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DEVELOPPEMENT DU

MEDICAMENT DE LA PRE CLINIQUE A LA PREMIERE

ADMINISTRATION A L’ HOMME

Annick Tibi

MCU, PH

AGEPS – APHP

Université Paris descartes

LE DEVELOPPEMENT

� 3 processus parallèles et interactifs

Developpement pharmaceutique

Developpement « non clinique »

Développement clinique

AM

M

3

PRINCIPAUX ENJEUX DU

DEVELOPPEMENT NON CLINIQUE

1. Connaître la cible, les effets et le mécanisme d’action duproduit (+/- mécanisme de résistance) et pouvoir en extrapolerdonnées à l’être humain

2. Connaître le devenir du médicament dans l’organisme(absorption / distribution / métabolisme / élimination) etpouvoir en extrapoler données à l’être humain

3. Identifier les organes cibles pour lesquels le produit pourraitêtre toxique, les liens avec l’exposition et évaluer laréversibilité de chacune de ces toxicités - Choisir desparamètres de sécurité à surveiller sur le plan clinique

4. Permettre de déterminer les doses utilisées pour les premièresadministration à l’homme de façon sécurisée ainsi que leschéma d’escalade de dose envisageable

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SOURCES REGEMENTAIRES

� Development of a new drug and non clinical safety assessment for all pharmaceuticals (ICH M3)

� Preclinical Safety evaluation of biotechnology-derived Pharmaceuticals : ICH S6

� Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products (CHMP/SWP/28367/07)

� Guideline on non clinical evaluation for anticancer pharmaceuticals : ICH S9

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LES ENJEUX DU DEVELOPPEMENT NON CLINIQUE

( = TOXICO-PHARMACOLOGIQUE) (I)

� Caractérisation de la «cible»

� Caractérisation du «ligand»

� � Etudes in vitro :

� interaction récepteurs cellulaires / substance active (affinité, saturation, réversibilité…) sur modèles acellulaires ou cellules en cultures

� conséquences en termes d’activité (activité enzymatique (activation / inhibition), cascade de réactions intracellulaires),…sur cultures cellulaires ou tissus / organes isolés

�Etudes in vivo (modèles animaux) de l’activité biologique (ex

xenonogreffe de tumeur humaine)

La connaissance de l’activité pharmacologique /

biologique est la première étape du développement de

tout nouveau médicament


( = TOXICO PHARMACOLOGIQUE) (II)

PHARMACOCINETIQUE – PHARMACODYNAMIE

� Connaissance du profil pharmacocinétique

(concentration, exposition, clearance, demi-vie)

� Etude du métabolisme (différentes espèces et voies

d’administration dont celle envisagée en clinique humaine)

� Corrélation entre les effets pharmacodynamiques et

l’exposition (courbes doses-effet)


( = TOXICO PHARMACOLOGIQUE) (III)

TOXICOLOGIE EXPERIMENTALE ET PROFIL DE TOXICITE

� connaître nature des effets toxiques et les organes cibles,

� Choisir biomarqueurs de toxicité (pour suivi clinique)

� relations entre doses administrées, exposition systémique au produit et à ses métabolites et effets toxiques

� détermination dose sans effet toxique sur especes animales sensibles (NOAEL, No Observable Adverse Effect Level).

� Génotoxicité (mutagenèse – cancérogenèse)

� Toxicité sur les fonctions de reproduction et fœto-toxicité

PLACE DES ETUDES NON CLINIQUES DANS LE DEVELOPPEMENT

� phase pré-clinique� Toxicité aiguë

� Toxicité administration réitérée (min. 2 espèces – 2

semaines)

� Pharmacologie de sécurité (coeur, poumons, SNC)

� Toxicité fonction de reproduction (fertilité

masculine)

� Mutagenèse

� Tolérance locale (si relevant / voie

d’administration)8

PLACE DES ETUDES NON CLINIQUES DANS

LE DEVELOPPEMENT (suite)

� En parallèle avec PHASE I :� Toxicité administration réitérée (jusqu’ à 6 mois)

� Pharmacologie de sécurité (autres organes)

� Toxicité fonction de reproduction (au moins fertilité masculine)

