Diaporama du Memoire

Modélisationde l’effet de la

florebactérienneintestinale

Djeutsch

Introduction

Descriptiondes donnéesPrésentation desdonnées

Ré-organisation dela base de données

Description

Méthodes etrésultatsComparaisons dansles groupesexpérimentaux

Modélisations

Conclusion

Modélisation de l’effet de la flore bactérienneintestinale sur la capacité vectorielle de l’Anophèle

gambiae pour Plasmodium falciparum

Laique Merlin DJEUTCHOUANG

Université de Yaoundé IÉcole Nationale Supérieure Polytechnique

Master de Statistique Appliquée

23 septembre 2014

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Djeutsch

Introduction



Description


Modélisations

Conclusion

Lignes directives

1 Introduction

2 Description des donnéesPrésentation des donnéesRé-organisation de la base de donnéesDescription

3 Méthodes et résultatsComparaisons dans les groupes expérimentauxModélisations

4 Conclusion

2/32



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Introduction



Description


Modélisations

Conclusion

Introduction

ContexteLe paludisme

FIGURE: Cycle biologique du développement du Plasmodium.

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Introduction



Description


Modélisations

Conclusion

Introduction

ProblématiqueInfluence de la flore bactérienne intestinale dumoustique sur sa compétence vectorielle vis-à-vis dudéveloppement du P. falciparum

Des études ont montré que la flore bactérienne intestinaleserait caractérisée par des souches de bactéries sousforme de toxines (Boissière (2012))

ObjectifExaminer et tester l’effet de souches de bactéries sur lacapacité vectorielle des moustiques

1 Comparaison entre les souches

2 Prévalence de l’infection

3 Intensité de l’infection 4/32



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Introduction



Description


Modélisations

Conclusion

Introduction

ObjectifExaminer et tester l’effet de souches de bactéries sur lacapacité vectorielle des moustiques

1 Comparaison entre les souches

2 Prévalence de l’infection

3 Intensité de l’infection

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Description


Modélisations

Conclusion

Lignes directives

1 Introduction



4 Conclusion

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Introduction



Description


Modélisations

Conclusion

Présentation des données

1 Origine des donnéesOCEAC : Laboratoire de Recherche sur le Paludisme

2 Collecte des donnéesSélection des An. gambiae et Identification de la floreSélection des porteurs de gamétocytes et infectionexpérimentaleDissection 8 jours après et dénombrement desoocystes

3 Souches de bactéries disponiblesAbréviations Gènes ou famille de gènes associés

ESP Enterobacter sp.SER SerratiaECP Escherichia cp.ECM Escherichia cm.PSP Pseudomonas sp.

TABLE: Grille des différentes souches de bactéries utiliséesdans l’étude.

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Description


Modélisations

Conclusion

Présentation des données

1 Souches de bactéries disponibles

Abréviations Gènes ou famille de gènes associésESP Enterobacter sp.SER SerratiaECP Escherichia cp.ECM Escherichia cm.PSP Pseudomonas sp.

TABLE: Grille des différentes souches de bactéries utiliséesdans l’étude.

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Description


Modélisations

Conclusion

Lignes directives

1 Introduction



4 Conclusion

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Modélisations

Conclusion

Ré-organisation de la base de données

Outils disponiblesBase de donnéesPopulation de base Ω et unité statistiqueEffectifs

Présentation des variables :

Variables observées1 Traitement (T1.PBS, T2.ESP, T3.SERT4.ECP, T5.ECM, T6.PSP)

2 Nbre.Oocyst

3 Gamétocytémie

Variable créée1 Statut.Infect 8/32



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Introduction



Description


Modélisations

Conclusion

Ré-organisation de la base de données

Présentation des variables :

Variables observées1 Traitement (T1.PBS, T2.ESP, T3.SERT4.ECP, T5.ECM, T6.PSP)

2 Nbre.Oocyst

3 Gamétocytémie

Variable créée1 Statut.Infect

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Description


Modélisations

Conclusion

Lignes directives

1 Introduction



4 Conclusion

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Description


Modélisations

Conclusion

Description : Nbre.OocystAnalyse univariée

Min 1er quartile Médiane Moyenne écart.type 3e quartile Max0 0.00 1 2.89 5.68 4.00 67

TABLE: Caractéristiques de la charge oocystique avec lesdonnées agrégées.

