DIPLOME D'UNIVERSITE D'ANTIBIOTHERAPIE ET …cheval.pratique.free.fr/STAGE ENVL/NO synthase/proba/documentation... · Physiopathologie du choc septique Eric Kipnis Réanimation Chirurgicale,

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DIPLOME D'UNIVERSITE D'ANTIBIOTHERAPIE ET CHIMIOTHERAPIE ANTI-INFECTIEUSE (DUACAI)

Physiopathologie du choc septique

Eric Kipnis

Réanimation Chirurgicale, Clinique d’Anesthésie-Réanimation Huriez, CHRU LilleLaboratoire de Recherche en Patholgie Infectieuse, EA2689, Faculté de Médecine, Lille 2

POURQUOI PARLER DU SEPSIS SEVERE ?

Introduction “classique”

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complexedifficilegravemodéréeSepsissévère

stéréotypésubtilextrêmeTrès rareHM

préventiffacile+/-fréquentNVPO

TraitementDiagnosticGravitéIncidence

Le sepsis sévère est un défi clinique

Incidence• élevée en réanimation: 15%• mais près de 50% de l'ensemble des cas = hors Réa

Mortalité très élevée• 30% à 28 jours• 40% globalement.

La durée de séjour• 10 - 15 jours en réanimation, • durée de séjour à l’hôpital médiane 25 j

( 12 % ont une durée de séjour hospitalier > 2 mois)

Groupe Transversal SepsisADARPEF,GFRUP,SAMU,SFAR,SFMU,SPILF,SRLF

Le sepsis sévère est grave

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Mais au fait…

DE QUOI PARLE-T-ON ?

SIRS ?

CARS ?

MARS ?

MOF ?

MODS ?

SDMV ?

SEPSIS ?

SEPSIS SEVERE ?

CHOC SEPTIQUE ?

INFECTION ?

INFECTION GRAVE ?

CHAOS ?

Bestiaire

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DEFINITIONS

Soyons clairs ?

Nécessaires car entité pathologique très hétérogène

• Terrains• Étiologies• Physiopathologie• Présentations cliniques• Degré d’évolution lors de la prise en charge• Réponses aux thérapeutiques• Evolution du tableau clinique sous traitement

Définitions = arbitraires

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Rivers CMAJ 2005

Les définitions “classiques”…

…Conduisent à une schématisation

SIRS

Sepsis = SIRS + Infection

Sepsis sévère = Sepsis + Hypoperfusion

et/ou Défaillance

\

Choc septique = Sepsis sévère + HypoTA réfractaire

et/ou vasopresseur-dépendance

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Alberti AJRCCM 2004

alors que les situations sont évolutives

RECONNAITRE ET IDENTIFIER

• Les patients à risque de développer un choc septique

• nécessitant une stratégie de prise en charge

• à la fois diagnostique et thérapeutique en parallèle !

or, la problématique est avant tout de…

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Riedemann J Clin Invest 2003

d’où un élargissement des critères…

Alberti AJRCCM 2004

Risque (d’évolution de) l’Infection vers Sepsis Severe et Choc (RISSC Score)

(+ significatifs mais non côtés dans le modèle: Cirrhose, Infection post-op)

…un concept évolutif du sepsis, notion de risque

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…cadre simplifié dans lequel identifier le risque

Groupe Transversal Sepsis

Primauté de la notion de défaillance d’organe

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Nouveau continuum

Terrainà risque

Risque évolutif

• RISSC score• >3 signes du GTS• Biomarqueurs?

Défaillance(s)d’organe(s)

Carrigan Clin Chem 2004

PIRO

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Clark Intens Care Med 2006

Prédisposition ?

k

Comment on arrive aux défaillances

• Physiopatholgie des manifestations cliniquesphysiologie appliquée du choc septique

• Etiophysiopatholgieconcepts et mécanismes de l’évolution del’infection vers le choc septique

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Définition physiologique du choc

CHOC = Inadequation de la DO2par rapport à l’utilisation tissulaire ou cellulaire

(voire un trouble d’utilisation cellulaire)

Rivers CMAJ 2005

Définition physiologique du choc / DO2

Fig. 2: Oxygen transport and utilization

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Défaillance(s)d’organe(s)

Cercles vicieux

ApoptoseAtteinte viscéraleinfectieuse

Complément

Inflammation

Coagulation

Axes neuroendocrines

Immunosuppression

Atteinte microcirculatoire

Atteinte macrocirculatoire

Dysfonction mitochondriale

Atteintes viscérales directes

• TOUS LES ORGANES • Soit par foyer infectieux de départ• Soit par foyer contigu ou greffe hématogène• Soit par lésions existantes et/ou favorisées par :

