Cours N°1 diabéto: Sémiologie des diabètes de type 1, de ......état de pré-diabète qui se caractérise par des anomalies de la glycorégulation. Deux sortes d’état prédiabétique

UE8: Nutrition/Diabéto Pr Jean-Pierre Riveline Le 20/11/17 de 13h30 à 15h30 Ronéotypeur : Camille ALLLEGOT Ronéolecteur / Thomas MONCHAUSSE

Cours N°1 diabéto: Sémiologie des diabètes de type 1, de type 2 et MODY

Le professeur a accepté de relire la ronéo. Les indications « niveau 1 » sont à connaitre par coeur et seront indiquées par une étoile Les indications « niveau 2 » sont à connaitre Les indications « pour la culture » ne tomberont pas et seront indiquées en italique

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SOMMAIRE:

I/ Introduction a) Définition b) Epidémiologie c) Complications chronique du diabète d) Les symptômes d’hyperglycémie

II/ Classification a) Diabète de type 1 b) Diabète de type 2 c) Les autres

III/ Le diabète de type I a) Définition b) Stades de développement du diabète de type 1 c) Conseils génétiques de dépistage d) Marqueurs de l’auto-immunité: auto-anticorps e) Traitement du diabète de type 1 f) Epidémiologie du diabète de type 1

IV/ Le diabète de MODY a) Généralités b) MODY 2 c) Diabètes mitochondriaux

V/ Le diabète de type II a) Mécanisme b) Facteurs de risque c) Traitements

VI/ Synthèse : les éléments clefs du diagnostic a) Chez l’enfant b) Chez l’adulte c) Pourquoi typer les diabètes ?


I/ Introduction a) Définition:

Pour la culture :Diabète= hyperglycémie chronique Diabète vient du grec: dia = a travers, bête= aller, passer Chez les égyptiens, dans les textes hindous, il est fait mention de diabète, avec polyurie, polydisipie. Ils goutaient les urines et il y avait deux possibilité:

- soit les urines étaient sucrées: diabète sucrée- soit elles n’avaient pas de gout: diabète insipide du à une anomalie de l’ADH. Il en résulte

une défaut de concentration des urines. 1889: Mehring et Minkowski induisent un diabète chez des chiens en réséquant le pancréas1921: Banting et Best isolent l’insuline. Commercialisation de l’insuline 1 an après : insuline de porc.

Définition du diabète: hyperglycémie chronique (niveau 1 : à connaitre par coeur)

Le diabète a été défini par une concentration de glucose dans le sang: la glycémie

Un diabète se définit par une glycémie a jeun supérieur ou égal à 1,26g/l à deux reprises. Tous les tests doivent être répétés deux fois pour la fiabilité.

Le diabète est affirmé si: - symptômes cliniques (syndrome polyuropolydipsie) et une glycémie n’importe quand dans la

journée > ou égale 200mg/dl (11.1mM) à deux reprises- ou si Glycémie à jeun > ou égale 126mg/dl (7mM) à deux reprises- ou lors d’une épreuve d’hyperglycémie provoqué par voie orale (OGTT) si 2h plus tard la

glycémie est > ou égale à 200mg/dl à deux reprises - les tests doivent être répétés lors de journées distinctes- le Glycémie à Jeun est préférable

Il existe une entité intermédiaire entre la normalité et le diabète: l’hyperglycémie modérée à jeûn. Le patient a une glycémie < à 1,26g/l mais il a une glycémie à jeun légèrement augmentée. C’est un état de pré-diabète qui se caractérise par des anomalies de la glycorégulation.Deux sortes d’état prédiabétique : - soit entre 1,10g/l et 1,26 g/l à jeun, on a alors une hyperglycémie à jeun - soit entre 1,4 g/l et 2 g/l après 2h une OGTT, on a alors une intolérance au glucose.

Statut Glycémie à jeûn Glycémie 2h HGPO 75g

Normal < 110 mg/dl < 140 mg/dl

Diabète > (ou égal) 126 mg/dl > (ou égal) 200 mg/dl

Anomalies de la glycorégulation > ou égale 110 et < 126 (hyperglycémie à jeûn)

>(ou égal) 140 et < 200 intolérance au glucose


b) Epidémiologie (pour la culture)

En France, le taux de prévalence du diabète de type 2 s’élève aujourd’hui à plus de 4%.Il y a une progression constante (évolution de plus de 38% en 7 ans) avec de fortes disparités géographiques notamment une prévalence particulièrement marquée dans les regions du nord et du nord-est et en outre-mer. La précarité est un sur risque de survenue du diabète. Les aliments lipidiques sont moins chers que les aliments protéiques.

Une hausse importante prévue dans les prochaines décennies :

* Adulte âgée de 20 à 79 ansCes estimations sont souvent sous estimé. Le diabète est une maladie épidémique.

c) Complications chroniques du diabète (Niveau 1)

Une hyperglycémie au bout de plusieurs dizaines d’années, des complications s’installent de manière silencieuse. Il y a deux catégories de complications:

Microangiopathie :

- Rétinopathie diabétiques: première cause de cécité à l’age adulte- Néphropathie diabétique: première cause d’insuffisance rénale terminale et donne lieu a

l’hémodialyse.