FIGURE: Fréquence d’observation de Nbre.Oocyst.

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Description


Modélisations

Conclusion

Lignes directives

1 Introduction



4 Conclusion

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Description


Modélisations

Conclusion

Outils de comparaisonNotations et hypothèse de travail

Pour besoin de conclusion dans un test d’hypothèses, leseuil de risque est fixé à α=5%.

Considérons :Y ≡ nombre d’oocystes chez un moustiqueT ≡ traitement d’un moustique (bactéries ou placeboT1.PBS)P ≡ porteurs de gamétocytes

Soient (k , `) ∈ 1, ...,K × 1, ...,L :Ωk` la sous-population de Ω 8 jours aprèsconsommationpk` = P (Y > 0|P = k ,T = `) = P (Nk` > 0)

mk` = E(Y |P = k ,T = `) = E(Nk`)

Ek` sous-échantillon de taille nk` de Ωk`

I Hypothèse de travail :les tailles nk` des Ek` ont été fixées d’avance

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Conclusion

Outils de comparaisonNotations et hypothèse de travail

Soient (k , `) ∈ 1, ...,K × 1, ...,L :Ωk` la sous-population de Ω 8 jours aprèsconsommationpk` = P (Y > 0|P = k ,T = `) = P (Nk` > 0)

mk` = E(Y |P = k ,T = `) = E(Nk`)

Ek` sous-échantillon de taille nk` de Ωk`

I Hypothèse de travail :les tailles nk` des Ek` ont été fixées d’avance

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Conclusion

Outils de comparaisonCadre théorique

A partir d’un nk`-échantillon(N i

k`)

i=1,...,nkìssu de Ek`,

on construit les variables :

Mnk` =1

nk`

nk∑i=1

N ik` (1)

Pnk` =1

nk`

nk∑i=1

1N ik`>0 (2)

Estimations respectives pk` et mk` des pk` et mk`, puisleurs IC(1− α) par la méthode Bootstrap :

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Modélisations

Conclusion


Comparaison des pk` et mk`

Pour un porteur k0 = 1, ...,K fixé, Ωk01 ≡ population deréférence associée au porteur k0

Pour ` = 2, ...,L, posons θ = pk0` et θ0 = pk01, ouθ = mk0` et θ0 = mk01

Problème de test d’hypothèses :H0 : θ = θ0

contreH1 : θ < θ0

(3)

Statistique de test :

D = T(

N1k01, ...,N

nk01

k01 ,N1k0`, ...,N

nk0`

k0`

)14/32



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Modélisations

Conclusion


Comparaison des pk` et mk`

Problème de test d’hypothèses :H0 : θ = θ0

contreH1 : θ < θ0

(3)

Statistique de test :

D = T(

N1k01, ...,N

nk01

k01 ,N1k0`, ...,N

nk0`

k0`

)

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Description


Modélisations

Conclusion


Notre contexte :

D =

Pnk0`

− Pnk01 si θ = pk0` et θ0 = pk01

Mnk0`− Mnk01 si θ = mk0` et θ0 = mk01

(4)

Résolution du problème par la méthode de test parsimulation ou permutation basé sur la méthode deMonte Carlo non paramétrique

