Devenir des toxoplasmoses congénitales

MEDECINE FCETALE ET NF:O-NATALE

deveni r des t o x o p l a s m o s e s congdni ta les J , C O U V R E U R , P h . T H U L L I E Z

La toxoplasmose cong~nitale est une infection qui, contractde in utero, peut de fa.con non obliga- t0ire entralner une maladie, soit d6s la vie f0etale, soit secondairement chez le nouveau-n6, le nourrisson, I'enfant, I'adoleseent, et rn~rne I'adulte. Son expression la plus fr6- quente est I'atteinte oculaire.

' t~VALUATION du devenir de la toxoplasmose congenitale (TC) peut debou- cher sur deux erreurs qui conduisent l'une et l'autre ~ l'abandon th~rapeutique.

Dans le passe, en presence de forme severe' ' d'allure s~quellaire, on a eu tendance ~ consid&er la TC comme une maladie . . . . fixee c'est irremediable et " ' ; encore l 'opinion erron~e de certains qui, par exem- pie, devant une chorior&inite cicatricielle, esti- ment ~ tort ,, qu'il n 'y a rien ~i faire ~,.

De nos jours, off il apparait ~vident que la forme infraclinique de la TC est le tableau le plus fre- quent, on peut avoir tendance ~ n~gliger l'infection et ~ conslderer qu ,~ elle n'est pas grave ,,.

En fait, il importe de r~aliser que la TC, quel que soit son aspect clinique initial, peut se com- pliquer plus ou moins tardivement dans 35 80 % des cas, et qu'il convient de faire tr~s t6t dans la vie des efforts pour limiter ce risque.

L ' d v o l u t i o n s e c o n d a i r e de la t o x o p l a s m o s e c o n g d n i t a l e

les faits cliniques

Ils concernent avant tout les l~sions oculaires, mais aussi parfois les manifestations neurologiques. Ces manifestations peuvent d'ailleurs alterner comme dans l'observation n ~ 1.

Son expression la plus.commune est la chorior&i- nite qui peut survemr:

! �9 i �9 avec une frequence trop souvent msoup~onnee ; t �9 ! �9

�9 s u r u n e r e t m e a n t e r l e u r e m e n t s a i n e ;

�9 parfois des armies apr~s la naissance; �9 avec un risque accru en p~riode pubertaire. Ce risque est r~duit par un traitement appliqu~ dans le jeune ~ge.

L ~ s i o n s o c u l a i r e s

Elles constituent le maitre sympt6me de la TC et la complication secondaire la plus frdquente.

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J. COUVREUR, Service de Pddiatrie et Pneumologie de l'Enfant, H6pital Trousseau, 28, avenue du Docteur- Arnold-Netter, 75012 Paris. Ph. THULLIEZ, Laboratoire de S~rologie N~onatale et de Recherche sur la Toxoplasmose, Institut de Pu~riculture de Paris, 26, boulevard Brune, 75014 Paris.

Journal de PI~DIATRIE et de pUI~RICULTURE n ~ 2-1989

Quelques chiffres peuvent donner une idle de l'importance du ph~nom~ne. Ils concernent des &udes r&rospectives et des dtudes prospectives.

- Au plan r&rospectif, l'analyse de 1 792 humeurs aqueuses de l'0eil, chez des malades atteints de chorior&inite et ages de 5 ~l 75 ans, a r~v~l~ que 24,7 % avaient un coefficient significatif ~gal ou sup&ieur ~l 2 (c'est-~t-dire deux fois plus d'anticorps dans l 'humeur aqueuse de l'ceil que dans le s&um). Cette propor t ion s'est ~lev~e ~: 34% entre 4 et 9 ans; 32% entre 10 et 14 ans; 40% entre 15 et 29 ans; 33% entre 20 et 24 ans; 28 % entre 25 et 29 ans. (Figure n ~ 1) [6].

197

108 14211311 211

63 54

64 87 43

2 I 5 10 15 20 25 30 40 50 60 70

Ans

Fig. 1 : Bilan de I'~tude de I'humeur aqueuse de I'oeil chez 1 035 malades atteints de choriordtinite. R~partition selon I'~ge. Fr~quence des demandes d'examen (hauteur totale de la colonne) et r~sultats montrant un coefficient sup~rieur ~ 2 (partie gris4e). R~sultat positif : 34 % des cas. (D'apr~s G. Desmonts [6].)

Sur des bases statistiques, on peut affirmer que C " �9 " " ces horloretxmtes toxoplasmiques sont dans leur

majorit~ li~es ~ une infection cong~nitale. Le pic de fr6quence en p&iode pubertaire et au cours de l'adolescence apparak ~vident.

- Les r6sultats de plusieurs 6tudes prospectives m4ri tent consid6ration. On sait que le d~pistage syst~matique de la toxoplasmose maternelle et l'~tude du produit de la gr'ossesse chez les femmes mfectees, ont revele que 75 % des nouveau-nes atteints de TC n'avaient pas de signes cliniques ~vidents, et en tous cas, pas de choriordtinite (CR). Journal de PEDIATRIE el de PUI~RICULTURE n ~ 2-1989

MEDECINE FCETALE ET N~:O-NATALE

Pourtant, sur 13 enfants d~pist~s de cette faqon aux USA, asymptomatiques ~t la naissance et suivis avec un recul de 2,5 ~ 17,2 ans: -- 11 ont d~velopp6 une CR entre 1 mois et 9,3 ans. Sur ces 11 sujets, -- 3 ont eu une perte significative de la vision, -- 3 ont eu des ~pisodes r~cidivants de CR [14].

Sur une s&ie homog~ne de 12 enfants en Hollande jusqu'~l l'~ge de 15 ans, 8 avaient une forme infraclinique et 4 des signes oculaires init iaux; -- 7 ont d&elopp~ une CR entre 0 et 12 ans [9].

