Cours 4 : Survie et Pronostic...- D i agn os t i c : identification de la maladie avec des signes « diagnostics » - P r on os t i c : prévision de l’évolution de la maladie et

20032020 agrave 13h30

Roneacuteotypeurs Acher Ines et Achille Maryline

Roneacuteoficheurs Acher Ines et Achille Maryline

Cours 4

Survie et Pronostic

- Ce cours a eacuteteacute donneacute en partant du principe que nous avions appris le premier document du cours 4 donneacute sur moodle et intituleacute ldquoL3 Pronostic 2020rdquo Un petit reacutesumeacute a eacuteteacute fait en premiegravere page de roneacuteo Nous avons conserveacute le plan de la roneacuteo de lanneacutee derniegravere A savoir qursquoen ce temps de confinement nous nrsquoavons pu avoir les explications du professeur et nrsquoavions comme seul outil de travail les diapositives posteacutees le jour-mecircme

Roneacuteo 9 UE11 cours 4 1

I1) Reacutesumeacute du support de cours preacutesent sur Moodle

A) Deacutefinitions diagnostic prognostic

B) Deacutefinitions Facteur pronostique facteur de risque

C) Les courbes de survie

I) Deacutefinitions A) Les donneacutees de survie

II) Analyse de donneacutees

A) Les Donneacutees censureacutees

B) Estimation de la fonction de survie de Kaplan Meier

III) Modegraveles de comparaison et de reacutegression

IV) Risque relatif et Hazard Ratio


I1 Reacutesumeacute du support de cours preacutesent sur moodle


Le pronostic drsquoun malade est la preacutediction de son devenir Crsquoest une supposition de ce qui doit arriver En meacutedecine crsquoest une preacutediction de lrsquoeacutevolution drsquoune maladie

Le diagnostic est la deacutetection drsquoun symptocircme ou drsquoune maladie Il deacutefinit la reconnaissance

En meacutedecine le meacutedecin cherche lrsquoeacutevolution possible de la pathologie qursquoil eacutetudie Pour ce faire il utilise des informations pronostiques qui sont des facteurs associeacutes au devenir du patient tout comme les facteurs diagnostics sont des facteurs associeacutes agrave un diagnostic donneacute

En situation diagnostique le meacutedecin doit choisir entre deux alternatives - Le sujet est malade - Le sujet est non malade

Cette deacutecision est sujette agrave des risques drsquoerreur par deacutefaut de sensibiliteacute (lorsque que le test est faussement neacutegatif) ou de speacutecificiteacute (lorsque le test est faussement positif) En situation pronostique il est confronteacute agrave des erreurs de deacutecision


Une facteur pronostic est associeacute au devenir de la maladie tandis que les facteurs de risque sont associeacutes agrave la survenue de la maladie Les facteurs pronostiques srsquoappliquent donc agrave des patients malades dans un champ de recherche clinique alors que les facteurs de risques srsquoappliquent agrave des sujets sains dans un champ eacutepideacutemiologique cette fois Selon le cas un critegravere peut ecirctre agrave la fois un facteur pronostique et un facteur de risque Par exemplelrsquoacircge est un facteur de risque de la population saine ET un facteur de mauvais pronostic dans lrsquoinfarctus du myocarde


Ces courbes permettent la description des deacutelais de survie en utilisant la fonction de survie On peut estimer la fonction de survie agrave partir drsquoun eacutechantillon de malade suivi au cours du temps dans le cadre drsquoune eacutetude de cohorte par une approche non parameacutetrique mais qui prend en compte la censure des observations Lrsquoestimation de la distribution de ces deacutelais de survie repose sur la meacutethode de Kaplan Meier

I Deacutefinitions

Il existe une distinction entre le diagnostic et le pronostic


- Diagnostic identification de la maladie avec des signes laquo diagnostics raquo

- Pronostic preacutevision de lrsquoeacutevolution de la maladie et de son degreacute de graviteacute Le pronostic

est la preacutediction du devenir du patient que lrsquoon peut eacutegalement eacutevaluer gracircce agrave la survie

