie
métabolique pleurale d’une pleurésie maligne et notamment, que le suivi du SUVbw
pleural puisse évaluer la réponse tumorale à la thérapeutique ou l’apparition d’une
éventuelle récidive pour autant toutefois qu’une pleurodèse chimique n’ait pas été
initialement réalisée. Toutefois, cette perspective n’a jamais été étudiée dans la
littérature.
Vu l’excellente valeur prédictive négative de la TEP dans l’identification de la
pathologie pleurale maligne, il est vraisemblable que la contribution la plus réelle et
la plus intéressante de l’imagerie métabolique en pathologie pleurale soit la mise en
évidence d’une absence d’hyperfixation du 18FDG au niveau de la plèvre, évoquant
de la sorte une pathologie bénigne et ce, en particulier, lorsque le SUVbw pleural est
inférieur à 2,2. Loin de remplacer la pleuroscopie, il ne fait pas de doute que la TEP
s’insère dans le processus diagnostique d’une pathologie pleurale permettant
d’éviter l’escalade de certaines explorations invasives, en particulier, dans les
circonstances où la pleuroscopie se révèle hasardeuse.
Enfin, même si la thoracoscopie présente une sensibilité excellente pour explorer la
pathologie pleurale, il est toutefois difficile de la proposer de manière récurrente
dans les pleurésies récidivantes, inflammatoires ou professionnelles à potentialité
carcinologique. En particulier, le suivi des pleurésies asbestosiques et des patients
exposés aux fibres d’amiantes constitue souvent une problématique difficile afin
d’exclure l’émergence d’une néoplasie sans toutefois réaliser, systématiquement et
184
de manière itérative une exploration invasive. La TEP présente une valeur prédictive
négative élevée dans le diagnostic différentiel mésothéliome vs pleuropathie
bénigne. Melloni et al. (228)
ont rapporté sur une cohorte de 30 patients exposés à
l’amiante et présentant des anomalies pleurales et ou pulmonaires, une sensibilité de
89% et une spécificité de 76% de l’imagerie métabolique dans la mise en évidence de
l’apparition d’une cancérisation pleurale ou pulmonaire. Dès lors, nous pensons que
l’exploration métabolique de la plèvre a une place dans le suivi des pleurésies
récidivantes, en particulier potentiellement à risque de cancérisation, sans devoir
ainsi recourir systématiquement à une exploration invasive. Il n’est pas exclu non
plus que dans le futur, la surveillance d’épaississements pleuraux puisse également se
justifier.
Même si, parmi les indications de la TEP définies par les Centres de lutte contre le
cancer (Standard options recommandations, SOR), l’exploration métabolique des
pathologies oncologiques pleurales n’a pour l’instant qu’une option B2, soit une
indication controversée, de nombreuses publications récentes, dont celles de notre
groupe (172,173,174,175,176,227,226,177,178,180,181)
, suggèrent clairement l’intérêt de la TEP en
oncologie pleurale. Plusieurs points cependant sont à souligner. L’intérêt du couplage
TEP-TDM n’est plus à démontrer (fusions d’images, amélioration technologique).
Dans cette association, il est nécessaire que la TDM soit de bonne qualité, avec si
besoin, injection de produit de contraste iodé. Il faut connaître et intégrer le délai
entre la réalisation de la TEP-TDM et certaines thérapeutiques oncologiques dans
l’interprétation de l’imagerie métabolique. En effet, une hyperfixation non spécifique
du 18FDG, source de faux positif, peut s’observer plusieurs mois après une
pleurodèse au talc, dans les 2 mois qui suivent une chirurgie, dans les 4 à 6 mois
suivant une radiothérapie, dans les 3 semaines après une chimiothérapie, ou même
dans la semaine qui suit l’injection de facteurs de croissances hématopoïétiques (229)
.
Le traceur utilisé (18FDG) manque certes de spécificité en oncologie et les causes de
faux positif sont bien connues, cela par le truchement d’une inflammation intense et
185
aiguë qui présente erronément une hyperfixation du traceur. Certains traceurs
isotopiques plus spécifiques sont à l’étude (230)
: 11C-Méthionine (marqueur du
métabolisme protidique), 11C-Choline (marqueur de la synthèse de la membrane
cellulaire), 18F-Fluoro-Thymidine (marqueur de la prolifération cellulaire) pour ne
citer que ces quelques exemples. De même, afin de réduire le nombre de faux positifs
et donc afin d’améliorer la spécificité de l’imagerie métabolique dans l’exploration
pleurale, l’étude dynamique de l’acquisition séquentielle de l’hyperfixation du 18FDG
de l’analyse semi-quantitative pourrait mieux discerner les pathologies pleurales
malignes des bénignes (inflammatoires ou infectieuses) et, peut être, de différentier
les pathologies pleurales bénignes entre elles. En effet, l’acquisition d’images TEP à
deux temps successifs, par exemple 1 heure et 1 heure et demi après l’injection du
traceur, permettrait d’orienter la pathologie vers une étiologie maligne lorsque le
SUV calculé au second temps d’acquisition est supérieur à celui du premier temps et
ce, à l’inverse des pathologies bénignes dans lesquelles une décroissance de
l’hyperfixation du traceur est observée entre la première et la seconde phase
d’acquisition. Ces études dynamiques ont été rapportées tant en oncologie
pulmonaire (231,232,233,234)
que digestive, urogénitale et oto-rhino-laryngologique
(235,236,237,238).
Nous avons démontré sur une grande série de patients particulièrement bien
caractérisés et porteurs d’une effusion pleurale exsudative lymphocytaire que,
malgré un taux significativement accru de VEGF dans les pleurésies malignes
comparativement aux pleurésies bénignes, le dosage du VEGF dans le liquide pleural
revêtait une rentabilité diagnostique modeste dans la distinction entre une pleurésie
maligne et une bénigne (239)
. Toutefois relevons que, dans le diagnostic bénin vs malin
d’une pleurésie, la combinaison des trois critères classiques de Light, définissant un
exsudat (rapport des taux pleuraux/sanguins des protéines, des LDH et la valeur
absolue du taux de LDH pleuraux supérieur au 2/3 de la norme supérieur), présente
une sensibilité et une rentabilité diagnostiques similaires au VEGF et inférieures à
186
65%. Toutefois, nos observations permettent de mettre en lumière le rôle
physiopathologique du VEGF dans la constitution de l’effusion pleurale maligne,
comme déjà évoqué par certaines études antérieures. En effet, ses taux pleuraux
sont corrélés à des marqueurs de l’agressivité de la pleurésie (taille de
l’épanchement, nombre de globules rouges au sein de la pleurésie, taux pleural de
glucose et de lactate déshydrogénase (LDH)). Nos observations pourraient dès lors
ouvrir la porte à de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le contrôle de
l’effusion pleurale induite par des métastases pleurales. Depuis la découverte du rôle
central du VEGF dans la croissance des vaisseaux au sein de la masse tumorale, la
prise en charge de cancers métastatiques (rein, sein, colon, poumon…) a été modifiée
grâce à l’avènement des molécules anti-angiogéniques (240,241,242,243,244,245)
. En effet,
l’adjonction du « bévacizumab », l’une des premières molécules antiangiogéniques
utilisée chez l’homme, à la chimiothérapie a amélioré le taux de survie notamment
des patients atteints de cancer du colon métastatique (241,242)
. Des études sont
également en cours dans le domaine des tumeurs pulmonaires métastatiques non à
petites cellules. Au niveau pleural, des modèles animaux ont d’ailleurs suggéré l’effet
d’inhibiteurs du VEGF sur l’apparition de l’effusion pleurale maligne. Yano et al. ont,
en effet, observé sur un modèle d’effusion pleurale maligne chez la souris mâle
athymique BALB/c nude, le rôle primordial du VEGF dans la constitution de la
pleurésie maligne (246,247)
. L’injection intraveineuse de cellules PC14
d’adénocarcinome induit de multiples lésions pulmonaires et une invasion pleurale
qui produit une pleurésie riche en VEGF (247)
. Par contre, l’administration
intraveineuse ou intrathoracique de cellules de carcinome épidermoïde H226
provoque l’apparition de lésions métastatiques pulmonaires, mais sans invasion
pleurale et sans effusion pleurale. Le taux d’expression de mRNA de VEGF et la
production de protéines sont directement corrélés au volume de l’effusion pleurale.
En outre, lorsque les cellules PC 14 sont transloquées par un gène VEGF-165
antisense, l’invasion pleurale n’est en rien modifiée mais le volume de l’effusion
diminue. De même, la translocation des cellules H226 par le gène VEGF-165 ou VEGF-
187
121 et leur implant direct au niveau pleural induit une majoration locale de la
perméabilité vasculaire et une pleurésie, et ce contrairement à leur injection
intraveineuse. Cette étude suggère donc que pour la constitution d’une pleurésie
métastatique, la tumeur doit d’abord envahir la plèvre et ensuite exprimer des taux
élevés de VEGF (247,248)
. Enfin, ces auteurs ont montré qu’un inhibiteur du VEGF, le PTK
787, inhibiteur de la phosphorylation du récepteur de tyrosine kinase, permettait de
réduire la formation de l’effusion pleurale en diminuant la perméabilité vasculaire
plutôt qu’en réduisant la croissance tumorale et son invasion pleurale (248)
.
De même, Ohta et al ont montré sur un modèle d’adénocarcinome pleural chez le rat,
que l’injection intrapéritonéale d’anticorps monoclonaux humains anti-VEGF
permettait de prévenir la formation de l’effusion pleurale sans affecter la
dissémination de la tumeur (249)
.
Si nous mettons ces résultats en parallèle avec les corrélations que nous avons
trouvées entre le taux de VEGF pleural et des marqueurs de l’agressivité de l’effusion
pleurale (volume de l’épanchement, nombre de globules rouges au sein de la
pleurésie, taux pleural de glucose et de LDH), nous pensons que les inhibiteurs
spécifiques du VEGF pourraient très certainement faire partie de l’arsenal
thérapeutique et réduire ainsi la symptomatologie liée à la récidive et au volume de
la pleurésie maligne et dès lors, diminuer le recours aux pleurodèses chimiques. De
même, l’évolution des concentrations pleurales de VEGF pourrait potentiellement
être un reflet de la réponse des pleurésies tumorales aux diverses thérapeutiques.
Les travaux présentés dans ce mémoire se sont attelés à évaluer la valeur
diagnostique de nouvelles techniques d’investigation relativement peu ou pas
invasives et ce, principalement dans le diagnostic différentiel bénin vs malin d’une
pathologie pleurale. Même si la thoracoscopie reste la technique d’exploration de
référence en pathologie pleurale, la TEP présente une rentabilité excellente, presque
similaire à la pleuroscopie et en tout cas, largement supérieure à l’analyse du liquide
188
pleural de thoracocentèse en ce compris le dosage des cytokines pleurales, et
l’analyse cytologique ou histologique.
Toutefois, le coût de l’imagerie métabolique demeure toutefois une réalité
économique à ne pas négliger comparativement à celui de la thoracocentèse ou de la
thoracoscopie. Ceci est d’autant plus important dans les pays où les soins de santé
voient leur budget se réduire comme peau de chagrin. En effet, le prix de tarification
d’une TEP-TDM, dans une indication actuellement non reconnue en Belgique comme
précisément en oncologie pleurale, revient à 555,54 € par examen. Par comparaison,
une ponction évacuatrice de pleurésie, y compris les injections pleurales éventuelles,
est tarifiée au prix de 19,00 € auquel il faut ajouter un coût de 1,48 € pour le dosage
des protéines pleurales, 2,36 € pour le dosage des LDH pleurales et 7,00 € (HTVA)
pour le dosage du VEGF pleural. Pour ce dernier dosage, un problème
supplémentaire réside dans le fait que le dosage pleural de VEGF nécessite l’achat de
kit (R&D systems) qui incluent 96 tests dont le prix de revient est de 560,00 €.
L’analyse cytologique du liquide pleural revient à 73,00 € et à 76,00 € pour l’analyse
histologique de la biopsie pleurale à l’aiguille. La pleuroscopie est, quant à elle,
tarifiée dans notre hôpital universitaire à 177,05 €. En outre, il faut remarquer que
l’accès tant, à la pleuroscopie qu’à une exploration par tomographie à émission de
positons, est variable, non seulement selon les centres hospitaliers mais également
selon les pays et ce, au sein même de la communauté européenne. En effet, une
exploration métabolique nécessite, outre l’appareillage TEP-TDM, l’accès à un
cyclotron pour la fourniture des radio-isotopes. Quant à la pleuroscopie, elle impose
pour sa réalisation, non seulement un personnel qualifié et rompu à la technique,
mais également des frais inhérents au fonctionnement d’une salle d’opération
chirurgicale (stérilisation, anesthésie,…) ainsi que l’acquisition onéreuse d’un matériel
d’optique et de scopie adéquat.
Enfin, contrairement à la TEP qui peut être réalisée chez le patient ambulatoire, la
pleuroscopie médicale nécessite une hospitalisation d’au moins trois jours et justifie
dès lors des frais imputables à la journée d’hospitalisation qui dans notre centre
189
hospitalier universitaire avoisinent les 3 x 450 € soit, pour une pleuroscopie
diagnostique sans réalisation concomitante de pleurodèse chimique, un coût minimal
de 1527 €.
Dès lors, si nous considérons le rapport rentabilité diagnostique/coût, nous pensons
que la TEP justifie pleinement sa place dans l’arsenal diagnostique de la pathologie
pleurale, en particulier dans l’exploration de la pathologie pleurale maligne. Une
étude « coût-efficacité » devrait en toute vraisemblance, confirmer la place de la TEP
dans l’exploration de la pathologie pleurale.
190
191
10. Conclusions
L’objectif de notre travail était d’évaluer l’intérêt diagnostique de deux techniques
d’investigation non invasive de la pathologie pleurale et, en particulier, dans la mise
en évidence des pleurésies malignes: d’une part la tomographie à émisssion de
positons (TEP) utilisant pour traceur le 18 fluorodéoxyglucose (18FDG) et d’autre part
le dosage dans le liquide pleural de nouveaux marqueurs de l’inflammation et de la
néoangiogénèse, les cytokines et facteurs de croissance IL-6, TGFβ et VEGF d’autre
part.
A la fin de ce travail, nos conclusions sont les suivantes :
• La TEP est discriminante pour affirmer la malignité d’une pathologie pleurale.
Dans notre expérience, la sensibilité actuelle de l’analyse visuelle de l’imagerie
métabolique est de 96,8% avec une valeur prédictive négative de 93,9%.
• L’analyse semi-quantitative de l’hyperfixation du 18FDG par le calcul du
SUVbw, quoique moins performante que l’analyse visuelle, permet cependant
à la TEP de définir une valeur seuil distinguant les pathologies pleurales
malignes des pleuropathies bénignes avec une sensibilité de 86,3% et une
spécificité de 75%. L’étude semi-quantifitative de la TEP permet également de
discerner l’origine thoracique ou non de la tumeur primitive responsable de la
pleuropathie maligne avec une sensibilité de 93,9% et avec une valeur
prédictive négative de 83,3%. L’analyse semi-quantitative des données TEP
pourrait avoir un triple intérêt :
o orienter le geste biopsique,
o mieux distinguer dans le cadre des fixations pleurales modérées du
18FDG, une pathologie pleurale infectieuse d’une pleurésie
néoplasique,
o et enfin, en présence d’une pleurésie métastatique, faciliter la
recherche parfois fastidieuse de la tumeur primitive.
192
• La mesure du SUVbw, au sein d’une pleurésie métastatique, d’une tumeur
pulmonaire non à petite cellule constitue un facteur pronostique indépendant
de survie
• La tomographie à émission de positons apporte des informations cliniquement
utiles dans l’exploration de la pathologie pleurale et s’intègre dans
l’algorithme décisionnel, non seulement du diagnostic, mais également du
suivi d’une pathologie pleurale. Elle permet d’éviter de recourir
systématiquement à une technique d’investigation pleurale invasive. En
particulier, la surveillance des pleurésies récidivantes à potentialité de
cancérisation de même que l’approche des pleurésies apparaissant dans le
décours d’un traitement oncologique par radio-chimiothétapie constituent des
indications intéressantes de l’imagerie métabolique en pathologie pleurale.
