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Attention, ceci est un compte-rendu de congrès dont l’objectif est de fournir des informations

sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles

de ne pas être validées par la commission d’Autorisation de mise sur le marché

de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS)

et ne doivent donc pas être mises en pratique. ce compte-rendu de congrès a été réalisé

sous la seule responsabilité des auteurs, du coordinateur

et du directeur de la publication, qui sont garants de l’objectivité

de cette publication.

EDIMARK SAS © février 1997

CPPAP n° 0312T81397 ISSN 1276-9339

Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson

Équipe technique :Secrétaire de rédaction :

Laurence Ménardais Dessinatrice d’exécution :

Christelle Ochin Dessinateur de création :

Sébastien Chevalier

Imprimé en France ACSD - 33100 Bordeaux

Dépôt légal à parution

Les articles publiés dans “La Lettre du Neurologue” le sont sous la seule

responsabilité de leurs auteurs. Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés

réservés pour tous pays.

2, rue Sainte-Marie, 92418 Courbevoie Cedex Tél. : 01 46 67 63 00 - Fax : 01 46 67 63 10

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Coordination

- Thibault Moreau (Dijon)

Médecins-experts

Comité de La Lettre du Neurologue :

- Isabelle Benatru (Dijon)- Florence Laigle-Donadey

(Paris)- Jean-Marc Pinard (Garches)- Marie Sarazin (Paris)

Comité local des JNLF :- Jean-Marc Orgogozo

(Bordeaux)- Bernard Pedespan (Agen)- Florian Perez (Bordeaux)

Vendredi 25 avril 2008uÉditiondu 25 avril 2008

Neurogénétique : maladies métaboliques et leucodystrophies

Éditorial 

Différentes techniques d’explorations neurologiques ont révolutionné notre spécialité depuis 15 ans. Les avancées majeures en ont été l’IRM et l’apport diagnostique de la génétique, qui permettent de réaliser nombre de diagnostics de manière certaine et indolore. Lors des JNLF de Bordeaux, plus de 25 communications affichées sont consacrées aux aspects génétiques des maladies neurologiques adultes. Les leucodystrophies, démyélinisation ou hypomyélinisation congénitale ou héréditaire, constituent un cadre nosologique en cours de démembrement. Un groupe français multicentrique, reposant sur une étroite collaboration entre neurologues cliniciens, neuropédiatres, neuroradiologues et généticiens, élabore actuellement une approche méthodique de ces pathologies, afin d’aboutir à un raisonnement simple. L’IRM cérébrale et médullaire doit comporter certaines séquences obligatoires : T1 avec injection de gadolinium, T2 2e écho, séquences Flair et écho de gradient. La première question à laquelle doit répondre le neurologue est celle de la nature des hypersignaux : s’agit-il d’une atteinte vasculaire (atteinte des noyaux gris, de la partie médiane de la protubérance, atteinte bilatérale des capsules externes dite “en croissant”, présence d’hyposignaux en écho de gradient microbleeds, absence de rehaussement par l’injection de gadolinium). Si ces items neuroradiologiques sont remplis, une origine vasculaire est le plus probable. La seconde étape consiste à déterminer le caractère acquis ou génétique de ces anomalies. Sont en faveur d’une origine génétique, l’âge inférieur à 60 ans, le caractère symétrique des lésions, l’atteinte de la pointe des lobes temporaux, la présence de

cavités porencéphaliques, respectant le manteau cortical. Quatre maladies vasculaires cérébrales avec identifica-tion du gène sont connues : le CADASIL, la mutation du collagène de type IV (Col IV), la maladie de Fabry et le MELAS. Dans les années à venir, l’identification d’autres gènes permettra de décrire d’autres phénotypes.L’absence de microbleeds, le respect des noyaux gris et de la partie médiane de la protubérance ainsi que le respect des fibres en U orientent vers une leucodystrophie non vasculaire. Le caractère asymétrique et le rehaussement par l’injection de gadolinium orientent vers une maladie acquise, le plus souvent vers la sclérose en plaques (SEP). Dans le cas inverse, une leucodystrophie non vasculaire est suspectée. La première étape consiste en un scree-ning métabolique homogène. Nous avons, avec l’IFR du CHU de Toulouse (Pr T. Levade), mis au point une liste d’activités enzymatiques à demander lors du premier bilan (bilan accessible à : labauge@yahoo.fr). Si aucune anomalie enzymatique n’est mise en évidence sur ce bilan, la recherche d’une mutation génétique peut être réalisée, avec cinq maladies connues à ce jour chez l’adulte : le CACH syndrome, la LMC1, la LBSL, les mutations de la lamine B1 et l’X fragile. Ces recherches sont actuellement effectuées en France. Là encore, la mise en place de cette étude multicentrique a pour objectif d’élargir les phéno-types cliniques et neuroradiologiques des leucodystrophies non vasculaires de l’adulte et, à terme, d’identifier d’autres gènes mutés à l’origine de ces affections.