– le terrain:• Polytraumatisé• Pancréatite aiguë• Hémopathies, cancers…

– La iatrogénie:• ventilation• Chirurgie• Gestes invasifs

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Rivers CMAJ 2005

Atteinte macrocirculatoire / circulatoire globale

Varpula Intens Care Med 2005

Atteinte macrocirculatoire

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…ou son inadéquation


Hémodynamique macrocirculatoire

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Ince Crit Care 2004

Défaillance microcirculatoire

Ince Crit Care 2005


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De Backer AJRCCM 2002


perfused

Brealy Lancet 2004


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Brealy Lancet 2004


Van den Berghe Lancet 2005


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…les frontières s’éffacent

• De même qu’il y a un continuum depuis la prédisposition jusqu’au choc septique

• De même que diagnostic,évaluation de la gravité et prise en charge thérapeutique du choc septique s’effectuent en parallèle

• Les frontières entre physiologie des manifestations et étiopathogénie au niveau parfois moléculaire sont floues

Concepts etiopathogéniques

• Bone• Actuelle globale• Concepts « centriques »• Nouveaux concepts• Concept hypothétique• Réalité?

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Bone Crit Care Med 1996

Concept(s) de Bone

Annane Lancet 2005

Concept actuel, vue d’ensemble

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Holmes Chest 2003

Infection, injury, inflammation….

Annane Lancet 2005

Etiopathogénie: l’infection

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Pathogènes et ligands


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Kipnis Med Mal Inf 2006


Liu AJPLung 2006

La cascade NFκB

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Liu AJPLung 2006

NFκB

Liu AJPLung 2006

NFκB

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Annane Lancet 2005

Mais pas uniquement NFκB..MAPK, MEK…

Adib-Conquy FEBS Letters 2007

(Une) vision cellule-centrique

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Annane Lancet 2005


Russell NEJM 2006

Inflammation

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Russell NEJM 2006

Coagulation

FT

FT

FT

Initiation : le Facteur Tissulaire

FT

Cascade “Révisée” de la coagulation

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VIIaFTCa2+

VIIaFTCa2+

VIIaFTCa2+

VIIaFTCa2+

Complexe FT

Xa

IXa VIIIa

Ca2+

XaTenase

Initiation : activation du facteur X

II IIa

prothrombinethrombine

Xa VaCa2+

Prothrombinase

Initiation : propagation ou 1ere formation de thrombine

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Tenase

Amplificateur

Initiateur

Complexe FT Prothrombinase

II

IIa

Effecteur

D’après Fourrier 2002

FT VIIaCa2+

IXa VIIIaCa2+

Xa VaCa2+

XIaXIIa

Déclencheur

Amplification :

CaCa2+2+

PLPL

PL

Ca2+

Complexe FT Prothrombinase

Tenase

FT

LésionInflammation

IIa

Thrombine

Formation du caillot

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fibrinetPA

PLasminogène PLasmine

PDFDD

++++

Fibrinolyse

FTPL

Ca2+

Cmplx Cmplx FTFT I I aseI I ase

TenaseTenase IIaIIaThrombineThrombine

CaillotCaillot

tPA

PLasmine

DD, PDF

Finalité de la coagulation = formation locale puis lyse du caillot

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Complexe FTinactivé

AT

VIII

aPC

V

aPC

Systèmes inhibiteurs : vue d’ensemble

IIaTenase

Prothrombinase

II

FT VIIaCa2+

IXa VIIIaCa2+

Xa VaCa2+

Ca2+

PL

XaTFPI

XaTFPI

XIa

Inhibiteurs de la fibrinolyse : TAFI, PAI-1, �2AP

PAI1

PAI1PAI1

PLasminogène

Pasmine

PDFPDFDDDD

fibrinefibrinetPA

TAFI TAFIa

IIa

PAI1TAFIa

α2AP α2AP

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Fibrinolyse

Equilibre

IIaFT

aPCATaPC

Inhibiteurs

tPA

PasminePAI1

TAFIa

IIaFT

aPCATaPC

FIBRINOLYSE

INHIBITEURS :

tPA

PLasmine

PAI1

TAFIa

Sepsis = déséquilibre(s)