Sur 60 enfants dont la TC a ~t~ d~pist~e ~t la suite d'une s&ologie syst~matique ~t l'flge de 10 mois, aux Bilans de Sant6 de la S~curit6 sociale dans la r6gion parisienne, 17 (28,3 %) ont eu une CR avec un recul de 10 mois ~l 2 ans [10].

Enfin, sur 172 malades suivis depuis la naissance et dont 53 avaient une toxoplasmose patente, et 119 une toxoplasmose latente, 14 (8,1%) ont d~velopp~ une CR entre 4 mois et 7,5 ans, mais il faut souligner que tous ces enfants avaient ~t6 trait~s dans leur jeune flge [1].

L '6tude clinique des l~sions oculaires dolt distin- guer les 16sions aigu~s et les 16sions cicatricielles. �9 A l'~tat aigu, il s'agit d 'un foyer oed~mateux, n~crotique, blanc jaunfltre. I1 peut &re isol6 ou coexister avec des foyers d'age diff6rent : 16sion fralche, l~sion pigment~e, cicatrice atrophique. Le

�9 ! / �9

wtre est plus ou moins trouble. Les reactions vas- culaires de voisinage sont caract~ristiques. On note parfois des microh6morragies ou des plaques h6mor- ragiques. Ces foyers ~voluent spontan~ment vers la gu&ison en quelques semaines ou quelques mois. L' inflammation " " s etemt, laissant une cicatrice atrophique qui se pigmentera.

En fait, le plus souvent, c'est au stade cicatriciel qu 'on observera la chorior&ini te; par exemple, chez un ~colier chez lequel une amblyopie a ~t~ d~pist~e : la cicatrice est arrondie ou ovoide ; le vitr~ est clair, la r&ine intacte entre les foyers. Cette cicatrice peut rev&ir l'allure d 'un pseudo- colobome ou un aspect en rosace caract~ristique. Les pouss~es oculaires de chorior&inite peuvent grever s&ieusement la vision, lorsqu'elles sont macu- laires et qu'elles se bilat&alisent.

Manifestations neurologiques

Les pouss6es oculaires passent rarement inaperques pour plusieurs raisons: la haute diff6renciation fonctionnelle du tissu r6tinien, le caractere' souvent spectaculaire des troubles de la vision provo-

p �9 t t ques par le trouble du vltre lors d 'une poussee r~cente, la possibilit~ de regarder directement les l~sions fi l 'ophtalmoscope.

Les ' ' " poussees evolunves au niveau du nevraxe sont peut-~tre aussi fr~quentes, mais elles sont sans doute tr~s hm~tees, ' ^ aucun �9 " ' n entramant trouble fonction-

8 1

MEDECINE FCETALE ET Ns

nel; le tissu nerveux est moins diff~renci~ que celui de la r~tine. Ainsi, certains sujets porteurs de nombreuses calcifications intra-craniennes n'ont aucun trouble neurologique et un d~veloppement psychomoteur parfait. Enfin, elles sont hors de port~e de la vue; aussi ces pouss~es restent-elles secretes et infracliniques. Pourtant, certains faits cliniques [12] et biologiques [3, 8] permettent d'affirmer leur r~alit~.

Au plan clinique, dans la s~rie de 13 malades sans signes ~i la naissance, mentionn~s plus haut, 1 (8 %) a d~velopp~ des signes neurologiques apr~s la naissance et 2 (18 %) ont ~t~ atteints secondairement d'un retard psychomoteur gravel14]. Sur une s~rie personnelle de 35 cas d'hydroc~pha- lie, cette complication de la TC est apparue dans 3 cas, ~t 13 mois, 14 ans et 17 ans respectivement [2]. I1 faut admettre que dans ces cas, une st~nose de l'aqueduc de Sylvius s'est compl~t~e secondairement. Cette complication tr~s spectaculaire apporte la preuve de la possibilit~ d'~volutivit~ tardive de la TC dans le n~vraxe. La survenue de convultions chez les enfants atteints de TC peut ~tre consid~r~e de deux fa~ons : ou bien il s'agit d'une ~pilepsie l~sionnelle sur cicatrice ancienne, ou bien elle traduit la survenue d'une enc~phalomy~lite ~volutive. Deux arguments peuvent ~tre avanc~s en faveur de cette derni~re hypoth~se : la coexistence ou l'alternance avec des

pouss~es de chorior~tinite, l'existence d'une synth~se d'anticorps dans le LCR. Les observations 1 et 2 peuvent apparal^tre suggestives ~ cet ~gard.

les fa i ts b i o l o g i q u e s

La r~activation secondaire de l'infection toxoplasmique est prouv~e par la synth~se secondaire d'anticorps qui concerne les anticorps humoraux et les anticorps locaux.

A n t i c o r p s h u m o r a u x

Le rebond s~rologique est presque ineluctable dans la TC. Dans les premieres semaines de la vie, le titre des anticorps peut rester stable ou s'abais- ser, ce qui ~voque l'~limination d'anticorps maternels transmis. Survient ensuite une p~riode de synth~se active, qui se traduira par une r~ascension de titre. Ce rebond s'observait durant le deuxi~me semestre de la vie, ~ l'~poque o3 les enfants ~taient peu trait~s (Figure n ~ 2) [8] ; il est souvent report~

la deuxi~me annie de la vie, depuis qu'on a tendance ~ intensifier le traitement. Cette pouss~e secondaire n'est pas unique, elle peut se r~p~ter, meme tardivement ~ l'~ge de 3 ans, 4 ans ou apres.

Observation 1 : Roland, 11 ans.

Choriordtinite gauche, d~s le jeune ~ge. Le d6veloppe- ment psychomoteur est excellent. Le quotient intellectuel, les radiographies du cr&ne, I 'd lectro- encdphalogramme, sont normaux. A 16 ans, convulsions g6n~ralis~es & deux reprises. L'6tude du dye test, dans le sang, le LCR et I'humeur aqueuse de I'ceil, donne les r6sultats suivants :

Sang 125 I 7 I �9 2 I ...... 50 , 7

Humeur aqueuse 1,2 30 4,2

L'enfant a donc 7 fois plus d'anticorps dans le LCR, et 4,2 fois plus d'anticorps dans I'humeur aqueuse que dans le sang.