Pr Pierre Labauge, département de neurologie, CHU de Nîmes.

Gliomes malins non opérables : il ne faut pas baisser les bras !

• Poster H9. Frenay M, Simon JM, Benbouker L et al. (Nice, Paris, Tours, Nancy, Perpignan)

RÉSUMÉUne étude française multicentrique s’est intéressée à la place de la chimiothérapie en association avec la radiothérapie dans la prise en charge des gliomes de haut grade non opérables. Cet essai de phase III randomisé a comparé un groupe de patients traités par radiothérapie (RT) seule à un groupe de patients recevant une polychimiothérapie (4 cycles mensuels de fotémustine [100 mg/m2, J1], cisplatine [33 mg/m2/j, J1-J3] et étoposide [75 mg/m2/j, J1-J3]), suivie d’une RT conventionnelle fractionnée (55-60 Gy) [CT-RT]. L’évaluation reposait sur la durée de survie sans progression et sur la survie globale. Cinquante patients présentant un gliome de haut grade histologiquement prouvé mais non opérable ont été traités,

u 26 par CT-RT et 24 par RT seule. L’âge moyen était de 58 ans (33-71 ans), et l’indice de Karnofsky de 86,4 ± 11. La tolérance du traitement semble satisfaisante. La durée de survie sans progression dans le groupe CT-RT (242 jours) est supérieure à celle relevée dans le groupe RT seule (131 jours) [p = 0,0085]. La survie globale semble également augmentée, mais de façon non significative.

COMMENTAIRE

Si le nouveau standard de traitement des glioblastomes a permis une amélioration de la survie (Stupp et al., N Engl J Med, 2005), l’analyse par sous-groupe n’a pas retrouvé de bénéfice de ce schéma pour les patients non opérés. Peu d’équipes se sont spé-cifiquement intéressées à cette population (Frenay et al., 2000 et Simon et al., 2004). Il s’agit en tout cas ici, à notre connaissance, de la première étude de phase III randomisée s’intéressant à la prise en charge des gliomes malins inopérables, population au pronostic pourtant particulièrement sombre. F.L.D.

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Diagnostic d’encéphalite limbique non paranéo­plasique : attention, méfiance !

• Poster H5. Bataille M, Defer GL, Guillamo JS (Caen)

RÉSUMÉ

Les auteurs rapportent le cas d’une patiente âgée de 57 ans développant sur 1 mois (fin 2003) un tableau d’amnésie antérograde puis rétrograde avec anosognosie. L’IRM cérébrale montrait un aspect compatible avec une encéphalite limbique, et la ponction lombaire révélait huit éléments et une hyperprotéinorachie à 0,84 g/l. Le reste des examens était normal, y compris des bilans répétés à la recherche d’un cancer, dont une TEP-FDG. Les anticorps antineuronaux sont également restés négatifs dans le sang et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) à plusieurs reprises. Une corticothérapie de 3 mois a permis une évolution favorable, marquée par une diminution nette des troubles mnésiques, une disparition des hypersignaux en IRM et une normalisation du LCR. Cette réponse à la corticothérapie, l’absence de cancer retrouvé et l’évolution de la patiente, avec une stabilité de 3 ans sans traitement, avaient initialement fait avancer un diagnostic d’encéphalite limbique non paranéoplasique. Cependant, en octobre 2006, une hémoptysie est apparue, révélant un carcinome bronchique à petites cellules, ce qui a permis de conclure à une origine paranéoplasique.

COMMENTAIRE

L’encéphalite limbique non paranéoplasique est une entité rare et de description récente. Cette observation est l’occasion d’insister sur le fait que ce diagnostic doit être porté avec prudence, en particulier en l’absence d’anticorps anti-VGKC. Seul un recul suffisant (estimé à 5 ans depuis l’apparition des symptômes dans les recom-mandations actuelles) permet d’affirmer l’absence de cancer et d’écarter une cause paranéoplasique dans ce contexte (Graus et al., 2004). F.L.D.