A) Les donneacutees de survie

La survie des malades sous-entend une deacutefinition en laquo tout ou rien raquo En effet parler de survie crsquoest parler de mortaliteacute Elle peut ecirctre discuteacutee degraves la sortie de lrsquohocircpital agrave J14 J28 J90 agrave des instants plus ou moins preacutecoceshellip Une part est attribuable agrave la prise en charge des pathologies aigueumls ou chroniques sous-jacentes

laquo Donneacutees de survie raquo ce terme devenu geacuteneacuterique srsquoapplique agrave tout eacuteveacutenement binaire caracteacuterisant un passage drsquoun eacutetat agrave un autre Il concerne donc

- Tout deacutelai drsquoeacuteveacutenement laquo en tout ou rien raquo

- Tout deacutelai de transition entre 2 eacutetats

Agrave lrsquoinstant initial tous sont dans lrsquoeacutetat 0 et lrsquoon srsquointeacuteresse aux transitions vers lrsquoeacutetat 1 On peut prendre pour exemple les dureacutees de seacutejour USIhocircpital

Les Buts drsquoune analyse de survie sont les suivants

bull Estimer des fonctions de survie (ou de risque) agrave partir drsquoeacutechantillons et les interpreacuteter

bull Comparer ces fonctions pour deux ou plusieurs groupes

bull Eacutetudier lrsquoinfluence drsquoautres variables sur la survie des patients (reacutegression)


Prenons un exemple ALLO-ICU

faisons lrsquoeacutetude drsquoune Cohorte de malades drsquoheacutematologie admis en reacuteanimation N= 497 malades admis de 1997 agrave 2011 dans 3 USI

Ces pourcentages srsquointerpregravetent comme

Des mesures de preacutevalence Quantifient le problegraveme dans une population (homogegravene)

Une telle analyse de laquo survie raquo ignore lrsquoinstant de survenue des eacuteveacutenements et suppose un temps de suivi identique pour tous

Si on a mesureacute les dates de deacutecegraves on peut calculer un laquo deacutelai de survie raquo T supeacuterieur ou eacutegal agrave 0 qui est un deacutelai de survenue drsquoun eacuteveacutenement (tel que le deacutecegraves) agrave partir drsquoune mecircme date pour tous

Crsquoest donc un deacutelai de transition entre 2 eacutetats

Il existe alors une neacutecessiteacute de disposer drsquoun suivi en notant recueillant les diffeacuterentes dates de chaque de deacutebut de suivi et de survenu drsquoeacutevegravenement

Loi de probabiliteacute de T(1)

Si T est une variable aleacuteatoire discregravete la loi de


T est donneacutee par

Si T est une variable aleacuteatoire continue la densiteacute de probabiliteacute est deacutefinie par

La loi de probabiliteacute de T(2)

Crsquoest une fonction de reacutepartition F(t) repreacutesente la fraction drsquoindividus ayant preacutesenteacute lrsquoeacuteveacutenement avant ou en t


Crsquoest une Fonction de survie S(t) =1-F(t)= P(T gt t)


En pratique lrsquoestimation se fait en temps discret

La loi de probabiliteacute T(4)

Crsquoest une fonction de risque instantaneacute on parle de densiteacute conditionnelle

Pour illustrer prenons ces diffeacuterents exemples

II Analyse des donneacutees

A) La donneacutee censureacutee

Lrsquoanalyse de ces deacutelais reste particuliegravere pour deux raisons

La distribution est tregraves asymeacutetrique et prend une allure exponentielle preuve en image


- Une deuxiegraveme raison reste la donneacutee censureacutee Quand la dureacutee drsquoobservation ne permet pas drsquoobserver tous les eacuteveacutenementsCeux-ci peuvent intervenir avant la peacuteriode de surveillance ou apregraves Crsquoest la non survenue de lrsquoeacuteveacutenement en fin drsquoobservation avec T gt tc On dit que le deacutelai (vrai) de survie est censureacute agrave droite quand leacuteveacutenement survient apregraves la peacuteriode eacutetudieacutee