Macroangiopathie: Atteinte par une lésion: l’athérome (qui touche l’intima)

- AVC: Atteinte des artères cervico-encéphaliques notamment les carotides. 2 à 4 fois plus de mortalité cardio-vasculaire dans les AVC

- Maladies cardiovasculaires: Atteinte des artères coronaires. 8/10 diabétiques meurent d’accident vasculaires.

- Artériopathie des membres inférieurs: atteinte des artères à destinées des membres inférieurs. - Neuropathie diabétiques: premiere cause d’amputation non-traumatique. Toute amputation est

liée a un sur-risque de mortalité. —> l’enjeux est de prévenir ces complications.

Si un patient peut ne jamais avoir ces complications s’ils agissent sur les différentes composantes de ces maladies et sur les autres facteurs de risque vasculaire.

Les quatre facteurs de risques vasculaires sont :- diabète - dyslipidémie - tabac- hypertension

Taux de prévalence estimé en 2030*

Nombre de diabétiques estimé en 2030*

France 11 % 5 millions 201 000

Monde 7,7 % 438 millions 700 000


d) Les symptômes d’hyperglycémie (>2,5 g/l) (niveau 1)

- Polyurie (par diurèse osmotique, tout le glucose filtré par le glomérule ne pouvant être réabsorbé par le tubule): ne se voit que si le diabète est déséquilibré, c’est à dire > au seuil rénal: environ 1,8g/l

- Amaigrissement (muscle = substrat de néoglucogénèse)- Polydipsie (pour compenser la polyurie) - Asthénie- Polyphagie (faim)Memo: PAPAP- Autres: troubles visuels (vision floue), infections (phimosis), anomalies cutanées, sécheresse,

plaies tardant à cicatriser.

Mais le plus souvent, le diabète est peu déséquilibré ( par exemple oscillant entre 1 et 2 g/l) et il est alors asymptotique. Dans ce cas on le découvre lors d’un examen systématique, par exemple test urinaire lors de l’examen de la médecine du travail, lors de complications, ou lors d’un dépistage familiale.

II/ Classification: types de diabète (niveau 1)

a) Diabète de type 1

C’est une destruction des cellules beta.- Type 1a: origine autoimmune: il y en a des rapides, qui sont les plus classiques, la moitié de ces diabètes sont découverts avant l’âge de 20 ans et il y a des évolutions plus lentes : LADA (rapide/enfant - lent/adulte/LADA)- Type 1b: idiopathique car tous les marqueurs auto-immuns sont négatifs.

b) Diabète de type 2 :

Il est dû a une association variable d’un défaut de l’insulinosécrétion et d’une insulinorésistance. c) les autres:

Maladies génétiques de la fonction beta Ce sont les MODY : monogamique (un gène, une mutation)

Maladies pancréatiques - L’alcoolisme chronique: pancréatite chronique calcifiante post alcoolique.

- Pancréatite aigue, chronique calcifiante ou non.- La mucovisidose. - pancréatite fibrocaculeuse de malnutrition - cancer du pancréas exocrine

Diabète secondaire a une endocrinopathie

- Glucagonome: tumeur à cellule alpha - Phéochromositose- le syndrome de cushing: hypercorticisme. - Acromégalie: tumeur à GH - hémochromatose: surcharge en fer

Iatrogènes, médicaments La corticothérapie donne du diabète.

Infections virales TOUTES infections virales augmentent la glycémieSyndrome immunométabolique


III/ Le diabète de type 1

a) Définition

Le diabète de type 1 est une carence absolue en insuline liée à une destruction des cellules beta habituellement par un processus auto-immun : Diabète de type 1a. Il y a des diabète non auto-immun : diabète de type 1b.

b) Les stades de développement du diabète de type 1 :

Toute personne nait avec un stock de cellules beta (100%) mais les sujets atteints de diabète de type 1 naissent avec une prédisposition génétique. A un moment, une dizaine d’année avant le diagnostic, il y a un évènement précipitant qui déclenche la maladie auto-immune mais aujourd’hui on ne sait pas ce qu’est cet évènement.

Les hypothèses sont: - alimentaires comme l’allaitement qui serait protecteur, et la protéine du lait de vache qui serait

moins protectrice. - l’introduction des farines trop tôt favoriserait l’apparition du diabète de type 1 - hypothèse hygiéniste- infectieux: rubéole congénitale, enterovirus, ou autres virus.

Diabète gestationnel Il concerne la grossesse, et ne survient que pendant la grossesse. Il apparait autour de la 20 ème semaine d’aménorrhée. On la recherche surtout si c’est une femme a risque. Il se traite par des régimes strictes et parfois de l’insuline. On le traite pour prévenir des complications maternelles, foetales et obstétricales. Dès que l’accouchement a lieu, le diabète disparait. Mais les femmes qui ont fait un diabète gestationnel en deuxième partie de grossesse ont un sur-risque majeur de developper un diabète de type 2 ultérieurement.