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� En parallèle avec PHASE II : � Toxicité administration réitérée (fin)

� Pouvoir cancérigène (si nécessaire)

� En parallèle avec PHASE III : � Toxicité fonction reproduction (péri et postnatalité)

ETAPE DE PREMIERE

ADMINISTRATION A L’HOMME

TGN 1412

(Mars 2006)

11

First in human administration of a new

monoclonal antibody: CD28 super agonist

Developed as an immunotherapeutic for balancing the

immune system

- In rodent models, treatment stimulated the release of

anti-inflammatory cytokines and the expansion of

regulatory T-cells � effective treatment of inflammatoryautoimmune disease in rodent models

- Pre-clinical safety testing of TGN1412 in cynomolgus

macaques, at doses of up to 50 mg·kg–1, was well tolerated

with no signs of toxicity or systemic immune stimulation.

TGN 1412 PRE CLINICAL

DEVLOPMENT

Clinical trial description

Role Name Location

Sponsor TeGenero Germany

Manufacturer Boehringer Ingelheim Germany

Contract ResearchOrganisation

ParexelNorthwick Park

Hospital, UK

Design of trial

- Single-centre

- Double-blind

- Randomized (3 : 1) - Placebo-controlled

- Dosing range : 0.1, 0.5, 2.0 and 5.0 mg/kg BW

In 4 groups of 8 healthy young male volunteersplanned

- Administration : single doses intravenously in 3 to 6 min.

Approval

� 27th January 2006 : Authorization by the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)

� 14th February 2006 : Favourable opinion by the Brent Medical Ethics Committee

What happened ?

Six healthy volunteers received TGN 1412 at Northwick Park Hospital

Step 1 : Cytokine storm

Step 2 : Reactive phase, multiorgan failure

Step 3 : Recovery phase

Step 4 : Steady state

13th March 2006

Respiratory distress, Pulmonary infiltrates, Renal failure,

Disseminated intravascular coagulation

Desquamation, peripheral

ischemia

inability to concentrate, headaches, loss

of fingers & toes for 1 patient

risk of malignant hematologic

pathologies.

What caused this event ?

- Errors in manufacture, formulation or administration

(dose)?

- Contamination with endotoxin, pyrogen, microbiologic

or other agents?

- Mechanism of action?

Boehringer Ingelheim

Sorry for the volonteers of trial

Contract manufacturer

Comparative studies to support manufacturing changes

between pre-clinical and clinical batches

Material for investigational use : Conformed to GMP

Conformed to IMPD

No contamination

�� Toxicities not due to quality issues but to the in

vivo activity

Parexel

Sorry for the volonteers of clinical trial

CRO : assist the pharmaceutical, biotech, and medical device

industries Investigator

Inspection by MHRA

- Conformity to Good Clinical Practices, adequate

policies and procedures

- conformity to the approved protocole

Te Genero’s Team

Sorry for trial patients, their family

« Develop innovative treatment to help millions of people »

« Side effects could have been caused by one of our products »

MHRA agreement for protocole and IMPD used

« No sign of risk from preclinical test »

NOAEL

=

50mg/kg

3,1 10 (safety)HED =

16

mg/kg

MSRD =

1,6 mg/kg

+ Safety margin Starting

dose = 0,1

mg/kg

TGN 1412 : How was the starting

dose calculated?

Human Equivalent Dose Maximum

Recommended

Starting Dose

�� This apprach normally ensures maximum patient

safety based on cyno monkey repeated dose toxicity study

Surface

area

allometric

correction

factor

Differences between mouse/rat

models and humans

Preclinical studies (mice) :

Work in pathogen-free conditions

�� majority of naive T cells

Humans :

Microbe-rich natural habitat

�� majority of memory T cells

�� Activation of memory T cells easier than naive T cells

�� TGN 1412 : In humans, widespread immune activation

Affinity Differences between

Antibodies

� TGN 1112 (homologous Mab for monkey) versus TGN 1412

�� Comparative pharmacological activity in monkey:

TGN 1412 (human) << TGN 1112 (homologous protein)

� TGN 1412 = Anti-Human CD28 Ab:

- weak agonist in monkeys

- Strong agonist in humans

�� Stimulation of T cells in humans >> in primates

� Target: (sub)epitopes probably present only in humans

24

TGN 1412

� Aurait pu être évité ?