Observation 1. Chorior~tinite secondaire. Convulsions ~ 16 ans, avec synth~se active d'anticorps dans le LCR et I'humeur aqueuse de I'ceil ; ce qui prouve 1'6volutivit~ de la toxoplasmose dans ces milieux.

Observation 2" Richard, 12 ans et demi. M~re: s~roconversion au 6 e mois de la grossesse. Naissance : & terme. Non trait6 sous prdtexte qu'une inoculation du placenta (~tait ndgative. 5 mois : ascension du titre des anticorps prouvant la

r6alitd de I'infection. Bilan n~gatif. 3 ans: convulsions hyperpyr6tiques. LCR normal. 10 ans: c6phaldes bitemporales. D~couverte d'une cho- rior6tinite maculaire gauche. 11 ans: pouss6e de chorior~tinite, ceil gauche. 12 arts 1/2 : perte de connaissance avec chute, pr6c6- d6e d'une h~mipar6sie de I'h~miface gauche. Radiogra- phie du crane normale, mais pr6sence ~ la tomosensito- m~trie de calcifications diss~min6es dans les deux h~misph~res.

S6rologie :

Charge immunl, Dye UI/ml .,~v !'agglutin,ation

u~img ~gG

.... S~rum 40 200 0,02

Observation 2 . Enfant atteint de toxoplasmose cong6nitale infraclinique, connue d~s la 1 re de la vie, mais non trait6e. Convulsions b 3 ans. Chorior6tinite ~ 10 ans et b 1 1 ans. Accident neurologique ~ 12 ans et demi. Calc i f icat ions intracr~niennes d6couvertes par tomodensitom~trie. Synth~se d'anticorps dans le LCR.

(Malade confide par le Dr J.C. Madelin, Service de P~diatrie, Centre Hospitalier de Senlis (Oise)).

82 Journal de pI~DIATRIE et de PUI~RICULTURE n ~ 2-1989

2048

1024 512

256 128

:~ 64 rn 32 <~

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1 3 5 7 9 11 Mois

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600 E

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2O0

-- IgG et anticorps toxoplasrniques dans la toxoplasmose cong~nitale : cas avec synthese retard6e.

I IgG en mg pour 1OO. II Titre de lyse en UI par ml (titre observ6). 2 Titre escompte si les anticorps ~taient uniquement passifs. III Charge immunitaire en UI par mg d'lgG.

Fig. 2 : Le rebond s~rologique est presque ineluctable dans la toxoplasmose cong~nitale. (D'apr~s G. Desmonts, J. Couvreur [8].)

Certains enfants font deux ou trois rebonds ou davantage, en multipliant par 4 (ou plus) leur charge immunitaire. Ces rebonds int~ressent essentiellement les IgG sp~cifiques. La r~apparition d'IgM sp~cifiques est moins commune�9

A n t i c o r p s l o c a u x

La mise en ~vidence d'une synth~se d'anticorps peut se faire dans l 'humeur aqueuse de l'0eil ou dans le liquide c~phalorachidien, par ~tude compa- rative de la charge immunitaire dans le milieu cons~dere et dans le serum�9 L'existence dans un milieu biologique, situ~ en dehors du comparti- ment vasculaire, d 'un titre d'anticorps plus ~lev~ que dans le s~rum, met en ~vidence non seulement la sp~cificit~ antig~nique des cellules immunocom-

! ! ~ ! �9

petentes de ce territoire, mais egalement 1 evolutl- vitd in situ de l'infection qui, souvent, n'apparalt pas d'apr~s l'~volution des anticorps humoraux. C'est cette m~thode qui a permis de mettre en ! . : ~ p �9 . p

ewdence 1 evoluuv~te tardive de la toxoplasmose dans les milieux oculaires (Figure n ~ 1), en m~me temps qu'elle permettait le diagnostic ~tiologique. D ^ ~ �9 . ! e meme 1 apphcatlon de la methode au liquide c~phalorachidien, chez 46 malades atteints de TC et ages de 2 a 27 ans, a montre un titre d'anticorps

U �9 P ! " " q atre fo~s plus eleve dans ce mlheu que dans le s~rum che'z 19 malades (41%). La proportion s'est ~lev~e ~t 61,5 % chez les sujets ayant des signes d'~volution clinique r~cente [3]. Journal de PI~DIATRIE et de PUI~RICULTURE n ~ 2-1989


les fa i ts paras i to log iques

La longue persistance des kystes de toxoplasmes, probablement toute la vie de l'h6te, dans certains

~ i �9 i ! �9 tissus d election (nevraxe, retme, muscle stri~) est un fait bien ~tabli, que ce soit dans la toxoplasmose acquise ou dans la TC. Chez les enfants d~c~d~s de TC, m~me longtem, ps apres la naissance, l'inoculation de la substance c~r~brale ~l la souris est toujours positive�9 Chez un enfant de 11 mois, atteint d'une forme tr~s discrete, avec pour tout signe une l~sion oculaire cicatricielle p~riph~rique, et d~c~d~ d'autre cause, on a d~couvert la presence de plus de 10 kystes de toxoplasme par gramme de substance c~r~brale [7].