Diabète mitchondrial Défaut génétique de l’insulinosécrétion

Syndrome génétiques trisomie 21, syndrome de klinefelter, syndrome de turner, ataxie de friedrich, chorée d’hungtington, syndrome de wolfram, laurence moon, prader-willi, porphyrie.


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b. Processus physiologiques et cliniques

C’est une maladie d’apparition brutale, avant 20 ans, chez des sujets minces et sans antécédents, c’est comme un « coup de tonnerre dans un ciel bleu ». La carence absolue en insuline est liée à la destruction des cellules ß habituellement par un processus auto-immun par les lymphocytes

§ Type 1a : marqueurs d’auto-immunité § Type 1b : idiopathique

Les patients présentent une cétonurie : quand le glucose n’arrive plus à rentrer dans la cellule,

l’organisme prend comme substrat énergétique les acides gras, donc il fait de la lipolyse par la ß-oxydation. Comme la réaction est emballée (car l’insuline est le principal inhibiteur de la lipolyse) le cycle de Krebs est saturé, les d’Acétyl-CoA en excès entrent donc dans la voie de la cétogenèse et produisent principalement du ß-D-hydroxybutyrate. L’acétose donne des nausées et des vomissements et peut provoquer un coma cétonique. L’acidocétose entraine une surmortalité. Par ailleurs, la cétogenèse est une voie primordiale car en condition de jeun c’est la voie qui permet de donner de l’énergie au cerveau

c. Les différents stades de développement

- 1ère phase o Les gens naissent avec 100% de leurs cellules ß et puis il y un événement déclencheur (on

ne sait pas quoi (virus, alimentation, introduction de la farine trop tôt, ou du lait de vache trop tôt)) associé à une prédisposition génétique qui déclenche un processus auto-immun, les cellules ß sont détruites progressivement.

o Pas de signe, asymptotique car on a besoin de 15-20% de nos cellules ß pour avoir une glycémie à jeun normale. Il y a toujours une sécrétion d’insuline (présence du C-peptide).

- 2ème phase o L’hyperglycémie dure plusieurs mois, les signes commencent à apparaître : polyurie,

polydipsie, amaigrissement, asthénie Le diabétologue intervient trop tard, quand tout est détruit

o Dans un premier temps, une rémission apparaît pendant quelques semaines mais c’est provisoire, les quelques cellules ß non détruites se remettent à fonctionner mais seulement quelques mois.

L’évènement précipitant va déclencher des anomalies immunologiques chez un enfant en bonne santé et qui le reste entre cet évènement et le diagnostic. Durant cette période les cellules beta sont détruites progressivement mais la glycémie est normale, car nous avons besoin de 20% du stock pour garder une glycémie normale a jeun, la sécrétion d’insuline est normale aussi. Et c’est 10 ans après l’évènement précipitant que le diabète apparait. Il faudrait pouvoir agir en amont pour pouvoir arrêter cette maladie auto-immune.

Des tests sont réalisés aujourd’hui lorsqu’il reste encore un peu de sécrétion d’insuline mais l’essentiel a déjà été détruit. Ces tests reposent sur l’injection d’insuline avant l’arrivée du diabète pour stopper l’arrivée de la maladie auto-immune; un autre test est de donner des médicaments qui agissent sur l’immunité : des anti-CD3; et un test sur l’interleukine 2. On pense aussi que les cellules beta pourraient se régénérer un petit peu.

Les caractéristiques: - Susceptibilité génétique - Facteur déclenchant environnemental aujourd’hui inconnu- Destruction des cellules beta d’origine auto-immune. - Rémission à la découverte : Au début on normalise la glycémie et les cellules beta se remettent a

fonctionner un petit peu.

La prédisposition génétique concerne des gènes du système HLA (système de reconnaissance tissulaire, du soi et du non soi): chromosome 6 Ce système est impliqué dans la réponse immunitaireCertains haplotypes (DR3/DR4) sont particulièrement impliqués dans le diabète de type 1. Le Locus IDDM2 est le promoteur du gène de l’insuline.

c) Conseil génétique de dépistage type 1 (niveau 2)

population générale —> 0,2% de risque population générale porteur de DQB1 201/302 —> 1,7%Apparenté du 1er degré d’un diabétique de type 1Apparenté du 1er degré HLA identique —> 12%Apparenté du 1er degré HLA identique, porteur de DR3/DR4 —> 16%Apparenté du 1er degré HLA halo identique —> 6%Apparenté du 1er degré HLA différent —> <1%Jumeau monozygote —> 35%

d) Les marqueurs de l’auto-immunité: les auto-anticorps (niveau 2)- Ac anti-cellules d’îlots (ICA) : Présents chez plus de 70% des diabétiques de type 1. VPP=

60-80% chez les apparentés du 1er degré d’un diabétique de type 1. Il y a des difficultés de dosage, dépendante de l’opérateur

- Ac anti-protéines tyrosine phosphatase (IA-2) : Présents chez 55-75% des diabétiques de type 1. Ils sont plus fréquents chez les patients jeunes et ceux qui ont DR4. Ils persistent quelques années après le diagnostic puis diminuent.