� REFLEXIONS

� TRAVAUX SCIENTIFIQUES

=> Nouvelles lignes directrices « premières

administration à l’Homme » en EU et USA

25

REMISE EN CAUSE DE 2 POSTULATS COURANT

� « les données précliniques nécessaires avant FIH et le calcul des premières doses utilisées en phase 1 sécurisent de façon adaptée ce type de recherche biomédicale » (très peu d’accidents rapportés)

� « les médicaments ont pour seuls effets délétères immédiats ceux qui sont directement lié à l’effet pharmacologique attendu »

26

Evolution…

� Restent valides pour la plupart des substances actives mais sont infirmés pour certains nouveaux produits lorsque les données de

sécurité issues du développement pré cliniquemettent en évidence des risques particuliers

et/ou ne sont pas suffisamment prédictives

27

Evolution…

� Analyse particulièrement critique pour :

�SA biologique avec nouveau mécanisme

d’action

�Nouveau produit avec forte spécificité

d’espèce

�Nouvel agent ayant pour cible le système

immunitaire

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Guideline on strategies to identify and mitigate risks for FIH-CT with IMP

(EMEA/CHMP/SWP/28367/07- July 2007)

= recommandations à suivre lors de la rédaction d’un protocole de recherche correspondant à une première administration à l’homme.

Champs d’application :

� produits d’origine chimique ou biologique mais pas «médicaments de thérapies innovantes » (thérapies cellulaires et géniques).

� A renforcer par considération spécifiques pour certaines population cibles (ex : pédiatrie)

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PLAN

� Facteurs de risques

� Aspects relatifs à la qualité

� Aspects relatifs au développement non clinique

� Aspects relatifs au développement clinique

30

PLAN





31

Identification des facteurs de risques

A analyser scientifiquement et au cas par cas

1. Mécanisme d’action et/ou

2. Nature de la cible et/ou

3. Caractère « relevant » des modèles animaux

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MECANISME D’ACTION

Définir :

� Nature, intensité, spécificité de l’effet

(niveau, durée, réversibilité)

� type et allure des courbes de dose/effet

expérimental : linéaire ou non (plateau,exponentiel, courbe en U…)

33

34

Intégrer dans l’analyse des facteurs de risque

associés au mécanisme d’action

� Antériorité d’une utilisation chez l’homme de composés de mécanisme d’action similaire ou apparenté

� Originalité de la structure de la SA

� Preuve expérimentale (modèles animaux adaptés) d’une toxicité potentielle liée à l’effet pharmacologique

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MECANISME D’ACTION

� Exemples nécessitant une attentionparticulière

� Cible impliquée dans de multiples voies� pouvant générer des effets physiologiques variés

� exprimée de façon ubiquitaire (syst. immunitaire)

� Cascades biologiques et/ou relargage de cytokinesphénomènes pouvant entraîner uneamplification de l’effet qui peut ne pas êtresuffisamment contrôlé par les mécanismesrégulateurs

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LA CIBLE

� Structure et fonction biologique (effets en cascade)

� Distribution de la cible dans les tissus

� Spécificité

� cellulaire

� en lien avec la pathologie cible

� Variabilité entre sujets sains et malades, adultes /

enfants…

� Polymorphisme dans des espèces animales et chez

l’homme – impact sur la pharmacodynamie

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PERTINENCE DES MODELES

ANIMAUX

� Comparer les modèles animaux et l’humain

vis-à-vis :

� De la cible � homologie de structure,

� liaison au ligand (affinité, occupation)

� distribution de la cible � mieux comprendre / anticiper lestoxicités potentielles in vivo

� des caractéristiques PD�Conséquences fonctionnelles de la liaison Ligand -cible

�Nature de l’effet pharmacologique

� PK (métabolisme et autres aspects)

40

PLAN





41

ASPECTS EN LIEN AVEC LA QUALITE

� Qualification du produit expérimental utilisé :

� Représentativité du produit utilisé en pré-clinique (exercice

de comparabilité)