Il existe diffeacuterents meacutecanismes agrave lrsquoorigine de cette non observation

le sujet nrsquoa pas preacutesenteacute lrsquoeacuteveacutenement agrave la fin de lrsquoeacutetude car le suivi srsquointerrompt (censure administrative)

le sujet a eacuteteacute perdu de vue

QCM21 bull Sur une boite de 258 chocolats 191 ont eacuteteacute mangeacutes sur une peacuteriode drsquoobservation maximale de 6 Heures Que pouvez-vous dire (plusieurs reacuteponses)

A Il srsquoagit de donneacutees non censureacutees car la dureacutee drsquoobservation est fixe B Il srsquoagit de donneacutees non censureacutees car tous les chocolats nrsquoont pas eacuteteacute mangeacutes C Il srsquoagit de donneacutees censureacutees car tous les chocolats nrsquoont pas eacuteteacute mangeacutes D Le temps de survie meacutedian drsquoun chocolat est estimeacute sur les seuls chocolats mangeacutes

Reacuteponse D En effet TOUS les chocolats (et pas seuls ceux mangeacutes) contribuent agrave lrsquoestimation

QCM22 bull Sur une boite de 258 chocolats 191 ont eacuteteacute mangeacutes sur une peacuteriode drsquoobservation maximale de 6Heures Que pouvez-vous dire (plusieurs reacuteponses)

A Il srsquoagit de donneacutees non censureacutees car la dureacutee drsquoobservation est fixe B Il srsquoagit de donneacutees non censureacutees car tous les chocolats nrsquoont pas eacuteteacute mangeacutes C Il srsquoagit de donneacutees censureacutees car tous les chocolats nrsquoont pas eacuteteacute mangeacutes D Le temps de survie meacutedian drsquoun chocolat est estimeacute sur les seuls chocolats mangeacutes E Le deacutelai de survie du chocolat est aussi son deacutelai de mort

Reacuteponses C et E

B) Lrsquoestimation de Kaplan Meier

Cette estimation de la fonction de survie est deacutefinie par

La courbe de Kaplan-Meier est eacutequivalente agrave la fonction de survie Elle permet drsquoestimer la probabiliteacute de survie agrave chaque instant t si lrsquoon est encore vivant agrave t-1 Cet outil drsquoestimation prend en compte certaines donneacutees censureacutees principalement les donneacutees censureacutees agrave droite


bull Pour les deacuteceacutedeacutes le deacutelai de laquo survie raquo est observeacute

bull Pour les vivants le deacutelai de survie (non observeacute) est au moins supeacuterieur agrave leur dureacutee de participation Ainsi il est dit laquo censureacute (agrave droite) raquo

bull Si la censure est indeacutependante de la mortaliteacute des individus elle est dite laquo non informative raquo

Chaque marche indique la survenue drsquoun (ou plusieurs) deacutecegraves Il nrsquoy pas drsquoestimation apregraves le dernier suivi

Chaque sujet participe agrave cette construction jusqursquoagrave la fin de son observation

Il nrsquoy a donc aucune estimation apregraves lrsquoarrecirct du suivi du dernier patient

S(t) Donne pour chaque temps t la proportion estimeacutee de patients en vie

En terme de survie lrsquoincidence qui mesure la vitesse drsquoapparition des nouveaux cas dans la population deacutetermine une mesure des risques

bull En geacuteneacuteral il faut mesurer une incidence cumuleacutee qui repreacutesente la Proportion cumuleacutee de sujets avec (ou sans) eacuteveacutenement en fonction du temps

La fonction de survie srsquointerpregravete comme une incidence cumuleacutee S(t) = P(Tgtt)