- Ac anti-glutamate décarboxylase (GAD) : présents chez 50-80% des diabétiques de type 1. Leur expression augmente avec l’âge et est plus fréquent chez les diabétiques qui ont DR3. Ils persistent plusieurs années après le diagnostic. Ils peuvent être associés à Stiff-Man syndrome.


- Ac anti Zn T8 (transporteur de zinc qui est important dans les vésicules de sécrétion d’insuline)Il y a un intérêt de la combinaison d’anticorps. Ces marqueurs ne déclenchent pas la maladie auto-immune mais ils la traduisent car le diabète de type est une maladie auto-immune d’immunité cellulaire et non humoral, ce sont les lymphocytes qui déclenchent la destruction des cellules beta et non les auto-anticorps.

e) Traitement du diabète de type 1 : (niveau 2)Les schémas thérapeutiques optimisés: Insulino thérapie de type basal bolus : 4 injections par jour : 1 d’insuline lente avant de se coucher , 3 d’insuline rapide avant chaque repas, ce qui permet de contrôler l’insuline basale. Sinon il y a la pompe à insuline qui administre qu’une insuline rapide : c’est un débit de baseLe patient peut se faire un bolus quand il veut.

f) Epidémiologie du diabète de type 1 (Pour la culture) Il représente 10% des diabétiques soit 200 000 patients vs 2 millions de diabétique de type 2 Il y a une augmentation de l’incidence > 7 nouveaux cas/an/100 000 hb > 4000 nouveaux cas/an/ en France Seulement 25 à 50% sont découverts après 20 ans, la majorité survient avant 12 ans. L’âge moyen de survenue est 10-11ans.

IV/ Les diabètes de type MODY : maturity onset diabetes of the young ( diabète de la maturité) 5% de tous les diabétique

a) Généralités

Les diabètes monogéniques: (Niveau 1)Début précoce, pas toujours d’insuline dépendance Maladie autosomique dominante: - 3 générations atteintes au moins - 50% des membres de la famille atteints 2 à 5 % des diabètes de type 2. Elements d’orientation: - Age<25 ans, sujet mince (pas obligatoire) - adénome hépatique (MODY 3)- associations syndromiques: kystes rénaux, malformations du tractus pro génital. - sensibilité aux sulfamides (MODY 3)- pas d’insulinorésistance. 15-30% restent des MODYx

(Les MODY à connaitre sont ceux en gras)

Gluco kinase Facteurs de transcription

gène GCK HNF-1a HNF-4a IPF1 HNF-1 Neuro D1 PDX1 beta

maladie MODY 2 MODY 3 MODY 1 MODY4 MODY 5 MODY 6

fréquence 14 % 69 % 3% 1% 3% 2% famille famille

physio pathologie défaut glucose sentine

Défaut de production d’ATP mitochondrialPerte progressive des cellules beta


Le MODY 2 : c’est un diabète bénin. (Nous le développerons plus loin dans le cours)

Le MODY 3 : Il est plus grave, il est dû à une mutation du facteur de transcription HNF-1alpha. Ce facteur de transcription est actif durant la vie embryonnaire; les sujet ayant cette mutation développent moins leur pancréas durant la vie embryonnaire. L’enfant nait avec un stock de cellule beta moindre. C’est une maladie très évolutive, déficit de sécrétion d’insuline qui se fait avec le temps. Souvent, ils sont traités oralement ( avec des sulfamides qui vont stimulé la sécrétion d’insuline) et on besoin d’insuline très rapidement. Ce diabète peut apparaitre vers 20/30ans.

Pour diagnostiquer un MODY : - Hyperglycémie sans cétose - Antécédents familiaux importants ( transmission autosomique dominante)- Pas d’obésité b) Le MODY 2 :

Le MODY 2 est causé par une mutation sur l’enzyme de la glucokinase; cette enzyme intervient dans la glycolyse anaérobie des cellules beta. La glucokinase et GLUT 2 sont des senseurs de glucose. L’activité de la glucokinase va déclencher l’activation de la sécrétion d’insuline par les cellules beta. La mutation entraine donc un défaut de sécrétion d’insuline.