Diff~rents arguments parasitologiques viennent ~t l'appui d'une ~volutivit~ secondaire. C'est la d~monstration d'une parasltemle . . . . r~currente chez l 'homme et par experimentation animale. C'est la notion de rupture secondaire de kystes document~e par des ~tudes histologiques s~quen- tielles o6 l 'on a vu apparaltre des kystes plus petits (kystes filles) au voisinage de kystes plus volumi- neux, ceci sans aucun ph~nom~ne inflammatoire. Ce fait a ~t~ confirm~ par la microscopie ~lectroni- que et plus encore, par l'utilisation d'une m~thode immunochimique tr~s sensible: peroxydase, anti- peroxydase, qui permet d'identifier l'antig~ne intracellulaire et les tachyzoi'tes. Par cette m~thode, on a pu visualiser la coexistence de grands et de petits kystes, ce qui sugg~re une rupture r~cente suivie de liberation d'endozo'ites avec formation de nouveaux kystes. La ' ' ' ' ' ' " ' sequence de l'infection cerebrale a ere preclsee chez l'animal : les tachyzoites sont d~cel~s dans le n~vraxe, 5 jours apr~s l'injection intrap~rito- n~ale chez la souris; au niveau des capillaires,

p �9

une reaction inflammatoire apparatt secondairement, qui aboutit ~l la formation de nodules micro- gliaux. Les kystes se forment ~ la p~riph~rie des nodules ; 7 ~i 15 semaines plus tard, on voit appa-

^ gli "' raltre des nouveaux nodules micro aux assoc~es ~l l'antig~ne toxoplasmique, avec l'apparition d'une nouvelle g~n~ration de kystes.

les a s p e c t s p h y s i o p a t h o l o g i q u e s

Deux notions sont essentielles pour comprendre la s~quence des ~v~nements qui aboutissent aux rechutes cliniques, s~rologiques et parasitologiques de la TC.

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La premiere concerne le toxoplasrne: ce n'est pas un agent tr~s virulent; les ldsions qu'il provoque rdsultent davantage des conflits immunitaires qu'il induit que de sa virulence propre.

La seconde a trait ~l la ddfense de l'hdte, vis-~t-vis du parasite : celle-ci repose essentiellement sur l'im- munitd cellulaire ; or, on sait que le foetus n'est pas arrivd ~ maturitd fonctionnelle fi cet dgard.

Th~or ie de la tol(~rance s p d c i f i q u e du f~etus

L'observation d'une sdrie de faits cliniques et bio- lo.giques a abouti ~t proposer la conception smvante [8] :

�9 Trbs souvent, au cours de l'infection maternetle, le parasite ne traverse pas immddiatement le placenta, car celui-ci constitue un obstacle; il n'est souvent franchi qu'apr~s un ddlai.

�9 Durant l'intervalle qui s@are l'infection mater- helle et le passage du parasite chez le foetus, le taux des IgG maternelles s'accrott rapidement; elles passent le placenta et inondent le foetus. �9 Ces anticorps IgG ont un effet protecteur trbs limitd, puisque les m&anismes immunitaires sont surtout cellulaires. Cependant, ils ont une action

la fois sur le parasite et sur l 'h6te : ils favorisent l 'enkystement et la multiplication intracellulaire du toxoplasme,ce qui a ere' ' demontre' ' par l'experl-' " mentation; ils induisent chez le foetus un &at de toldrance spdcifique.

�9 Cette toldrance ne peut se maintenir que lorsque le titre des IgG maternelles reste suffisamment dlevd; de ce fait, elle n'est que transitoire. Elle disparattra apr~s l'effacement des anticorps maternels IgG transmis passivement. �9 Cette tolerance peut ne pas avoir dt~ induite dans deux circonstances : ou bien, la m~re a dtd infectde trbs tard; elle n'a pas un titre notable d'IgG lors de l 'accouchement ; l'enfant nalt sans .anticorps passifs et sa r@onse sdrologique est fran- c h e e t rapide, analogue ~i celle qui survient dans une infection acquise. Ou bien, le passage du parasite chez le foetus s'est effectual rapidement, avant la transmission d'IgG spEcifiques ; la stimulation antigdnique peut, dans cette dventualitd, avoir dtd suffisante pour faire cesser la toldrance avant la naissance.

�9 La phase de tolerance spdcifique va s'&endre apr~s la naissance pendant une certaine pdriode, rant que le titre des anticorps maternels transmis est suffisamment dlevd, parfois mime plus long- temps. En fait, tSt ou tard, l'hSte va reconnattre comme &rangers les parasites qui s'&aient multi- ptids dans ses tissus au cours de la phase de toldrance et qui s'y &aient enkystds : c'est la pdriode de rdascension des anticorps et parfois celle de l'apparition des signes cliniques.

8 4

Tout se passe comme si le traitement, lorsqu'ii est applique t6t, favorisait la persistance de l'&at de toldrance spdcifique. Sans doute limite-t-il la prolifdration parasitaire pendant cette phase et rdduit-il le nombre des parasites rdsiduels, source potentielle de rechutes. La prfidilection du parasite pour le tissu nerveux peut &re expliqude par le fait qu'en raison de la barribre Mmatomdningde, la concentration des anticorps humoraux soit moins importante dans le ndvraxe que dans les autres viscbres, ce qui permettrait au parasite de prolifdrer dans Ia substance c~rdbrale alors qu'il est d&ruit par ailleurs. Les lesions sont d'ailleurs toujours maxima- les dans les rdgions pdriventriculaires, site privild- gid du conflit antig~ne-anticorps.

M d c a n i s m e des p o u s s d e s t a r d i v e s

Les poussdes tardives de la TC, la chorior&inite notamment, sont lides ~t une rdinfection par des toxoplasmes restds quiescents dans les tissus d'dlec- tion, tissu nerveux et r&ine, sous forme de brady- zo'/tes enkystds. Cette rdinfection peut rdsulter, soit de la rupture d'un kyste, soit de la modification de l'&at immunitaire de l'h6te, soit des deux. Une autre hypoth~se serait la persistance d'organismes non enkystEs se multipliant tr~s lentement et qui, brusquement, prolifdreraient de fa~on active. Enfin, l ' intervention de phdnombne d'hypersensibilit~ a &~ invoqu~e dans la ' des ' genese poussees oculaires.

�9 Rupture de kyste. Multiplication active du parasite.