• Les effusions pleurales malignes présentent des taux significativement plus
élevés de VEGF qui pourraient contribuer à la croissance tumorale locale. En
outre, les concentrations pleurales de VEGF sont hautement corrélées à
certains marqueurs de l’activité et de l’agressivité tumorale notamment les
taux pleuraux de LDH, de globules rouges, de glucose et le volume de la
pleurésie. Par contre, les taux pleuraux d’IL-6 et de TGF-β1 pleural n’ont pas
montré de différence, que l’épanchement soit ou non tumoral. Toutefois en
raison de sa faible rentabilité, le VEGF présente un pouvoir discriminant
modeste dans le diagnostic différentiel bénin vs malin d’une pleurésie
exsudative, ce qui limite sa valeur diagnostique. Toutefois ces observations
aident à la compréhension physiopathologique de la constitution des
pleurésies tumorales et ouvrent la porte à de nouvelles thérapeutiques,
notamment par l’usage de anti-VEGF dans les pleurésies malignes.
Au terme de ce mémoire, nous pouvons affirmer que la TEP est une technique
d’imagerie non invasive performante dans l’étude de la pathologie pleurale maligne.
193
Elle apporte des informations complémentaires à celle fournies par l’imagerie
morphologique conventionnelle et par l’analyse du liquide pleurale de la
thoracocentèse. Ces informations sont cliniquement utiles car elles permettent de
mieux dissocier une atteinte pleurale maligne d’un processus bénin, sans avoir
recours systématiquement à une exploration invasive et précisent de la sorte les
indications de l’exploration pleurale invasive.
Même si la valeur diagnostique du VEGF pleural reste modeste dans l’identification
d’une pleurésie maligne, la compréhension physiopathologique des pleurésies
tumorales pourrait laisser entrevoir de nouvelles cibles thérapeutiques, non
seulement symptomatiques mais peut-être un jour curatives des pleurésies
tumorales.
La confirmation et l’application de nos résultats sur de grandes séries de patients, si
possible dans le cadre d’études multicentriques, pourraient amener à revoir les
concepts classiques de l’exploration et du traitement de la pathologie pleurale
maligne
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216
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12. Publications annexes
218
Value of FDG-PET in detecting residual or recurrentnonsmall cell lung cancer
Th. Bury*, J.L. Corhay*, B. Duysinx*, F. Daenen**, B. Ghaye+,N. Barthelemy++, P. Rigo**, P. Bartsch*
Value of FDG-PET in detecting residual or recurrent nonsmall cell lung cancer. Th. Bury,J.L. Corhay, B. Duysinx, F. Daenen, B. Ghaye, N. Barthelemy, P. Rigo, P. Bartsch. #ERSJournals Ltd 1999.ABSTRACT: In order to evaluate the usefulness of 18-fluorodeoxyglucose (FDG)positron emission tomography (PET) in the assessment of therapeutic effects, a studywas performed before and after therapy in 126 patients with non-small cell lungcancer (NSCLC) codified stage I to stage IIIB.
Treatment with an early curative result was given in 58 patients, whereas in 68 casesit was limited to palliation. During the treatment follow-up period (8±40 months), eachpatient was evaluated every 3 months by clinical examination and #6 months byimaging techniques (PET and computed tomography (CT)).
A diagnosis of persistent or recurrent tumour was established by means of patho-logical analysis in 31 patients and by clinical evolution and subsequent imagingprogression in 29 other patients. PET showed increased FDG uptake in all cases(n=60) of persistent or recurrent tumour, whereas CT was nonspecific in 17 cases.Conversely, there were five false positive cases via PET imaging and three via CT. Indetecting residual or recurrent NSCLC, PET had a sensitivity of 100% and specificityof 92%, whereas CT had a sensitivity and specificity of 71% and 95% respectively.
In conclusion, 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography correctly iden-tified response to therapy in 96% (121 of 126) of patients. Positron emission tomogra-phy appears to be more accurate (p=0.05) than conventional imaging in distinguishingpersistent or recurrent tumour from fibrotic scar in patients undergoing treatment fornon-small cell lung cancer.Eur Respir J 1999; 14: 1376±1380.
*Pneumology Dept **Nuclear MedicineDept +Radiology Dept ++Radiation ther-apy Dept CHU Liege - Belgium
Correspondence: Th BuryDept PneumologyCHU Sart Tilman, B354000 LiegeBelgiumFax: 32 43668846
Keywords: Positron emission tomographypost treatment changerecurrent lung cancer
Received: February 22 1999Accepted after revision August 6 1999
One major clinical problem in patients treated for lungcancer is the evaluation of treatment effect and the detectionof recurrence. It is often difficult to determine post-therapytumour viability status as the anatomical information pro-vided by chest radiographs and computed tomographycannot clearly distinguish necrotic tumour or fibrotic scartissue from residual or recurrent tumour. Examination ofbiopsy material may also be inconclusive because of lim-ited sampling problems. Furthermore, pathological assess-ment provides information at a single time-point and is notsuitable for sequential assessment.
Positron emission tomography (PET) with 18-fluorode-oxyglucose (FDG) makes use of a fundamental biochem-ical difference in glucose metabolism between normal andneoplastic cells to differentiate benign from malignant tis-sue [1±3]. In previous clinical reports, the value of FDG-PET in the management of patients with unspecifiedsolitary pulmonary nodules and in the preoperative stag-ing of patients with known non-small cell lung cancer(NSCLC) has been shown [4±6].
In this study, the use of FDG-PET for the differentiationof residual or recurrent tumour from post-treatment chan-ges in 126 patients with NSCLC codified stage I to IIIBwho had undergone local treatment (surgery and/or radia-tion therapy) occasionally associated with chemotherapy
was evaluated. The results of the FDG-PET studies arereported here and compared with those provided by aconventional morphological imaging technique.
Patients and methods
One hundred and fifty-two patients with potentiallyresectable NSCLC were examined at the authors' hospitalbetween September 1994 and April 1997. From this group,19 patients with poor physiological status and a Karnofskyindex <60 were promptly excluded from analysis. Whole-body FDG-PET and conventional imaging methods (chestand abdominal computed tomography (CT) and bone scin-tigraphy) were performed to determine the extent of tum-our invasion. Seven patients who died within 6 months andfor whom therefore incomplete data were available werealso excluded from the final analysis. The final analysisincluded 126 patients (78 males and 48 females; age range38±81 yrs). A histological diagnosis of the primary tumourwas established in all patients: 61 had squamous cell car-cinoma, 49 adenocarcinoma (including nine bronchioloal-veolar carcinoma), 10 adenosquamous cell carcinoma andsix undifferentiated large cell carcinoma. The final stagingof the disease was as follows: stage I in 20 patients, stage II
Eur Respir J 1999; 14: 1376±1380Printed in UK ± all rights reserved
Copyright #ERS Journals Ltd 1999European Respiratory Journal
ISSN 0903-1936
in 22 patients, stage IIIA in 35 patients, and stage IIIB in49 patients [7].
Patients were classified into two groups (curative orpalliative) according to two criteria: the initial staging ofthe disease, and the early tumour response to treatment.
Treatment with an early apparent curative result wasgiven in 58 cases, whereas in 68 cases it was limited topalliation (table 1). Patients included in the study werefollowed, after the end of the treatment, for $8 monthsand #40 months. Each patient was evaluated every 3months during the treatment follow-up period. A clinicalexamination was performed at each visit and the follow-up imaging (CT and PET) at 6-month intervals, or earlierif a symptom was present. When clinical examination orimaging suggested residual or recurrent tumour, con-firmation was obtained by means of biopsy or clinical/radiological follow-up.
CT was performed using a PQ 2000 (fourth generation;Picker, Cleveland, OH, USA); PET was performed using aPENN PET 240H scanner (UGM, Philadelphia, PA, USA)60 min post-FDG injection, as previously described [4, 5].Transmission scans were obtained for attenuation correc-tion in 35 instances. In these 35 instances, FDG uptakewas expressed as standardized uptake value (SUV), wherethe SUV is the tissue concentration in nCi.g-1 (injecteddoes.body weight-1). In addition, all PET data were clas-sically analysed by visual interpretation of coronal, sagit-tal and transverse slices alone and by cross-reference.
PET and CT were interpreted separately by two nuclearphysicians or two radiologists and the results then com-pared to each other and in pertinent cases with histologicaldata. A biopsy of suspected lesions was carried out when-ever possible. In other cases, imaging abnormalities wereconsidered positive for tumour when the clinical and radio-logical follow-up data were strongly suggestive: symp-tomatic patient and subsequent abnormality progression onchest radiography. In the absence of a suspected lesion,clinical and radiological follow-up were obtained over aperiod of $6 months before considering the case as a truenegative result.
The study was approved by the Ethics Committee of theUniversity of LieÁge.
Statistical analysis
Sensitivity, specificity, positive and negative predictivevalue (PPV and NPV, respectively) and accuracy of PETimaging in detecting recurrent lung cancer were deter-mined by correlating PET diagnoses with pathologicalresults in 31 lesions and with clinical outcomes in all othercases. The 95% confidence interval (CI) was given for theaccuracy value. To assess the agreement between CT orPET and final diagnosis more precisely, the Cohen K withits 95% CI was calculated for the same patients [8]. This Kallows comparison of the degree of agreement betweenthe two methods. By means of this statistical method, thedegree of agreement between two methods is better if Kapproaches 1. To compare the diagnostic efficacy of CTand PET, their K were compared using Chi-squaredanalysis. A p-value #0.05 was accepted as significant.
Results
Treatment with an early apparent curative result
Treatment with an apparent curative result was given in42 patients with stage I or II disease and in 16 patients withstage IIIA disease (table 1). None of these patients had apersistent intrathoracic radiographic abnormality 3 monthsafter the end of treatment. All these patients underwentsequential thoracic PETand CT in the post-therapy follow-up period (mean duration 30 months). To date, 13 recur-rent tumours confirmed by biopsy in seven asymptomaticpatients and by clinical course with radiographic confir-mation in six symptomatic patients (mean time of recur-rence 15 months) were observed. A comparison of PETand CT results showed discordant finding in six (10.3%)of 58 patients, whereas concordant imaging results wereobserved in 52 patients. Table 2 summarizes the six dis-cordant CTand PET results in patients treated with curativeintent. By comparison to the final diagnosis (histologyand radiological follow-up), PET results were correct infive cases and CT results in one. All tumour recurrences(n=13) were correctly diagnosed by PET which showedintense FDG uptake in the lesion (table 3). By contrast,four mediastinal (regional nodes (N)2 disease) recurren-ces were not correctly diagnosed by means of CT in fourasymptomatic patients. Retreatment with external irradia-tion or chemotherapy was given to these 13 patients withthe objective of obtaining prolonged control of their lim-ited stage of recurrent disease. They were followed up for>12 months after completion of retreatment. Twelve ofthese 13 patients had no relapse but one died of dissem-inated metastases.
PET and CT correctly identified the absence of tumourrecurrence in 44 of 45 patients. There was one falsepositive case by PET imaging in a patient with radiationpneumonitis but also one false positive case by CT (table2). At present, PET, for the detection of recurrent tumourin patients who have been treated with early apparentcurative result, has a sensitivity of 100%, a specificity of97%, a PPV of 93%, an NPV of 100% and a diagnosticaccuracy of 98% (95% CI 90±99%). By comparison, theaccuracy of CT in this analysis was 91% (95% CI 81±97%).
Table 1. ± Therapeutic regimens in 126 patients with non-small cell lung cancer
Stage Tumour staging Patients n Treatment
Curative group (n=58)I T1±2 N0 20 SII T1±2 N1 (SCC)
T1±2 N1 (Adeno)T3 N0
1282
SS+RC+R
IIIA T3 N1T1±2 N2*
412
S+RC+S
Palliative group (n=68)
IIIAT3 N2*T1±3 N2**
910
C+SR+C
IIIB T4 N0±2
T1±4 N3
95269
R+CRR
R+C
*: limited disease; **: extensive disease. T: primary tumour; N:regional nodes; S: surgery; R: radiotherapy; C: chemotherapy;SCC: squamous cell carcinoma; Adeno: adenocarcinoma.
1377PET IMAGING AND LUNG CANCER
Treatment with an early apparent palliative result
In this group of patients (n=68), the therapeutic regi-mens were as follows: chemotherapy plus surgery (n=9);radiotherapy plus chemotherapy (n=28); and radiotherapy(n=31). All of these patients had a persistent intrathoracicradiographic abnormality 3 months after the end of treat-ment. A diagnosis of persistent or recurrent carcinoma wasestablished by means of pathological analysis in 24 pa-tients and by documented clinical and radiographic prog-ression of the disease in 23 patients. The condition of theremaining 21 patients remained stable without demonstra-tion of recurrent disease for $15 months after treatment.All cases (n=47) of recurrent or persistent lung tumourdemonstrated increased FDG uptake, whereas CT resultswere nonspecific (stable appearance and no evidence oftumour progression) in 13 cases (table 4). Twenty-onepatients showed no evidence of recurrent tumour 15±30months (mean 20 months) after treatment; they were cor-rectly identified by PET in 17 cases and by CT in 19.Indeed, in this group of patients, there were four falsepositive cases by PET (two infectious processes and tworadiation pneumonitis) and two by CT. The two cases ofradiation pneumonitis were apparent on chest radiogra-phy 6 months after treatment; in the first case, FDG up-take in the area of fibrosis was moderate (SUV of 3),whereas it was intense (SUV of 7) in the second case.
Subsequently, the intensity of FDG uptake in the areas ofradiation pneumonitis decreased to a normal level (SUV<2.5) at 12 months in the first case and at 18 monthspostirradiation in the second case. The false positive casesby CT consisted of tissue changes suspicious for tumourrecurrence 12 months postradiotherapy, whereas FDGand anatomical analysis gave negative results.
Figure 1 illustrates the case of a 74-yr-old female withstage III NSCLC treated by chemotherapy and radio-therapy and shows the discordance between CT and PETfindings during follow-up.
At present, PET, for the detection of persistent orrecurrent tumour in patients who have been treated withpalliative intent, has a diagnostic accuracy of 94% (95% CI85±98%), a sensitivity of 100%, a specificity of 81%, aNPV of 100% and a PPV of 92%. By comparison, theaccuracy of CT in the present analysis was 78% (95% CI66±87%).
Table 5 summarizes the comparative performances ofCT and PET in the detection of residual or recurrent NS-CLC in the 126 patients. By comparing the K of CT (K=0.68; 95% CI 0.5±0.85) and that of PET (K=0.92; 95% CI0.75±1), it can be concluded that the agreement betweenPET and final diagnosis was significantly better than theagreement between CT and final diagnosis (p=0.05).
In this study, 73 of 126 patients received treatment withradiotherapy. Following radiotherapy, changes on chest
Table 3. ± Imaging results from the follow-up of the 58patients in the early curative group: correlation with finaldiagnosis
Final diagnosis
Remission Recurrent disease
FDG-PETNegative 44 (TN) 0 (FN)Positive 1 (FP) 13 (TP)
CTNegative 44 (TN) 4 (FN)Positive 1 (FP) 9 (TP)
FDG-PET: 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomogra-phy; CT: computed tomography; TN: true negative; FN: falsenegative; FP: false postive; TP: true positive.
Table 4. ± Imaging results from the follow-up of the 68patients in the early curative group: correlation with finaldiagnosis
Final diagnosis
Remission Residual or recurrent disease
FDG-PETNegative 17 (TN) 0 (FN)Positive 4 (FP) 47 (TP)
CTNegative 19 (TN) 13 (FN)Positive 2 (FP) 34 (TP)
FDG-PET: 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomogra-phy; CT: computed tomography; TN: true negative; FN: falsenegative; FP: false postive; TP: true positive.
Table 2. ± Discordant positron emission tomography (PET)/computed tomography (CT) findings following therapy withcurative intent in six patients with non-small cell lung cancer
Results
PatientNo
Celltype
Localtreatment
PET CT Final diagnosis
1 Adeno C+S Increased FDG uptage in mediastinalnode 12 months post-treatment (TP)
Negative (FN) Recurrence
2 SCC S+R Increased FDG uptage in area offibrosis 6 months post-treatment (FP)
Postradiation pneumonia (TN) Fibrosis
3 Adeno C+S Increased FDG uptage in mediastinalnode 6 months post-treatment (TP)
Negative (FN) Recurrence
4 Adeno S+R Negative study (TN) Tissue changes suspicious for tumour18 months post-treatment (FP)
Fibrosis
5 Adeno S+R Increased FDG uptake in mediastinalnode 9 months post-treatment (TP)
Negative (FN) Recurrence
6 SCC S Increased FDG uptage in mediastinalnode 12 months post-treatment (TP)
Negative (FN) Recurrence
Adeno: adenocarcinoma; SCC: squamous cell carcinoma; C: chemotherapy; S: surgery; R: radiotherapy; FDG: 18-fluorodeoxyglucose;TP: true positive; FP: false positive; TN: true negative; FN: false negative.