� si différences en évaluer le risque vis-à-vis de la tolérance et

de l’efficacité clinique (/résultats obtenus en préclinique)

� Caractérisation analytique appropriée (impuretés non

apparentées et apparentées) avec méthodes validées à

un «niveau adapté »

� Préparation de très faibles doses

� Risque associé à la manipulation (précision dilution)

� Interaction contenant /contenu (adsorption des

protéines…)

42

PLAN





43

DONNEES PRE-CLINIQUE

1. Démonstration de la pertinence des modèles utilisés

� Modèles in vitro (systèmes cellulaires) animaux et humains

� La similarité de réponses cellulaires (animal ou humain) sur modèles in vitro ne garanti pas la similarité des réponses in vivo

� Les modèles in vitro peuvent ne refléter qu’une partie des effets obtenus in vivo

� Modèles animaux : Différences potentielles nombreuses

� affinité, distribution de la cible

� conséquences cellulaires de la liaison au récepteur

� systèmes de régulation cellulaire

� voies métaboliques…

Remarque : Une très grande spécificité d’espèce complique l’évaluationmais n’est pas obligatoirement corrélée à un plus grand risque lors del’utilisation humaine

Justifier le choix d’espèces animales « pertinente » pour les essais in vivo

� Si aucune espèce pertinente :

� animaux transgéniques exprimant le récepteur humain (avec mêmes conséquences physiologiques après liaison)

� certains bio médicaments : production et étude d’une protéine animale homologue

44

45

Le développement pré-clinique peut être

à adapter aux produits biologiques

� les protéines humaines sont immunogènes chezl’animal (Ac altèrent prédictivité des essais dedoses répétées)

� l’usage d’animaux modèles de pathologiehumaine peut être justifié

� Les essais de genotoxicité sont souvent non relevants

� Les tests standards de cancerogénèse sont souventinapplicables

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Le développement préclinique peut être

à adapter aux produits biologiques (2)

� Certaines catégories de produits biologiques peuvent êtreimpliqués dans la stimulation de processus néoplasiquespréexistants. Il s’agit d’analyser l’intérêt d’une évaluationen fonction de :

� la durée du traitement

� la population cible

� l’activité biologique (facteurs de croissance,immunosuppresseurs)

� La pertinence de réaliser des études de toxicologie de lareproduction et/ou du développement dépendent duproduit et de la population cible.

47

PLAN





48

CHOIX DE LA PREMIERE DOSE (1)APPROCHE TOXICOLOGIQUE (USUELLE)

HED pour intégrer

� le niveau d’exposition chez l’homme (PK)

� les différences inter espèces

facteur de sécurité minimal

de 10 (HED/10 = première

dose maximale

recommandée)

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CHOIX DE LA PREMIERE DOSE (2)

� APPROCHE PHARMACOLOGIQUE (nouvelle) :

Principe : Pourquoi débuter par la dose maximale nontoxique ? N’est-il pas préférable de débuter par la dosela plus faible susceptible d’être active ?

�� MABEL (minimal anticipated biological effect level)

� Approche pertinente en particulier dans les situationssuivantes :

� Spécificité d’espèce élevée

� Cascade d’amplification biologique

� Cible du système immunitaire…

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CHOIX DE LA DOSE (3)

� Mode de calcul de la MABEL : approche

modélisant les paramètres pharmacocinétiques et

pharmacodynamiques du développement

préclinique� Analyse des premiers points issus des courbes doses/réponse et doses

occupation des récepteurs (modèles in vitro sur cellules humaines et

animales)

� Intègre l’anticipation de la durée de l’effet

� Ajusté pour anticiper

� le niveau d’exposition chez l’homme (PK)

� les différences inter espèces en termes d’activité / d’affinité

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CHOIX DE LA PREMIERE DOSE (4)

� Lorsque les modes de calcul

conduisent à une évaluation

différente (NOAEL vs

MABEL) de la première dose à

utiliser chez l’homme la plus faible

valeur doit être retenue.

