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13 FEVRIER 2015 21/02/15

JOURNEE CM CMRR BNA 1

Les démences mixtes Marie-‐Anne MACKOWIAK

CMRR Lille

IntroducHon •  La plupart des études épidémiologiques ont défini la « démence mixte » comme la coexistence d’une MA et de lésions vasculaires cérébrales (Delay et Brion,1962; Tomlinson, 1970; Roman 1993 et 2002; Rockwood, 2000)

•  AssociaHon fréquente de ces 2 processus lésionnels chez la personne âgée –  FdR communs (HTA, Apoε4, …)

•  La neuro-‐imagerie a permis d’améliorer significaHvement le diagnosHc des démences mixtes – Mais les études neuropathologiques montrent que le diagnosHc reste sous-‐évalué du vivant des paHents

IntroducHon •  DiagnosHc difficile : rôle respecHf de chaque pathologie ? – Prévalence élevée d’hyperdensités en IRM chez les sujets âgés (Longstreth, 1996; 1998) et chez MA (Kuller, 2005)

– Atrophie hippocampique non spécifique MA • dans 28% des DV (Zarow, 2012)

– AVC peut révéler une MA infraclinique

Epidémiologie

•  Etudes cliniques : ≈ 20-‐30 %

Rohn, Int J Clin Exp Pathol. , 2014

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Prévalence des démences mixtes dans les études neuropathologiques

•  Prévalence des démences mixtes plus élevée que celle des études épidémiologiques classiques (Kalaria, J Clin Neurol, 2006)

La moiHé des MA probables auraient une

pathologie mixte (Schneider, 2009)


•  Lésions vasculaires fréquentes dans les cohortes clinico-‐pathologiques des sujets âgés : –  Infarctus macroscopique : 30 à 50% des sujets – microinfarctus et lésions des peHts vaisseaux pas toujours visualisées (IRM : détecHon +++ des infarctus macroscopiques)

– Si prise en compte infarctus microscopiques, pathologie des peHts vaisseaux, anomalies de la SB → > 75% des sujets âgés (Neuropathology Group of the Medical Research Council CogniOve FuncOon and Ageing Study, Lancet, 2001)


•  Varie de 0 à 55% selon les études (Zekri et al, 2005) •  Selon les pays (facteurs de risque vasculaires) •  Selon les critères diagnosHques uHlisés

–  Classés dans les DV (études avec prévalence basse) –  Seuil lésionnel :

»  lésions vasculaires et dégénéraHves en quanHté suffisante pour certains études

» MA associée à la présence de lésions ischémiques cérébrales pour d’autres (études avec prévalence haute)

= Difficultés de proposer un seuil lésionnel au-‐delà duquel les modifica8ons neuropathologiques doivent être considérées comme significa8ves

•  Le concept de démence mixte = Large spectre de combinaison possible

•  Démences mixtes si : – MA + larges infarctus (Jellinger, 2005) – Mais importance des lacunes et de l’areinte des peHts vaisseaux (Nun study, Snowdon, 1997; Esiri, 1999)

Lésion vasculaires

Lésions Alzheimer


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Critères diagnosHques clinique de DM

•  Rockwood (Ann N Y Acad Sci, 2000) -‐ ConsorHum for the InvesHgaHon of Vascular Impairment of CogniHon (CIVIC) : ð 2 démarches possibles pour poser le diagnosHc de démence mixte : 1)  Sujet dont le diagnosHc clinique et neuropsychologique

est évocateur d’une MA & imagerie cérébrale ↔ lésions vasculaires

2)  Sujet répondant à la fois aux critères cliniques de MA et de DV

Critères de Maladie d’Alzheimer

•  Critères démence liée à la maladie d’Alzheimer du NIA-‐AA (Mc Kahnn, 2011) – Probable Démence liée à la MA :

•  Critères cliniques •  +/-‐ Evidence du processus neuropathologique de MA

– Possible Démence liée à la MA si : •  Maladie cérébrovasculaire :

–  Cf Critères DV –  lésions vasculaires –  Preuve du processus neuropathologique de MA (biomarqueurs LCR, TEP amyloïde, examen neuropathologique)