1378 T.H. BURY ET AL.
radiographs or CT scans progressing gradually from pneu-monitis to radiation fibrosis over a period of $6 monthswere observed in 15 patients. Among these patients, onlythree had a positive PET scan (false positive cases), where-as 12 had a negative PET scan (true negative cases).
Discussion
FDG-PET is a noninvasive technique that appears to bevery efficient in the staging of NSCLC. The results of thepresent study suggest that FDG-PET is also more accurate(p=0.05) than CT in the detection of residual or recurrentlung cancer after treatment. From a clinical point of view, itmay be difficult to differentiate recurrent tumours frompost-treatment changes by means of morphological imag-ing since both processes may demonstrate similar appear-ances on a CT scan [9±11]. Therefore, some patients mustundergo an invasive procedure in order to determine thepersistence of viable tumour. A new noninvasive tech-nique with the ability to clearly diagnose a recurrenttumour would thus be valuable.
In the present study, FDG-PET appeared to be moreaccurate than conventional imaging in distinguishing per-sistent or recurrent tumour from fibrotic scar tissue inpatients who underwent treatment for NSCLC. FDG-PETcorrectly identified response to therapy in 96% (121 of126) of patients. In particular, all recurrences (n=60) werecorrectly identified by PET, whereas morphological imag-ing was noncontributory in 17 (28%) cases at the time ofPET diagnosis. Thus, in these cases, PET allowed the earlydetection of tumour recurrence before it became clinicallyapparent through other standard techniques. In the pres-entation of the results of this study, a distinction has beenmade between patients treated with early curative or pal-liative results because the authors believe that early detec-tion of tumour recurrence could prove more useful foradjusting treatment in the hope of improving quality of lifeand survival in patients treated with curative intent. How-ever, this point needs to be determined by a further studywith a larger group of patients because the design of thepresent study and the timing of the use of the imagingmodalities were probably not optimal for comparing earlydetection of tumour recurrence between PET and CT.
In the present study, 73 patients received treatmentwith radiotherapy and, of these, three gave a false positivePET result due to radiation pneumonitis during follow-up. In each case, patients received conventional radio-therapy with cobalt-60 to a total tumour dose of 60 Gy (4Gy.fraction-1, 12Gy.week-1).Whenrepairmechanisms takeover following therapy, macrophages replace tumour cellsand can also show FDG uptake. Indeed, FDG is not tum-our-specific and determination of the optimal timing show-ing the effects of therapy without the pitfall of nonspecificuptake by macrophages justifies further research [12]. In
Fig. 1. ± Discordance between computed tomography (CT) and posi-tron emission tomography (PET) findings in a 74-yr-old female with arecurrent tumour observed 1 yr post-treatment. a) CT findings: stable CTimage considered a radiation fibrosis and demonstration of parenchymalconsolidation with a straight lateral margin, in the irradiated volume. b,c) PET findings: b) coronal, and c) transverse images showing 18-fluor-odeoxyglucose uptake at the site (arrow) of the primary tumour (para-mediastinal area in the right upper lobe). A transthoracic needleaspiration biopsy confirmed the recurrence of the tumour.
Table 4. ± Comparative performances of computed tomography (CT) and positron emission tomography (PET) in thedetection of residual of recurrent non-small cell lung cancer (n=126)
Sensitivity % (n) Specificity % (n) PPV % (n) NPV % (n) Accuracy % (n)
CT 71.6 (43/60) 95.4 (63/66) 93.4 (43/46) 78.7 (63/80) 84.1 (106/126)PET 100 (60/60) 92.4 (61/66) 92.3 (60/65) 100 (61/61) 96 (121/126)
PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive value.
1379PET IMAGING AND LUNG CANCER
the authors' experience, the persistent too uptake asso-ciated with postirradiation pneumonitis is variable inintensity and also in kinetics and occasionally can last for15 months after the end of therapy. This fact may com-plicate the early clinical follow-up of a few patients andjustify a biopsy in order to determine tumour viability.
In this particular situation, sequential and semiquanti-tative PET scans could provide additional information incomparison with visual interpretation of PET data, to betterdistinguish inflammatory effects caused either by radiationor by tumour recurrence. However, preliminary reports ofsemiquantitative PET studies [13, 14] are conflicting. PATZ
et al. [13] reported a 98% diagnostic accuracy of FDG-PET in the detection of recurrent lung tumours with athreshold SUVof 2.5, whereas INOUE et al. [14] also founda high sensitivity but found a relatively lower specificitywith a threshold SUV of 3. In the three patients withradiation pneumonitis in the present study, semiquanti-tative analysis with a threshold SUV of 3 did not permitthe distinction of pneumonitis from recurrent tumour. Theauthors would recommend that postradiotherapy PET isnot performed earlier than 6 months after therapy in orderto reduce the likelihood of false positive PET results.
The present study is in concordance with three earlierreports realised on a limited number of patients (43, 38 and20 (total 101), which suggested that FDG-PET is moreprecise than CT in the early detection of recurrent lungcancer [13±15]. In these reports, only one false negativePET result was described, in an asymptomatic patientwho had biopsy-proven recurrent bronchoalveolar cellcarcinoma 12 months after surgery [13]. In the presentlarger series, there were no false negative PET case; everypatient with demonstrated lung tumour recurrence had apositive PET result at the time of diagnosis.
From experience, the authors believe that FDG-PET canplay an important role in guiding patient care after treat-ment for lung cancer. The high NPV of PET suggests thatresidual abnormalities on CT and normal findings withPET scans are indicative of a true local remission of diseaseand do not justify a biopsy but, naturally, a follow-up. Allof the patients in the present study achieving a completeresponse on the basis of PET results remained in remissionfor >6 months. Conversely, increased FDG uptake insuspicious lesions seen on CT is most probably caused byresidual or recurrent lung cancer, even if a confirmatorybiopsy may sometimes be required before additional ther-apy. The prognostic value of PET and its cost-effectivenessin the follow-up of lung cancer justify further research.
Therefore, FDG-PET imaging could be considered avery sensitive technique, the specificity of which is im-perfect and should be compensated for by rigorous corre-lation with anatomical images (including image fusion,whenever possible). It is also possible that other tracerswould be more appropriate than FDG in the monitoring oflung tumour treated by radiotherapy. In a preliminary rep-ort (n=21), KUBOTA et al. [16] suggested that L-11 C-methyl-methionine (MET) uptake by the tumours showed a rapidresponse to radiotherapy, allowing better treatment fol-low-up with PET using MET. Further research is requiredto compare the usefulness of several tracers in differ-entiating radiation pneumonitis from tumour recurrence.
In conclusion, in the field of thoracic oncology, 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography hasbeen used to date essentially in the pretherapeutic stagingof non-small cell lung cancer, but the authors believe that18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography isalso useful in complementing computed tomography in thetreatment follow-up of patients with non-small cell lungcancer because of its high sensitivity and negativepredictive value.
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1380 T.H. BURY ET AL.
SYNTHÈSE
Applications en oncologie thoracique de la TEP - 18FDGT. BURY (1), F. DAENEN (2), B. DUYSINX (1), P. BARTSCH (1), J.-L. CORHAY (1)
(1) Service Pneumologie, (2) Service Médecine Nucléaire, CHU Sart Tilman, B-4000 Liège, Belgique.
SUMMARY
18FDG-PET applications in thoracic oncology
Positon emission tomography using 18-fluorodeoxyglucose(FDG-PET) is an imaging technique based on metabolic criteriarather than morphological criteria.
We discuss the contribution of this technique in the field ofpulmonary oncology and we summarize our work which hasdemonstrated the performance capacity of PET:
— to discriminate the malignant nature of a solitary pulmonarynodule;
— to improve sensitivity over CT for mediastinal assessment innon-small cell lung cancer;
— to seach for distant metastasis in patients with non-small celllung cancer;
— to complement CT imaging to better dissociate tumor residueor recurrence from post-therapeutic sequelae in non-small cell lungcancer.
Finally, we present different expected progress for the future.
Key-words:18FDG. PET. Lung cancer. Pulmonary nodule.
RÉSUMÉ
La tomographie à émission de positons à l’aide du18-fluorodéoxyglucose (TEP-18FDG) utilise essentiellement lescaractéristiques métaboliques des tissus pour différencier unprocessus bénin d’une pathologie maligne.
Le présent article discute les travaux consacrés à l’usage decette technique d’imagerie dans le domaine de l’oncologiethoracique. Les auteurs résument leurs travaux qui ont montréque la TEP-18FDG :
— est discriminante pour apprécier la malignité d’un nodulepulmonaire solitaire ;
— est plus sensible que la tomodensitométrie dans le bilanmédiastinal d’un cancer pulmonaire non à petites cellules(CPNPC) ;
— est performante dans la recherche de métastases à distancechez les patients souffrant d’un CPNPC ;
— est complémentaire à la TDM dans le suivi thérapeutiqued’un CPNPC afin de distinguer un résidu ou une récidive tumoralede séquelles post-traitement.
Les auteurs évoquent également certains aspects de la métho-dologie TEP ainsi que les progrès technologiques à attendre dansla décade à venir.
Mots-clés :18FDG. Cancer bronchique. Nodule pulmonaire.
Introduction
Apparue à la fin des années 70, la tomographie à émissionde positons (TEP) a séduit d’emblée, en raison non seule-ment de ses caractéristiques techniques, mais aussi et surtoutde ses potentialités biologiques. En effet, la TEP permetd’étudier quantitativement la distribution tridimensionnelle,
dans le corps humain, de traceurs biologiques couplés à desémetteurs de positons. La nature des traceurs disponibles,isotopes de l’oxygène, de l’azote, du carbone, du fluor,laissait en effet entrevoir la possibilité d’étudier, sans lesperturber, la plupart des processus biochimiques et physio-logiques de l’organisme. Ces promesses ont été partiellementtenues mais n’ont pas donné lieu à l’essor espéré, à tel pointqu’au début des années 90, on a pu douter de la survie decette technique en tant que modalité clinique. Les contrainteséconomiques et la recherche d’une méthodologie quantita-tive compliquée ont contribué à cette évolution. Le dévelop-pement de la TEP clinique résulte aujourd’hui du constatqu’il est possible d’utiliser efficacement des émetteurs depositons, et en particulier le 18 Fluorodéoxyglucose (18FDG), sans recourir à des techniques strictement quantitati-ves car les caractéristiques biologiques de ce traceur enjustifient l’emploi.
Tirés à part :T. BURY, Pneumologie, CHU Sart Tilman, B-4000Liège.E-mail : [email protected]
Réception version princeps à la Revue : 21.05.2001.Retour aux auteurs pour révision : 23.07.2001.Réception 1ère version révisée : 20.08.2001.Acceptation définitive : 21.08.2001.
Rev Mal Respir,2001,18, 623-630.© SPLF, Paris, 2001.
Le cancer primitif du poumon représente un des problè-mes majeurs en matière de SantéPublique et son pronosticreste en général très défavorable. Cependant, une approchesystématique concernant le diagnostic et la classification dela maladie permet de choisir la thérapeutique la mieuxadaptéeàchacun, soit dans l’espoir d’une guérison, soit pourapporter la meilleure option palliative à chaque patient.
Plusieurs problèmes cliniques de type diagnostique seposent cependant aux cliniciens en charge de patients sus-pects de cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC).En effet, les images morphologiques obtenues par imagerieconventionnelle (scanner, ...) pèchent généralement par man-que de sensibilité et de spécificitéet, jusqu’ici, seul le biland’extension peropératoire permet une évaluation adéquate deces malades.
La TEP offre une approche métabolique de la détection etdu bilan d’extension du cancer bronchique. Cette approcheapparaît complémentaire des techniques morphologiqueshabituelles.
Nous disposons, au CHU de Liège, depuis mai 1994, d’untomographe à positons optimisé pour la réalisation d’exa-mens du corps entier, ce qui nous a permis de nous forger uneexpérience appréciable dans le domaine de l’imagerie méta-bolique du cancer bronchique. Concernant les concepts phy-siques et biochimiques sous-tendant l’utilisation de la TEPen Oncologie, nous renvoyons les lecteurs aux publicationssources [1-3].
Dans cet article, après une mise au point méthodologique,nous présentons les indications actuelles de la TEP en can-cérologie pulmonaire.
Considérations méthodologiques
Le développement et l’expansion rapide de la TEP estessentiellement attribuable à la disponibilité en terme deproduction du 18FDG. Une caractéristique des isotopesémet-teurs de positons est leur courte demi-vie, ce qui représenteun avantage sur le plan dosimétrique par rapport aux isotopesde longue demi-vie mais nécessite toutefois la présence d’uncyclotron sur le site d’exploitation d’une TEP. Le 18F quenous utilisons a une demi-vie de 110 minutes, permettant sontransport après production et marquage rapide du 2.deoxy-D-glucose. Pour rappel, cette demi-vie du 18F est relative-ment longue par rapport à celle d’autres émetteurs de posi-tons (2 minutes pour le 15O, 10 minutes pour le 13N, 20minutes pour le 11C).
Ces isotopes émetteurs de positons présentent un excès deprotons dans leur noyau et doivent, pour atteindre un étatstable, émettre un positon de même masse et de chargeopposée et équivalenteà celle d’un électron, et un neutrinoafin de respecter la loi de conservation de l’énergie. Cetteparticule de charge positive, après perte de son énergiecinétique dans la matière, s’annihile (réaction d’annihilation)avec un électron d’où résulte l’émission de deux photons de511 kev d’énergie dans des directions opposées de 180°. Lesdifférents appareillages utilisés en TEP, en détectant cespaires de photons d’annihilation, permettront donc d ’obtenirla distribution du traceur dans les tissus étudiés.
Pour ce faire, il est possible d’utiliser des caméras de typeAnger à double tête, formées de deux détecteurs rectangu-laires disposés face à face, sans collimateur (élément péna-lisant en terme de résolution spatiale dans les systèmesclassiques de détection monophotonique), et composés d’uncristal épais. L’électronique de détection sélectionne lesphotons détectés dans une fenêtre temporelle (par exemple10 nannosecondes) permettant de reconnaître les photons encoïncidence. Ce système de détection est moins cher que lessystèmes dédiés dits caméras TEP et sa résolution apparaîtsatisfaisante pour l’étude des adénomégalies médiastinales[4]. Toutefois, la performance clinique de cette techniquedépend de la localisation [5] mais surtout de la taille deslésions [6, 7], nécessitant des temps d’acquisition plus longs.
Les caméras TEP, initialement développées dans le butd’étudier le cerveau et le cœur, sont constituées d’un anneaude détection continu sur 360°, formés d’une couronne decristaux détecteurs couplés à des photomultiplicateurs. Lechamp de vue des caméras TEP est habituellement de 10à16cm, limité essentiellement par le coût des cristaux. En géné-ral, actuellement, ces cristaux sont constitués de NaI (Iodurede sodium) ou de BGO (Bi4 Ce3 O12). Le système que nousutilisons au CHU de Liège est le tomographe parémission depositons (TEP) en mode d’acquisition 3D avec 6 cristaux deNaI. Par ailleurs, la détermination quantitative de la prise dutraceur nécessite la réalisation de corrections d’atténuation.Celles-ci sont classiquement réaliséesà partir des images detransmission en utilisant, par exemple, une source linéairerotative de Germanium-68.
L’imagerie du corps entier est réalisée en déplaçant lepatient par pas successifs d’une distance équivalente à undemi ou un champ de vue de la caméra, selon le moded’acquisition (2D ou 3D).
Il existe des systèmes de TEP - 2D à anneaux stationnai-res, chaque couronne de détecteurs ne permettant l’étude qued’une seule coupe transverse indépendamment des autresgrâce à l’utilisation de septas interplans éliminant le bruitgénérépar les sources présentes dans les coupes voisines [8,9].
La résolution intrinsèque de la technique varie de 4 à 6mm selon l’appareillage. En pratique, la résolution cliniqueeffective doit tenir compte de plusieurs paramètres dont lastatistique de comptage, les méthodes de reconstruction etles mouvements du patient. Elle se situe donc aux environsde 6 à 10 mm [10].