52

Application : TGN 1412

First dose : O,1 mg/kg

� NOAEL : 50 mg/kg

� HED FDA: 16 mg/kg �� SF = X 160

THEORICAL MAXIMAL PD RESPONSE

- For an antagonistic AB will require will require a high

degree of RO> 90 %

- For an agonistic AB may require a far lower RO < 10 %

=> to be used for assessment of safe starting dose

when adverse reaction mediated by on-target effects

Calculated receptor occupancy

with TGN 1412 on human cell lines

� Example of receptor occupancy versus local concentration:

Initial dose:

�very high occupancy of CD28 receptors

�likely to achieve maximum pharmacological effect

Dose (mg/kg)

Receptoroccupancy(%)

0,0001 0,6

0,001 5,9

0,01 38,4

0,1 86,2

1 98,4

10 99,8

10 % RO

0,0015 mg/kg

What precautions should have been

done ?

« MABEL » Minimal Anticipated Biological Effect Level

Cynomolgus

Rhesusmonkeys

healthy &

arthritic

rats

mg/kg2,5 25 50

pharmacological

activity

NOAEL

mg/kg510,3

NOELoptimal pharmacological

responses

MABEL

If MABEL = 0,3

mg/kg

+Safety criteria

(CPMP)

Safe starting dose

= 0,003 mg/kg!!

56

Application : TGN 1412

Dose administrée : O,1 mg/kg� Approche Toxicologique

� NOAEL (singe) : 50 mg/kg �� FS = X 500

� HED FDA: 16 mg/kg �� FS = X 160 (calcul allométrique simple)

� Approche Pharmacologique (MABEL)� Modèle humain (10 % occupation récepteurs) :

0,001 mg /kg

� Modèle murin Ac analogue : 0,003 mg/kg

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FIH : SUJETS SAINS OU PATIENTS

� Choix non imposé par la réglementation mais doit être

justifié

� Préférer sujets sains sauf risques identifiés inhérents à

la substance active :

� Induction d’une lyse cellulaire

� Cytotoxiques anticancéreux

� Ac monoclonaux (ADCC : Antibody Dependant Cell-mediated

Cytotoxicyty)

� Produits ayant des conséquences sur le système immunitaire

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A JUSTIFIER DANS LE

PROTOCOLE

� Voie et modalités d’administration ex : si IV administration lente (permet interruption)

� Gestion des cohortes : intervalles entre les patients

� Escalade de dose : justifiée par les courbes de relation dose /toxicité et dose /effet

� Règles d’arrêt et schémas décisionnels

� Monitoring, suivi et transmission des EI, EIG

SPECIFICITE EVALUATION NON

CLINIQUE DES ANTICANCEREUX

(Guideline mai ICHS9 2010)

Vient préciser les ajustements pour les

médicaments ciblant des patients :

- dont la pathologie est avancée

(progression de la maladie et issue fatale)

- pour lesquelles les alternatives

thérapeutiques sont limitées.




- Tient compte du fait que dans de nombreuses

situations les doses utilisées pour ces premiers essais

cliniques correspondront à des doses présentant une

toxicité

- Concerne les petites molécules et les biomédicaments

(mais résonnement et référentiels différents)

- quelle que soit la voie d’administration




Si le développement a été conduit sur la base de

ce guideline et qu’une évolution de la

population cible est envisagée �� réévaluation

de l’ensemble des données (à la lumière de

l’expérience clinique…)

SPECIFICITE EVALUATION NON CLINIQUE

DES ANTICANCEREUX (Guideline mai ICHS9

2010)

RETENIR

1. Les principes généraux et objectifs restent identiques

2. Une toxicité importante est attendue �� le développement est

ciblé sur caractérisation et évaluation de la réversibilité est

attendue.

3. Une génotoxicité est possible : évaluation peut être retardée /

début des EC et pas de confirmation in vivo si in vitro +

4. Les études de carcinogénèse ne sont pas attendues

5. Les données de toxicologie sur les fonctions de reproduction

ne sont attendues que pour l’enregistrement (et pas pour

genotoxiques et ciblant cellules à division rapide…)




Calcul de la première dose (pour petites

molécules) :

- 1/10 de dose présentant une toxicité sévère

chez 10 % des animaux (rongeurs)

- 1/6 de la plus haute dose sans toxicité

sévère ou irréversible chez le non rongeur (si

rongeur = non relevant)

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