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Modélisations

Conclusion

Comparaisons dans les groupes expérimentauxSous l’angle de la prévalence

Hypothèses du test et résultats

H0 : pk0` = pk01 contre H1 : pk0` < pk01

````````````Ìd.PorteurSouches

ESP SER ECP ECM PSP

P1 0.13 0.13 0.75 0.00 0.13P2 0.30 0.13 0.61 0.16 0.29P3 0.43 0.16 0.49 0.26 0.24P4 0.81 0.20 0.33 0.04 0.03P5 0.83 0.49 0.98 0.34 0.53P6 0.03 0.00 0.00 0.06 0.01P7 0.42 0.01 0.10 0.17 0.04P8 0.07 0.00 0.00 0.00 0.00P9 0.98 0.02 0.97 0.42 0.05

TABLE: Récapitulatif des p-values des tests

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Conclusion

Comparaisons dans les groupes expérimentauxSous l’angle de l’intensité

Hypothèses du test et résultats

H0 : mk0` = mk01 contre H1 : mk0` < mk01

````````````Ìd.PorteurSouches

ESP SER ECP ECM PSP

P1 0.11 0.20 0.89 0.00 0.08P2 0.22 0.10 0.70 0.14 0.25P3 0.24 0.51 0.37 0.39 0.19P4 0.72 0.03 0.22 0.03 0.01P5 0.67 0.14 0.87 0.27 0.40P6 0.19 0.08 0.02 0.01 0.06P7 0.02 0.01 0.05 0.54 0.00P8 0.04 0.00 0.00 0.00 0.00P9 0.99 0.05 1.00 0.68 0.25

TABLE: Récapitulatif des p-values des tests

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Conclusion

Lignes directives

1 Introduction



4 Conclusion

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Modélisations

Conclusion

Outils de modélisationNotations

• Y =

Y1Y2...

Yp

, avec Yj =

Y1jY2j

.

.

.Ynj j

,

• X =

X1X2...

Xp

, où Xj =

1 X (1)1j · · · X (r−1)

1j

1 X (1)2j · · · X (r−1)

2j...

.

.

. · · ·...

1 X (1)nj j

· · · X (r−1)nj j

• ε =

ε1ε2...εp

, avec εj =

ε1jε2j...

εni j

• Z =

Z1 0 · · · 0

0 Z2

. . ....

.

.

.. . .

. . . 00 · · · 0 Zp

, avec

Zj =

1 Z (1)1j · · · Z (q−1)

1j

1 Z (1)2j · · · Z (q−1)

2j...

.

.

.. . .

.

.

.1 Z (1)

nj j· · · Z (q−1)

nj j

• U =

u1u2...

up

, où uj =

u0ju1j...

uq−1j

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Description


Modélisations

Conclusion

Outils de modélisationMotivations et écriture du modèle

Pour j = 1, ...,p et i = 1, ...,nj , on considère1 Yij , la valeur de la variable réponse Y2 X (`)

ij , la valeur de la ìème co-variable, ` = 1, ..., r3 Z (k)

ij , la valeur de la k ième co-variable associée à l’effetaléatoire ukj , k = 1, ...,q

Dans le but de modéliser l’espérance mathématique de Y enfonction des co-variables précédentes, on suppose qu’il existeβ = (β0, β1, ..., βr−1)′ ∈ Rr tel que :

g(λij ) = ηij = X ′ijβ + Z ′ijuj , (5)

avec

uj = (u0j ,u1j , ...,uq−1,j )′, le vecteur des effets aléatoires du

modèle

g, la fonction de lien

λij = E(

Yij |uj ,X(`)ij , ` = 1, · · · , r − 1

)Ainsi, le modèle s’écrit matriciellement

g(λu) = Xβ + ZU⇔ g(λuj ) = Xjβ + Zjuj , j = 1, ...,p (6)

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Conclusion

Outils de modélisationMotivations et écriture du modèle

Dans le but de modéliser l’espérance mathématique de Y enfonction des co-variables précédentes, on suppose qu’il existeβ = (β0, β1, ..., βr−1)′ ∈ Rr tel que :

g(λij ) = ηij = X ′ijβ + Z ′ijuj , (5)

avec

uj = (u0j ,u1j , ...,uq−1,j )′, le vecteur des effets aléatoires du

modèle

g, la fonction de lien

λij = E(

Yij |uj ,X(`)ij , ` = 1, · · · , r − 1

)Ainsi, le modèle s’écrit matriciellement

g(λu) = Xβ + ZU⇔ g(λuj ) = Xjβ + Zjuj , j = 1, ...,p (6)

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Conclusion

Outils de modélisationHypothèses du modèle

uj ∼ Nq

(0, σ2

j Dj

), avec Dj une matrice carré d’ordre q.