En pratique, le FDG est injecté dans une ligne de perfu-sion. Le patient doit être au repos, à jeun depuis la veille ouau minimum depuis 6 heures. La consommation d’eau estautorisée. Cette diète et ce repos permettent de minimiser lafixation musculaire et myocardique du glucose et d’éviter lacompétition entre le glucose et le FDG au niveau des trans-porteurs membranaires. Après injection intraveineuse dutraceur, le délai nécessaire afin d’obtenir une distributionintracellulaire optimale est de 60 à90 minutes. L’acquisitionest donc débutée à ce moment. Elle comporte, par pas, untemps destiné à l’émission (5 à 6 minutes) et un tempsdestiné à la transmission (1 ou 2 minutes).
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Indications diagnostiques de la TEP-18FDGen cancérologie pulmonaire
ÉVALUATION DU NODULE PULMONAIRE SOLITAIRE
La découverte d’un nodule pulmonaire solitaire (NPS)pose fréquemment aux cliniciens un dilemme diagnostique(lésion bénigne ou maligne ?). Il n’existe, en effet, peu oupas de critères radiologiques sémiologiques permettantd’affirmer la nature maligne du nodule et, dès lors, malgrél’amélioration des techniques d’imagerie morphologique etla réalisation d’explorations invasives (ponctions-biopsiestransthoraciques), le nombre de nodules réséqués et quis’avèrent bénins resteélevé, de 20 à40 % selon les séries dela littérature internationale [11].
Dans une étude prospective, nous avons exploré103 sujetsprésentant un NPS qui restait de nature indéterminée aprèsexploration tomodensitométrique (TDM). La TEP a correc-tement identifié 98 % des 103 nodules mais a fourni 1résultat faussement négatif et 4 résultats faussement positifs,àsavoir un patient avec tuberculose post-primaire, un patientavec nodule anthracosilicotique, un patient avec abcèssubaigu, et enfin un patient avec séquelle pneumonique.
Dans notre étude, l’intensité de la fixation du 18FDG ausein du nodule malin n’était pas corrélée avec le type histo-logique du cancer. On sait cependant que les cancersbronchiolo-alvéolaires ainsi que certaines tumeurs carcinoï-des typiques sont susceptibles de fournir des résultats faus-sement négatifs lorsque la masse tumorale est petite ou peuévolutive. Dans notre expérience, la sensibilitéactuelle de latechnologie est de 98 % avec une valeur prédictive négativede 97 % [12].
La figure 1 illustre le cas d’un patient tabagique âgéde 62ans, avec découverte fortuite d’un NPS de 17 mm de diamè-tre se projetant dans le segment apico-dorsal du lobe supé-rieur gauche, qui se révélaêtre un adénocarcinome stade I.
Les résultats de la littérature confirment des valeurs, desensibilité et de valeurs prédictives négatives élevées [13].La spécificitéapparaît plus variable en fonction de la sélec-tion clinique et de considérations géographiques. Dans noscontrées, les principales causes de faux positifs sont liéesàdes foyers infectieux subaigus méconnus,àdes foyers tuber-culeux actifs et à des lésions de sarcoïdose.
Sur base de l’ensemble de la littérature, l’intérêt de la TEPdans l’évaluation du NPS est particulièrement convaincant.Il nous paraît dès lors envisageable de ne plus demander laconfirmation histologique d’un NPS d’un diamètre >15 mmne fixant pas le 18FDG, tout en assurant un suivi clinique etradiologique d’au moins 1 an. Les lésions de petit diamètre,<15 mm et particulièrement <10 mm, exposent à des résul-tats faussement négatifs par effet de volume partiel. Ellessont dès lors à considérer avec davantage de prudence. Parcontre, tout NPS fixant le FDG impose sans retard uneexploration invasive ou une thoracotomie.
ÉVALUATION MÉDIASTINALE DU CANCER PULMONAIRENON À PETITES CELLULES
Nous savons par la littérature que l’exploration médiasti-nale est une étape déterminante dans la mise au point duCPNPC puisque la survie des patients est en relation aveccette extension ganglionnaire. Or, la précision diagnostiquede l’imagerie morphologique dans cette indication resteinférieure à 70 %, si bien qu’une médiastinoscopie est fré-quemment sollicitée par les cliniciens avant d’envisager unechirurgie à visée curative [14].
Plusieurs auteurs ont rapporté leurs résultats quant à lavaleur diagnostique de la TEP dans l’évaluation de cetteextension ganglionnaire médiastinale [13, 15-17]. Pour notrepart, dans une étude prospective, nous avons étudié 75patients chez qui les résultats d’imagerie TEP ont étéconfrontés à l’histologie (médiastinoscopie et/ou thoracoto-mie). Parmi les 75 dossiers étudiés, l’évaluation préopéra-
FIG. 1. — Adénocarcinome stade I. a) Coupe tomodensitométriqueen fenêtre parenchymateuse. b) TEP-18FDG : coupe transver-sale montrant une hyperfixation du traceur au niveau du nodule.
a
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toire (TDM versus TEP) était discordante dans 36 dossiers :l’évaluation proposée par la TEPétait correcte dans 28 cas etconforme à l’histologie de la pièce opératoire ; celle propo-sée par la TDM était correcte dans 8 cas. Par l’analysequalitative des images TEP, l’envahissement ganglionnaire aété surestimé par rapport à l’histologie dans 6 dossiers, etsous-estimée dans 6 autres dossiers [15].
L’analyse individuelle des dossiers révélait des difficultésd’interprétation des images TEP dans le cas des tumeurspulmonaires proximales : il était parfois difficile de séparer,sans correction d’atténuation, la tumeur primitive de sonextension loco-régionale et, de plus, l’obstruction bronchi-que pouvait induire une infection d’amont et une inflamma-tion subaiguëau niveau des adénopathies hilaires ou médias-tinales qui pouvaient dès lors fixer le 18FDG de façon nonspécifique.
La précision diagnostique de la TEP dans l’identificationde l’extension ganglionnaire intrathoracique du CPNPC estactuellement, dans notre service, de 88 % contre 71 % pourla TDM. Nos résultats sont comparables à ceux de la littéra-ture [17-19]. Ils sont encore susceptibles d’amélioration siles images sont corrigées pour l’atténuation au moyen d’uneacquisition de transmission et si l’on pratique une fusionanatomo-métabolique des images TDM et TEP. Procédant de
la sorte dans un travail préliminaire, Vansteenkiste et coll.rapportent une valeur prédictive négative de 95 % [17]. Desétudes complémentaires s’avèrent cependant encore néces-saires afin de confronter les images métaboliques avec lesdonnées histologiques exhaustives (curage ganglionnairesystématique et extensif).
La figure 2 illustre le cas d’un patient âgé de 58 anssouffrant d’un cancer épidermoïde stade II (T2N1M0), alorsque la TDM évoquait une maladie N0.
Nos résultats permettent d’envisager un rôle significatifpour la TEP dans le bilan préopératoire. Ainsi, il nous paraîtpossible d’opérer directement des malades présentant unexamen TEP négatif au niveau médiastinal alors que l’ima-gerie conventionnelle suggérait une extension ganglionnairemédiastinale. Exceptionnellement, ceci conduira à opérer, àvisée curative, un malade présentant un envahissementmédiastinal faussement négatif, mais il s’agira en général depatients présentant des lésions N2 minimales pour lesquellesun traitement complémentaire (chimio-radiothérapie) pourraalors être envisagé.
En cas de lésions médiastinales N2 ou N3, convient-il derécuser ces malades sans autre exploration ou faut-il confir-mer le bilan TEP par une médiastinoscopie ? Cette questionreste débattue mais nous pensons qu’une médiastinoscopie
FIG. 2. — Cancer épidermoïde stade II. A) Radiographie du thorax : lésion excavée du segment ventral du lobe supérieur droit. B) CoupeTDM évoquant une maladie N0. C-D) Coupe coronale (C) et transversale (D) avec hyperfixation du traceur au niveau du nodule maisaussi dans la région hilaire homolatérale.
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peut être justifiée, en particulier en cas de discordanceTDM-TEP, pour vérifier qu’aucun malade n’est récusé enraison d’une TEP faussement positive. Par rapport à l’ensem-ble de la population, cette éventualiténe concernera cepen-dant qu’un petit nombre de patients car, malheureusementchez beaucoup d’autres, des lésions extensives ou des métas-tases à distance emporteront la conviction sur la base desseules images TEP.
ÉVALUATION DE L’EXTENSION EXTRATHORACIQUEDU CANCER PULMONAIRE NON À PETITES CELLULES
Les métastases à distance sont fréquentes lorsqu’il existeune atteinte médiastinale. L’imagerie TEP corps entier pour-rait être utile dans ce bilan à distance. De plus, l’explorationpréopératoire conventionnelle de plusieurs sites extrathora-ciques potentiels de métastases reste problématique. Ainsi, lafréquence de tumeurs bénignes hépatiques ou surrénaliennesdans la population générale est source fréquente de résultatsfaussement positifs par la TDM. L’imagerie doit donc amé-liorer la sélection des patients pouvant bénéficier d’unethoracotomie mais doit cependant éviter d’écarter de lachirurgie, seule méthode curative pour ce type de cancer, lespatients qui présentent simultanément une lésion malignebronchique et une lésion bénigne du foie ou de la surrénale.
Le développement de tomographes fonctionnant en modecorps entier permet d’envisager la réalisation du bilan lésion-nel intra et extrathoraciques du patient souffrant d’unCPNPC par un seul examen. Dans une étude prospective,nous avons évaluél’impact clinique de la TEP dans le bilannon invasif extrathoracique du CPNPC. Cent trente-deuxpatients non sélectionnés ontété étudiés. Parmi ceux-ci, 50patients présentaient une maladie stade IV avec métastasesàdistance (N = 76) confirmées par biopsie ou par suivi radio-clinique. Les lésions métastatiquesétaient variées dans leurlocalisation (foie, os, surrénale, ganglions intra-abdominaux,...) ; toutes sauf une captaient le 18FDG, mais il existait 6sites faux positifs par les images TEP [20].
Nos données actuelles restent insuffisantes pour juger del’intérêt de la TEP par rapport au bilan conventionnel site parsite : cependant la TEP apparaît particulièrement utile dansl’évaluation d’une métastase surrénalienne. Une métastaseau niveau de la loge surrénalienne a été suspectée soit parTDM soit par TEP chez 19 de nos patients. Dans 12 cas, lamétastase fut confirmée et il existait pour chacune d’ellesune augmentation de la fixation du FDG aisément repérablepar la proximité des voies d’excrétion rénale.
Actuellement, la TEP a correctement changé le stade M,comme déterminé par le bilan conventionnel, chez 16patients (12 %), nous permettant de réajuster notre optionthérapeutique. La précision diagnostique actuelle de la TEPdans la détection de métastases extrathoraciques est de 95 %.
Nos résultats sont en accord avec 2 études préliminairesantérieures suggérant que l’imagerie TEP est plus perfor-mante que le bilan conventionnel dans le bilan d’extensiondu CPNPC [21, 22]. Ainsi, Lewis, lors du bilan préopératoirede 34 patients, a mis en évidence par TEP des métastasesignorées par le bilan conventionnel chez 12 patients : gan-
glions extrathoraciques, métastases pulmonaires, pleurales,cérébrales, osseuses et cutanées. Pour notre part, nous avonsaussi montré que la TEP est hautement performante dans ladétection d’une métastase osseuse puisque sa précision serévèle de 96 % [23].
Concernant l’atteinte cérébrale, il faut remarquer que lemétabolisme glucidique cérébral entraîne une accumulationdu FDG dans le cerveau relativement constante [24]. De cefait, la sensibilité de détection des métastases cérébrales estmoindre par TEP et l’imagerie par résonance magnétiquereste la technique de référence pour la détection de ce type demétastase. De plus, cette détection par imagerie TEP néces-site un protocole d’acquisition spécifique qui prolongeactuellement le temps de l’examen de 20 à 30 minutes.
Un nouveau type de caméra TEP, basé sur l’emploi decristaux de GSO (gadolinium orthosilicate) est actuellementen développement, notamment pour l’étude du cerveau. Lesperformances de ce cristal en matière de résolution spatialeet de résolution en énergie (511 Kev) et de constante dedécroissance devraient améliorer la qualitédes images etréduire les temps d’acquisition [25]. Par ailleurs, sur based’études encore préliminaires, l’utilisation d’acides aminésmarqués, notamment la 11C-méthionine de même que lesacides marqués par lefluor-18 paraissent offrir une meilleurefiabilité dans l’exploration des tumeurs cérébrales [26].
INTÉRÊT POTENTIEL DE LA TEP-18FDG DANS LE SUIVITHÉRAPEUTIQUE DU CPNPC
L’application de la TEP à la recherche de récidive intra-thoracique a fait l’objet de plusieurs études préliminairesrétrospectives [27-29]. Celles-ci regroupent plus de 200patients avec une récidive intrathoracique dans environ 65 %des cas. La fiabilité de la TEP dans ce diagnostic étaitappréciéeàenviron 90 % (alors que la spécificitécumulée serévélait de 80 %. Les cas faux positifs décrits étaient dus àdes pneumopathies post-radiques.
Pour notre part, nous avons réaliséune étude prospectivedont l’objectif était de juger de l’intérêt clinique de la TEPdans l’évaluation de la réponse thérapeutique chez despatients souffrant d’un CPNPC et ayant subi un traitement àvisée loco-régionale [30]. Cent vingt-six patients ont étéenrôlés dans l’étude ; ils souffraient d’un cancer pulmonairestades I à IIIB et ont été régulièrement examinés durant lapériode du follow-up thérapeutique avec réalisation tous les3 ou 6 mois d’un bilan d’imagerie thoracique comportantTDM et TEP.
De façon schématique, 58 patients ont subi un traitementàvisée curative pour des stades I à IIIA « minimal disease »,tandis que 68 patients ont subi un traitement à visée pallia-tive pour des cancers stade III. Concernant les patients prisen charge avec option curative, jusqu’à présent dans cegroupe de patients, nous avons observé 13 récidives tumo-rales : chacune d’entre elles a étécorrectement identifiée parla TEP alors que 4 récidives médiastinales n’ont pas étécorrectement identifiées par la TDM. Concernant les 68patients pris en charge avec option palliative, ils présentaienttous une anomalie radiographique résiduelle 3 mois après la
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fin du traitement. Dans ce groupe de patients, un diagnosticde résidu ou de récidive tumorale aété établi chez 47 patientsalors que l’anomalie radiologique est restée stable chez 21patients, sans démonstration de récidive tumorale avec unrecul d’au moins 12 mois chez chaque patient. Tous les casde résidu ou récidive tumorale ont présentéune augmenta-tion de la fixation du FDG alors que l’étude TDM était jugéenon spécifique dans 13 situations. Par contre, nous avonsobservé 4 dossiers faux positifs en TEP versus 2 dossiersfaux positifs en TDM. Dans les dossiers TEP, l’augmentationde la fixation du FDG était due dans 2 cas à un processusinfectieux et, dans 2 cas, à une pneumopathie post-radique.
La figure 3A-B-C et la figure 3D-E-F illustre l’histoired’un patient âgéde 64 ans présentant un cancer épidermoïdestade III (T3N1) découvert fortuitement à la faveur d’untraumatisme thoracique et pris en charge par chimio-radiothérapie. Le suivi radiologique, réalisé à 6 mois post-traitement, mettait en évidence dans la zone de la tumeurprimitive un nodule centimétrique dont l’interprétation étaitdélicate : résidu tumoral ou séquelle post-traitement ?L’imagerie métabolique évoquait une rémission complètequi sera confirmée ensuite par le suivi radio-clinique puisquele bilan d’imagerie réalisé à 9 puis 12 moisétait normalisé.
Dans notre expérience, la sensibilitéet la spécificitéde laTEP dans la détection d’un résidu ou d’une récidive tumoraled’un CPNPC sont respectivement de 100 % et de 92 %.