Tout d’abord le rôle de la cellule beta est de sécréter de l’insuline en réponse au glucose. Lors de la sécrétion d’insuline par les ilots de Langerhans il y a un pic précoce de sécrétion et un pic tardif. Mécanisme: Entrée du glucose dans le cytoplasme, ce qui explique que la cellule beta est un senseur de glucose . Le glucose va suivre la voie métabolique de la glycolyse anaérobie avec l’hexokinase qui est l’enzyme clé mais elle a une KM de 1mM. La cellule beta a également une autre enzyme : la glucokinase qui a une KM de 5mM et qui s’active quand le concentration de glucose dépasse 1mM.C’est cette enzyme qui déclenche une voie métabolique de la glycolyse pour arriver au cycle de Krebs et à la formation d’ATP. Cela va aller fermer le canal Kir, et entrainer une dépolarisation de la membrane qui va ouvrir un canal calcique et il y aura exocytose des vésicules d’insuline. Dans le MODY 2, comme la glucokinase est mutée, ce mécanisme fonctionne moins bien.C’est un diabète stable qui n’évolue pas contrairement aux autres forme de diabète, qui n’entraine pas de complication au bout de 10 ans/20 ans et qui nécessite des traitements qu’à l’occasion de la grossesse.

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Il existe 15 types différents de diabètes MODY (on parle maintenant de diabète monogénique de l’adulte). Le MODY3 est le plus rencontré avec une fréquence de 69%. Les MODY sont des maladies monogéniques où une mutation entraine une maladie, à transmission autosomique dominante. Nous allons étudier les MODY2 et MODY3.

Comment les repérer ? - Il y a au moins 3 générations atteintes et 50% de la famille est concernée. - Les patients atteints de MODY représentent 2 à 5% des diabétiques de type 2 (forme atypique où

les comprimés marchent). - Les sujets sont jeunes (< 25 ans) et minces - Il y a une sensibilité aux sulfamides (MODY 3, les sulfamides en sont le traitement) - Il peut y avoir un adénome hépatique (MODY 3) - Il n’y a pas d’insulinorésistance. - 15 à 30% restent des MODY idiopathiques - On peut avoir des associations syndromiques : kystes rénaux, malformations tractus uro-génital

(reins en fer à cheval, rein unique, ... ou insuffisance rénale évolutive (mody 5)

2) Le MODY 2 :

a. Mécanisme :

Le MODY2 est causé par une mutation sur l’enzyme de la glucokinase. La prévalence est de 14%. Cette enzyme intervient dans la glycolyse anaérobie des cellules ß et du foie.

La glucokinase et GLUT-2 sont des senseurs de glucose de l’organisme. L’activité de la glucokinase va déclencher l’activation de la sécrétion l’insuline. La mutation entraine donc un défaut de sensibilité au glucose. La cellule ß est normale, non abîmée, il y a juste un décalage dans la régulation de sécrétion d’insuline. Rappel sur la sécrétion de l’insuline

Le Glc rentre dans la cellule ß par le récepteur GLUT2 et est métabolisé en ATP par la glycolyse anaérobie grâce la glucokinase. L’augmentation de la quantité d’ATP dans la cellule va induire la fermeture du canal potassique KIR6.2 (régulé par SUR1). La fermeture du canal potassique entraine la dépolarisation membranaire, une entrée de calcium et donc une sécrétion d’insuline. Dans le MODY 2 il y a une anomalie de la sécrétion d’insuline, car la cellule est moins sensible au glucose.

K+!

Mécanisme de la sécrétion d ’insuline!

Sécrétion d ’insuline par des ilôts !de Langherans isolés et périfusés!

Glucose (g/l)!

1! 3! 1!

5 min.!

Ca 2+!

Ca 2+!

Glucose-6P!

Glycolyse!Oxydation!

ATP!

Glucokinase!

+!

Insuline!

AMPc!(amplification)!

Glucose!

Glucose!

GLUT2!

Sécrétion d ’insuline!

Niveau 2

Les modalité de diagnostic du MODY 2 :- aucun symptôme- Hyperglycémie modéré, sans tendance a la cétose- dosage systématique, enquête familiale, DGDiagnostic différentiel:- DT1: histoire familiale, pas d’auto-immunité- DT2: obésité, histoire familiale.

c) Les diabète mitochondriaux : MIDD (niveau 1)

Dans toutes les pathologies mitochondriales il y a des anomalies neuro sensorielles à transmission maternelle.Devant un patient diabétique avec un tableau de diabète de type 2 (87% des cas) ou de type 1 (13% des cas), les éléments suivants ont une valeur d’orientation:- l’absence d’obésité (IMC<30kg/m2) (sensibilité 100%, spécificité 73,3%)- La surdité ou la diminution de l’acuité auditive ( sensibilité 98,5%, spécificité non calculée)- La dysmorphie musculaire réticulée ( sensibilité 86%, spécificité 100%)- Un antécédent maternel de diabète ( sensibilité 72,5%, spécificité 71,4%)La mutation habituelle: ARNt leu3243 Une autre forme de diabète mitochondrial: MELAS

V/ Diabète de type 2 : (niveau 1 )

problème de santé public majeur 17 milliard d’euro par an. Le cadre nosologie est peu précis « diagnostic d’élimination » , il existe plusieurs type 2 il est très polymorphe.Comme tout diabète, la maladie résulte d’une inadéquation de la production d’insuline et de la sensibilité des tissus insuline-sensibles ( foie, muscle, tissu adipeux).