∀(j , k) ∈ 1, ...,p2, j 6= k ,uj ⊥ uk . Donc U ∼ Npq (0,D), où

D = diag(σ2

j Dj

)j=1,...,p

.

εij ∼ N(0, σ2

ε

)de façon iid (avec , j = 1, ...,p et i = 1, ...,nj ).

Donc εj ∼ Nnj

(0, σ2

ε Inj

)et ε ∼ Nn (0,R), où R = σ2

εR0 avecR0 = diag

(Inj

)j=1,...,p.

∀j = 1, ...,p, uj ⊥ ε

Sachant uj (effet aléatoire associé aux porteurs j), les(Yij ,X

(1)ij , ...,X (r−1)

ij ), i = 1, ...,nj , sont indépendants ;

La loi L(

Yij |uj ,X(`)ij , ` = 1, · · · , r − 1

)appartient à la famille

exponentielle. i.e. sa densité est de la forme :

f (θ|y , φ, θ) = exp

yθ − b(θ)

a(φ)− c(y , φ)

, (7)21/32



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Conclusion

Outils de modélisationHypothèses du modèle

Sachant uj (effet aléatoire associé aux porteurs j), les(Yij ,X

(1)ij , ...,X (r−1)

ij ), i = 1, ...,nj , sont indépendants ;

La loi L(

Yij |uj ,X(`)ij , ` = 1, · · · , r − 1

)appartient à la famille

exponentielle. i.e. sa densité est de la forme :

f (θ|y , φ, θ) = exp

yθ − b(θ)

a(φ)− c(y , φ)

, (7)

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Modélisations

Conclusion

Corrélation Inter-Classe

Sous les hypothèses précédentes

Aij = Z ′ijuj ∼ N (0, σ2).

On décompose Aij = Aj + εij , avec Aj ⊥ εij , avecεij v N (0, σ2

ε) de façon iidAj v N (0, σ2

A) également de façon iid

La quantité

Cor(Aj + εij ,Aj + εkj) =σ2

A

σ2A + σ2

ε

. (8)

mesure la part de variation résiduelle de Y qui est dueà la variation entre les groupes (porteurs degamétocytes)

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Modélisations

Conclusion

Estimations des paramètresMéthode de linéarisation de Schall (1991)

Cette méthode se déroule en deux étapes :

1 Linéarisation du modèle GLMM défini par l’équation (6)

2 Estimation du modèle LMM, issu de la linéarisation, par larésolution du système de Henderson associé

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Modélisations

Conclusion

Modélisation de la prévalence

IdéeOn cherche à expliquer, en fonction des souches debactéries, la probabilité

P(Y = 1|Traitement),

où Y est la variable catégorielle binaire Statut.Infect.On fait alors appel au modèle logistique binaire à effetsmixtes.

Ecriture du modèleEn gardant les notations précédentes pour les autresvariables, on a :

Pij = P(Yij = 1|Xij ,uj) et 1− Pij = P(Yij = 0|Xij ,uj).

D’où le modèles

logit(Pij) = ln(

Pij

1− Pij

)= X ′ijβ + Z ′ijuj , (9)

qui est un cas particulier de GLMM avec pour fonction

de lien g : t 7−→ log(

t1− t

)∀t ∈ ]0,1[.

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Modélisations

Conclusion

Modélisation de la prévalence

Ecriture du modèleEn gardant les notations précédentes pour les autresvariables, on a :

Pij = P(Yij = 1|Xij ,uj) et 1− Pij = P(Yij = 0|Xij ,uj).