Conclusions et perspectives d’avenir
Dès à présent, sur base de notre expérience et d’une revueexhaustive de la littérature, la TEP-18FDG doit être consi-dérée comme une technique d’imagerie métabolique perfor-mante dans la détection du cancer bronchopulmonaire etdans l’évaluation de son extension. Malgré cela, son utilisa-tion doit se concevoir actuellement comme une techniqued’imagerie complémentaire à l’imagerie structurelle conven-tionnelle. En effet, en l’absence d’images de fusion, la TEPest incapable de préciser le stade T de la tumeur primitive et,dès lors, il n’est pas question d’envisager une chirurgied’exérèse sans données anatomiques précises. Par ailleurs, lafixation du FDG n’est pas spécifique du tissu tumoral et peutdonc se rencontrer dans plusieurs lésions inflammatoiresbénignes. Quoiqu’il en soit, par rapport au bilan d’imagerieconventionnelle, la TEP-18FDG se révèle :
— discriminante pour affirmer la malignité du nodulepulmonaire solitaire ;
— plus précise que la TDM dans le bilan médiastinal duCPNPC ; ceci est particulièrement vrai pour l’étude destumeurs pulmonaires périphériques, tandis que l’étude destumeurs proximales pourrait bénéficier de certains progrèstechnologiques, en particulier la mise au point des images defusion anatomo-métabolique ;
— performante dans la recherche de métastases à dis-tance ; en particulier, la TEP apparaît très utile dans l’éva-luation d’une masse surrénalienne ;
— fiable dans la détection d’un résidu ou d’une récidivetumorale.
Dans l’avenir, les études sur l’intérêt diagnostique de laTEP-18FDG dans le cancer bronchique devraient être éten-dues aux pleurésies dont la nature bénigne ou maligne n’estpas toujours facile à déterminer malgrédes techniques inva-sives (ponction-biopsies pleurales). Les cliniciens souhaite-
FIG. 3. — Suivi d’imagerie d’un cancer épidermoïde stade III.A—B—C) Coupes tomodensitométriques en fenêtre parenchy-mateuse au moment du bilan initial (a), du suivi à6 mois (b) puisà 9 mois (c) ;
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raient aussi que des progrès techniques soient réalisés afind’améliorer la résolution de la technique TEP-18FDG per-mettant ainsi de détecter des micrométastases et des cancers
primitifs débutants de petite taille (<0.5 cm). Uneévaluationprécoce de l’efficacitéde la chimiothérapie et de la radiothé-rapie, en utilisant la fixation du 18FDG comme marqueurd’activité, pourrait ainsi nous permettre d’adapter rapide-ment au besoin notre thérapeutique.
Sans aborder le développement des indications non onco-logiques de la TEP (bilan de pathologies inflammatoiresrhumatologiques, recherche de foyers infectieux, applica-tions neurologiques, ...), les perspectives d’avenir de latechnologie TEP comprennent deux volets.
Le premier volet concerne les améliorations techniques dumatériel de détection ainsi que les améliorations des algo-rithmes de reconstruction. Ainsi, un progrès technologiqueattendu est l’utilisation de machines bi-modales couplant unecaméra TEP à une caméra TDM à rayons X. Ces systèmesdevraient améliorer la correction pour l’atténuation et lerepérage anatomique des anomalies métaboliques. Les pre-miers résultats cliniques sont encourageants [31] bien qu’ilsoit nécessaire d’évaluer la précision de ces fusions d’images(mouvements respiratoires, mouvements des viscères abdo-minaux, ...).
L’autre volet du développement de la TEP concernel’apparition imminente en routine clinique de nouvellesmolécules. Celles-ci devraient permettre d’objectiver parimagerie TEP d’autres aspects de la biologie tumorale [32].Les marquages d’acides aminés par le fluor-18 [33], l’utili-sation d’un analogue de la thymidine marqué par le fluor-18[34], le marquage par un émetteur de positons de certainesmolécules dont le rôle est établi en médecine nucléairemonophotonique (MIBG, Octréotide, ...) [35] sont autant depossibilités très prometteuses. Enfin, l’ion fluorure (18F)pourrait apporter un bénéfice important dans le diagnosticdes métastases osseuses [36].
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FIG. 3. — D—E—F) Coupes transversales TEP au moment dubilan initial (d), du suivi à6 mois (e) puis à9 mois (f). Remarquezun foyer costal (d) dû à une fracture costale de nature traumati-que.
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630 T. BURY ET COLL.
Whole-Body Tumor Imaging Using PET and 2-18F-Fluoro-L-Tyrosine: Preliminary Evaluationand Comparison with18F-FDGRoland Hustinx, MD, PhD1; Christian Lemaire, PhD2; Guy Jerusalem, MD3; Pierre Moreau, MD4;Didier Cataldo, MD5; Bernard Duysinx, MD5; Joel Aerts, MS2; Marie-France Fassotte, MD3; Jacqueline Foidart, MD1;and Andre Luxen, PhD2
1Division of Nuclear Medicine, University Hospital, Liege, Belgium; 2Cyclotron Research Center, University of Liege, Liege,Belgium; 3Division of Hematology-Oncology, University Hospital, Liege, Belgium; 4Department of Otolaryngology,University Hospital, Liege, Belgium; and 5Division of Pulmonary Medicine, University Hospital, Liege, Belgium
18F-FDG PET imaging is now established as a valuable tool forevaluating cancer patients. However, a limitation of 18F-FDG isits absence of specificity for tumor. Both protein synthesis andamino acid transport are enhanced in most tumor cells, but theirmetabolism is less affected in inflammation. We therefore de-cided to evaluate the ability of PET with 2-18F-fluoro-L-tyrosine(18F-TYR) to visualize cancer lesions in patients compared with18F-FDG PET. Methods: 18F-FDG PET and 18F-TYR PET wereperformed on 23 patients with histologically proven malignan-cies (11 non–small cell lung cancers (NSCLCs), 10 lymphomas,and 2 head and neck carcinomas). Fully corrected, whole-bodyPET studies were obtained on separate days. 18F-FDG studieswere performed after routine clinical fashion. 18F-TYR studieswere started 36 � 6 min after tracer injection and a second scancentered over a reference lesion was acquired after completionof the whole-body survey—on average, 87 min after injection.Standardized uptake values (SUVs) were calculated for all ab-normal foci and for various normal structures. Results werecompared with pathologic or correlative studies. Results: 18F-FDG PET correctly identified 54 malignant lesions, among which36 were also visualized with 18F-TYR (67%). 18F-TYR did notdetect any additional lesion. Tumor SUVs (SUVbw, 5.2 vs. 2.5),tumor-to-muscle (7.4 vs. 2.7), and tumor-to-mediastinum activ-ity ratios (3 vs. 1.4) were higher with 18F-FDG than with 18F-TYR.Two of 11 NSCLCs and 4 of 10 lymphomas were understagedwith 18F-TYR compared with 18F-FDG. Although the NSCLClesions missed by 18F-TYR PET were small, several large lym-phoma lesions did not accumulate the tracer. In 4 patients,18F-TYR–positive lesions coexisted with 18F-TYR–negative le-sions. There was a high physiologic 18F-TYR uptake by thepancreas (average SUVbw, 10.3) and the liver (average SUVbw,6.3). Muscle and bone marrow uptakes were also higher with18F-TYR than with 18F-FDG: average SUVbw, 1 versus 0.7 and 2.6versus 1.8, respectively. There was no change over time in the18F-TYR uptake by the tumors or the normal structures. Con-clusion: 18F-TYR PET is not superior to 18F-FDG PET for stagingpatients with NSCLC and lymphomas.
Key Words: 2-18F-fluoro-L-tyrosine; 18F-FDG; PET; cancer; pro-tein synthesis
J Nucl Med 2003; 44:533–539
During the past decade, PET imaging has become anessential tool in the management of a growing number ofcancer patients (1).18F-FDG is by far the most commonradiopharmaceutical in clinical use and has shown a highsensitivity for diagnosing and staging a wide variety ofmalignant diseases. However, there are several well-knownlimitations for the use of18F-FDG in oncology. Glucosemetabolism is not significantly increased in some tumortypes, such as prostate carcinoma (2). The most significantdrawback of 18F-FDG for oncologic purposes resultsfrom its absence of specificity for tumor. Infection, in-flammation, granulomatous diseases, and many otherphysiologic or pathologic conditions can all show high18F-FDG uptake (3).
Protein metabolism is also highly modified in tumor cells.Both amino acid transport and protein synthesis rate areenhanced in malignancies (4,5). In contrast to18F-FDG,amino acids appear to play a marginal role in the metabo-lism of inflammatory cells (6). Radiolabeled amino acidsmay thus be more suited than18F-FDG for tumor imaging(7). Although the majority of the amino acids that wereproposed as radiopharmaceuticals for evaluating proteinmetabolism with PET were labeled with11C (7), 18F has alonger physical half-life, which improves its availability andpotential for clinical use.
The synthesis of 2-18F-fluoro-L-tyrosine (18F-TYR) wasfirst reported in 1988, and initial studies showed the poten-tial of the tracer for evaluating protein synthesis in braintumors (8,9). Recently, Lemaire et al. (10) modified thesynthesis so that the tracer can now be produced as ano–carrier-added compound, with high yields and high spe-cific activity. We therefore decided to conduct the first
Received Jul. 15, 2002; revision accepted Oct. 24, 2002.For correspondence or reprints contact: Roland Hustinx, MD, PhD, Service
de Medecine Nucleaire, CHU du Sart Tilman, B35, 4000 Liege 1, Belgium.E-mail: [email protected]
WHOLE-BODY TUMOR IMAGING WITH 18F-TYR PET • Hustinx et al. 533
clinical investigation of 18F-TYR as a tracer for whole-bodytumor imaging.
MATERIALS AND METHODS
Radiopharmaceutical Preparation and PurityNo–carrier-added 18F-TYR was produced via a multistep pro-
cedure (10). The first part of the synthesis involves the nucleo-philic substitution of a 2-trimethylammonium-4-methoxy-benzal-dehyde triflate with 18F-fluoride produced by the 18O(p,n) nuclearreaction. The 18F-fluorobenzaldehyde derivative was trapped on asolid support and then converted into the corresponding 18F-flu-orobenzyl bromide by treatment with NaBH4 and HBr. The laststeps of the synthesis imply alkylation of a (diphenylmethylene)-glycine tert-butyl ester compound by phase-transfer catalysis witha C2-symmetric chiral catalyst (11), acid hydrolysis and high-performance liquid chromatography purification. 18F-TYR wasthen obtained with a radiochemical yield of 25%–40% (decaycorrected, 100 min). This procedure affords at the end of thesynthesis 4.9�7.8 GBq 18F-TYR of high specific activity.
Enantiomeric purity was determined on a CrownPak CR(�)column (Daicel, Tokyo, Japan) eluted at a flow rate of 0.8 mL/minwith HClO4 (pH 4). In all cases, enantiomeric purity and radio-chemical purity were �95% and �99%, respectively. Other qual-ity controls (pH, osmolality, �-purity, solvent, and so forth) werealso realized.
18F-FDG was synthesized according to Lemaire et al. (12) usingan automated 18F-FDG synthesis system (Coincidence Technolo-gies S.A., Liege, Belgium).
PatientsTwenty-three patients (15 men, 8 women; mean age, 67 � 8 y)
were enrolled in this prospective study. All subjects had a patho-logically proven malignancy. There were 11 non–small cell lungcancers (NSCLCs), 10 lymphomas, and 2 head and neck carcino-mas. In all but 1 case, PET scanning was performed before anytreatment was initiated. One patient with an intermediate-gradenon-Hodgkin’s lymphoma (NHL) received chemotherapy (etopo-side-dexamethasone) 6 wk before the PET. At that time, she wasbeing reevaluated because of an apparent lack of response to thistreatment. The patients’ characteristics are listed in Table 1. Themedical ethics committee of our institution approved the researchprotocol, and all patients gave a written informed consent.
PETAll studies were performed using the C-PET scanner (UGM-
Philips, Milpitas, CA). The system has been fully described else-where (13). 18F-FDG and 18F-TYR PET studies were performedwithin 1 wk of each other. All patients fasted for at least 4 h beforetracer injection. The blood glucose level was measured in eachcase and did not exceed 7.7 mmol/L. Patients with lymphomareceived Diazepam (Valium; Roche S.A., Brussels, Belgium), 5mg orally, 15 min before injection of 18F-FDG to limit muscle
TABLE 1Patient Characteristics
Patientno.
Age(y) Sex Primary Pathology Confirmation
Clinicalstage
18F-FDGstage
18F-TYRstage
1 75 M Lung SCC Biopsy T4 N1 M0 T� N1 M0 T� N1 M02 77 F Lymphoma LG NHL Surgery I I I3 72 M Lung SCC Surgery T2 N0 M0 T� N0 M0 T� N0 M04 83 F Lung LCC Biopsy T4 N1 Mx T� N1 M1 T� N1 M05 52 M Tongue SCC Biopsy T4 N2 M0 T� N2 M0 T� N2 M06 77 M Lung SCC Biopsy T1 N1 M0 T� N1 M0 T� N1 M07 68 F Lymphoma HD Biopsy IV IV II8 67 M Lung SCC Biopsy T4 N0 M0 T� N0 M0 T� N0 M09 65 F Lymphoma IG NHL Biopsy IV II II
10 69 F Tonsil SCC Surgery T2 N0 M0 T� N0 M0 T� N0 M011 67 M Lung LCC Surgery T2 N0 M0 T� N1 M0 T� N0 M012 63 M Lung Adenoc. Surgery T2 N2 M0 T� N2 M0 T� N0 M013 56 M Lymphoma LG NHL Biopsy IIIA III III14 72 M Lymphoma HG NHL Biopsy IV IV II15 74 M Lymphoma IG NHL Biopsy III III III (�)16 69 M Lung SCC Biopsy T2 N0 M0 T� N0 M0 T� N0 M017 54 M Lung Adenoc. Surgery T1 N0 M0 T� N0 M0 T� N0 M018 71 F Lymphoma LG NHL Biopsy IA FN FN19* 52 F Lung SCC Surgery T1 N0 M1 T� N0 M0 FN20 59 M Lung Adenoc. Surgery T1 N0 M0 T� N1 M0 T� N0 M021 64 F Lymphoma LG NHL Biopsy IA I I22 74 M Lymphoma HG NHL Biopsy IIIB III III (�)23 67 M Lymphoma HD Biopsy IIB II II
*Metastasis was located in brain, which was not included in 18F-FDG or 18F-TYR study.SCC � squamous cell carcinoma; LG � low grade; LCC � large cell carcinoma; HD � Hodgkin’s disease; IG � intermediate grade;
Adenoc. � adenocarcinoma; HG � high grade; (�) � fewer lesions were visualized; FN � false-negative.Clinical stages obtained using conventional methods or after surgery are given according to American Joint Committee on Cancer.
534 THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE • Vol. 44 • No. 4 • April 2003
uptake. Patients were injected intravenously with 2.8 � 0.5MBq/kg (0.07 � 0.01 mCi/kg; mean � SD) 18F-FDG through anindwelling catheter. Acquisition was started 72 � 17 min afterinjection and consisted of 5 or 6 bed positions. Five minute-emission scans, 1 min-transmission scans using a 137Cs pointsource, and 8-s emission contamination scans were interleaved. Ona separate day, patients received 2.2 � 0.2 MBq/kg (0.06 � 0.01mCi/kg) 18F-TYR through an indwelling catheter. Acquisition wasstarted 36 � 6 min after injections and followed the same proce-dure as for 18F-FDG scanning. In addition, a second emission scancentered on a reference lesion was started after completion of thewhole-body survey, 87 � 9 min after injection. The time intervalbetween the 2 acquisitions was thus 51 � 7 min. Images werereconstructed using the ordered-subsets expectation maximizationalgorithm and corrected for decay, scatter, random events, andattenuation.
Data AnalysisFor the purpose of this study, 18F-FDG and 18F-TYR PET scans
were concurrently analyzed with full knowledge of all clinicallyrelevant data. PET studies were first visually analyzed using thestandard UGM software (UGM-Philips). Any focus visualized inthe 3 planes that did not correspond to physiologic activity wasconsidered as abnormal. Regions of interest (ROIs) were placedover these foci and followed an isocontour at 60% of the maximumpixel value. In addition, ROIs were placed over normal structures,including muscle (right deltoid), mediastinum, lungs, liver, bonemarrow (body of a lower thoracic vertebra), and pancreas, only for18F-TYR. In all patients, these ROIs had similar sizes and wereplaced at similar levels. Standardized uptake values (SUVs) nor-malized for body weight (SUVbw), for body surface area (SUVbsa),and for lean body mass (SUVlbm) were calculated using the fol-lowing equations (14,15):
SUVbw �tissue concentration �MBq/mL�
injected dose �MBq�/patient body weight �g�.