Suractivation

Perte de limitation

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Taylor,Taylor, Crit Crit Care Med 2001 July Supplement;29(7):S78Care Med 2001 July Supplement;29(7):S78--S89 S89

Inflammatory events include responses toInflammatory events include responses to endotoxinendotoxin ((LPSLPS),), vasoactivevasoactive peptides peptides ((C5aC5a,, bradykininbradykinin [[BKBK]), and cytokines (]), and cytokines (TNFTNF), which can lead to an excess of ), which can lead to an excess of thrombin, which can lead to disseminated thrombin, which can lead to disseminated intravascularintravascular coagulationcoagulation

Liens inflammation / coagulation

FT

INFLAMMATION

Boucle d’activation Inflammation / Coagulation

IIa

COAGULATION

PL

Ca2+

Cmplx FT I I ase

Tenase

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Goldfarb Crit Care Med 2005

Complement

Annane Lancet 2005


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Apoptose

Ayala Novartis Found Symp. 2007

Apoptose

Souris/CLP HumainSepsis

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Annane Lancet 2005


Hotchkiss NEJM 2003

Immunosuppression

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Tracey Trends Mol Med 2005

Un sepsis…des sepsii ?

Singer Lancet 2004

défaillance ou mécanisme protecteur ?

This perceived failure of organs might instead be a potentially protective mechanism,because reduced cellular metabolism could increase the chances of survival of cells, and thus organs, in the face of an overwhelming insult.

We propose that, multiple organ failure induced by critical illness is primarily a functional, rather than structural, abnormality. Indeed, it may not be failure as such, but a potentially protective, reactive mechanism.

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Singer Lancet 2004

défaillance ?

No autopsy studies have revealed why patients with sepsis die.

Only occasionally, early refractory shock.

Even with myocardial failure cardiac output is maintained

Although ARDS is frequent it is rarely the cause of death

Renal failure is common, but that alone is not fatal,

Liver dysfunction rarely progresses to hepatic encephalopathy.

Thus, the exact cause of death from sepsis remains elusive.

Many patients die when care is withdrawn or not escalated when families, in consultation with physicians,decide that continued therapy is futile.

Annane Lancet 2005


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Annane Lancet 2005

Axes neuroendocrines « classiques »

Tracey JCI 2007

Nouvel axecholinergic anti-inflammatory pathway

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Tracey JCI 2007

The “cholinergic anti-inflammatory pathway”

Saeed (and Tracey) J Exp Med 2005

Recrutement cellulaire Inflammatoire

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Mantell Shock 2006

High Mobility Group Box - 1

Mantell Shock 2006


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Mantell Shock 2006


van Westerpool (Tracey van der Poll) JID 2005

Cholinergic modulation in sepsis?

• Murine peritonitis model (IP E. Coli)– inhibition of the cholinergic anti-inflammatory pathway

(unilateral vagotomy) = enhanced early and late inflammatory response

• Increased local TNF-α, IL-1β, IL-6, and KC• Increased local influx of inflammatory cells • extensive liver damage

– activation of the peripheral component of the pathway (oral administration of nicotine) = attenuated early and late inflammation

• BUT DECREASED BACTERIAL CLEARANCE!• AND INCREASED MORTALITY!

Anti/Pro inflammatory response in sepsis = DELICATE BALANCE

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Wang Nature Medicine 2004

Agonistes cholinergiques

Calandra Nature Medicine 2000

MIF

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MIF


MIF

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MIF


MIF

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MIF

Yan Nature Med 2004

LPC

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Wang (Tracey) Nature Med 2004

LPC

Johnson Ann Surg 2007

Mais en réalité

• Patients de réanimation• SIRS isolé vs. sepsis• 7453 genes differentiellement exprimés !

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Mais en réalité


Mais en réalité

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Mais en réalité

Donald E. Nicholson

Petit bout de la lorgnette?

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Donald E. Nicholson

Petit bout de la lorgnette?

Conclusion(s)

La finalité de la physiopathologique du choc septique= developper le(s) traitement(s) et prise en charge :

– Le plus en amont des cascades/boucles et interactions– Les plus efficaces sur la mortalité– Conservant une efficacité même si instituée tardivement– Les plus ciblées et donc ayant le moins d’effets

secondaire

Documents

DIPLOME D'UNIVERSITE D'ANTIBIOTHERAPIE ET …cheval.pratique.free.fr/STAGE ENVL/NO synthase/proba/documentation... · Physiopathologie du choc septique Eric Kipnis Réanimation Chirurgicale,