Dans tous les diabétiques, on peut les classer entre ceux qui ont surtout une atteinte centrale du pancréas (Type 1) et à l’inverse ceux qui n’ont qu’une atteinte de la résistance à l’action de l’insuline. Le diabète de type 2 peut se situer à plusieurs endroit de la frise et chez un même patient cela peut évoluer avec le temps.



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b. Le diagnostic :

Il n’y a pas de symptômes, les patients ont une hyperglycémie modérée (1,5 g/L) qui reste stable. La maladie ne s’aggrave pas avec l’âge, il n’y a pas de complications. Les individus sont jeunes (25 ans), il y a des antécédents familiaux (autosomique dominante) mais pas d’auto-immunité contrairement au type 1.

3) Le MODY 3 :

Tous les autres MODY sont causés par une mutation des facteurs de transcription. Les diabétiques MODY naissent avec un stock diminué de cellules ß. A la naissance, le manque ne se voit pas mais quand on grandit, les besoins en insuline sont plus importants, l’individu ne peut plus faire face aux besoins.

La mutation à l’origine du MODY3 se trouve sur le facteur de transcription HNF-1a

(hepatocyte nuclear factor 1a) et ce MODY est le plus fréquent (69%). Le MODY3 commence jeune, les individus vont avoir des hyperglycémies qui vont évoluer dans le temps et s’aggraver.

Dans un premier temps, le traitement consiste en des comprimés de sulfamides hypoglycémiant qui stimulent la sécrétion d’insuline, et souvent il y a un recours à l’insulinothérapie avec l’évolution de la maladie. C’est une maladie particulièrement agressive et on suspecte que la mutation HNF-1a entraine spécifiquement une aggravation de la rétinopathie.

Le fait de traiter correctement le MODY3 tôt a un impact direct sur les complications des petites artères : rétinopathie, neuropathie et la néphropathie

V. Les diabètes mitochondriaux

Ce diabète ressemble au type 2 sauf qu’il n’y a pas d’obésité, mais une surdité ou une diminution de l’acuité auditive. Il y a aussi une atteinte de l’œil avec une dystrophie maculaire réticulée (la macula permet la vision diurne). C’est une maladie à transmission maternelle (on ne reçoit que les mitochondries de la mère). Elle est assez fréquente en Asie. La sécrétion d’insuline est extrêmement couteuse en énergie

VI. Le diabète de type 2

1) Caractéristiques : Le diabète de type 2 est une maladie épidémique dont la prévalence va s’aggraver dans l’avenir.

Son apparition est favorisée par la sédentarité, une alimentation pléthorique (trop riche en lipides) et une diminution de l’activité physique. Il y a aussi d’autres facteurs plus discutés comme la température des appartements ou de l’environnement qui pourrait jouer sur le risque (plus il fait froid moins on a de diabétiques de type 2, car on utilise plus notre tissu adipeux).

Dans cette maladie, on a une association d’un défaut d’insulinosécrétion et d’une insulinorésistance des tissus cibles. C’est une maladie polymorphe car selon les individus on aura soit la sécrétion qui est la plus touchée ou soit la résistance des tissus cibles qui est la plus atteinte.

Sur le schéma, le diabète peut se situer à plusieurs endroits sur la flèche horizontale

a) Mécanisme:

On a une cellule de langherhans normal puis il va y avoir un stress métabolique (Obésité). Du fait de l’obésité, en particulier l’obésité abdominale, on a une insulino résistance qui s’installe car cette accumulation viscérale des graisses a un effet délétère métabolique. L’adiposité viscérale déclenche une résistance a l’action de l’insuline par la fabrication d’hormone : les adipocytokines. En particulier L’interleukine 1 et le TNFalpha vont déclencher une résistance à l’action de l’insuline.

Au niveau hépatique par exemple:L’effet physiologique de l’insuline dans le foie est de stimuler la glycogénogénèse et d’inhiber la néoglycogénèse. Cet effet là est inhibé quand il y a une accumulation viscérale des graisses. Il y a aussi une résistance au niveau des muscles. Ces résistances sont dues à l’accumulation viscérale des graisses et la sédentarité. Le sport améliore la sensibilité à l’insuline. On va distinguer deux cas possibles: - 1er cas: Le pancréas s’adapte et produit plus d’insuline donc on a une hyperinsulinémie chez les

sujets obèses qui fait que la glycémie est normal. Les majorité des sujets obèses sont prédisposés génétiquement a faire face à cette résistance grâce à une insulinemie qui est 10 fois supérieur.

- 2ème cas: qui concerne une minorité forte de patients, n’ont pas cette capacité génétique et qui développeront le diabète de type 2.

La génétique du type 2 est une carence de sécrétion d’insuline qui est génétique alors que l’insuline résistante est environnementale. On peut dire que l’environnement déclenche la résistance à l’insuline et la génétique fait que le patient est prédisposé ou non à faire face a cette résistance. Tous diabétiques de type 2 a une carence en sécrétion d’insuline, mais cette carence est relative. Les cellules beta ne sont plus capables de normaliser la glycémie.