Critères de Maladie d’Alzheimer

•  Critères de recherche maladie d’Alzheimer mixte IWG-‐2 (Dubois, 2014) – Critères de MA (clinique et biomarqueurs de lésions neuropathologiques)

– Présence d’une pathologie associée : •  Pathologie cérébrovasculaire :

–  Histoire documentée d’un AVC et/ou signes neurologiques focaux ET

–  ≥ 1 anomalie suivante sur l’IRM : lésion vasculaire en relaHon avec l’AVC clinique, pathologie des peHtes artères, infarctus lacunaires stratégiques ou hémorragies cérébrales

Démences vasculaires : anciens critères

•  Hachinski (1975) •  DSM-‐IV (1994) •  ADDTC (Chui, 1992) : •  NINDS-‐AIREN (Romàn, 1993) :

– Démence vasculaire probable – Démence vasculaire peu probable

•  Trouble de la mémoire précoce •  EvoluHon progressive

–  Démence mixte → Maladie d’Alzheimer accompagnée d’une pathologie cérébrovasculaire (Romàn, 1993 et 2002)

CorrélaHon clinico-‐pathologiques (Gold, 1997) 1) Critères de l’ADDTC et NINDS-‐AIREN sensibles pour la détecHon des DV mais moins efficaces pour différencier les DM des DV 2) Démences mixtes mieux reconnues par NINDS-‐AIREN/ADDTC

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EvoluHon des critères cliniques de DV

•  Diversité éHologique +++ : ð Concept de VCI (O’Brien, 2003) puis de VCD (Romàn, 2004)

– Démences vasculaires : •  Démence par infarctus mulHples •  Démence vasculaire ischémique sous corHcale (Erkinjun\, 2000):

–  La plus fréquente (36-‐67% des études cliniques) –  Critères IRM de la DVISC : 2 types (« Binswanger » et « lacunaire »)

•  Démence par infarctus stratégique •  Démence de cause hémorragique •  Démence des artériopathies spécifiques •  Démence par hypoperfusion

EvoluHon des critères cliniques de DV

– Démence post-‐AVC : •  ≈ 20-‐30 % des paHents survivants d’un AVC → Démence •  = Démences post-‐AVC pas toutes la conséquence directe de lésions vasculaires : 2/3 DV, 1/3 MA + pathologie cérébrovasculaire (=démence mixte)

– Un AVC peut révéler une MA infra-‐clinique – La démence peut précéder l ’AVC sans que le diagnosHc n’ait été porté (Hénon, 1997 et 2001; Pendlebury, 2009)

– Démences mixtes : MA + lésions cérébro-‐vaculaires : •  DiagnosHc difficile •  Absence de critères diagnosHques spécifiques

•  Nécessité d’harmoniser les protocoles d’évaluaHon des troubles cogniHfs d’origine vasculaire avec des protocoles/bareries applicables en praHque clinique (Stroke, 2006) –  Imagerie Cérébrale –  EvaluaOon neuropsychologique : tests spécifiques et sensibles pour disOnguer MA et DV

–  EvaluaOons des foncOons exécuOves, épreuves chronométrées, … –  EvaluaOon mémoire épisodique (pour disOnguer MA) –  AdaptaOon française en 2007: Etude GRECog-‐vasc (Godefroy, 2012&2013)

»  normalisaOon et validaOon en cours

–  Neuropathologie : Nécessité de protocoles standardisés applicables dans tous les centres :

–  Score vasculaire (Deramecourt & Kalaria, 2012)

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•  ATCD clinique d’AVC ou lésions vasculaires sur IRM semblant en relaHon avec les troubles cogniHfs (pas obligatoirement ATCD d’AVC)

•  DV = Areinte ≥ 2 fct cogniHve (pas obligatoirement la mémoire) – DV probable :

•  RelaHon temporelle évidente entre l’AVC et le début des troubles cogniHfs

•  RelaHon entre la sévérité et la présentaHon des troubles cogniHfs et la présence d’anomalies cérébrovasculaires étendues sous corHcales (ex : CADASIL)

– DV possible : Evidence d’une pathologie neurodégénéraHve associée ou d’une pathologie pouvant affecter la cogniHon :