Les kystes de toxoplasmes observes ~ l'histologie sont g~n&alement quiescents, le tissu environnant ne montrant aucun signe inflammatoire. La rupture de ces kystes entra~ne une liberation d'anti- gbne, qui provoque une pouss~e inflammatoire. L'~l~ment essentiel de celle-ci est une vascularite dont la rEalit~ est prouv~e par l'observation clinique et l'expdrimentation. La formation d' immuns complexes, l'activation du compldment jouent un rSle important dans la poussde inflammatoire. L'intervention de ces facteurs est br~ve ; apr~s la pouss~e, on ne peut d~montrer ni immuns complexes, ni compl~ment, ni d@St d'IgG dans les tissus oculaires des animaux d'exp~rimentation. Une forte " " ' xmmumte semble ' contre proteger la ' necrose.

�9 L'hypersensibilitd

Sur la base de constatations expdrimentales, on a admis que l'antig~ne libdrd, lors de la rupture de kystes, ne peut envahir les tissus avoisinants

~ . ~ i p �9 en raison de 1 lmmumte locale anterleurement acquise. La rdaction inflammatoire serait li~e ~l une hypersensibilitd. A admettre cette thdorie, on peut expliquer la courte durde et le caract~re limitd

Journa l de PEDIATRIE et de PUI~RICULTURE n ~ 2 - 1 9 8 9

MEDECINE FCIETALE ET NI~O-NATALE

des pouss~es, l'absence de n~crose. Elle dEbouche �9 ! , , ! ^

sur une reahte pratique: 1 mteret des cortico'~des pour juguler les pouss~es. En fait, les pouss~es r~cidivantes de chorior~tinite ne sont ni courtes, ni limit~es. Elles peuvent abou- tir fi des l~sions ndcrotiques et parfois resister aux cortico~des.

1 * * �9 t / �9 L hypersenstbfltte n'est !as le mecamsme univo- que des chorior~tinites.

�9 Modification dans l ' immunit~ de l 'h6te. L'importance de ce facteur est prouv~ par des faits cliniques. - Les malades atteints de toxoplasrnose acquise, avec signes cliniques, ont souvent des alterations fonc- tionnelles et quantitatives des sous-populations lymphocytaires, avec inversion du rapport T4/T8 qu'on ne retrouve !as chez les malades atteints d'infection latente. Des anomalies de ce rapport peuvent ~tre rencontr~es chez des malades atteints de chorior~tinite r~cidivante d'origine cong~nitale ou acquise [2]. - Les malades atteints de SIDA paient un lourd

tribut ~t la toxoplasmose. La toxoplasmose c~r~- brale est en effet en t~te de toutes les infections c~r~brales opportunistes sur ce terrain. - - Enfin des dtudes expdrirnentales ont montr~ que des troubles dans l'attraction et l'activation des macrophages dans les sites infectieux pouvaient contribuer ~ la susceptibilitE de l'h6te [14]. La fr~quence accrue des pouss~es, lors de la p~riode pubertaire ou au d~but de l'adolescence, peut au contraire ~tre interpr~tEe comme le r~sultat d'une extreme sens~blhte du systeme immunitaire au moin- dre mouvement antig~nique ; c'est la p~riode de la vie o~ le thymus est le mieux d~veloppE. Au total, c'est la proliferation brusque du toxoplasme qui provoque la pouss~e de choriorEtinite. La vascularite, les immuns complexes resultant de cette proliferation jouent un r61e d~terminant dans les ph~nom~nes inflammatoires. L'hypersensibilitE pourrait jouer un r61e non nEgligeable. Les facteurs qui interf~rent avec l'immunit~ cellulaire de l 'h6te peuvent favoriser la multiplication des toxoplasmes dans les tissus, et l'envahissement par les organismes vivants, de cellules jusque-l~ intactes.

Les f a c t e u r s de r i sque d v o l u t i f

On a manqu~ jusqu'ici de crit~res permettant d'identifier les nourrissons plus particuli~rement ~ risque de d~velopper des l~sions oculaires, plus ou moins tardives. Pour combler cette lacune, on a r~alis~ l'~tude semi-prospective de 85 malades, tous atteints de TC reconnue d~s la naissance, et suivis avec un recul de 2 et 27ansi2]. Un premier groupe a r~uni 35 malades ayant eu des l~sions oculaires actives secondaires apr~s la

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naissance : lesions sur une retme anterleurement saine : 15 cas; l~sions nouvelles chez des malades d~j~ porteurs d'une l~sion homo- ou contre-lat~rale : 9 cas; l~sions ~volutives d~s les premiers mois de la vie: 6 cas. Un deuxi~me groupe a comport~ 50 malades dont 30 n'ont eu aucune l~sion oculaire, et 20 des l~sions cicatricielles rest~es stables. Sur 10 param~tres exploitables au plan statistique,

! �9 o /

on a relev~ que 5 eta~ent significativement assoc~es au risque de rechute : notion d'une infection maternelle pr~coce du premier ou du deuxi~me trimes- tre, presence de calcifications intracr~niennes, de signes neurologiques, de chorior~tinite bilat~rale, coefficient d'anticorps LCR/s~rum ~gal ou sup~- rieur ~ 2 durant la premiere annie de vie. Les param~tres non si~nificatifs ont ~t~ : la notion

'un traitement par spiramycine chez la m~re, un poids de naissance faible, le si~ge maculaire d'une chonoretm~te," ' " " une hyperalbuminorachie, deux rebonds significatifs ou plus. Journal de PI~DIATRIE et de PUI~RICULTURE n ~ 2 - 1 9 8 9

Un autre ~l~ment semble presenter un grand int~- r~t: le titre moyen des anticorps ~ la naissance ; ainsi, le titre moyen du dye test a dt~ de 1 480 unit~s (valeurs extremes -- 300 ~ 12 800 unit~s) dans le groupe A, contre 692 unit~s (valeurs extremes -- 40 fi 3 500 unit~s) dans le groupeB. Ces faits sugg~rent qu'il importe de soumettre

une surveillance toute particuli~re les sujets dont l a ~ r p �9 p mere a ere mfectee en d~but de grossesse, et qui, d~s la premiere annie de la vie, ont des calcifications intra-crflniennes, des signes neurologiques

�9 ! �9 o

ou une chonoretmxte bilat~rale, ou encore ceux qui ont un coefficient de la charge immunitaire LCR/s~rum sup~rieur ~ 2; et ceux enfin qui ont un titre tr~s ~lev~ d'anticorps en p~riode n~onatale.