Exemple Calcul de la probabiliteacute de survie S(t) agrave chaque moment Apregraves le temps 1 P(Tgt1)=1 car aucun eacuteveacutenement nrsquoa eu lieu donc S(1)=1 (de mecircme pour 2 et 3) Puis P(T gt 4) = 45 = 08 P(T gt 5) = P(Tgt5 | Tgt4)xP(Tgt4)= 1x45 = 08 P(T gt 7) = P(Tgt7 | Tgt5)xP(Tgt5)= 23 x08= 053 bull P(T gt 8) = 053 P(T gt 10) =053

QCM 3 Que peut on dire de cette courbe A) Il srsquoagit drsquoune estimation de Kaplan-Meier du deacutelai de survie drsquoun chocolat B) Chaque marche drsquoescalier indique une censure C) A 2H il reste 47 chocolats dans la boite des Roses D) Le deacutelai meacutedian de survie drsquoun chocolat est approximativement de 2H E) A 4H 40 des chocolats de Quality street ont eacuteteacute mangeacutes


Reacuteponses ACD A) VRAI Il srsquoagit drsquoune estimation de Kaplan-Meier du deacutelai de survie drsquoun chocolat B) Faux Non Chaque marche indique la survenue drsquoun ou plusieurs deacutecegraves C) VRAI A 2H il reste 47 chocolats dans la

boite des Roses

D)VRAILe deacutelai meacutedian de survie drsquoun chocolat est approximativement de 2H E) Faux 40 sont vivants mais nrsquoont pas eacuteteacute mangeacutes

Remarques 1) Si la courbe lsquorsquotombersquorsquo sur 0 rarr Soit tous les individus sont deacuteceacutedeacutes (pas de censure) rarr Soit le sujet qui a le suivi le plus long est deacuteceacutedeacute

2) Lrsquoaire sous la courbe de survie est la moyenne de survie rarr Mais lestimation est biaiseacutee si la derniegravere observation est censureacutee

QCM 4 Que peut on dire agrave la lecture de ce tableau A) La survie meacutediane des chocolats

en secteur meacutedical est de 96 minutes

B) 96 des chocolats ont eacuteteacute mangeacutes

C) 95 des meacutedecins de ce secteur ont mangeacute les chocolats entre 83 et 109 minutes

D) La boite de chocolats a eacuteteacute observeacutee pendant 6H E) 50 des chocolats ont eacuteteacute mangeacutes en au plus 1H et 36 minutes


Reacuteponses ADE A) VRAI Cf deuxiegraveme ligne du tableau B) Faux La survie meacutediane des chocolats est de 96 minutes C) Faux Crsquoest lrsquointervalle de confiance agrave 95 qui donne les valeurs plausibles de la meacutediane conditionnellement aux donneacutees D) VRAI Cf premiegravere ligne du tableau E) VRAI Cf deuxiegraveme ligne du tableau

Quelque soit le temps de suivi (date fixe ou non) rarr Que lrsquoon sinteacuteresse agrave une preacutevalence ou une incidence cumuleacutee ces estimations nrsquoont de sens que dans une population homogegravene Or il peut exister des diffeacuterences (ex preacutevalence des deacutecegraves hospitaliers selon lrsquoanneacutee selon lrsquoUSI selon les caracteacuteristiques des patients )


Comment expliquer (preacutedire) la survie (mortaliteacute)

Comparaison rarr Le plus simple reste la comparaison des morts et des vivants

rarr Pour Comparer 2 courbes de survie on utilise le Test du log-ran

Le But est de tester lrsquoeacutegaliteacute des 2 distributions de survie (et non de 2 taux de survie agrave un temps donneacute) Crsquoest un Test laquo non parameacutetrique raquo aucune hypothegravese agrave veacuterifier

rarr En dehors drsquoune CENSURE NON INFORMATIVE On a une Puissance maximale si les risques de deacutecegraves des 2 groupes sont proportionnels au

cours du temps rarr Attention si les courbes se croisent

Principe Geacuteneacuteralisation du test du χ2 de Mantel-Haenzel rarr Construction de k (k = nombre de temps drsquoeacuteveacutenements) tables 2x2

rarr Sous (H0) taux de deacutecegraves commun et conditionnel aux marges


Exemple Kaplan-Meier permet drsquoestimer la survie et log rank est utiliseacute pour calculer la probabiliteacute cumuleacutee de continuer agrave respirer naturellement pour les 2 groupes

