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Les pilules du bonheur

Pr Nicolas SIMON Service d’addictologie Hôpital Sainte Marguerite Marseille

Lotos « … le dixième jour, j'abordai à la terre des Lotophages.» (Od., IX, 83-84).

l'Insula Meninx

Ulysse envoie en reconnaissance trois de ses hommes « Ceux-ci entrèrent aussitôt en relation avec les Lotophages et, personne, parmi ceux de ce peuple, ne s'avisa de leur faire subir le moindre mauvais traitement. On les invita seulement à goûter du lotos. Mais après avoir mangé de ce fruit doux comme le miel, les trois compagnons ne voulaient plus revenir, ni donner de leurs nouvelles. Ils n'avaient d'autre désir que de rester là, avec les Lotophages, à manger du lotos, et d'oublier à jamais le chemin du retour. » (Od., LX, 91-97).

des jujubes

Moly Ulysse et ses hommes accostent sur Aléa.

« C'était une plante à la racine noire, mais à la fleur blanche comme du lait. Les dieux le nomment moly. Il est difficile aux hommes de l'arracher, mais tout est possible aux immortels». (Od., X, 304 et s.).

Les guerriers envoyés par Ulysse pour explorer le pays de Circé péchèrent par imprudence et furent transformés en pourceaux. Mais Ulysse reçut d'Hermès une plante magique qui lui permit de braver les enchantements de la magicienne.

Népenthès

« … la belle Hélène … mêla au vin du cratère une substance qui dissipait la tristesse, calmait la colère, et faisait oublier tous les maux. » (Od., IV, 219 ss.). « Celui qui boit une coupe pleine de ce vin ne peut verser une seule larme pendant tout le jour. » « …remèdes préparés avec art» vers 227 du IVe chant de l'Odyssée

Dans la pharmacologie "moderne", les pilules de népenthès contenaient de la jusquiame, de la myrrhe et de l'opium ou un mélange opium-haschich

Le népenthès était d'usage courant dans la Thébaïde. Détachement absolu des malheurs passés, indulgence pour toutes fautes commises, sérénité parfaite en présence des événements les plus graves. Rouyer, pharmacien de Bonaparte 1810

Le Cantique des cantiques, par exemple dans le verset I, 13 : « Mon bien-aimé est pour moi un bouquet de myrrhe, qui repose entre mes seins ».

Du vin mêlé de myrrhe a été proposé à Jésus (qui l'a refusé) avant sa crucifixion pour atténuer les douleurs immenses de ce supplice.

Myrrhe gomme-résine aromatique produite par l'Arbre à myrrhe

Plus proche de nous? Et disponible en pharmacie…

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Les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine ISRS

Prozac (fluoxétine), Déroxat (paroxétine), Séroplex (escitalopram), Floxyfral (fluvoxamine), Zoloft (sertraline)

A l’initiation d’un traitement ISRS : modifications immédiates des systèmes monoaminergiques

Lors du traitement chronique : modifications moléculaires expliquant le délai d’action

Chronologie 1. Fixation des neuroamines sur les récepteurs post-synaptiques 2. Activation et libération de 2nd messagers intracellulaires 3. Phosphorylation de facteurs de transcription 4. Contrôle de l’expression de séquences génétiques Exemple:

• Le taux de protéine CREB (C Response Element Binding Protein) augmente dans l’hippocampe après traitement chronique AD • Le délai observé correspond à la période d’obtention de l’effet clinique • Le CREB activerait des gènes codant pour une protéine neurotrophique Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) et son récepteur (TrkB) • En cas de stress, le BDNF diminue et réaugmente avec les AD

Perspective d’une amélioration « facile » et à moindre risque de l’humeur. Grande diffusion dans le grand public

Efficacité démontrée uniquement dans les épisodes dépressifs Inefficace sur les formes mineures Pas d’effet sur la tristesse « banale » Retour à une humeur « basale » n’est pas une accession au bonheur

Céphalées, nausées, transpiration… Troubles de l’érection, troubles de l’éjaculation, diminution de la libido… Librium (chlordiazépoxide)

1958

Les benzodiazépines

En 2010, 20% de la population française a consommé au moins une BZD

Stabilisation ou diminution depuis 10 ans (anxiété et insomnie)

22 BZDs commercialisées en 2012

134 millions de boites en 2010 (50,2% d’anxiolytiques)

Majoritairement prescrites par des médecins généralistes

Temps de traitement moyen: 7 mois

60% des consommateurs sont des femmes

Age médian 48 ans, consommation augmente avec l’âge

• Application immédiate: • inscription liste I • durée prescription limitée 12 semaines • en toutes lettres sur ordonnance sécurisée • chevauchement interdit sauf mention expresse sur ordonnance • copie de ordonnance conservée 3 ans par pharmacien

• A partir du 2 janvier 2012: prescription initiale réservée aux spécialistes en neuro ou aux pédiatres qui devront la renouveler chaque année. Les renouvellements intermédiaires pourront être effectués par tout médecin.