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MEDECINE FCETALE ET NI~O-NATALE

L ' d v a l u a t i o n e t la s u r v e i l l a n c e d e s m a l a d e s

La surveillance des sujets atteints de TC apparait donc impdrative, mime en l'absence de signes cliniques patents en p~riode n~onatale. Elle doit ~tre poursuivie jusqu'~t l'~ge adulte.

�9 Chez le nouveau-n~

Un bilan complet s'impose, qui doit comporter notamment une ~tude du LCR, trop souvent n~gli- g~e ; ainsi on relbve une hyperalbuminorachie patho- logique (~gale ou sup~rieure fi 1 g avant 30 jours, et ~i 0,50 g par la suite) fi l'examen systdmatique, dans 34 % des toxoplasmoses cong~nitales dont un quart ne pr~sente aucun signe de clinique [4]. L'~tude syst~matique des malades, dont la TC a ~t~ d@ist~e de fa~on prospective, a montr~ qu'on avait parld de toxoplasmose infraclinique dans 55,2 % des cas avant le bilan complet, contre 36 % prbs celui-ci; sans ce bilan, environ 19 % d'en- nts auraient donc ~t~ classes ~ tort comme n'ayant

pas de signes [4].

�9 Durant la premiere annie de la vie Le ddveloppement psychomoteur et les fonds d'0eil doivent ~tre surveillds tous les trois mois ; la sdro- logie, tousles quatre mois.

deuxleme annee �9 Durant la "' ' de la vie

L'examen clinique et contr61e des fonds d'ceil seront r@dtds tous les quatre mois.

�9 Apr~s l'~ge de 2 ans

La surveillance peut devenir annuelle. I1 faut cependant convenir qu'une pouss~e chorior~tinienne peut survenir brutalement et que l'ophtalmoscopie ne permet pas de la prdvoir. I1 importe donc d'ins- truire, d~s que possible, les families, puis les malades eux-m~mes pour une auto-surveillance syst~- matique et p~riodique de leur acuit~ visuelle. Le d~veloppement intellectuel, les performances sco- laires doivent ~tre suivis.

�9 L'~ge de 7ans I1 marque une drape importante du ddveloppement neurologique et devrait ~tre celui d'un bilan clinique complet, assorti d'une dtude du LCR pour recherche systdmatique d'une synth~se d'anticorps. I I ' ' s avere, en pratique, que cet examen est difficile

obtenir des familles lorsque l'dtat de l'enfant est apparu parfait depuis la naissance.

�9 La p~riode pubertaire et l'adolescence

Pdriodes de risque maximum dans les deux sexes, off la surveillance oculaire dolt ~tre la plus vigilante.

L e s m e s u r e s t h 6 r a p e u t i q u e s

les m 6 d i c a m e n t s

�9 L'association pyrim6thamine et sulfadiazine reste l'arme la plus efficace.

I1 est obligatoire d'associer ces deux mddicaments, faute de quoi l'activitd antitoxoplasmique est forte- ment diminude. La posologie est la suivante: pyrirndthamine, 0,5 ~t 1 mg/kg/jour, qu'on peut administrer en prise unique quotidienne, ou en dose de charge tous les 2 ou 3 jours (dur~e de vie moyenne: 4,5 jours); sulfadiazine, 50 ~t 80 mg/kg/jour, en 2 ou 3 prises quotidiennes. La dur~e minima d'une cure est de 21 jours. On ne d@asse pas la dose quotidienne de 50 mg de pyrim~thamine ou de 4 g de sulfadiazine chez l'adolescent ou l'adulte. La surveillance Mmatologique, toutes les semaines, est obligatoire. On doit interrompre le traitement si le taux des granulocytes est infdrieur fi 1 000, le taux des pla- quettes inf&ieur ~i 90 000. L'acide folinique (Lederfoline | (5 mg tous les 3 jours chez le nourrisson, par voie intramusculaire ; 8 6

50 mg chez le grand enfant ou l'adulte, tousles 10 jours par voie orale) exerce une action prdven- tive sur les effets secondaires Mmatologiques.

�9 L'association pyrim~thamine et sulfadoxine (Fansidar | en comprim~s comportant : pyrim~- thamine 25 mg, sulfadoxine 500 mg) peut ~tre admi- nistrde ~t la dose de 1/2 comprimd pour 10 kg de poids, tousles 10 jours. On se souviendra que la durde de vie de la sulfadoxine est de 8 jours, ce qui emp~che de rapprocher les prises, et que le risque de syndrome de Lyell rend impdratif l'arr~t du traitement en cas de trouble cutand. Bien supportd, le traitement peut ~tre poursuivi 4 mois, 6 ou 12 mois. La surveillance Mmatologi- que mensuelle est souhaitable au ddbut de la cure et l'administration de 50 mg d'acide folinique, par voie orale, tousles 20 jours, est recommandde.

�9 L'efficacit~ de l'association trim~thoprime et sulfam6thoxazole (Bactrim | Eusaprim| prou- v~e sur le plan experimental, n'atteint pourtant pas celle des associations pr~c~dentes et n'est pas utilisde en clinique.

Journal de PI~DIATRIE et de PUERICULTURE n ~ 2-1989

�9 La spiramycine, 80 ~t 100 mg/kg/jour, en deux prises orales quotidiennes, active sur la toxoplasmose acquise r&ente et dans la pr6vention de la contamination fcetale, ne semble pas tr~s effi-

evohtives pr6ven- cace dans les ' ' " leur poussees ou tion, mais ce m6dicament a l'avantage d'une par- faite tol6rance.