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En situation de surpoids ou d’obésité, on fabrique plus d’insuline, cependant chez les obèses, la graisse abdominale engendre une résistance à l’insuline. Devant ce stress métabolique (l’obésité) deux populations vont se distinguer :

Donc le diabète apparaît quand la cellule ß ne peut plus s’adapter à la demande d’insuline.

2) Les facteurs de risque :

a. Facteurs génétiques : Il y a une très forte influence génétique, le diabète de type 2 est une maladie familiale. - Antécédent parental : risque de 40 à 60% - Antécédent chez un vrai jumeau : 98% à 100% de concordance

b. Facteurs environnementaux :

- Déséquilibre nutritionnel : alimentation pléthorique - Activité physique insuffisante, sédentarité - Obésité surtout androïde (car les adipocytes sécrètent des hormones délétères pour la sécrétion

d’insuline, les adipocytokines déclenchent une résistance à l’insuline) c. Facteurs métaboliques :

- Insulinodéficience (qui se dégrade avec le temps) : o Réduction de la masse des cellules ß o Disparition du pic précoce d’insulinorésistance o Diminution de l’insulinémie à jeun lorsqu’elle est rapportée à la glycémie

- Insulinorésistance : o Baisse d’efficacité de l’insuline comme facteur d’utilisation du glucose avec

hyperinsulinisme compensatoire o Reste stable…

Malgré une sécrétion résiduelle, l’insuline ne peut agir donc :

Ø Dans le foie : baisse de la captation du glucose et augmentation de la néoglucogenèse Ø Dans le tissu adipeux : baisse de la captation du glucose et augmentation de la lipolyse Ø Dans le muscle strié : baisse de la captation du glucose et de la glycogenèse

3) La génétique :

Les études génétiques ont identifié une multitude (>40) de gènes impliqués, avec pour chaque

variant un petit effet. Les gènes d’intérêt sont ceux impliqués dans la sécrétion d’insuline. La plupart de ces gènes sont impliqués dans la formation du pancréas ou les voies de régulation de la synthèse de l'insuline, très peu dans les voies de l'action de l'insuline (sensibilité). La génétique du type 2 concerne des polymorphismes qui donnent une prédisposition à développer ce diabète.

Le sport et le régime permettent de vaincre la génétique.

- La 1ère qui va avoir une hyperinsulinémie mais avec une glycémie normale donc il n’y aura pas de diabète.

- La 2ème où il y aura une incapacité de fabriquer plus d’insuline pour normaliser la glycémie donc le diabète va apparaître.

Il y a deux anomalies physiopathologique dans le diabète de type 2: - insulinorésistance- déficit relatif de sécrétion d’insuline.

b) Facteurs de risques : (niveau 1)

Les facteurs génétiques: - Forte influence génétique : antécédent de Diabète de type 2 dans la famille chez > 50% des

patients- Un des deux parents diabétiques on a 40% de sur risque de le devenir. - Jumeaux homozygotes= concordance à 90%

Les facteurs environnementaux: - Déséquilibre nutritionnel - Activité physique insuffisante: sédentarité- Obésité surtout androïde

Les facteurs métaboliques : Insulinodéficience: - Réduction de la masse des cellules Beta- Disparition du pic précoce d’insulinosécrétion- Diminution de l’insulinémie à jeun lorsqu’elle est rapportée à la glycémie- va se dégrader avec le temps Insulinorésistance: - baisse d’efficacité de l’insuline comme facteur d’utilisation du glucose avec hyperinsulinisme

compensatoire- Reste stable avec le temps


Diabète de type 2 : 2 anomalies physiopathologiques!

Déficit relatif de sécrétion d’insuline"

Hyperglycémie"

↓ capture !du glucose!

↑ production !de glucose!

Insulinorésistance"Foie"

Pancréas"

T adipeux"

Muscle"

AGL!

Niveau 1

Malgré une sécrétion résiduelle, l’insuline ne peut agir donc:- Dans le foie: baisse de la captation du glucose et augmentation de la néoglucogénèse. - Dans le tissu adipeux: baisse de la captation du glucose et augmentation de la lipolyse. - Dans le muscle strié: baisse de la captation du glucose et de la glycogénèse.

Les études génétiques ont identifié une multitude (>120) de gènes impliqués, avec pour chaque variant un petit effet .La plupart de ces gènes sont impliqués dans la formation du pancréas ou les voies de régulation de la synthèse de l’insuline, très peu dans les voies de l’action de l’insuline (sensibilité). Les diabètes de type 2, c’est essentiellement une prédisposition génétique à une insulinosécrétion limitée ou peu adaptable, et une révélation de cette prédisposition génétique du fait de facteurs environnementaux (obésité, alimentation, activité physique): ce sont des facteurs révélateurs, ou accélérateurs, de la maladie latente.