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N

N

Cl

O

R1

R1 =

CH3 -> Diazépam

H -> Nordiazépam, Oxazépam

R2 =

H -> Diazépam, Nordiazépam

OH -> Oxazépam

R2

Structure chimique des BZD

1 2

3 4

5

A B

C

Diazepam (Valium)

Nordiazepam (Nordaz)

Clorazepate [inactif] (Tranxène)

Oxazépam (Seresta)

Urines

Lorazepam (Témesta) Alprazolam (Xanax)

Prazepam (Lysanxia)

Métabolites inactifs

Bromazepam (Lexomil)

Chlordiazépoxide (Librax®)

Glucurono- conjugaison

urines

Temazepam (Normison)

Flunitrazepam (Rohypnol)

7-amino-F (inactif) N-desmethyl-F (moins actif) 3-hydroxy-F (actif)

Effets indésirables:

• Amnésie antérograde (faits récents), dose dép.

• Déclin cognitif chez sujet âgé, tr. mémoire court terme et de rappel

• Altération des fonctions psychomotrices (heures qui suivent la prise)

• Augmentation risque de chute et de fracture

• Syndrome associant troubles du comportement, troubles de la mémoire

et altération de l’état de conscience

• Aggravation insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,

hallucinations, désinhibition avec impulsivité, euphorie, irritabilité,

comportement violent

• Tolérance

• Dépendance et sevrage: céphalées, douleurs, irritabilité, agitation,

tremblements, sueurs, diarrhée, convulsions, dépression…

• Phénomène de rebond, transitoire, avec reprise insomnie ou anxiété,

Risques:

• Potentialisation de l’alcool

• Association autres dépresseurs SNC: altération vigilance

• Association morphiniques: dépression respiratoire

• Risque accru d’accident de la route

• Abus et prescription hors-AMM (zolpidem, le bromazepam, l’oxazepam,

la zopiclone et l’alprazolam)

• Usage détourné chez UD (flunitrazepam et clonazépam)

• Usage criminel: soumission chimique (clonazepam, la zopiclone et le

zolpidem)

• Lien entre BZDs et démence?

• Pas de conclusion possible actuellement

Molécules de l’amour

Viagra (sildénafil), Cialis (tadalafil) et Levitra (vardénafil) (existe en forme orodispersible)

« Traitement de la dysfonction érectile » « Incapacité d’obtenir ou de maintenir une érection du pénis suffisante pour une activité sexuelle satisfaisante. »

Une stimulation sexuelle libère le monoxyde d’azote (NO) Ce qui entraîne un augmentation de GMPc dans les corps caverneux Lequel favorise une augmentation du flux sanguin par relâchement des fibres lisses Inhibiteurs sélectif de la PDE5 qui dégrade le GMPc.

Une stimulation sexuelle est requise!

4,2 millions d'hommes Méthylphénidate

Ritaline Ritaline LP Concerta LP Quasym LP

Rita, la femme du chimiste Panizzon, était un peu lente au tennis…

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Indication : - Trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité chez l’enfant de plus de 6 ans, sans limite supérieure (3-5% des enfants…)

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) Trouble de l’attention avec ou sans Hyperactivité (TDAH) Trouble d’hyperactivité avec déficit d’attention (THADA)

Manque d’attention, incapacité à se concentrer, instabilité émotionnelle, impulsivité, hyperactivité

- Narcolepsie Prescription initiale hospitalière, neuro, psy et pédiatrie

Pharmacodynamie Mécanisme : sympathomimétique indirect Blocage re-uptake dopamine via DAT Racémique: forme l- moins active que d- Stimulation corticale et substance réticulée Augmentation vigilance, Lutte contre la fatigue, Amélioration de l’attention Tolérance aiguë => intérêt formes LP Fort potentiel de dépendance

Alli (orlistat) IMC > 28 kg/m²

Les molécules qui font perdre du « surpoids »

Inhibiteur des lipases gastro-intestinales. Arrêt d’hydrolyse des TG alimentaires Blocage de l’absorption des graisses Augmentation des graisses dans les selles.

Tenuate (amfepramone)… Arrêt depuis 2006

8 mai 1886, John Pemberton: « vin français de coca, idéal pour les nerfs, tonique et stimulant » En 1903, Coca-Cola retire les extraits de feuille de coca de la composition de sa boisson.