�9 Les corticost6roi'des Ils sont justifi6s pour juguler des ph6nom~nes inflammatoires potentiellement dangereux, essentiellement : arachnoi'dite traduite par une hyperalbuminorachie, chorior6tinite 6vohtive avec oed~me,

�9 ' L evocation ' " flou du vltre, hyalite. " " d 'un mecanisme d'hypersensibilit6 en conforte l'indication. On utilise prednisone ou m~thylprednisone, ~t la dose de 1 ~t 2 mg/kg/ jour , en respectant les pr6cau- tions habituelles lors de tout traitement st~ro'idi- que. Ce traitement est poursuivi jusqu'~t disparition des ph6nom~nes inflammatoires, puis la posologie est lentement d~gressive pour 6viter un ph6- nomene de rebond. Dans les chorior&inites tardives de l'enfant ou de l'adolescent, on peut utiliser une corticostimu- line retard en traitement d'attaque: on obtient ainsi, en principe, une cortisol6mie deux ~ trois

l �9 t - - �9 / fois superleure ~ celle des steroides cortlcosurre- naux. On peut administrer le t&racosactide (Synac- th~ne retard | par vole intramusculaire, fi la dose de 0,25 ~t 0,50 mg/jour, avant l']ge de 6 ans, et

0,50 mg/jour, apr~s cet ~ge, pendant 4 ~ 6 jours, en assurant ensuite le relais avec le prednisone, par voie orale.

les i n d i c a t i o n s e t les r 6 s u l t a t s

Prdvent ion d u r a n t la premi&re ann&e de la v ie

I1 est 6vident que plus on traite une maladie infec- tieuse pr6cocement, plus on a de chances d'en pr6venir rechute ou complication. Selon ce principe, il apparak souhaitable de traiter d~s la naissance tousles nouveau-nes' pour lesquels on a une certitude ou une forte pr6somption d'infection : pr6sence de signes cliniques, signes de synth~se d'anticorps IgG ou IgM, infection des derni~res semaines de la grossesse qui repr6sente 80 % de risque de fcetopathie ; l'existence de signes non sp~cifiques de foetopathie : pr6maturit6, dysmatu-

�9 / " �9 t �9 ~, P �9 rite Inexphquees, ictere sans cause hematologique, hyperalbum-inorachie, 616vation du taux global des gM, peuvent inciter a traiter sans confirmation

biologique certaine du laboratoire.

J o u r n a l d e P I ~ D I A T R I E et de P U I ~ R I C U L T U R E n ~ 2 - 1 9 9 9

MEDECINE FCETALE ET NEO-NATALE

En pratique, on fait une cure de 3 ~ 4 semaines, associant pyrim~thamine et sulfadiazine avec acide folinique, suivie de spiramycine pendant 1 fi 2 mois. Si l'infection est conf i rm& il est souhaitable de faire 3 ~i 4 cures identiques, avant l'flge de 1 an.

Les r6sultats du traitement semblent encourageants : ils sont appr6ci~s sur des bases s~rologiques et cliniques.

- - A u plan biologique, la synth~se des anticorps semble entrav6e chez les malades trait&, ce qui laisse esp6rer un contr61e de la multiplication parasitaire et du potentiel antig&ique. Ainsi, le titre moyen du dye test ~l l'flge de 1 an est de 750 ~l 950 unit6s chez les enfants non trait& ; de 350 unit& chez les enfants trait& avec 1 cure de pyrim&hamine-sulfadiazine; de 240 unit& avec 2 cures ; 115 unit~s avec 4 cures ou davantage [5]. -- S'agissant de la clinique, les r&ultats peuvent &re appr6ci~s sur la pr6vention des 16sions oculaires. Alors m~me que les malades non ou peu trai- t6s durant le jeune ~ge ont un risque de chorior~tinite ult6rieure de 35 ~ 85 % [9, 10, 14], il est de 8 % chez les enfants t rai t& dont 26 % apr~s une seule cure, et 5 ~ 8 % apr~s 2, 3 ou 4 cures avant l'~ge de 1 an [1]. Une notion se d6gage de ces faits cliniques et biologiques : plus le traitement a 6t6 important, meilleurs sont les ffsultats, de telle sorte que la tendance actuelle peut ~tre d'alourdir la somme du traitement appliqu6 durant la premiere ann6e : on a envisag6 de fake un traitement continu, par pyrim&hamine et sulfadiazine, durant les 6 pr e- miers mois de la vie et m~me davantage. L'utilisation du Fansidar | ne parak pas souhaitable durant la premiere ann6e, en raison du risque de syndrome de Lyelt.

P r 6 v e n t i o n apr&s l '&ge de 1 an

L lmmunlte celhlaire a atteint sa maturation l'~ge de un an. Traiter durant la premiere ann6e revient, dans une certaine mesure, ~ prot6ger l'h6te durant une p6riode vuln6rable. I1 n'est donc pas indispensable de poursuivre le traitement au-del~l, saul dans des conditions particuli~res. La survenue de rebond s6rologique pose, ~t cet 6gard, un pro- blame. Nous avons vu que ce ph6nom~ne est prati- quement in61uctable, qu'il se produit durant le deuxi~me semestre de la vie, mais que souvent, chez les enfants t rai t& il est report6 fi la deuxi~me a n n & et qu'il peut se r6p&er. I1 serait exag6r~ de reprendre syst~matiquement un traitement pour ce motif, mais il peut parakre raisonnable de fake une cure de consolidation, lorsque ce rebond est t r h marqu6 ; par exemple, plus de 6 fois le titre des anticorps obtenu lors de l 'examen s6rologique pr~c6dent. On peut alors proposer une cure de Fansidar | de 4 mois.

