Dé ki i Démences parkinsoniennes et avec corps de Lewyet avec corps de Lewy

S G ff d M V S. Greffard. M. Verny. Centre de gériatrie. Hôpital Pitié-Salpêtrière

De quoi parle t’on ?

Démences des « Parkinson + » : PSP, DCBDémences avec des corps de Lewy:

Démence de la maladie de Parkinson - Démence de la maladie de Parkinson (DMDP),

- Démence à corps de Lewy (DCL)

Paralysie supra-nucléaire progressive y p p g(PSP)

Entité relativement fréquente Incidence augmente avec l’âge jusqu’à 85 ans50% des cas début après 70 ans, incidence > p ,celle de la MDPIDurée moyenne de l’évolution : 6 à 7 ansDurée moyenne de l évolution : 6 à 7 ansDébut insidieux : retard diagnostique moyen d ’env 3 ans d env. 3 ans Tauopathie (chromosome 17)

Signes d’appel de la PSP

Fréquemment: plainte visuelleSensation de raideur axiale associée à une instabilité et des chutes précocespChez la moitié des patients :

troubles du comportement avec labilité troubles du comportement avec labilité émotionnelle

d dé f b l ésyndrome dépressif et irascibilité

Phase d’état de la PSPPhase d état de la PSP

Bradykinésie et rigidité axiale (dystonie axiale)axiale)Paralysie oculo-motrice supranucléaireInstabilité posturale et chutes fréquentesSyndrome pseudobulbairey pTroubles cognitifs avec syndrome frontalFaciès amimique et écarquillement des yeuxFaciès amimique et écarquillement des yeux

Phase d’état de la PSPPhase d état de la PSP

Parfois blépharospasme, apraxie à l’ouv. des yeux signes pyramidauxyeux, signes pyramidauxDopathérapie habituellement inefficaceSPECT h fi ti bif t l SPECT : hypofixation bifrontale Aides au diagnostic:

sévérité du synd. sous cortico-frontalenregistrement de l ’oculomotricité (MOC)enregistrement de l oculomotricité (MOC)IRM

IRM et PSPIRM et PSP

é ê l Intérêt de l’IRM: aide diagnostiqueValeur prédictive (atrophie Valeur prédictive (atrophie mésencéphalique, hypersignal T2 pallidum interne)interne)

Items corrélés aux signes oculomoteurs

Verin et al rev neurol 2005

Atrophie mésencéphalique et élargissement de V4: p m p qu g m Vabsent, modéré et sévère

Vérin et al, rev neurol, 2005

H i T2 tif é é h li Hypersignaux T2 punctiformes mésencéphaliques (coupe axiale)

Vérin et al, rev neurol, 2005

Démence de la PSPDémence de la PSP

P fil mnésiqu s us c tic l : s mpt f nt l Profil mnésique sous cortical : sympt. frontale marquée

Déficits cognitifs: b b tb abstraction,

tb raisonnement, tb capacités introspection et critique, tb attentionnels et bradypsychie, yp y ,baisse fluence verbale

Démence de la PSPDémence de la PSP

b l d é é• Tb rappel des épreuves mnésiques• Tb exécution séquences motricesq• Difficultés résolution de pb et altération

«shifting»shifting• Comport patho : préhension, utilisation imitation

Modif personnalité: apathie apragmatisme • Modif personnalité: apathie, apragmatisme pseudo dépression, désinhibition et agressivité (+rares)(+rares)

Traitement ?Traitement ?

Dopa inefficaceDopa inefficaceIRS si dépressionE h d ( l k)Echec des essais (rilutek)Kiné +++Kiné +++OrthophoniepMesures sociales

Démence Cortico Basale (DCB)Démence Cortico Basale (DCB)

• Age moyen: 65 ans • H=FH F• Pas d’ATCD familiaux• Durée moyenne :8-10 ans• Dg différentiel parfois difficile avec la Dg différentiel parfois difficile avec la

PSP…

Rinne, Brain 1984

DCBDCB

• Atteinte d’un MS (64 %)Tb praxiques svt inauguraux• Tb praxiques svt inauguraux

• Sd parkinsonien précoce +/- constant• Eléments évocateurs:

Dystonie du membre apraxiqueDystonie du membre apraxique,Phénomène de main étrangère

Lit N l 1997Litvan Neurology 1997

DCBDCBSt d é tb é i h i Stade précoce: tb mnésiques, phasiques discrets, sd frontal, parfois héminégligence

À 3 ans d’évolution, 90 % des patients : Sd parkinsonien non réactif à la dopa très parkinsonien non réactif à la dopa, très rigide, apraxie, tb marcheTb s sitifs ti dis ts 50 % Tb sensitifs corticaux discrets 50 %,

Wenning et al, JNNP, 1998)

DCB et imagerieDCB et imagerie

• IRM: initialement normale puis atrophie ét i f t iét l HS asymétrique frontopariétale, HS

pallidum? Mésencéphale et putamen p p pnormaux.