SUVbsa �tissue concentration �MBq/mL�
injected dose �MBq�/BSA �m2�,
where BSA � 0.007184 body weight0.425 body height0.725.
SUVlbm �tissue concentration �MBq/mL�
injected dose �MBq�/LBM,
where LBM (women) � (1.07 body weight) – 148 (bodyweight/body height)2 and LBM (men) � (1.1 body weight) –120 (body weight/body height)2.
Statistical AnalysisSUVs and activity ratios were compared in the different groups
using 1-way ANOVA. Relationships between continuous variableswere assessed using the Pearson product–moment correlation co-efficient. In all cases, the level of significance was set at 0.05.
RESULTS
Whole-Body Distribution of 18F-TYRUptake values in various organs, as well as their evolu-
tion over time and the corresponding SUVs obtained with18F-FDG, are shown in Figure 1. High uptake was seen inthe pancreas and, to a lesser extent, in the liver and salivaryglands. 18F-TYR uptake was mild in the bone marrow, but
significantly higher than 18F-FDG. Muscle and liver uptakeswere also higher with 18F-TYR than with 18F-FDG. Exceptfor the SUVbw measured in the bone marrow, 18F-TYRuptake did not significantly increase over time.
18F-FDG Versus 18F-TYR18F-FDG PET correctly identified 54 malignant lesions
confirmed by pathologic analysis (n � 29) or correlativestudies (n � 25). 18F-TYR PET visualized 36 of 54 lesions(67%). Three additional lesions were seen only with 18F-FDG: One mediastinal lymph node turned out to be benign(silicosis) on pathologic examination and the 2 other le-sions, located in the lungs, remained unconfirmed. Therewas no false-positive result with 18F-TYR. 18F-FDG and18F-TYR scans provided similar results in terms of patients’staging in 6 of 11 lung cancers, in 2 of 2 head and neckcarcinomas, and in 6 of 10 lymphomas, including 1 low-grade, stage I NHL that was missed by both modalities. One11-mm large squamous cell carcinoma of the right upperlobe was not seen with 18F-TYR PET (18F-FDG SUVbw, 2).One right lower lobe adenocarcinoma was visualized with18F-TYR PET (SUVbw, 3.3) but not the extensive hilar andmediastinal involvement (18F-FDG SUVbw, ranging from 3to 4.3). All nodal lesions were 1 cm on CT. Among 4low-grade lymphomas, 1 was missed by both modalities,and 3 were similarly staged. There were 2 intermediate-grade NHLs. One patient had a large abdominal massclearly seen with both 18F-FDG and 18F-TYR, but a biopsy-proven bone marrow involvement was equally missed. Theother patient had stage III disease with matched results withboth methods for all lymph node stations except the cervi-cal, which was not visualized with 18F-TYR. Two patients
FIGURE 1. Uptake values in various organs (SUVbw; mean �1 SD). F-TYR 1 � 18F-TYR PET images taken at first time point;F-TYR 2 � 18F-TYR PET images taken at second time point.*Statistically significant difference with 18F-FDG. †Statisticallysignificant difference between 2 18F-TYR time points. Becausepancreas is normally not visualized on 18F-FDG PET images, noregions were drawn. Except for bone marrow, where no differ-ence was seen between 18F-TYR 1 and 18F-TYR 2, results ob-tained with SUVbsa and SUVlbm were similar to those obtainedusing SUVbw and are not represented.
WHOLE-BODY TUMOR IMAGING WITH 18F-TYR PET • Hustinx et al. 535
had high-grade NHLs. In a stage IV disease, 18F-TYRmissed a massive splenic involvement and cervical nodes,whereas bilateral axillary nodes were clearly seen. In thesecond patient, bilateral cervical, abdominal, and right iliacnodes were missed by 18F-TYR, which identified axillary,mediastinal, and left iliac nodes. There were 2 patients withHodgkin’s disease. One stage II was equally staged withboth tracers. In a stage IV disease, 18F-TYR was taken up bycervical and axillary nodes, but not by an extensive, biopsy-proven esophageal involvement or by a large vertebralspread confirmed by MRI.
Overall, SUVs were higher with 18F-FDG than with 18F-TYR. Both tumor-to-muscle and tumor-to-mediastinum ac-tivity ratios were also higher with 18F-FDG than with 18F-TYR. Detailed results are given in Table 1 and shown in
Figures 2 and 3. Representative PET images are shown inFigures 4 and 5.
Correlation Between 18F-FDG and 18F-TYRThere was a strong correlation between 18F-FDG and
18F-TYR uptake in the muscle, mediastinum, and lungs,regardless of the 18F-TYR time point. A weak but signifi-cation correlation existed between 18F-FDG and 18F-TYRuptake measured at the initial time-point in the tumors. Nocorrelation was found in the liver.
DISCUSSION
The nonspecific uptake of 18F-FDG by inflammatory cellsor granulation tissues is well known and has even led towidening its indications to various inflammatory or infec-tious diseases (16). However, this also limits its capabilityto accurately distinguish tumors from benign conditions,such as postradiation changes. Thus, a large number of othercompounds—in particular, radiolabeled amino acids—hasbeen investigated as an alternative or a complement to18F-FDG (7,17). Among these, 11C-methyl-methionine
FIGURE 2. SUVs normalized for body weight (SUVbw; A), leanbody mass (SUVlbm; B), and body surface area (SUVbsa; C) inlesions that were seen with both tracers. Adenoc. � adenocar-cinomas; LCC � large cell carcinomas; SCC � squamous cellcarcinomas; F-TYR 1 � 18F-TYR PET images taken at first timepoint; F-TYR 2 � 18F-TYR PET images taken at second timepoint. Data are expressed as mean � 1 SD.
FIGURE 3. Activity ratios within tumors. Data are expressedas mean � 1 SD.
FIGURE 4. Three-dimensional projection PET images with18F-FDG (A) and 18F-TYR (B) show 15-mm left upper lobe ade-nocarcinoma. 18F-TYR uptake is high in pancreas, liver, andsalivary glands and mild in bone marrow.
536 THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE • Vol. 44 • No. 4 • April 2003
(MET) has been most extensively studied and has beenshown to be valuable in brain tumors—in particular, fordelineating the extent of the tumor (18). However, the tracerundergoes extensive nonprotein metabolism, with largeamounts of circulating metabolites (19). The short half-lifeof 11C also limits both the tracer availability and its whole-body imaging capability. Another 11C-labeled compoundthat was extensively studied is L-1-11C-tyrosine (11C-TYR).Investigators at Groningen University obtained encouragingresults with 11C-TYR for evaluating primary brain tumors,breast, head and neck carcinomas, and sarcomas (20–24). Itwas not sensitive for detecting nonseminoma lesions (25).11C-TYR has established itself as a reliable tracer for as-sessing the rate of protein synthesis, but it shares with11C-MET the limitations of the short-lived isotope 11C.
18F-TYR was initially produced by Coenen et al. (8) usingelectrophilic radiofluorination of O-acetyltyrosine inCF3CO2H, with a radiochemical yield of 17% and a specificactivity of 10–20 GBq/mmol. They first used a rodentmodel to demonstrate that the tracer is rapidly incorporatedinto proteins (�80% at 60 min after injection), with a smalltransfer RNA–bound fraction (1.5%–2%) and virtually nolabeled metabolites. 18F-TYR was thus featured as a tracerfor evaluating the protein synthesis rate. Further studies inpatients clearly showed that 18F-TYR uptake was signifi-cantly higher in brain tumors than in the normal tissue, withbetter contrast obtained early on after injection because ofthe increase in plasma protein-bound 18F-TYR over time(9). To date, however, there is no report of the use of18F-TYR for whole-body tumor imaging with PET.
We developed the synthesis of no–carrier-added 18F-TYR by chiral catalytic phase-transfer alkylation, which
improved both the radiochemical yield (25%–40%) and thespecific activity (10). In patients, we found that mostNSCLC and head and neck tumors were visualized as earlyas 30 min after injection. 18F-TYR PET was less sensitivefor detecting NHL and Hodgkin’s disease lesions. However,overall, regardless of the normalization method (for bodyweight, body surface area, or lean body mass), the SUVswere higher with 18F-FDG than with 18F-TYR. On average,the SUVs and the tumor-to-mediastinum activity ratios weretwice as high, and the tumor-to-muscle activity ratios were3 times higher with 18F-FDG than with 18F-TYR. This wastrue for all tumor types except adenocarcinomas, wherethere was no significant difference (SUVbw, 3.1 vs. 2.8 for18F-FDG and 18F-TYR, respectively). It should be noted thatonly 3 lesions were seen with both modalities in this group,which greatly limits the significance of the average values.In the nonlymphoma tumors, all lesions missed with 18F-TYR were small: There was one 11-mm primary adenocar-cinoma and several metastatic nodes, also from an adeno-carcinoma but in another patient. These nodes were alsomissed on CT. These false-negative results for 18F-TYR canthus be attributed to the low tumor-to-background activityratios observed with 18F-TYR, which become critical insmall lesions, rather than to a low protein synthesis rate oramino acid transport in these tumors. The average size ofthe lesions visualized with 18F-TYR PET, as assessed by CTor pathologic examination, was 33 � 17 mm in largestdiameter.
In lymphoma patients, we observed a different pattern ofresults. Not only could 18F-FDG–positive/F-TYR–positivelesions coexist with 18F-FDG–positive/F-TYR–negative le-sions in the same patient, but also the false-negative resultswith 18F-TYR were not related to the lesions’ size. Thisobservation, quite unsettling, is clearly illustrated in Figure5, which shows massive nodal involvement totally devoidof 18F-TYR uptake, except in few regions. Although theseries is limited and heterogeneous, no relationship wasfound between tumor grade or aggressiveness and traceruptake. In these patients, we could not find any satisfactoryexplanation for the results obtained, which may be related tothe heterogeneity that can arise among lymphomas and leadto clinical, biologic, or morphologic changes during thecourse of disease (composite lymphomas, lymphoma pro-gression) (26). Differences in the local environment of thevarious tumor sites (angiogenesis, for instance) may alsodiversely influence the uptake of 18F-TYR, whose mecha-nism in malignancies has yet to be fully understood. Exper-imental data are missing to sustain these hypotheses. Todefinitely answer this question would require obtainingpathologic samples from all lesions in all patients, which isobviously not possible.
The physiologic uptake of 18F-TYR by normal structurescan also limit the readability of the images and furtherdecrease the sensitivity of the test. The high uptake in thepancreas and, to a lesser extent, the liver may limit thedetection of lesions located in these organs. Similarly, the
FIGURE 5. Three-dimensional projection PET images with18F-FDG (A) and 18F-TYR (B) in patient with high-grade NHL.There is extensive nodal involvement on 18F-FDG PET, whereasonly mild uptake is seen in both axillary regions, upper medias-tinum, and, using only centered 3-section viewing (not shownhere), left iliac nodes with 18F-TYR. Without extremely carefulexamination and without knowledge of 18F-FDG results, 18F-TYRscan could easily have been read as negative.
WHOLE-BODY TUMOR IMAGING WITH 18F-TYR PET • Hustinx et al. 537
significant uptake in salivary glands could hamper the stag-ing of head and neck tumors, although de Boer et al. (27)recently reported 100% sensitivity with 11C-TYR and PETfor detecting primary carcinomas of the larynx and hypo-pharynx. On the other hand, we found that the 18F-TYRuptake was fairly homogeneous in the soft tissue of the headand neck regions, which could constitute an advantagecompared with 18F-FDG, where intense uptake can be seenin lymphoid and muscular structures. Another concern is thesignificant uptake in the bone marrow, with an averageSUVbw of 2.6 � 0.5 compared with 1.8 � 0.5 with 18F-FDG.Although Coenen et al. (8) found a significant amount offree 18F-fluoride in the plasma at 40 min after injection, theuptake distribution observed in our patients clearly matchedthe normal bone marrow distribution. In particular, therewas no uptake in long bones such as the humerus andfemurs. There was only 1 case of bone marrow involvementin our population, and it was missed by both 18F-FDG and18F-TYR PET studies. Because of the high physiologicuptake, 18F-TYR is probably not the most appropriate tracerfor evaluating pancreatic masses or for detecting bone orliver metastases.
There were no demonstrated false-positive results for18F-TYR in our series. Three lesions did take up 18F-FDGbut not 18F-TYR and were considered false-positive: Therewere 2 lung lesions, unconfirmed by any other method, and1 benign hilar lymph node, corresponding to silicosis onpathologic examination. The question of the specificity ofradiolabeled amino acids remains unsettled. Initial studiesreported low MET accumulation in inflammatory and gran-ulation tissues (6,28,29). However, clinical studies usingMET in lung cancer patients failed to improve the specific-ity over 18F-FDG (30); recently, Rau et al. (31) found ahigher MET uptake in inflamed lymph nodes than in tumor-infiltrated nodes in a murine model. These authors demon-strated that O-(2-18F-fluoroethyl)-L-tyrosine (FET) did notaccumulate into chronic and acute lymphadenitis models,with no overlap between tumor and inflammation uptakevalues (31). FET uptake by tumor cells depends on theL-transport system and it is not incorporated into proteins(32). Few data are available regarding the specificity ofother amino acid analogs and, although our results areencouraging, no definite conclusion can be drawn.
In this study, the sensitivity for detecting various malig-nant lesions was relatively low, with only 67% of the lesionsvisualized with 18F-FDG PET. This may be related to thebiochemical processes studied with 18F-TYR. Although ini-tial studies showed a high and rapid incorporation of 18F-TYR into newly formed proteins (8), further experimentsfrom the same group using kinetic modeling indicated thatan increase in the transport rate constant was primarilyresponsible for the high uptake in tumors (9). In the normalbrain, the results fitted a 2-tissue compartment model (freeintracellular 18F-TYR and protein-bound 18F-TYR). In tu-mors, however, a 3-tissue compartment model was bettersuited to explain the results. Ishiwata et al. (33) studied
18F-TYR, L-methyl-3H-MET, and L-1-14C-leucine (11C-LEU) in tumor-bearing mice. They found comparable pro-tein incorporation for all 3 tracers, but the rate was muchfaster with 14C-LEU. In another set of experiments, theyshowed that only 14C-LEU uptake was decreased after in-hibition of protein synthesis by cycloheximide, whereas theuptake of all 3 tracers was decreased after the amino acidtransport was inhibited with ouabain (34). They also foundsignificant amounts of radioactivity from 18F-TYR in thelipid fraction of the tumor extracts. Along with the com-partment modeling, these findings suggest, for 18F-TYR, thepresence of metabolic pathways distinct from the proteinsynthesis. These pathways remain unidentified. Therefore,in vivo, 18F-TYR uptake is likely to represent both aminoacid transport and protein synthesis, and possibly a thirdmetabolic process, still unknown, in proportions that remainto be evaluated.
Furthermore, it has yet to be fully established whetherprotein synthesis or amino acid transport is the most appro-priate phenomenon to evaluate for oncologic purposes. Al-though some studies showed a good correlation betweentransport, as measured by MET uptake, and the tumor-proliferating fraction (35,36), other work showed no corre-lation between tumor growth and transport (37). Amino acidmetabolism is complex and non–protein synthesis pathwaysmay also be significantly increased in tumor cells (38).Thus, tracers for transport may be as good as or evensuperior to synthesis tracers for in vivo imaging.
CONCLUSION
In our limited series, PET imaging with 18F-TYR was lesssensitive than 18F-FDG for staging NSCLCs and lympho-mas. Specificity may be improved with 18F-TYR, but therewere not enough false-positive results with 18F-FDG toclearly establish any superiority. We thus believe that 18F-TYR PET has, at best, a limited role for staging purposes, atleast in these types of tumors.
ACKNOWLEDGMENTS
The authors express their appreciation to the staff of thePET center at the Centre Hospitalier Universitaire, Liege,and to the clinicians who participated to the recruitment ofthe patients. Part of this work was presented at the 49thAnnual Meeting of the Society of Nuclear Medicine, LosAngeles, CA, June 15–19, 2002.