•  Histoire clinique d’une autre pathologie neurodégénéraHve •  Biomarqueurs MA/généHque MA

American Heart AssociaHon/American Stroke AssociaHon (Gorelick et al, 2011) ActualisaHon des critères de DV

•  VASCOG Statement (Alzheimer Dis Ass Disorder, 2014)

ActualisaHon des critères de « Vascular CogniHve Disorders (VCD)» suite aux nouveaux critères de MA du NIA (2011) et à la

nouvelle version du DSM 5 (2013)

ActualisaHon des critères de DV

•  VASCOG Statement (2014) : 1)  Présence d’un trouble cogniHf (subjecHf et objecHf)

-‐ Bareries Harmonisées (Hachinski, 2006) 2) EHologie vasculaire aux troubles : –  Une des présenta8ons cliniques suivantes :

•  Début des troubles cogni8fs relié temporellement à un événement cérébrovasculaire (début brutal, aggravaHon en marche d’escaliers, …), et persistant 3 mois après l’événement

•  Troubles cogniHfs /profil sous-‐cor8co-‐frontal, en l’absence d’ AVC clinique et ≥ 1 des éléments suivants : troubles de la marche précoce (marche à peHts pas, démarche apraxique, …), symptômes urinaires (pollakiurie, urgenturie), troubles de personnalité et de l’humeur (aboulie, dépression ou hyperémoHvité)

ActualisaHon des critères de DV •  VASCOG Statement (2014) :

2) EHologie vasculaire aux troubles : –  Lésions vasculaires significa8ves (IRM +++ ou TDM) :

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ActualisaHon des critères de DV

•  VASCOG Statement (2014) : – VCD pure peu probable ↔ MA avec lésions cérébrovasculaires associées •  Trouble de la mémoire précoce et aggrava8on progressive des troubles de la mémoire et d’autres foncHons cogniHves (sans lésion focale sur l’imagerie)

Démences mixtes: données cliniques

•  Sujets plus âgés (Bruandet,2008; James,2012) •  Femmes (Del Ser, 2005) •  Niveau socio-‐culturel faible (Rockwood, 2000; Del Ser, 2005) •  Troubles du comportement et de l’humeur > MA •  Signes et symptômes neurologiques (Rockwood, 2000) :

– Marche lente –  Signes de focalisaHon –  Signes frontaux

•  Présence de FDR vasculaire non obligatoire (Lee, 2000; Heyman, 1998; Del Ser, 2005; Rockwood, 2000)

Démences mixtes: données neuropsychologiques

•  Profil cogni8f de MA (profil typique +++) : –  + trouble des foncHons exécuHves (ralenHssement, trouble de la flexibilité mentale…)

–  + réducHon des fluences verbales (Snowdon, 1997; Reed, 2007)

–  + trouble arenHonnel (Kandiah, 2009, Dong,2013) –  +/-‐ troubles visuoconstrucHf (Snowdon, 1997; Dong,

2013) –  Score cogniHf global (Schmidtke, 2002;Dong, 2013)

•  DV + MA associée : –  Profil sous-‐corHco-‐frontal +++ –  + trouble de la mémoire épisodique –  + évoluHon progressive

Plus sévère que MA pure

Démences mixtes: imagerie cérébrale

•  IRM : 3D-‐T1, T2, Flair, T2*-‐écho de gradient, et diffusion/ADC (Hachinski, 2006) –  Lésions vasculaires : infarctus de grande taille, infarctus mulHples ou

stratégiques (thalamus, NGC), lésions extensives de la SB, hémorragies, … –  Angiopathie amyloïde –  Atrophie cérébrale : diffuse et /ou focale (hippocampe, régions temporo-‐

pariéto-‐occipitales)

•  TEP : –  18F-‐FDG : hypométabolisme carrefours/précunéus MA –  Amyloïde (recherche) :

•  PSD : –  Etude pilote : TEP-‐PIB + chez 4/10 paHents (Mok, 2010)

•  DV : TEP-‐PIB + chez 1/3 des sujets (Lee, 2011; Yoon, 2013) = Intérêt dans le diagnosHc des démences mixtes chez les sujets avec critères cliniques et IRM de DV