• SPECT: hypoperfusion pariétale contro-• SPECT: hypoperfusion pariétale contro-latérale à la clinique

• DAT scan: hypoperfusion striatale contro-latérale à la cliniqueq

DCB et neuropsyDCB et neuropsy

Tb praxiques: préservation du niveau conceptuel atteinte idéomotrice (choix conceptuel, atteinte idéomotrice (choix des gestes), atteinte visuoconstructive,

d l d b ll atteinte de la coordination bimanuelle, tb de la dextérité manuelle

Possible atteinte du langage (frontale Possible atteinte du langage (frontale, patient moins fluent)

Difficultés neuropath DCB/ PSPDifficultés neuropath DCB/ PSP

Présence quasi obligatoire de neurones gonflés dans la DCB (rares dans la gonflés dans la DCB (rares dans la PSP)Plaques astrocytaires corticales pariétales dans la DCB ≠ touffes pariétales dans la DCB ≠ touffes astrocytaires dans la PSPyFibres tortueuses DCB >>> PSP (Dickson, 1999)1999)

Traitement ?Traitement ?

Inefficacité de la dopaInefficacité de la dopa…KinéO th h iOrthophonieIRSMesures sociales

Les démences Les démences «avec des corps de Lewy »

- Démence associée à la maladie de parkinsonparkinson

- Démence à corps de Lewy

Corps de Lewy Corps de Lewy 1912 : F H Lewy (patients atteints d’une 1912 : F.H. Lewy (patients atteints d une maladie de Parkinson)

Inclusion intraneuronale éosinophileInclusion intraneuronale éosinophilelongtemps pathognomonique dela MDPI (localisation préférentielle auxnoyaux pigmentés du TC)noyaux pigmentés du TC)

Photos Duyckaerts et Verny; Labo Escourolle Neuropath SalpêtrièrePhotos Duyckaerts et Verny; Labo Escourolle Neuropath Salpêtrière

Donc :

Corps de Lewy → maladie de ParkinsonCorps de Lewy → maladie de Parkinson

Pas si simple Pas si simple …

Premiers cas de DCLr m rs cas D L

2 cas clinicopathologiques de « démence progressive et quadriplégie en flexion »progressive et quadriplégie en flexion »

D l t i l i " i it Dans le cortex : inclusions "circonscrites, polychromes, argyrophiles = corps de Lewy

ticorticaux

Okazaki et al. J Neuropathol Exp Neurol, 1961

Photos Duyckaerts et Verny; Labo Escourolle Neuropath Salpêtrière

Dementia with Lewy bodiesDementia with Lewy bodiesMcKeith et al. Lancet Neurol 2004;3:19–28

Donc

DCL et MDPI = maladies à corps de Lewy

2 phénotypes cliniques différents d’un 2 phénotypes cliniques différents d un même processus pathologique

McKeith, Pract Neurol, 2007

Distinction précoce DCL et MDPIDistinction précoce DCL et MDPIDistinction précoce DCL et MDPIpas toujours simple…

Distinction précoce DCL et MDPIpas toujours simple…

MDPI : bradykinésie DCL : hallucinations MDPI : bradykinésie asym., rigidité de membres asym

DCL : hallucinations non iatrogènes; abs. de tremblement de membres asym.,

tremblement repos unilat dyskinésies

de tremblement, de bradykinésie et de dystonieunilat., dyskinésies

Dopa induites, abs. d’atteinte cognitive

dystonie

d atteinte cognitive. Erreur diagnostique fréquente : maladie d’Alzheimer

Litvan et al. Arch Neurol, 1998

DCL vs MDPI …stade avancééEtude clinique gériatrique prospective (18

cas))

Age de début plus tardifAge de début plus tardifDurée évolution plus courte (4 ans vs 8 ) ENCORE PLUSans)