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Lung Cancer (2008) 61, 356—361
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Endobronchial ultrasound and value of PET forprediction of pathological results of mediastinalhot spots in lung cancer patients
Olivier Bauwensa, Michelle Dusartb, Philippe Pierarda, Jean Fabera,Thierry Prigoginea, Bernard Duysinxd, Bich Nguyena,1, Marianne Paesmansc,Jean-Paul Sculierc, Vincent Ninanea,∗
a Chest Service, Saint-Pierre Hospital, Rue Haute 322, 1000 Brussels, Belgiumb The Department of Nuclear Medicine, Institut Bordet, Brussels, Belgiumc Internal Medicine, Institut Bordet, Brussels, Belgiumd Chest Service, University Hospital, Liege, Belgium
Received 29 August 2007; received in revised form 6 January 2008; accepted 11 January 2008
KEYWORDSEndobronchialultrasound;Lung cancer;Mediastinallymphadenopathy;PET-scan;Staging;Transbronchial needleaspiration
Summary In the staging of lung cancer with positron emission tomography (PET) positivemediastinal lymph nodes, tissue sampling is required. The performance of transbronchial nee-dle aspiration (TBNA) using linear endobronchial ultrasound (real-time EBUS-TBNA) under localanaesthesia and the value of PET for prediction of pathological results were assessed in thatsetting. The number of eluded surgical procedures was evaluated. All consecutive patients withsuspected/proven lung cancers and FDG-PET positive mediastinal adenopathy were included. Ifno diagnosis was reached, further surgical sampling was required. Lymph node SUVmax (max-imum standardized uptake value) was assessed in patients whose PET was performed in theleading centre. One hundred and six patients were included. The average number of TBNAsamples per patient was 4.9 ± 1.1. The prevalence of lymph node metastasis was 58%. Sensi-tivity, accuracy and negative predictive value of EBUS-TBNA in the staging of mediastinal hotspots were 95, 97 and 91%. Patients without malignant lymph node involvement showed lowerSUVmax (respective median values of 3.7 and 10.0; p < 0.0001). Surgical procedures were eludedin 56% of the patients. Real-time EBUS-TBNA should be preferred over mediastinoscopy as thefirst step procedure in the staging of PET mediastinal hot spots in lung cancer patients. In caseof negative EBUS, surgical staging procedure should be undertaken. The addition of SUVmaxcut-off may allow further refinement but needs validation.© 2008 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.
∗ Corresponding author. Tel.: +32 2 5354276; fax: +32 2 5354174.E-mail address: Vincent [email protected] (V. Ninane).
1 Present address: Respiratory Division, Hopital du Sacre-Coeur de Montreal, 5400 Gouin Bldv W., Montreal, Quebec, Canada H4J 1C5.
0169-5002/$ — see front matter © 2008 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.doi:10.1016/j.lungcan.2008.01.005
EBUS and PET mediastinal hot spots 357
1. Introduction
Staging before surgical resection of lung cancer is ofparamount importance to limit the number of futile thora-cotomies. In particular, patients with N2 mediastinal lymphnode involvement remain poor candidates for initial surgi-cal resection even if neoplastic invasion is limited to a singlemediastinal station [1].
In the assessment of mediastinal lymph nodes, positronemission tomography with F18-fluorodeoxyglucose (FDG-PET) is more accurate than CT scan [2]. A recent consensusrecommends that, in patients who are potential candidatesfor surgery, a whole-body FDG-PET scan should be performedto evaluate the mediastinum [3]. PET scan also providessignificant additional information in the search for distantmetastasis of lung cancer and is cost-effective [4]. PositivePET mediastinal lymph nodes nevertheless require histolog-ical confirmation because of possible increased FDG uptakerelated to non-neoplastic (mainly inflammatory) processes[2,3]. For that purpose, mediastinoscopy still remains the‘‘gold-standard’’ [5]. However, this procedure has a mor-tality rate of 0.2% and a morbidity rate of 0.5—2.5%, andrequires general anaesthesia; in addition, even if it can beperformed on an ambulatory basis, many patients still stayat least one night in the hospital [6].
In this study, the diagnostic yield of a new tool, endo-bronchial ultrasound (EBUS) examination with real-timeguided TBNA under local anaesthesia [7—9] was assessedin the staging of PET positive lymph nodes. The numberof avoided surgical staging/diagnostic procedures was alsoevaluated. All the patients with suspected or proven lungcancers from Hopital Saint-Pierre/Institut Bordet or referredfrom other hospitals to Hopital Saint-Pierre/Institut Bordetendoscopic unit for this indication were included. As sec-ondary aims, we also tried to assess whether the additionof a standardized uptake value (SUV, a semi-quantitativeestimation of FDG uptake) cut-off to the usual simplevisual (subjective) interpretation of FDG uptake in lymphnodes may allow further refinement in patient selection[10].
2. Materials and methods
All the patients with suspected/proven lung cancer andFDG-PET positive lymph nodes referred to Hopital Saint-Pierre/Institut Bordet endoscopic unit were considered.Data were prospectively collected and retrospectivelyassessed. Patients had two different initial clinical pre-sentations. In the first group (staging), the procedure wasperformed to stage the mediastinum in a proven lung cancerwithout any evidence for distant metastasis. In the secondgroup (diagnosis and staging), patients had suspected lungcancer but the initial bronchoscopy was not contributive,and FDG-PET was abnormal on the tumour and on the medi-astinum. Patients with previous chemotherapy inductiontreatment were excluded. Sixty-nine (65% of the study pop-ulation) were referred from 26 other hospitals. All patientsunderwent EBUS for localization of the FDG-PET abnormallymph nodes followed by real-time guided TBNA using thesame standardized equipment and technique throughout thestudy period.
Forty-three patients (all the 37 patients from HopitalSaint-Pierre/Institut Bordet and six referred patients)underwent FDG-PET scanning using the same combinedPET/CT system in the leading centre (GE Discovery LS, GEMedical systems, Milwaukee, WI). Time of fasting beforeinjection was at least 6 h. Pre-injection serum glucose wasnormal (range 78—122 mg/dL). A fixed FDG dose of 296 MBq(8 mCi) was administered 60 min before acquisition thatincluded the trajectory from mid-thigh to mid-skull. Acqui-sition time was 4 min at each table position. Attenuationcorrection used the tomodensitometry data. Image recon-struction using ordered subset expectation maximization(OSEM) was obtained with two iterations and 28 subsets afterimages were smoothed by a 5.45 mm FWHM Gaussian filter.
Bronchoscopy was performed using a linear-array ultra-sound bronchoscope (BF TYPE-UC160F-OL8; Olympus Ltd.,Tokyo, Japan) while patients were comfortably seated in a30◦ recumbent position. Oxygen (2 L/min) was administeredwith nasal prongs, and transcutaneous hemoglobin satura-tion and cardiac rhythm (Ohmeda Biox 3740; Louisville, CO)were continuously monitored. Anaesthesia of the airwayswas performed as previously described [11] with conscioussedation using intravenous midazolam and patients weremanaged on an outpatient basis. The technical descriptionof ultrasound examination and real-time guided needle aspi-ration of lymph nodes using 22-gauge needle has previouslybeen described [7—9]. Colour Doppler was used as neededto avoid main vessel puncture. Identification of lymph nodeslevels was performed according to the international stagingsystem [12] and lymph nodes dimensions were also recorded.For positive PET lymph nodes areas, assessment was concen-trated on N2 and/or N3 lymph nodes in case of proven lungcancer but also on positive PET N1 lymph node in case of sus-pected lung cancer. If accessible PET negative lymph nodesof higher staging were seen during EBUS, (e.g. N3 PET neg-ative areas in case of N2 PET positive areas), we sampledthese first in order to detect FDG-PET occult metastases.Two to seven punctures were performed in each patient,beginning with the highest staging node level if several areaswere hypermetabolic on PET-scan. The aspirated materialwas smeared onto glass slides that were air-dried and alsofixed in 70% alcohol. In addition, the catheter and nee-dle were flushed with one millilitre of NaCl 0.9% and thematerial was collected for cytological examination. No rapidon-site cytological examination was used.
3. Data analysis
For the purpose of EBUS lymph node size analysis, we con-sidered the sampled lymph node with the largest short-axisin each patient. TBNA was considered contributive when-ever a clear definite cytological or histological diagnosis wasobtained. It was not contributive if no diagnosis could bereached. In these latter cases, surgical staging/diagnosticprocedures (mediastinoscopy or thoracotomy with medi-astinal lymph node dissection) were recommended. Thesensitivity, specificity, positive predictive value, negativepredictive value and accuracy were calculated using thestandard definitions, excluding patients in whom surgerywas not undertaken to verify non contributive TBNA results.False-positive aspirations were considered unlikely and no
358 O. Bauwens et al.
surgical verification was then performed [13]. In fact, themain source of false positive result is likely to be a lungtumour abutting the main tracheo-bronchial tree but noneof our patients showed this condition. In fact the majorityof the patients were assessed for the diagnosis and stagingof peripheral tumour with mediastinal (hilar) PET positivelymph nodes and the peripheral localization also explainsthe low diagnostic performance of initial conventional bron-choscopy in this population. A surgical staging/diagnosticprocedure was considered as eluded and therefore not per-formed whenever TBNA was contributive. Secondary aimincluded comparison of SUVmax measurements betweenpatients with and without lymph node metastasis, usingthe Mann—Whitney U-test. These measurements were per-formed a posteriori by one experienced specialist in nuclearmedicine (MD) in all the patients assessed using the samePET-CT machine from Hopital Saint-Pierre/Institut Bordet.This specialist was blinded to the results of EBUS-TBNA. Forthe purpose of analysis, the largest lymph node SUV value(SUVmax) measured in the sampled lymph node stations ineach patient was used. The tomodensitometry data wereused to locate the sampled lymph node stations and a regionof interest was drawn encompassing the whole positive vol-ume. SUVmax was chosen because it is less sensitive to thepartial volume effect that could have a great influence onthe uptake measurement of small objects. The relationshipbetween the SUVmax value and the presence of lymph nodemetastasis was further analysed through a logistic regres-sion model. ROC analysis was also performed to assess thevalue of SUVmax as a diagnostic technique for lymph nodemetastasis. No attempt was made to extend this analysis toother centres because of the known lack of standardizationof SUV analysis between various PET systems.
This study included 20 patients whose results were pre-viously published in a French journal [14].
4. Results
From December 2004 to March 2007, 106 patients withsuspected/proven lung cancer and positive FDG-PET medi-astinal (hilar) lymph nodes were included. All patientsalready had a bronchoscopy for diagnostic purpose. Theirmain characteristics are summarized in Table 1. FDG-PETand CT scan images were always available but data on quan-titative assessment including standardized uptake value(SUV) or lymph node size (CT scan) were most often miss-ing due to non standardized initial diagnostic work-up donein 27 different centres. As previously reported, the proce-
Table 1 Characteristics of the patients
Total number 106Proven lung cancer 29Suspected lung cancer 77
Mean pack (years) 42 ± 21Male/female 79/27Mean age (years) 64 ± 10Hilar FDG-PET positive lymph nodes only 10N2—N3 FDG-PET positive lymph nodes 96
FDG-PET: 18-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography.
Table 2 Punctured lymph nodes characteristics
Total number of samples (N) 512Mean number of passes/patient 4.9 ± 1.1
Stations (N) 188Distribution 7 64 (34%)Distribution 4R 49 (26%)Distribution 4L 37 (20%)Distribution 11R 19 (10%)Distribution 11L 6 (3%)Distribution 10R 8 (4%)Distribution 10 L 4 (2%)Distribution 2L 1 (0.5%)
Mean diameter of the largest nodein each patient (range) in mm
14.4 ± 6.7 (5.0—40.0)
dure performed under local anaesthesia was well toleratedand side effects, notably cough, were seldom encountered[15]. In one patient with COPD, however, chest pain occurredduring the procedure and chest X-ray confirmed a pneu-mothorax that required chest tube drainage. FDG-PET scanlocated abnormal lymph nodes in the mediastinum in 96cases and at the hilar level only in 10 cases. EBUS localiza-tion of lymph nodes was always possible and required about5 min, after which real-time guided TBNA was performed.
Punctured lymph nodes characteristics are showed inTable 2. A total number of 512 samples (mean number perpatient: 4.9 ± 1.1) were obtained, in 188 different lymphnode stations. The lymph node stations that were the mostfrequently explored were 4 (46% of the total number of sam-pled areas, 76 patients) followed by 7 (34%, 64 patients).In 18 patients, area 7 was the solely explored station. Thesmallest proven malignant lymph node had a short axis mea-suring 5 mm.
Fig. 1 describes the final diagnosis in the 106 patients.EBUS-TBNA revealed lung cancer lymph node metastasis in58 (55%) patients, including two cases of small cell carci-noma. In four of these cases, lymph node metastasis was alsofound in PET negative areas of higher lymph node level (2 N3and 2 N2 confirmed cases that appeared respectively as N2and N1 diseases on the basis of PET results). In one patient,several small biopsies showed normal lymph node tissue withanthracosis (biopsies are rarely obtained with the 22-gauge
Fig. 1 Final diagnosis of mediastinal lymph nodes. (EBUS:endobronchial ultrasound; TB: tuberculosis).
EBUS and PET mediastinal hot spots 359
needle and the presence of lymph node tissue without neo-plastic involvement was considered as a true negative resultin this particular case) and in another patient, suspectedtuberculosis was confirmed by pleural biopsies. If this lat-ter debatable case is discarded, surgical intervention waseluded by the use of EBUS-TBNA in 56% (59/106) of thepatients. Thirty of the 46 patients with tumour negativeEBUS findings had surgical verification that showed lymphnode metastasis in three cases. In these latter cases, duringEBUS, lymph nodes had been localized and biopsied in theareas that later showed metastasis during surgical explo-ration (area 7 in one patient, 4L in the second one and 4R inthe third patient). In one case, EBUS sampling showed nei-ther lymphocytes nor neoplastic cells suggesting inadequatesampling and in another patient, there was a 2 months delaybetween EBUS-TBNA and mediastinoscopy due to a majorabdominal surgery. In contrast, no explanation was foundfor the third false negative result. In 16 patients, no surgicalverification was performed because of patient refusal (n = 5)or loss of follow-up (two patients) or physician’s decision toadminister chemotherapy or radiotherapy without surgicalverification (n = 6). In the last three cases, clinical follow-upwas chosen by the referring team and was uneventful at 6months, supporting non-neoplastic disease. The prevalenceof lymph node metastasis in the whole population was 58%(61/106). Based on the 90 assessable patients, the sensitiv-ity, specificity, positive predictive value, negative predictivevalue and accuracy of EBUS-TBNA for PET positive lymphnode staging were 93, 100, 100, 91 and 97%.
5. Lymph node SUVmax measurement
PET-CT scan was performed in Hopital Saint-Pierre/InstitutBordet in 43 of the 106 patients. Two cases were excludedfrom the analysis because no surgical verification was per-formed despite negative EBUS-TBNA results. Among the 41assessable patients, lymph node metastasis was confirmedin 29 and excluded by surgical verification in 12 of them.The mean SUVmax of mediastinal lymph nodes was 9.1 ± 6.1for the whole group but amounted to 11.1 ± 6.0 in themetastatic lymph nodes and only 4.1 ± 2.2 when no tumourwas found while the median values were respectively 10.0in positive patients and 3.7 in negative patients. Locationof the SUVmax distribution was significantly associated tolymph node involvement (p < 0.0001). When SUVmax wasanalysed as a continuous variable, an increase by 1 in theSUVmax value divided by 2 the probability of being freeof lymph node metastatis (OR = 0.49, 95% CI: 0.30—0.78,p < 0.001). The area under the ROC curve for predicting neg-ative involvement of lymph nodes was 0.93. Using a cut-offvalue of 4, negative predictive value was 100% for a sensi-tivity of 67%.
6. Discussion
The present study shows that real-time EBUS-TBNA isa very safe and effective tool to stage patients withsuspected/proven lung cancers and FDG-PET positive medi-astinal lymph nodes. This technique could be performedafter local anaesthesia, on an outpatient basis and wasassociated with a high sensitivity and accuracy. A seri-
ous complication (pneumothorax) was encountered in onlyone patient. It also allowed avoidance of surgical diagnos-tic/staging sampling in 56% of patients. In a few patients, italso confirmed lymph node metastasis in higher lymph nodelevels than that suggested by the PET scan. To that extent,this technique should be considered as a primary methodof sampling in patients with suspected/proven lung can-cers and FDG-PET positive mediastinal lymph nodes. If nolymph node metastases were demonstrated, further surgi-cal sampling should still be performed due to endobronchialultrasound’s 91% negative predictive value. The addition ofSUVmax cut-off may allow further refinement but needs val-idation.