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MC:DECINE FCETALE ET N(:O-NATALE

T r a i t e m e n t d e s p o u s s d e s

La survenue d'une pouss~e de chorior~tinite secondaire constitue une urgence. Elle justifie imm~dia- tement un traitement comportant une action sp~- cifique sur le parasite et une action anti- inflammatoire, c'est-~-dire : d 'une part, pyrim~thamine et sulfadiazine pendant 1 mois ou plus si besoin, suivi d'une cure de consolidation par Fan- sidar | pendant 4 ~l 6 mois ; et d'autre part, corticoth~rapie avec traitement d'attaque au Synac- th~ne | pendant 1 semaine, puis prednisone. La corticoth~rapie est poursuivie ~ la dose initiale jusqu'~l disparition des signes inflammatoires de l 'humeur aqueuse ou du vitrO, de l'oed~me p~rild- sionnel avec pigmentation. On r~duit ensuite pro- gressivement la posologie pour ~viter un rebond. L'angiographie ~i la fluoresc~ine est un bon ~l~- ment pour juger de la validit~ des crit~res ophtal- moscopiques de gu~rison. Certains ~l~ments merltent'" d'etre soulign~s:

�9 Le traitement doit ~tre immddiat : la famille d'un enfant ayant d~j~. eu une pouss~e devrait poss~der une ordonnance pour ~viter de perdre plusieurs jours.

�9 I1 faut mettre en garde contre l'utilisation des cortico'~'des seuls ou sans couverture appropri~e. Des donn~es exp~rimentales et cliniques ont montr~ le risque d'une telle mesure [11] malheureuse- ment encore r~pandue.

�9 II n'est pas d~montr~ que la seule spiramycine a une action antitoxoplasmique suffisante pour cou- vrir la corticoth~rapie.

Les r~sultats du t ra i tement ont ~t~ appr~ci~s chez 54 malades, dont 6 ~g~s de moins de 10 ans, et 27 ~g~s de 10 ~ 20 ans [13]. Ils ont ~t~ suivis avec un recul minimum de 4 ans, apr~s une pouss~e de chorior~tinite trait~e. I1 s'agissait d'une premiere pouss~e chez 33 sujets, d'une deuxi~me ou d'une troisi~me pouss~e chez 21 sujets. L'association pyrim~thamine et sulfadiazine s'est montr~e la plus efficace pour la prevention des r~cidives. L'absence de rechute a ~t~ notre dans 72 % + 12,5 %, avec l'association pyrim~thamine et sulfadiazine, de premiere intention ; 57 % + 12,3 %.

lorsque cette chimioth~rapie a ~t~ entreprise secondairement, apr~s ~chec d'un autre traitement; 20,8 % _+ 8,2 %, avec l'association spiramycine et coritco';des ; et 6,6 % _+ 6,4 %, avec la corticoth~rapie seule. []

B i b l i o g r a p h i e

[1] COUVREUR J., DESMONTS G., ANON-ROSA D. -- Le pronostic oculaire de la toxoplasmose congdnitale : r61e du traitement. Ann. Pddiatr (Paris), 1984, 31, 855-858.

[2] COUVREUR J., DESMONTS G., THULLIEZ Ph. -- Observations non publi6es.

[3] COUVREUR J., DESMONTS G., TOURNIER G., COLLIN F. -- La production locale accrue d'immunoglo- bines sp6cifiques G dans le liquide c6phalora- chidien au cours de la toxoplasmose congdnitale. Ann. P(~diatr. (Paris), 1984, 31, 829-835.

[4] COUVREUR J., DESMONTS G,, TOURNIER G., SZUS- TERKAC M. -- Etude d'une s6rie homog#,ne de 210 cas de toxoplasmose congdnitale chez des nourrissons ~g6s de 0 tl 10 mois et d6pist6s de faqon prospective. Ann. P~diatr., 1984, 31, 81 5-819.

[5] COUVREUR J., NOTTIN N., DESMONTS G. -- La toxoplasmose cong(mitale trait6e. R6sultats cliniques et biologiques. Ann. Pddiatr., 1980, 27, 647-652.

[6] DESMONTS G. -- Toxoplasmose oculaire. Etude 6pid6miologique (Bilan de 2 030 examens d'humeur aqueuse). -- Arch. Ophtalm. (Paris), 1973, 33, 87-102.

[7] DESMONTS G., BARON A., OFFRET G,, COUVREUR J., LELONG M., COUSIN L. -- La production locale d'anticorps au cours des toxoplasmoses oculaires. Arch. Ophtalm. (Paris), 1960, 20, 137-145.

[8] DESMONTS G., COUVREUR J. -- Toxoplasmose cong6nitale. Sch6ma du diagnostic et de la surveillance. Journdes Parisiennes de P~diatrie, 1975, Flammarion M~decine Sciences ~d., Paris, 1975, 308-316.

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[10] LABADIE M.D., HAZEMANN J.J. -- Apport des bilans de sant6 de I'enfant pour le d~pistage et 1"6tude 6pid6miologique de la toxoplasmose cong6nitale. Ann. P~diatr. (Paris, 1984, 31, 823-828.

[11] O'CONNOR G.R. -- Factors relates to the initia- tion and recurrency of uve'itis. XL Edward Jack- son Memorial Lecture. Amer. J. Ophthalm., 1983, 96, 577-599.

[12] ROBINSON R.O., BAUMANN N.J. -- Late cerebral relapse of congenital toxoplasmosis. Arch. Dis. Child., 1980, 55, (3), 211-212.

[13] TIMSlT J.L., BLOCH-MICHEL E, -- Efficacit6 de la chimiothdrapie spdcifique dans la prdvention des r6cidives des chorior6tinites toxoplasmiques, dans les quatre ann6es qui suivent le traitement, J. Franc.. Ophtalm., 1987, 10, 15-23.

[14] WILSON C.B. - - Immunologic basis for increa- sad susceptibility of the neonate to infection. J. Pediatr., 1986, 108, 1-12.

[1 5] WILSON C.B., REMINGTON J.S., STAGNON S., REY- NOLDS D.W. -- Development of adverse sequel- lae in children born wi th subclinical toxoplasma infection. Pediatr., 1980, 66, 767-768.

88 Journal de PI~DIATRIE et de PUI~RICULTURE n ~ 2-1989

Documents

Devenir des toxoplasmoses congénitales