Différences cliniques modestes :ENCORE PLUS

DUR- atteinte akinéto-rigide et axiale plus sévère

DURsévère, - moins de tremblement

Démence de la MDPIDémence de la MDPI

24 à 30 % des patients MDPPrévalence 0 2 % patients > 65 ansPrévalence 0.2 % patients > 65 ansMCI: RR X2 (Aarsland, Neurology, 2008)

FR: âge élevé, NSC faible, atteinte motrice sévère (akinétique) , motrice sévère (akinétique) , hallucinations précoces

Aarsland, 2003, 2005 et 2008

Démence de la maladie de ParkinsonDémence de la maladie de ParkinsonDémence de la maladie de ParkinsonDémence de la maladie de Parkinson

è d é d é lAprès de nombreuses années d’évolution….Syndrome sous cortico-frontal :Syndrome sous cortico frontal :

ralentissement intellectuel et anomalies é f t laux épreuves frontales

tbles mnésiques : rappel libre altéré, mn qu rapp r a r , mais facilitations du rappel (indiçage)Tbles aphaso apraxo agnosiques absentsTbles aphaso-apraxo-agnosiques absents

Profil de démence de MDPIProfil de démence de MDPIff

Préservation des aspects hippocampiquesp pp p qCourbe d’apprentissage (Sahakian, 88)Maintien en différé (Massmann 90)Maintien en différé (Massmann, 90)Efficacité de l’indiçage sémantique (Pillon, 93)

Altération des composantes frontales de la mémoireMémoire de travail verbale (Tweedy 82)Mémoire de travail verbale (Tweedy, 82)Rappel libre verbal (Helkala, 89)

l l ( d )Rappel visuo-spatial (Growdon, 90)Effet de récence et organisation temporelle g p

(Dubois, 87)

Profil de démence de MDPIProfil de démence de MDPI

Syndrome dysexécutif franc (Litvan 91; Pillon 96)Syndrome dysexécutif franc (Litvan, 91; Pillon, 96)

B d h é i t l t itiBradyphrénie et lenteur cognitiveDifficultés au maintien de tâchesDifficultés à l’activation de stratégies

cognitivescognitivesBaisse des fluences verbalesAlté ti d l é l ti d blèAltération de la résolution de problèmes

Démence de la maladie de ParkinsonDémence de la maladie de Parkinson

Pathogénie complexe et mal élucidée :

Démence de la maladie de ParkinsonDémence de la maladie de Parkinson

Pathogénie complexe et mal élucidée :

- Rôle des lésions du NBM ?- Rôle des lésions du NBM ?

Intrications des lésions de type Lewy - Intrications des lésions de type Lewy, des lésions de MA et de lésions vasculaires

- Place des lésions α-synucléines CA2-3 ?

Korczyn A, J Neurol 2001yReading J, Mov Disord 2001

Traitement ?Traitement ?

KinéKinéOrthophonieIACE: Oui AMM de la rivastigmine dans IACE: Oui. AMM de la rivastigmine dans la DMDP

Leponex si hallucinations anxiogènesp gSavoir diminuer la dopa, arrêter les agonistes dopa si confusion !agonistes dopa si confusion !

Démence à corps de LewyDémence à corps de LewyDémence à corps de LewyDémence à corps de Lewy

- 1ère conférence de consensus (1996) : critères de diagnostic clinique et neuropathologiqueg qu u p g qu- Une appellation unique- Une entité clinico-pathologiquep g q

- Critères de recherche à améliorer (faible m (fsensibilité, bonne spécificité)

McKeith et al. Neurology, 2005

Critères cliniques de diagnostic de DCLq g

1. L’élément essentiel :

- déclin progressif des fonctions cognitives p g gperturbant l’activité sociale ou professionnelle.

- troubles mnésiques, parfois abs au début, q pconstants dans l’évolution.

- troubles attentionnels et visuo-spatiaux ou synd. p ysous-cortico-frontal possiblement prédominants.