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Démences mixtes: biomarqueurs du LCR

•  Pas de biomarqueurs spécifiques des DV (Sachdev, 2014)

•  Biomarqueurs de MA (McKahn, 2011; Dubois, 2014) : – æ Aβ1-‐42 – ä Tau-‐Total et P-‐Tau

Critères Démences mixtes Pour résumer

•  Critères MA (McKahnn, 2011; Dubois, 2014) –  + lésions vasculaires contribuHves sur l’IRM ↔ « ExperHse clinico-‐radiologique » ?

•  Critères DV (Sachdev, 2014) –  Profil cogniHf atypique (troubles en mémoire épisodique +++) –  EvoluHon progressive des troubles cogniHfs/en mémoire épisodique –  Marqueurs du processus neuropathologique de MA (PL, TEP-‐FDG ou

amyloïde, IRM)

•  Si on suspecte 2 pathologies concomitantes : la pathologie principale doit être codée « possible » et non « probable »

•  Angiopathie amyloïde

Angiopathie amyloïde et maladie d’Alzheimer

•  Dans la MA, AAC très fréquente : –  Autopsie > 90% des cas (Kalaria and Ballard, 1999; Jellinger 2002)

–  Cohorte CMRR avec IRM 3T •  1/3 des MA = AAC possible ou probable (Ab1-42↓↓/MA sans AAC)

•  AAC type I –  Dépôts amyloïdes dans les capillaires corticaux –  Associée aux dépôts amyloïdes parenchymateux de la MA –  Associée aux microinfarctus

•  Lésions associées à l’AAC : –  Hémorragies lobaires –  Microsaignements –  Hémosidérose superficielle –  Leucoaraïose –  Microinfarctus corticaux

Rapidly progressive cognitive and neurological decline: cerebralamyloid angiopathy related inflammationCAA is clearly a direct cause of cognitive impairment in theuncommon but clinically striking presentation of CAA relatedinflammation (also termed cerebral amyloid angiitis, amyloidb related angiitis and cerebral amyloid inflammatory vasculop-athy).126 CAA related inflammation typically affects olderadults, who present with acute to subacute cognitive decline,headache, behavioural change, seizures and focal neurologicaldeficits.126 Typical MRI findings include patchy or confluent,asymmetric T2 weighted or FLAIR white matter hyper-intensities (with or without mass effect and leptomeningeal orparenchymal enhancement).126 T2* weighted gradient recalledecho (T2*-GRE) or susceptibility weighted imaging (SWI) mayreveal previous lobar haemorrhage and/or multiple cortical andsubcortical microbleeds.126 The major differential diagnosesinclude infections (in particular progressive multifocal leucoen-cephalopathy), neurosarcoidosis, immune related conditions (eg,acute disseminated encephalomyelitis)127 and malignancies.126

Definite diagnosis requires brain and leptomeningeal biopsyshowing perivascular inflammation with mononuclear ormultinucleated giant cells associated with Ab laden vesselsand/or frank vasculitis.126 Although the clinical course ofCAA related inflammation is varied, it is important to recognisebecause it may respond well to immunosuppressive treatment(eg, high dose corticosteroids or cyclophosphamide).126 128

This distinct syndrome has parallels with that observed inpatients with AD who developed meningoencephalitis afterimmunisation against human Ab, where postmortem examina-tion revealed inflammation and/or vasculitis associated withCAA.129 130

Transient focal neurological episodesAfter ICH, the next most commonly described clinical presen-tation of sporadic CAA is with transient neurologicalepisodes,131e133 sometimes termed ‘amyloid spells’. The mostcommon type of attack involves recurrent, stereotyped episodesof ‘positive’ spreading sensory symptoms (paraesthesias).131 132