The study included patients from many different centres,leading to a potential selection bias. Indeed, 69 patients(65% of the study population) were referred to the lead-ing centre from 26 other hospitals over 28 months. Thissuggests that, in many centres, the criteria to refer thesepatients were not uniform. It is also likely that, as long asminimally invasive techniques (EBUS or EUS) were not avail-able in these centres and evidence supporting their use wasstill limited, they were not considered as primary stagingprocedures by a varying proportion of the local chest physi-cian and/or thoracic surgeons. This is also illustrated bythe fact that very few patients were referred by thoracicsurgeons. As already mentioned, surgical staging/diagnosticprocedures (mediastinoscopy or thoracotomy with mediasti-nal lymph node dissection) were recommended wheneverEBUS was not contributive but these recommendations werenot always followed such that the negative predictive valueof EBUS might be lower than the value reported. In addition,no attempt was made trying to standardize nodal samplingand/or dissection in the different centres. We believe how-ever that the inclusion of all these referred patients in astudy with a pragmatic approach and the encouraging resultsobtained in the present study strengthens the performancevalue of EBUS-TBNA for mediastinal staging.
Initially, EBUS lymph node localization has been per-formed using the ultrasonic probe technique. This probehowever does not allow real-time guided TBNA. Herthand colleagues [16] have elegantly shown that this lymphnode sampling technique is better than the conventional‘‘blinded’’ TBNA. Recently, we have assessed the role ofprior evaluation of FDG-PET positive lymph nodes usingultrasonic catheters before TBNA in patients with variousclinical presentations and the overall diagnostic yield was82% [15]. For obvious reasons, however, the developmentof the new echo-bronchoscope allowing real-time guidedTBNA will probably replace the indirect ultrasonic probetechnique.
The performance of EBUS-TBNA in the present study washigh despite the fact that no rapid on-site cytological exam-ination was performed and lymph node size was relativelysmall. We believe that this is mainly explained by PET posi-tive node selection and ultrasound guided sampling. Lymphnode size has been reported to be a determinant of thediagnostic yield of blinded TBNA [17]. With real-time guidedsampling, the impact of size on yield should decrease by alarge amount. In fact, the mediastinal lymph node size in agiven population of patients will depend mainly on the imag-ing diagnostic work-up. If selection is done by CT scan on thebasis of lymph node short-axis >1 cm, one may expect that on
360 O. Bauwens et al.
the average, larger lymph nodes will be explored than whenPET scan is used. Indeed, in the largest study on the stagingof CT enlarged mediastinal lymph nodes using oesophagealultrasound with fine needle aspiration, the mean size ofsampled lymph nodes was 24 mm [13]. Despite differencesin lymph node size and the fact that the latter study usedrapid on-site cytological examination, both this latter andthe present studies showed similar sensitivities and specifici-ties of ultrasound guided sampling in the context of similarprevalence of lymph node metastasis.
Surprisingly, the prevalence of lymph node metasta-sis was relatively low (58%) in this population of patientswith PET positive lymph nodes. Several factors may con-tribute to the high-rate of ‘‘false positive PET’’. First, thestudy included a majority (73%) of patients with not yetproven lung cancers. This factor increases the probability offinding non-neoplastic disorders (e.g. chronic infectious dis-eases including tuberculosis). Second, the semi-quantitativeanalysis (SUVmax) of PET hot spots done a posteriori inthe 41 patients explored in a single institution (HopitalSaint-Pierre/Institut Bordet), has shown that lymph nodeswithout metastasis had a significantly lower SUV than thosewith metastasis (median of 3.7 versus 10.0). If distinctionbetween malignant and benign lymph nodes had been basedon semi-quantitative assessment with as threshold, as anexample, the best one (4.4) reported in a previous study[10], 8 of the 12 patients without lymph node metastasiswould not have been referred for EBUS and our negative pre-dictive value would have been 96%. Such semi-quantitativemeasurements, however, are not routinely performed andstill require between-centres (and various PET-CT machines)validation. Further, our sample size was quite small withonly 12 negative patients leading to large confidence inter-vals when assessing the characteristics of any diagnosticrule despite an area under the ROC being quite interest-ing. Anyway, proposing a threshold for diagnosis purposes,at the present stage, is quite difficult as any threshold wouldhave been to be validated in each institution before allow-ing its use in clinical practice. A potential explanation forthe relatively high rate of false positive initial visual read-ing performed by well-trained PET specialist is related to theintroduction of integrated PET-CT scans. Even if the visualanalysis suggest moderate FDG uptake, fusion of PET andCT images, provided they confirm that the uptake is locatedwithin a lymph node, may lead to the decision to considerthe lymph node as a suspicious one.
EBUS allowed to elude 56% of the required surgical ver-ification of PET positive mediastinal lymph nodes. Theseresults are in accordance with previous studies showing thatesophageal endoscopic ultrasound (EUS) with fine needleaspiration (FNA) in lung cancer patients with mediastinaland/or upper retroperitoneal FDG-PET hot spots in factdecreased by 62% the number of surgical staging proceduresand saved 40% of staging costs [18].
Several studies have assessed the use of EUS-FNA inthe evaluation of mediastinal hot spots [19,20]. No studyhas compared EBUS-TBNA with EUS-FNA in this particularindication and these techniques in fact appear more com-plementary than exclusive [21]. EBUS provides access tothe same lymph nodes as mediastinoscopy (with even easieraccess to left lower paratracheal area, below the aorta andthe posterior subcarinal area) whereas EUS allows visualiza-
tion and access to lymph nodes close to the oesophagus,including the left paratracheal area, the aortopulmonarywindow, the subcarinal area and the posterior mediastinum.In our center, EBUS-TBNA is preferred over mediastinoscopyas the first staging procedure and EUS is reserved forexploration of lymph nodes that are located in the aortopul-monary window or in the lower mediastinum.
This initial non-surgical approach is also interesting inthe present context of multi-modal treatment. ProvidedN2 disease is confirmed by initial EBUS (or EUS) sampling,restaging after the induction treatment that is of paramountimportance to assess the important prognostic factor thatis downstaging [22—25], might then be performed withmediastinoscopy. On the opposite, following initial stag-ing with mediastinoscopy, remediastinoscopy is a difficultsurgery performed by a limited number of thoracic sur-geons [26,27]. Furthermore, although ultrasound guidedneedle aspiration may allow confirmation of the persistenceof lymph node metastasis, it is not well suited to give aprecise staging information such as single versus multiplelevel N2 disease or presence of extracapsular disease thatwill be considered as a clear contra-indication to surgicalresection.
In summary, in patients with suspected/proven lungcancer and FDG-PET positive mediastinal lymph nodes,EBUS-TBNA allowed to assess lymph node metastasis witha high sensitivity and accuracy. It also permitted sparing ofa majority of surgical procedures. In case of negative EBUS,surgical staging procedure should be undertaken. The addi-tion of SUVmax cut-off may allow further refinement butvalidation is required.
Conflicts of interest
None
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CASE STUDY
Percutaneous sclerotherapy of a giant
mediastinal lymphangiomaA. Desir*, B. Ghaye*, B. Duysinx# and R.F. Dondelinger*
ABSTRACT: The present study reports a case of percutaneous sclerotherapy of a giant
mediastinal cystic lymphangioma using Ethibloc1 (Ethicon, Norderstedt, Germany) and absolute
ethanol in a 59-yr-old female.
The tumour, situated predominantly in a retrocardiac location, caused dyspnoea and dysphagia
by compression and was considered unresectable. Follow-up computed tomography 3 yrs after
treatment showed a 90% volume reduction of the tumour. The patient is currently asymptomatic.
To the best of the present authors’ knowledge, percutaneous transthoracic sclerotherapy of a
mediastinal lymphangioma has not previously been reported in the literature available in English.
KEYWORDS: Interventional, lymphangioma, lymphangiomatosis, mediastinum, radiology,
sclerotherapy
Lymphangiomas are rare, benign, congeni-tal malformations of the lymphatic system,consisting of well-differentiated lymphatic
vessels and spaces, interconnected in a multi-cystic or sponge-like pattern [1]. Lymphangiomastypically occur in young children, 95% involvethe neck or axilla, and ,10% extend into theanterior mediastinum. Only ,1% of all lymphan-giomas are confined to the chest, representing0.7–4.5% of all mediastinal masses; these areusually seen in adults [1, 2]. Thoracic lymphan-giomas may remain asymptomatic for years andbecome apparent with manifestations related tocompression of intrathoracic structures, includ-ing respiratory symptoms or dysphagia.
Treatment of mediastinal lymphangioma remainsdifficult. Surgery is the method of choice butcomplete resection can prove technically proble-matic because of the insinuating nature of thetumour. Recurrence rates range 0–27% and 50–100%, following complete or incomplete excision,respectively [3]. Other therapeutic options includeradiation therapy and iterative aspiration underimaging guidance [4]. In the current literature,sclerotherapy has emerged as an efficient treat-ment modality for head and neck lymphangiomas[4]. The present study reports a case of percuta-neous sclerotherapy of a macrocystic giant med-iastinal lymphangioma in an adult.
CASE REPORTIn 1996, a 59-yr-old female presented with cough,dyspnoea and frequent episodes of haemoptysis.
Computed tomography (CT) demonstrated amacrocystic mediastinal mass in the right para-tracheal area and splenomegaly. The mediastinaltumour extended from the level of the aortic archdown to the carina. The largest diameter was 5 cm.Splenectomy and mediastinoscopy yielded a histo-pathological diagnosis of splenic and mediastinallymphangiomatosis. Fibroscopy showed bronchialmucosal vesicles, considered to be responsible forthe haemoptysis. Surgery was not considered atherapeutic option in two centres. In an attempt toprovide relief, several palliative interventions wereperformed over the following 6 yrs, includingendobronchial laser therapy and thoracic radiationtherapy (18.5 Gy), resulting in temporarilyimproved symptoms.
In 2003, the patient presented to the UniversityHospital of Liege (Liege, Belgium) with dyspha-gia, recurring and increasing cough, and grade IIBdyspnoea. CT and magnetic resonance imagingshowed a significant increase in tumour size, withthe lymphangioma extending caudally to theretrocardiac space. The largest diameter was18 cm. Compression of the distal oesophagus,carina and particularly the left atrium wasdemonstrated (figs 1 and 2a). The patient wasreferred for percutaneous sclerotherapy under CTguidance. The lymphangioma was puncturedwith an F5 Teflon-sheathed needle via a rightparavertebral route. Aspiration of 750 mL ofbrownish fluid (a mixture of lymph and old blood)resulted in the collapse of the main retrocardiac
AFFILIATIONS
*Depts of Medical Imaging, and#Medicine, University Hospital of
Liege, Liege, Belgium.
CORRESPONDENCE
B. Ghaye
Dept of Medical Imaging
University Hospital of Liege
B 35
B-4000 Liege
Belgium
Fax: 32 43667772
E-mail: [email protected]
Received:
February 06 2007
Accepted after revision:
January 29 2008
STATEMENT OF INTEREST
None declared.
European Respiratory Journal
Print ISSN 0903-1936
Online ISSN 1399-3003
804 VOLUME 32 NUMBER 3 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
Eur Respir J 2008; 32: 804–806
DOI: 10.1183/09031936.00014407
Copyright�ERS Journals Ltd 2008
component, while other mediastinal and right parahilar cystspersisted. Under CT monitoring, a mixture of 42 mL ofEthibloc1 (Ethicon, Norderstedt, Germany) and 12 mL ofabsolute ethanol was injected through the Teflon sheath withoutre-aspiration, until the collapsed cavity was homogeneouslyfilled. Fever, chest pain and dyspnoea occurred on the next dayand were treated with broad-spectrum antibiotics for 10 days.At 1-month follow-up the patient still complained of the initialsymptoms. Follow-up CT demonstrated only a moderatereduction in size of the lymphangioma (20%). The patient wasreadmitted for two consecutive injections of 7 mL of Ethibloc1
mixed with 4 mL of ethanol, administered via a posteriorpercutaneous approach. Clinical symptoms resolved within
1 month without recurrence. Follow-up chest CTs wereobtained every 3 months for 2 yrs, and once at 3 yrs. The lesionprogressively regressed to 10% of its initial volume, withthickening of the cyst wall (fig. 2).
DISCUSSIONThe present study reports the successful percutaneous scler-otherapy of a giant macrocystic mediastinal lymphangioma.Treatment was indicated because of tumour growth (.300%increase in volume in 6 yrs) and compression of adjacentstructures causing invalidating symptoms. Surgery and radia-tion therapy were impossible because of the size and multi-loculation of the lesion. Abstention was not considered an optionin this symptomatic patient, despite the fact that spontaneousregression of lymphangioma has been reported, ranging 1.6–15%, depending on tumour characteristics. This is mostfrequently seen in small head and neck locations in infants [3].Percutaneous sclerotherapy, using acetic acid, fibrin sealant,Ethibloc1 or OK432 (Picibanil; Chungai Pharmaceuticals Co.,Tokyo, Japan) has emerged as an efficient treatment modality forsuperficial head and neck lymphangiomas [3]. The results ofsclerotherapy in general are reported to be good to excellent in50–80% of head and neck lymphangiomas [3, 4]. Total reductionof a large cervical lymphangioma extending into the anteriormediastinum has been reported with acetic acid sclerotherapyusing cervical access [5]. When using Ethibloc1, MARTINOT et al.[6] reported that excellent volume reduction was obtained in80% of superficial macrocystic cervical lymphangiomas; DUBOIS
et al. [3] noted 64% excellent and 34% satisfactory results.
As symptoms persisted, the present authors treated the patientusing repeated percutaneous sclerotherapy with Ethibloc1
enriched with ethanol. Ethibloc1 is a radio-opaque, viscouszein emulsion, which precipitates after contact with blood orother ionic agents within 5 min. Ethibloc1 is highly efficient asa sclerosing agent and has been used in other indications, e.g.for renal artery embolisation and as a treatment of severechronic pancreatitis by occlusion of the ductal system [7, 8].
FIGURE 1. T2-weighted coronal magnetic resonance imaging scan taken
before treatment showed a large multicystic mediastinal lymphangioma predom-
inantly involving the subcarinal space and compressing mediastinal structures, i.e.
right and left main bronchi, which are displaced cranially.
����
FIGURE 2. Contrast-enhanced spiral computed tomography scans taken a) before treatment and b) 3 yrs after percutaneous sclerotherapy using Ethibloc1 (Ethicon,
Norderstedt, Germany) and absolute ethanol, showed a 90% decrease in volume of the mediastinal lymphangioma and marked reduction of compression of the left atrium.
A. DESIR ET AL. SCLEROTHERAPY OF MEDIASTINAL LYMPHANGIOMA
cEUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL VOLUME 32 NUMBER 3 805
After injection into a cystic tumour, the precipitated agentinduces sclerosis, which may be enhanced by adding ethanol.Ethibloc1 biodegrades within 30 days [9].
There is no published evidence regarding the optimal dose ofEthibloc1 and ethanol to be injected. In the present case, therequired dose of Ethibloc1 was adjusted to the volume of thelesion, based on the authors’ clinical experience with otherlesions treated. The current authors enriched Ethibloc1 withabsolute ethanol to enhance the sclerosing effect. The dose ofethanol was empirically adjusted compared to Ethibloc1, to aratio of one quarter for the first treatment and of one half forthe second session. It was expected that the repetitivetreatments reduced the number of secreting cells. Eventually,after three procedures, a tumour volume reduction of ,90%was obtained. To the best of current authors’ knowledge, onlyone other case of percutaneous transthoracic sclerotherapy ofmediastinal lymphangioma, using OK432, has been reported inthe Japanese literature [10].
Complications of sclerotherapy are generally minor. In thepresent case, fever and dyspnoea developed on the day afterthe first procedure and resolved rapidly. Inflammatoryreaction, temporary increase in the volume of the lesion, andsecondary infection are reported post-procedure complica-tions. External fistulisation of Ethibloc1 several weeks tomonths later has been reported in superficial lesions. The useof Ethibloc1 is only contraindicated in cases of iodine allergydue to its iodine content. Otherwise the agent is well tolerated,due to its biodegradability. Intracystic injection of ethanol maytransiently produce ethanolaemia by systemic resorption.Extra-cystic spread of ethanol must be avoided to preventinadvertent chemical lysis of mediastinal nerve structures.
In conclusion, repeated percutaneous sclerotherapy may be aneffective treatment option in giant mediastinal lymphangioma.
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