“Coeur du diagnostic”

2 Diag probable : ≥ 2 signes suivants

Coeur du diagnostic

2. Diag. probable : ≥ 2 signes suivantsDiag. possible : ≥ 1 signe suivant

a) fonctions intellectuelles fluctuantes et variations prononcées de l’attention et de la variations prononcées de l attention et de la vigilance b) h ll ll é b) hallucinations visuelles récurrentes, typiquement riches yp qc) syndrome parkinsonien spontané

Très suggestifs du diagnosticTrès suggestifs du diagnosticTrès suggestifs du diagnosticTrès suggestifs du diagnostic

3. Dg. probable : ≥ 1 signe suivant + 1 du coeurDg. possible : ≥ 1 signe suivant

- Troubles comportementaux pdt sommeil REMTroubles comportementaux pdt sommeil REM- Sévère sensibilité aux neuroleptiques

F ibl fi ti d t t d l d i - Faible fixation des transporteurs de la dopamine dans les ganglions de la base (DAT scan)

Etayant le diagnostic4. Habituellement présents sans spécificité

Etayant le diagnosticp p

dg prouvée

) h t t é étéa) chutes et syncopes répétéesb) pertes de connaissance transitoires p

inexpliquéesc) dysautonomie sévère (hTAO, c) dysautonomie sévère (hTAO,

incontinence urinaire)d) hallucinations d’autres types d) hallucinations d autres types e) délire systématiséf) dé if) dépression

Etayant le diagnostic

4 Habituellement présents sans spécificité

Etayant le diagnostic

4. Habituellement présents sans spécificité dg prouvée (suite)

g) relative préservation des structures l /temporales internes sur CT/IRM

h) fixation anormalement basse MIBG à la h) f xat on anormalement basse MIBG à la scinti myocardique

i) activité lente proéminente en temporal en i) activité lente proéminente en temporal en EEG

5. Diagnostic peu probable si :

a) AVC (signes cliniques focaux ou imagerie é éb l )cérébrale)

b) maladie somatique ou autre affection b) maladie somatique ou autre affection cérébrale expliquant la symptomatologie

) s d ki s i iss t c) syndrome parkinsonien apparaissant uniquement au stade de démence sévère

Et l s x m ns mplém nt i s ?Et les examens complémentaires ?

l l Pas de marqueur clinique ou dans le LCR…

EEG non spécifique…

Intérêt de l’IRM

MA DCLMA DCL

Relative préservation des structures temporales internes (hippocampes)dans la DCL

Hypofixation dans la DCL : dénervation dopaminergique.Fixation normale dans la MAFixation normale dans la MA

Extension AMM 2006

AMM : différencier MA et DCL

Démence à corps de LewyDémence à corps de Lewy

Hallucinations : 61 % précoces (Klatka, 96), plus p ( ) psouvent visuelles, typiquement récurrentes et détaillées (Byrne, 91)( y )Présence de fluctuations : centrale jusqu’à une altération de vigilance (Walker, 00)altération de vigilance (Walker, 00)Atteinte des fonctions instrumentales : +/-Syndr me park m ins caractéristique/ MDPI ?Syndrome park moins caractéristique/ MDPI ?Co-occurrence moteurs et cognitifs 1ère année

è l é d d h h ( ) critère pour les études de recherche surtout (??)

Profil neuropsychologique des DCL?Profil neuropsychologique des DCL?

Atteinte des fonctions exécutives

Troubles visuo spatiaux disproportionnésTroubles visuo-spatiaux disproportionnés

Troubles mnésiques parfois absents au début

Retentissement franc sur l’autonomie

( )(McKeith, 96; Simard, 00)

Profil mnésique des DCLProfil mnésique des DCL

Et. clinique rétrospective de 28 patients, ambul.

3 profils d’atteinte mnésique:Profil sous-cortico-frontalProfil hippocampiqueProfil intermédiaire

H p thès : p fil hipp c mpiqu n Hypothèse : profil hippocampique en rapport avec lésions hippocampiques ?

En pratique la DCL c’est :En pratique, la DCL c est :

Un diagnostic clinico-pathologique (corps de Lewy)Un diagnostic clinico pathologique (corps de Lewy)La 2éme cause de démence dégénérative en fréquencef q

Un syndrome démentiel avec des fluctuations y m m fattentionnelles, des hallucinations visuelles +/- un syndrome parkinsonien spontanéU ibilité ti liè h t Une sensibilité particulière aux psychotropes (neuroleptiques)Un profil sous cortico frontal sur les tests Un profil sous-cortico frontal sur les tests neuropsychologiques, avec des troubles visuo-spatiauxp

Difficultés diagnostiques g q

Difficultés diagnostiques : DCL/MADifficultés diagnostiques : DCL/MADifficultés diagnostiques : DCL/MADifficultés diagnostiques : DCL/MA

P t Pas surprenantes …Majorité des cas de DCL avec CL corticaux, DNF et PS (svt moins de DNF que dans la MA) Forte probabilité de lésions de MA (stades 3-4 de p (Braak et Braak) dans les formes diffusesLésions se potentialisant ?!Lésions se potentialisant ?!