Révélation typique du diabète de type 2 :- Complications dégénératives: mono-, multi- ou polynévrite, coronaropathie, rétinopathie,

néphropathie, artériopathie, pied.- Infection à répétition- Coma hyperosmolaire (cf cours complication aiguë)- Eléments d’orientation : • antécédents familliaux du même type, • survenue après 50 ans, • début lent et insidieux, • facteur déclenchant souvent présent, • surcharge pondérale (androïde) avec inflation du périmètre abdominal, • hypertension artérielle, • dyslipidémie, • absence de cétonurie

c) Traitement du diabète de type 2

Les traitements sont différents en fonction du stade de la maladie. On augmente le traitement dans l’évolution du diabète. Beaucoup de diabétiques de type 2 ont besoin d’insuline.



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DONC : Le diabète de type 2, c'est essentiellement une prédisposition génétique à une insulinosécrétion limitée ou peu adaptable, et une révélation de cette prédisposition génétique du fait de facteurs environnementaux (obésité, alimentation, activité physique) : ce sont des facteurs révélateurs, ou accélérateurs, de la maladie latente.

4) Révélation typique du diabète de type 2 :

La plupart des diabétiques 2 sont découverts de manière fortuite, à l’occasion d’une prise de sang.

Les individus ont souvent des antécédents familiaux, ils ont plus de 50 ans, il y a des facteurs de risques cardiovasculaires (HTA, dyslipidémie), une surcharge pondérale avec un tour de taille augmenté et une absence de cétonurie.

Contrairement au type 1, le diabète apparaît par exemple 20 ans avant que les complications ne surviennent (alors que pour le type 1 le diabète est arrivé un mois plus tôt). Le début est lent et insidieux. Exceptionnellement, le diabète peut être dépisté suite aux complications telles que : - Complications dégénératives : Mono/multi/polynévrite, coronaropathie, rétinopathie,

néphropathie, artériopathie ou les problèmes de pied - Infections à répétition - Coma hyperosmolaire

5) Le traitement du diabète de type 2 :

Les traitements sont différents en fonction du stade la maladie. Si le diabète est équilibré, une bonne hygiène de vie suffit avec de l’activité physique et un régime adapté. Puis il y a ceux qui ont besoin de comprimés par mono, bi ou trithérapie. Et vu que c’est la sécrétion d’insuline qui s’aggrave avec l’évolution, on va introduire de l’insulinothérapie avec des antidiabétiques oraux (ADO). Quand on en arrive à l’insulinothérapie seule c’est que le pancréas atteint un tel niveau d’altération, que rien ne peut stimuler la sécrétion car les cellules sont trop abîmées. (petite remarque : on donne aussi les médicaments pour combattre la résistance, car donner de l’insuline sur des tissus qui ne répondent plus ne sert à rien).

Le meilleur moyen de combattre l’insulinorésistance est le sport car la contraction musculaire améliore directement la sensibilité à l’insuline.

VI/ SYNTHESE: Les éléments clés du diagnostic (niveau 1)

a) Chez l’enfant

Acanthosis : tâches épaissies et foncées qui apparaissent dans les plis de la peau, indique une insulinorésistanceVitiligo : décoloration de la peau par action d’anticorps dirigés contre les mélanocytes, indique une pathologie auto-immune.

b) Chez l’adulte :

Type 1 Type 2 MODY Mitochondrial

Parent diabétique 0-1 1-2 1 1 (mère)

Obésité +/- +++ +/- +/-

Ethnie +/- +++ +/- +/-

Acanthosis - ++ - -

Vitiligo, Thyroide, Auto-anticorps

++ - - -

Anomalies SN - - - ++ (surdité)

Rétinite - - - ++

Type 1 Type 2

Âge du diagnostic <30 ans >30 ans

Histoire pondérale ( poids maximal, amaigrissement)

IMC <25 IMC >25

Antécédants obstétricaux (macrosomie)

Non Oui

Complications vasculaires/neuropathiques d’emblée

Non Oui


Diabète chez un jeune adulte ?

Age au diagnostic 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90

Type 2

Type 1

MODY

MIDD

c) Pourquoi typer le diabète?

On traite mieux si on connait le mécanisme.Traitement spécifique possible devant certains diabètes secondaires. Prédire l’évolution vers l’insulinodépendance.Conseil génétique

d) Ne pas se tromper de diabète : Quelques pièges selon la présentation clinique

- Diabète mitochondrial- Diabète de type 1 lent, ou LADA- Kc pancréatique ? TDM+++ au moindre doute - Diabète iatrogène, diabète post transplantation- Hémochromatose.

Délai entre diagnostic et mise définitive à l’insuline

<2 >2

Antécédents familiaux Non Oui

Terrain personnel ou familial autoimmun

Oui Non

Immunologie: autoAc anti-îlots, autres autoAc

Oui Non

Modalités de découverte: forme aigue/ dépistage

Aigu Dépis



Documents

Cours N°1 diabéto: Sémiologie des diabètes de type 1, de ......état de pré-diabète qui se caractérise par des anomalies de la glycorégulation. Deux sortes d’état prédiabétique