Aujourd’hui, les feuilles de coca sont récoltées pour le trafic de drogue.

L’infusion est utilisée en Amérique du Sud pour lutter contre les effets de l’altitude.

En 1884 dans article « On coca », Freud suggère son utilisation dans la dépression.

Feuille de Erythroxylum Coca

Cocaïne

chlorhydrate de cocaïne Poudre blanche de saveur amère

Intra-nasale (sniffée ou reniflée):

effets en 3 min max 20 min se prolongent 60 min 10 à 35 mg / ligne

Intraveineuse

Effet dure 30 min.

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Cocaïne base: crack ou freebase Inhalation:

cailloux fumables pipe en verre, cannette percée effets en 8-10 sec effet max en 5 min (rush) durée 10-30 min prises sont répétées tant qu’il reste du produit

Cycle addictif: euphorie et craving 1. Rush

• Intense euphorie très rapide • Principal effet recherché • Action sur les neurones dopaminergiques

2. High • Sentiment puissant de bien-être

3. Binge • Envie frénétique de consommer à nouveau

4. Manque de cocaïne • Sentiment de détresse: Hypersomnie, asthénie, anergie,

ralentissement psychomoteur, tristesse, augmentation de l’appétit, envie de retrouver l’euphorie

La descente (crash) peut être gérée avec de l’OH, des BZDs, du THC ou des opiacés… pensées obsessionnelles (craving) de qlqs minutes à qlqs heures

Cannabis sativa ssp indica

Activité psychotrope provient principalement du delta-9 tétrahydrocannabinol ou THC, mais il y a + de 60 cannabinoïdes (delta-8 THC, cannabinol, cannabidiol)

graines

Cannabis

Marijuana (cannabis végétal), et la résine, le haschisch (arabe : َحشيش [ḥašīš], « foin », « herbe »).

Évaluation de la consommation

• En juin 2004, 150 millions d'usagers pour le cannabis en Europe

• Plus de 20 % de l'ensemble de la population adulte ont déjà consommé du cannabis

• 20 millions en ont consommé au cours de la dernière année

• Cependant aucune méthode fiable pour évaluer un marché illégal

• Il s'agit de la drogue illégale la plus consommée dans le monde

Effets recherchés

Varient en intensité et en durée, en fonction du mode de consommation, des teneurs respectives en THC (effet "high") et CBN (effet "stone") ainsi que de l'état physique et psychique du sujet.

Après quelques minutes (inhalation) ou quelques heures (ingestion) :

• euphorie, hilarité, excitation ; • relaxation, détente, sensation de flottement ; • facilité d'introspection (disparition de l'inhibition) ; • association d'idées créatives ; • sens plus aiguisés ; • stimulation de l'appétit; • sommeil; • sentiment de sûreté.

Des doses plus fortes:

• augmentation de la perception auditive et visuelle (diminution de l'inhibition latente),

• des "hallucinations" et bad trip • ou au contraire amplifier les sensations durant un spectacle

musical ou devant un film, effet souvent recherché.

La consommation simultanée d'alcool décuple les effets des deux ...

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Effets indésirables

• yeux rouges, mydriase • tachycardie, hypertension/hypotension • assèchement buccal ("la pâteuse" ou "moquette") • anxiété • difficulté de concentration • troubles de la perception du temps (quelques minutes

semblent être des heures... ou l'inverse!) • paranoïa • repli sur soi • nausées, vomissements, évanouissement (très rare) • chute de tension (peu après l'effet recherché).

Effets indésirables psychiques

• Liés à la personnalité de l'usager. • Altération de la mémoire immédiate, de la concentration, QI plus

bas chez consommateurs • Diminution des capacités d’apprentissage • Diminution de l'attention • Syndrome amotivationnel (démotivation) • Aggravation ou révélation de troubles psychiques (comme

n'importe quel psychotrope) • Paranoïa, crises d'angoisses, sentiment d'oppression, psychose

cannabique aiguë • Manque d'estime de soi, intempérance, dépression et tendances

suicidaires. • Corrélation entre l'usage prolongé du cannabis et la dépression

chez certains patients

Potential addictogène

• dépendance physique minime mais réelle • dépendance psychique:

– libération de dopamine au niveau du noyau accumbens

• dépendance tabac

Opium

(le jus)

Opium: obtenu par incision des capsules du pavot (papaver

somniferum).

Laudanum: préparation à base d'alcaloïdes du pavot

Morphine : un des principes actifs extrait de l’opium, principal

enképhalomimétique, à l’origine de la découverte des récepteurs.