Tsuboi Y et al. Parkinsonism & Related Disorders, 11: S47-S51

Influence of Alzheimer pathology on Influence of Alzheimer pathology on p gyclinical diagnostic accuracy in DLB

p gyclinical diagnostic accuracy in DLB

Hallucinations visuelles + 1 synd. EP : 27% de casFaibles stades Braak (0 to 2 n = 24) : 65% d’HVFaibles stades Braak (0 to 2, n = 24) : 65% d HVForts stades Braak (3 to 6, n = 66) : 33% d’HV ( 0 008)(p = 0.008)Acuité diagnostique plus élevée chez les sujets g q p javec faible stade de Braak (75%) comparé au fort (39%) (p = 0.004)p

Merdes et al. Neurology. 2003

Traitement de la DCLTraitement de la DCLTraitement de la DCLTraitement de la DCLIntéresse plusieurs domaines :Intéresse plusieurs domaines :

- cognitif- psychiatrique- moteur- moteur

Prise en charge globalePrise en charge globale

Mauvaise tolérance des psychotropesToujours vérifier l’absence de iatropathologieSensibilité aux événements intercurrentsSens b l té aux événements ntercurrentsInformation des famillesImportance : stimulation cognitive Importance : stimulation cognitive,

kinésithérapie, thérapies comportementalesMi l d id j idiMise en place des aides et mesures juridiques

Thérapeutique et DCL ?Thérapeutique et DCL ?

Attention aux neuroleptiques ! risques (+++)Attention aux neuroleptiques ! risques (+++)Place des nouveaux neuroleptiques ? leponex®Effondrement des taux d’Ach. corticaux : place des anticholinestérasiques+++qUtilisation de L-dopa …

Troubles cognitifsTroubles cognitifsAssociation fréquente : lésions de MA (70%)En faveur des anticholinestérasiques :En faveur des anticholinestérasiques

- Effets supérieurs à ceux obtenus dans la MA? Effets supér eurs à ceux obtenus dans la MA? (attention ++)- Choix de la molécule ?- Doses optimales ?

Mc Keith et al. Lancet 2000; 356 : 2031-6

Troubles psychocomportementauxTroubles psychocomportementauxTroubles psychocomportementauxTroubles psychocomportementaux

- Problème des hallucinations et des délires :ne traiter que si gênantsne traiter que si gênants- Danger des neuroleptiques +++

Pl d l i ? L ®- Place des nouveaux neuroleptiques ? Leponex®.- Place des anticholinestérasiques : probableq p(Mc Keith et al. Lancet 2000; 356 : 2031-6)- Quels antidépresseurs ?Quels antidépresseurs ?

Troubles moteursTroubles moteursTroubles moteursTroubles moteurs

Sensibilité à la L dopa : bonne / MDPGên : b d kinési s t tGêne : bradykinésie surtoutPas d’effets secondaires majeurs en doses jprudemment croissantes(Geroldi et al Dement Geriatr Cogn Disord 1997)(Geroldi et al, Dement Geriatr Cogn Disord 1997)

Eviter les agonistes dopaminergiques les Eviter les agonistes dopaminergiques, les anticholinergiques

Conclusions (1)Conclusions (1)Conclusions (1)Conclusions (1)

Hété é éité d dé dit - Hétérogénéité des démences dites « parkinsoniennes »p

- Importance d’un dg de démence précisE é i t i : PSP dém ss ié à l - En gériatrie: PSP, démence associée à la MDPI et DCL

- Prise en charge globale fondamentaleImportance de l’information des familles- Importance de l information des familles

Conclusions (2)Conclusions (2)

- Intérêt probable des produits cholinergiques dans les MCLcholinergiques dans les MCL

- Danger des neuroleptiques et g p qpsychotropesPossible apport de la L dopa- Possible apport de la L dopa

Conclusions (3)Conclusions (3)Conclusions (3)Conclusions (3)

Tb démentiels et moteurs intermédiaires à MA et MDPI : entité clinique !qPathogénie = classement dans les synucléinopathies ?synucléinopathies ?MDP et DCL = maladies à CL avec formes cliniques différentesImportance des études clinico pathologiquesImportance des études clinico-pathologiques