D’où le modèles

logit(Pij) = ln(

Pij

1− Pij

)= X ′ijβ + Z ′ijuj , (9)

qui est un cas particulier de GLMM avec pour fonction

de lien g : t 7−→ log(

t1− t

)∀t ∈ ]0,1[.

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Description


Modélisations

Conclusion

Modélisation de la prévalenceNotion de Odds et Odds-Ratio

Définitions de Odds et Odds-Ratio

Odds(xij) =Pij

1− Pij, qui représente combien de fois on

a plus de chance d’avoir Yij = 1 au lieu d’avoir Yij = 0lorsqu’on a observé Xij = xij .

Odds-Ratio(xij , xkj) =Odds(xij)

Odds(xkj), qui représente

combien de fois on a plus de chance d’avoir Yij = 1 aulieu d’avoir Yij = 0 lorsqu’on a observé Xij = xij au lieude Xkj = xkj .

Estimation des Odds-Ratio

Odds-Ratio(xij , xkj

)= exp

(Xij − Xkj)

′β + (Zij − Zkj)′uj

.

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Description


Modélisations

Conclusion

Modélisation de la prévalenceNotion de Odds et Odds-Ratio

Estimation des Odds-Ratio

Odds-Ratio(xij , xkj

)= exp

(Xij − Xkj)

′β + (Zij − Zkj)′uj

.

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Modélisations

Conclusion

Résultats pour la prévalence de l’infectionHétérogénéité

Estimations de σ2A, σ2

ε , σ2

Sources Nom Variance Ecart-typePorteurs Intercepte aléatoire (σ2

A) 1.660 1.289Résidu Erreur (σ2

ε ) 1.231 1.110Gamétocytémie Pente aléatoire (σ2) 5.427e-05 0.007

σ2A

σ2A + σ2

ε

=1.660

1.660 + 1.231= 0.574.

Estimation des effets traitements β`Variables Coefficients(β`) IC95%(β`) Ecart-type z-Statistique p-value exp(β`)

Constante 0.563 [0.175,0.950] 0.196 2.844 0.004 ** 1.756T2.ESP 0.207 [-0.190,0.604] 0.203 1.021 0.307 1.230T3.SER -0.863 [-1.270, -0.457] 0.201 -4.160 0.000 *** 0.422T4.ECP -0.030 [-0.410,0.350] 0.194 -0.155 0.877 0.9707T5.ECM -0.763 [-1.170, -0.356] 0.208 -3.671 0.000 *** 0.466T6.PSP -0.880 [-1.304, -0.456] 0.216 -4.071 0.000 *** 0.415

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Modélisations

Conclusion

Modélisation de l’intensitéInspirée de Christiansen et Morris (1998)

Construction du modèleEn plus des effets fixes β = (β0, β1, · · · , βr−1)′ et des effetsaléatoires uj = (u0j ,u1j , · · · ,uq−1j)

′, ils ont considéré unevariabilité inter-individuelle ξj dans le groupe j et défini lesniveaux suivants :

1 Niveau 1 : Pour i = 1, · · · ,nj et j = 1, · · · ,p, on faitl’hypothèse suivante Yij |λij ∼ P(λij)

2 Niveau 2 : Les λij sont les réalisations d’une v.a Λij et

on fait l’hypothèse Λij∣∣(Xij , θ) ∼ G(ξj ,

ξj

µij)

D’où le modèle définit par :

log(µij)

= X ′ijβ + Z ′ijuj , (10)

avec X ′ij = (1, x (1)ij , .., x (r−1)

ij )′, Zij = (1, z(1)ij , .., z(q−1)

ij )′

formulés comme précédemment, et

µij = E(Λij |Xij , θ), avec θ = (β, ξ1, ..., ξp,u1, ...,up)′

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Modélisations

Conclusion

Modélisation de l’intensitéInspirée de Christiansen et Morris (1998)