Un sujet avec NIMV a une cote drsquointubation 012 fois plus faible Un sujet sans NIMV a une cote drsquointubation 83 plus eacuteleacuteveacutee

Limites rarr Comparaisons multiples rarr Non prise en compte drsquoeacuteventuels facteurs de confusion bull Inteacuterecirct des laquo modegraveles de reacutegression Inteacuterecircts des modegraveles de lsquorsquoreacutegressionrsquorsquo rarr Permettent de deacutecrire la distribution drsquoune variable aleacuteatoire en fonction de paramegravetres supposeacutes non aleacuteatoires rarr Soit on laquo binarise raquo les donneacutees (vivant deacuteceacutedeacute) et on utilise un modegravele de reacutegression logistique rarr Soit on utilise un modegravele de reacutegression pour les donneacutees de survie ( Cox)

Regression Modegraveles de reacutegression Les modegraveles de reacutegression lineacuteaire et logistique ont deacutejagrave eacuteteacute vus dans le cours 2 Ces modegraveles ne prennent pas en compte les donneacutees censureacutees


Modegraveles de reacutegression pour des deacutelais de survie

1) Modegravele adapteacute agrave la variable agrave expliquer rarr Permet drsquoestimer le risque instantaneacute de deacutecegraves en fonction du temps et de covariables rarr Probabiliteacute de deacutecegraves dans un petit intervalle de temps sachant qursquoon eacutetait en vie au deacutebut de lrsquointervalle

2) Modegraveles dits laquo de survie raquo rarr Le plus utiliseacute est le modegravele de Cox (1972) rarr Suppose des sujets exposeacutes agrave un seul risque drsquoeacuteveacutenement (censure non informative)

Modegravele de Cox Crsquoest le modegravele de reacutegression pour des donneacutees censureacutee rarr Estimation drsquoun effet de traitement ajusteacute sur des covariables pronostiques rarr Explique le risque instantaneacute de deacutecegraves en fonction de covariables (fixes mesureacutees lors randomisation ou variables au cours du temps) rarr Suppose que lrsquoeffet du traitement est fixe dans le temps (laquo proportionnaliteacute des risques raquo)

Le But est drsquoeacutetablir une force drsquoassociation qui est mesureacutee par les rapports de risque instantaneacute drsquoeacutevegravenement (HR) Reacutegression influence de variables Zi sur 120582(t) rarr Formulation

Inteacuterecirct modegravele semi-parameacutetrique

La fonction de risque de base nrsquoest pas estimeacutee Il eacutevite drsquoavoir agrave supposer un modegravele parameacutetrique Seul lrsquoeffet des covariables sur 120582(t) est modeacuteliseacute

rarr Donne geacuteneacuteralement de bons reacutesultats

QCM 5 Soit le texte suivant


Sur le modegravele de reacutegression utiliseacute par les auteurs quelle affirmation est fausse

A) Il srsquoagit drsquoun modegravele de Cox B) Crsquoest un modegravele de reacutegression C) Crsquoest un modegravele pour donneacutees censureacutees D) Il permet drsquoestimer des HR E) Il permet drsquoestimer des OR

Reacuteponse E


Le hazard ratio (HR)

Deacutefinition risque relatif de survenu drsquoun eacuteveacutenement (ne survie qui est la mesure du risque de non eacuteveacutenement Calcul rarr Si X est binaire Si X=1 120582(t)= 120582(t) exp(b) Si X=0 120582(t)= 1205820(t) exp(0)= 1205820(t)

exp(b) rapport des risques instantaneacutees (hazard ratio HR) pour un sujet avec X=1 par rapport agrave un sujet X=0 rarr Si X est une variable continue exp(b) HR de 2 sujets diffeacuterant en X drsquoune uniteacute