Although there are a number of small case reports andseries,131 132 134 135 no large systematic studies have investigatedthe prevalence or semiology of these phenomena. At least twoother types of transient events have been described: partialmotor seizure-like episodes (eg, limb shaking); and visualdisturbances (usually positive visual symptoms similar tomigrainous auras). Spells are typically brief, almost always lessthan about 30 min, and usually less than a few minutes. Theattacks seem likely to be related to haemorrhagic components ofCAA: associated neuroimaging findings reported include CMBsand convexity subarachnoid haemorrhage (cSAH) in the corticalregion corresponding to the spell (figure 4E).131 135 The diagnosisof these CAA related attacks is of clinical relevance as they seemto precede serious symptomatic ICH in some patients; anti-platelet or anticoagulant use following such an attack misdiag-nosed as a transient ischaemic attack (TIA) could therefore causepotentially avoidable intracranial bleeding. The underlyingmechanisms of CAA transient spells remain unclear but couldinclude seizure-like activity (perhaps related to small areas ofbleedingdfor example, microbleeding, cSAH or superficial side-rosis); a direct effect of amyloid or bleeding on local corticalfunction; or spreading cortical depression.131 The responsivenessof these attacks to antiepileptic drugs as well as their spreadingnature in many of the reported cases is in favour of a seizure-likemechanism for their pathophysiology. In a case series by Rothand colleagues,132 four out of six patients with these transient

attacks responded to anticonvulsants while the other twopatients showed improvement after cessation of antiplatelettherapy. Typical TIA-like episodes have also been reported inCAA133 but whether these are genuinely due to ischaemia andshould be treated with antithrombotic agents requires furtherstudy.

NEUROIMAGING (MRI) CORRELATES OF CEREBRAL AMYLOIDANGIOPATHYThe important MRI correlates of CAA (figures 4 and 5) include:< Cerebral microbleeds< White matter changes (leukoaraiosis)< Convexity subarachnoid haemorrhage< Cortical superficial siderosis< Silent acute ischaemic lesions

Cerebral microbleedsThe widespread use of T2* weighted MRI sequences in the pastdecade or so has led to the increasing detection of CMBs: small,well demarcated, hypointense, rounded lesions, not detected onconventional MRI (figure 4DeG).136 Histopathological studiesshow that CMBs correspond to focal accumulations of haemo-siderin laded macrophages (a blood breakdown product) adja-cent to abnormal small vessels affected by hypertensiveangiopathy or CAA.137 138 There is increasing evidence thathypertensive vasculopathy is associated with CMBs in deepbrain regions (basal ganglia, thalamus and brainstem) whereasCAA is characterised by CMBs in a lobar distribution136 138 witha predilection for the parietal lobes.104 The Rotterdam scanstudy139 140 showed a strong association between strictly lobar(but not deep) CMBs and ApoE 34, consistent with the wellknown relation of this allele with CAA.49 A recent imagingstudy in clinically probable CAA, using non-invasive amyloidimaging with Pittsburgh Compound B (PiB), found that CMBscorrespond to areas with a high concentration of amyloid.141

Moreover, CMBs correlate with the risk of lobar ICH recur-rence,142 suggesting an important role in prognosis (as well asdiagnosis) in CAA.11

Figure 5 A schematic representation of the spectrum of haemorrhagicand ischaemic manifestations of sporadic cerebral amyloid angiopathy,visible on MRI.

130 J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:124e137. doi:10.1136/jnnp-2011-301308

Cerebrovascular disease

group.bmj.com on September 13, 2012 - Published by jnnp.bmj.comDownloaded from

208 radiology.rsna.org n Radiology: Volume 270: Number 1—January 2014

NEURORADIOLOGY: Increased Number of Microinfarcts in Alzheimer Disease at 7-T MR Imaging van Rooden et al

microbleeds as independent variables, we confirmed the independent associ-ation of a diagnosis of AD (P = .009), while the association with the number of lobar microbleeds was not associated with the number of microinfarcts (P = .280). No correlation was found be-tween the number of microinfarcts and microbleeds. No association was found between the presence and/or absence of microinfarcts and microbleeds. Fi-nally, a significant negative association (adjusted for age and sex) was found be-tween the MMSE score and the number of cortical microinfarcts (P = .009).