Construction du modèleD’où le modèle définit par :

log(µij)

= X ′ijβ + Z ′ijuj , (10)

avec X ′ij = (1, x (1)ij , .., x (r−1)

ij )′, Zij = (1, z(1)ij , .., z(q−1)

ij )′

formulés comme précédemment, et

µij = E(Λij |Xij , θ), avec θ = (β, ξ1, ..., ξp,u1, ...,up)′

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Modélisations

Conclusion

Modélisation de l’intensité

Sous les hypothèses des niveaux 1 et 2

La loi de Yij |(β, ξj ,uj) est un mélange de loisPoisson-Gamma qui est une loi binômiale négative. Onmontre que :

Yij |(β, ξj ,uj) ∼ NB(ξj ,Bij

), (11)

où Bij =ξj

ξj + µij(modèle non exploitable).

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Modélisations

Conclusion

Estimations des hyper-paramètresθ = (β, ξ1, ..., ξp,u1, ...,up)

′

Log-vraisemblance L(θ)

L(θ) =

p∑j=1

nj∑i=1

log(

Γ(ξj + yij)

Γ(ξj)Γ(yij + 1)

)+ ξj log

(Bij)

+

p∑j=1

nj∑i=1

yij log

(1− Bij

)(12)

EstimationsPour déterminer les estimations des hyper-paramètresβ, ξ1, ..., ξp,u1, ...,up, on va maximiser L(θ). Ce qui va sefaire avec l’algorithme proposé par Agresti (2002) et basésur celui de Newton-Raphson.

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Modélisations

Conclusion

Estimations des hyper-paramètresθ = (β, ξ1, ..., ξp,u1, ...,up)

′

EstimationsPour déterminer les estimations des hyper-paramètresβ, ξ1, ..., ξp,u1, ...,up, on va maximiser L(θ). Ce qui va sefaire avec l’algorithme proposé par Agresti (2002) et basésur celui de Newton-Raphson.

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Conclusion

Résultats pour l’intensité de l’infectionHétérogénéité

Estimations de σ2A, σ2

ε , σ2

Sources Nom Variance Ecart-typePorteurs Intercept aléatoire (σ2

A) 2.707 1.645Résidu Erreur (σ2

ε ) 8.941e-05 0.009Gamétocytemie Pente aléatoire (σ2) 0.863 0.929

σ2A

σ2A + σ2

ε

=2.707

2.707 + 8.941e − 05= 0.994;

Estimation des coefficients β` : effets fixesVariables Coefficients(β`) IC95%(β`) Ecart-type z-Statistique p-valueConstante 1.501 [1.193,1.808] 0.157 9.571 < 0.000 ***T2.ESP -0.065 [-0.358,0.228] 0.149 -0.434 0.664T3.SER -0.792 [-1.104, -0.480] 0.15919 -4.973 0.000 ***T4.ECP -0.191 [-0.469,0.087] 0.141 -1.349 0.177T5.ECM -0.564 [-0.871, -0.257] 0.157 -3.603 0.000 ***T6.PSP -0.989 [-1.322, -0.656] 0.170 -5.822 0.000 ***

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Conclusion

ConclusionBilan de l’étude, limites et perspectives

Bilan de l’étudeSouches de bactéries examinées : ESP, SER, ECP,ECM et PSPIndicateurs des effets : prévalence et intensité del’infectionApproches :

1 Comparaisons dans les groupes expérimentaux2 Prévalence de l’infection3 Intensité de l’infection

Souches retenues : SER, ECM et PSP

Limites et perspectivesNombre limité de porteurs de gamétocytes et de sitesde collecte des moustiquesApproche via les modèles modifiés en zéro

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Conclusion

ConclusionBilan de l’étude, limites et perspectives

Limites et perspectivesNombre limité de porteurs de gamétocytes et de sitesde collecte des moustiquesApproche via les modèles modifiés en zéro

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Conclusion

MERCI POUR VOTRE AIMABLEATTENTION

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