Interpreacutetation Si HR=1 pas drsquoassociation Si HRgt1 association positive rarr Le risque drsquoeacuteveacutenement augmente avec la valeur de X Si HRlt1 association negative rarr Le risque drsquoeacuteveacutenement diminue avec la valeur de X En pratique bull Appreacuteciation (HR=1 vs HR ne1) selon un test statistique --gt Test significatif si lrsquointervalle de confiance ne contient pas 1 bull Le sens de la relation est donneacute par les donneacutees


Hypothegraveses sous jacentes rarr Modegravele log-lineacuteaire 120582(t)=1205820(t) exp(b1 X1 + b2 X2 + ) rarr Modegravele agrave risque proportionnel LrsquoEffet est constant pour une variation drsquoune uniteacute de chaque covariable

QCM 6

Que pouvez vous conclure agrave la lecture de ce tableau (une ou plusieurs reacuteponses) A) Les Roses sont mangeacutes plus vite que les Quality Street chez tous les meacutedecins B) Seuls les meacutedecins geacuteneacuteralistes preacutefegraverent les Quality Street C) La valeur pronostique de la marque des chocolats nrsquoest pas veacuterifieacutee chez les

heacutematologues D) Le HR peut srsquointerpreacuteter comme un RR E) On aurait envie de tester lrsquointeraction entre boite et type de meacutedecinschirurgiens

Reacuteponses BCDE

A) Faux Le HR chez les heacutematologues est supeacuterieur agrave 1 Les roses sont donc mangeacutes plus vite que les quality street seulement pour les heacutematologues

B) VRAI crsquoest le seul HR agrave ecirctre significatif C) VRAI D) VRAI E) VRAI

Interaction les effets (drsquoun traitement drsquoun facteur drsquoexpositionpronostic) diffegraverent selon une caracteacuteristique de la maladie de lrsquoeacutetude

Conclusion Toujours srsquointerroger sur la question poseacutee

Preacutevalenceincidences Et les implications pour le recueil de donneacutees

Eacuteveacutenements seulsDates Bien sucircr ne pas oublier les covariables drsquointeacuterecirct

Modifiant possiblement la survenue de ces eacuteveacutenements


I1) Reacutesumeacute du support de cours preacutesent sur Moodle




I) Deacutefinitions A) Les donneacutees de survie

II) Analyse de donneacutees

A) Les Donneacutees censureacutees

B) Estimation de la fonction de survie de Kaplan Meier















I Deacutefinitions









































































boite des Roses







































Reacuteponse E








QCM 6



Reacuteponses BCDE




















I Deacutefinitions









































































boite des Roses







































Reacuteponse E








QCM 6



Reacuteponses BCDE















































































boite des Roses







































Reacuteponse E








QCM 6



Reacuteponses BCDE

































































boite des Roses







































Reacuteponse E








QCM 6



Reacuteponses BCDE






















































boite des Roses







































Reacuteponse E








QCM 6



Reacuteponses BCDE















































boite des Roses







































Reacuteponse E








QCM 6



Reacuteponses BCDE






































boite des Roses







































Reacuteponse E








QCM 6



Reacuteponses BCDE
























boite des Roses







































Reacuteponse E








QCM 6



Reacuteponses BCDE













boite des Roses







































Reacuteponse E








QCM 6



Reacuteponses BCDE










boite des Roses







































Reacuteponse E








QCM 6



Reacuteponses BCDE






































Reacuteponse E








QCM 6



Reacuteponses BCDE


























Reacuteponse E








QCM 6



Reacuteponses BCDE





















Reacuteponse E








QCM 6



Reacuteponses BCDE











Reacuteponse E








QCM 6



Reacuteponses BCDE










QCM 6



Reacuteponses BCDE









Documents

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