Opiacés : substances agissant sur les récepteurs opiacés;

opiacés naturels: endorphines

Opioïdes : opiacés d’origine synthétique

• Environ 5000 ans avant J.-C. les sumériens cultivaient le pavot pour en extraire l’opium à des fins religieuses et médicinales

• Au XVIe siècle, le médecin suisse Paracelse (1493-1541) expérimenta la valeur médicale de l'opium. La puissance était telle qu'il le nomma laudanum (du latin laudare louer)

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En 1817, Sertürner extrait le principe actif de l’opium

qu’il nomme morphine, de Morphée, dieu des rêves

Isolement de la Codéine à partir de l'opium

De 1839 à 1842 puis de 1856 à 1860 : la guerre de l’opium de l’opium britannique contre de l’argent chinois

Vers 1870, morphine utilisée durant guerre de la

Franco-allemande et aussi pendant la guerre civile américaine

En 1896 Bayer commercialisa un dérivé de la

morphine, l'héroïne (diacétylmorphine),

conçu avant tout comme sédatif de la toux.

Effet plus brutal que morphine avec grande

dépendance

Français fumeurs d'opium, couverture du Petit Journal du 05 Juillet 1903 estimation: 1200 fumeries à Paris

Production de dérivés synthétiques

Années 1970: découverte des récepteurs morphiniques

Ligands endogènes

Clonage des récepteurs morphiniques

Interactions des

opioïdes endogènes

avec leurs récepteurs

µ δ

κ ORL1

β-endorphines +++ +++ +++ -

Leu-enképhaline + +++ - -

Met-enképhaline ++ +++ - -

Dynorphine ++ + +++ -

Orphanine FQ /

nociceptine

- - - +++

mu : analgésie, euphorie, sédation (apaisement d'une douleur physique ou morale,

d'un état anxieux ), myosis, dépression respiratoire et baisse de la motilité intestinale. La morphine a une forte affinité avec les récepteurs mu.

delta : action analgésique moins puissante que les agonistes mu. Cependant, les

effets secondaires sont moins importants : le plus grave est la dépression respiratoire. La morphine possède une affinité plus faible avec les récepteurs delta qu'avec les récepteurs mu.

kappa : analgésie, dysphorie (instabilité de l'humeur accompagnée d'anxiété,

parfois de malaise et même de réactions coléreuses ), sédation, myosis, et effet anorexigène. Ils ne possèdent pas une très forte affinité avec la morphine.

Codéine, dihydrocodéine:

Codenfan*, Efferalgan-codéine*, Dafalgan-codéine*, Lindilane* (+

paracétamol), Klipal* (+ paracétamol), Dicodin LP (DHC),

Sédaspir (+ acide acétylsalicylique + caféine)

Tramadol:

Contramal*, Topalgic*, Monocrixo LP*, Zamudol*, Contramal* inj.,

Topalgic* inj., Monoalgic* LP, Ixprim* (+ paracétamol), Orozamudol®

(cp orodispersible)

Lamaline:

Opium (+ Paracétamol + Caféine)

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Morphine à libération immédiate: Actiskenan®, Sevredol® cp 10-

20 mg, Oramorph® (unidose 10-30-100mg et flacon compte-goutte

1gtte=1,25mg)

Morphine à libération prolongée:

(12h): Skenan LP ®, Moscontin® cp enrobé à LP,

(24h): retiré en 2009 le Kapanol LP®

NB: les gélules de Skénan LP peuvent être ouvertes.

Morphine injectable

chlorhydrate ou sulfate de morphine (iv, sc, péridurale, intrathécale)

Dérivés de synthèse de la morphine

agonistes morphiniques purs

oxycodone (Oxycontin LP®, Oxynorm®, Oxynormoro®),

hydromorphone (Sophidone LP®)

20 mg morphine = 10 mg oxycodone

Fentanyl (Duroségic, Matrifen, Actiq, Abstral, Instanyl)

effet analgésique 100 fois plus puissant que morphine

Traitement Substitutif aux Opiacés

Méthadone

Agoniste morphinique (surtout la forme L-methadone)

Antagoniste NMDA (formes L et D)

Effets sont semblables à ceux de la morphine mais effets euphorisants

faibles

Très longue durée d’action

Torsades de pointes (allongement QT dose-dépendant, >100mg/j)

Buprénorphine Haute Dose (Subutex, Suboxone)

Agoniste Mu partiel mais forte affinité,

Agoniste ORL-1 (resp. effet plafond?)

Antagoniste Kappa et Delta

Syndrome de sevrage moindre

Dépression respiratoire

mother’s little helper (1966)

Doctor please some more of these

Outside the door, she took four more

What a drag it is getting old

Nembutal (pentobarbital)