Discussion

Using 7-T technology, we showed the occurrence of cortical microinfarcts in AD patients in vivo. Subjects with AD have an increased number of microin-farcts compared with elderly control subjects. In this respect, in AD, the frontal, parietal, and occipital lobes were most severely affected by these lesions, whereas the temporal lobe was only mildly affected. The observed as-sociation between microinfarcts and AD was independent from the clinical diagnosis of CAA. Moreover, a higher number of microinfarcts were associ-ated with decreased cognitive function-ing. These results open up the possibil-ity of obtaining a better understanding of the contribution of microinfarcts to the pathophysiology of AD and vascular dementia.

It has been suggested that the un-derlying cause of microinfarcts in AD patients is most likely hypoperfusion, which is a common phenomenon in AD patients, causing white matter changes and also cortical microinfarcts (26). Our data confirm previous pathologic studies in which it was also shown that in AD subjects, microinfarcts were mainly located in the frontal, parietal, and occipital regions (26,27). However, our in vivo data show a higher preva-lence of these small ischemic lesions than is reported in most histopatho-logic studies (1–3). This is probably due to the fact that in our analyses a whole brain approach was used, whereas in the histopathologic studies

of five microinfarcts shows the high-est sensitivity and specificity to detect AD. By using a cut-off of five microin-farcts or more, the prevalence was sig-nificantly different between the groups: 64% (nine of 14) in AD patients and 6% (one of 18) in control subjects (P , .001).

Participants fulfilling the Boston criteria for CAA had more microin-farcts (mean, 6.6) than did participants without CAA (mean, 3.6) (P = .034). A negative binomial regression model, adjusted for age and sex, showed that AD was independently associated with the number of cortical microinfarcts (P = .006), while a diagnosis of CAA showed an association at trend level (P = .052). In an additional analysis, using a negative binomial regression model with diagnosis of AD and number of

subjects (Table). Scores for global cognitive functioning (MMSE scores) were significantly lower in AD patients than in control subjects. Interobserver agreement for detecting microinfarcts was excellent (k = 0.91, P , .001).

The Table and Figure 3 show the number of microinfarcts in both groups. The mean number of micro-infarcts was higher in the AD group (mean, 7.2) compared with the control group (mean, 1.8) in the whole brain (P , .005) (Fig 3), with most of the microinfarcts found in the frontal, pa-rietal, and occipital lobes (Table). The occurrence of at least one microinfarct was not different between the groups: 86% (12 of 14) in AD patients and 72% (13 of 18) in control subjects (P = .360). Receiver operating characteristic analysis indicated that a cut-off value

Figure 1

Figure 1: Transverse (left), sagittal (middle), and coronal (right) FLAIR MR images show (a) juxtacortical microinfarct (arrows) in an AD patient and (b) cortical microinfarct (arrows) in a control subject.

0

10000

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2009 2010 2011 2012 2013

Démences MA Démences mixtes

DM= 19 à 20% des démences de la BNA

F00.2

23%

19,5% 19,7% 19,8%

19%

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Alzheimer

Alzheimer+Vasculaire

DCL

DFT

DV

Autres démences

RéparHHon diagnosHque des démences Réseau des consultaHons mémoire Nord-‐Pas de Calais

1997-‐2006 (n=22000) Nouveaux paHents

25% 1997 2001 2006

10% 26% 27%

RéparHHon diagnosHque des démences File acHve paHents déments CMRR 2011-‐2013

(n≈ 1500)

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

2011 2012 2013

Autres

DV

DFT

DCL

Alzheimer +vasc

Alzheimer

38% 32% 25%

Fazekas systéma8que

(Fazekas F, AJR,1987)

Conclusion •  DM sous esHmée dans les cohortes épidémiologiques – Mais données de corrélaHon cliniques/neuropathologie avec anciens critères diagnosHques

•  Nouveaux critères diagnosHques de MA et DV •  HarmonisaHon progressive des ouHls neuropsychologiques, IRM et neuropathologiques

•  UHlisaHons des biomarqueurs (PL, TEP amyloïde en recherche clinique)

•  Nécessité de grandes cohortes prospecHves clinico-‐radio-‐pathologiques

•  HarmonisaHon nécessaire (neuropsycho et IRM/seuil de lésion vasculaire à définir +++)

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Merci pour votre arenHon

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