Paranéo : vite, vite, on peut en guérir…• Poster H6. Bonnaud I, Debiais S, Saudeau D et al. (Tours)

RÉSUMÉ

L’équipe de Tours rapporte le cas d’un homme âgé de 56 ans souffrant de douleurs diffuses prédominant aux membres inférieurs, évoluant depuis quelques semaines et s’accompagnant de troubles de l’équilibre d’évolution rapide. L’examen clinique a mis en évidence une hypoesthésie des membres inférieurs et un syndrome cérébelleux statique modéré. Le scanner thoracique a retrouvé des adénopathies médiastinales, et des anticorps anti-CV2 étaient présents dans le sérum. L’évolution initiale a été marquée par une aggravation rapide, avec dysarthrie, syndrome cérébelleux statique et cinétique, troubles majeurs de la déglutition, suivie d’une nette amélioration après injection de corticoïdes i.v. L’évolution clinique a ensuite été favorable après exérèse chirurgicale et chimiothérapie, marquée par une amélioration neurologique nette chez un patient devenu peu symptomatique (score de Rankin 1) à 12 mois. L’étude histologique a conclu à un carcinome bronchique à petites cellules.

COMMENTAIRE

L’anticorps anti-CV2 (ou anti-CRMP5) est plus rare que l’anticorps anti-Hu auquel il peut s’associer (Antoine et al., 1993). Il s’agit ici d’une description clinique classique d’un syndrome neurologique paranéoplasique (SNP) à anticorps anti-CV2, dont l’atteinte est souvent mixte, centrale et périphérique. La neuropathie périphérique en est la manifestation la plus fréquente (60-72 %) [Ricard et al., 2001], et l’atteinte centrale est dominée par le syndrome cérébelleux (50 % des cas). Les SNP sont souvent liés à un pronostic péjoratif. En effet, ils induisent une perte neuronale et s’améliorent donc rarement sous traitement, d’où l’urgence de traiter à un stade où le handicap neurologique est le plus modeste possible. Ce cas est intéressant car il illustre la possibilité, bien que rare dans les SNP, en particulier à anticorps anti-CV2, d’une évolution favorable après traitement rapide du primitif. Les SNP constituent ainsi, malgré leur rareté, un vrai “challenge” diagnostique et thérapeutique pour le neurologue. En effet, le diagnostic rapide de la néoplasie sous-jacente et sa mise en rémission complète sur le plan thérapeutique constituent le principal espoir d’amé-lioration neurologique. F.L.D.

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IRM multimodale dans les bas grades : les radiologues sont­ils les astrologues de demain ?

• Poster H11. Guilloton L, Hlaihel C, Guyotat J et al. (Lyon)

RÉSUMÉCette équipe lyonnaise s’est intéressée à la place des nouvelles techniques d’imagerie (IRM de diffusion, IRM de perfusion et spectroscopie-IRM) dans le diagnostic et le suivi des tumeurs cérébrales évocatrices de gliomes de bas grade. Ils ont ainsi inclus 24 patients (17 à la phase initiale, 7 lors du suivi) porteurs d’une lésion sus-tentorielle évocatrice d’un gliome de grade 2. La durée de suivi était de 14 mois. Les patients ont été répartis en deux groupes en fonction des données de l’IRM multimodalité. Le premier groupe (6 patients) se caractérisait ainsi par des données “inquiétantes” (pic de lipides initial) orientant vers une lésion de grade plus élevé (3 ou 4), ce que l’évolu-tion a confirmé dans 5 cas sur 6. Les données de l’IRM multimodalité recueillies dans le second groupe (18 patients) étaient compatibles avec un grade 2. Dans ce groupe, le suivi multimodal a vu apparaître des modifications (apparition d’un pic de lipides, augmentation du ratio CHO/NAA et/ou rCBV élevé en perfusion), associées à une aug-mentation volumétrique dans deux cas et isolées dans quatre cas ; un patient n’évolua que sur l’IRM morphologique.

COMMENTAIRELes nouvelles séquences d’IRM multimodalité (spectro-IRM, diffusion, perfusion) pour-raient constituer un marqueur plus précoce de progression tumorale dans les gliomes de grade 2 que les IRM standard. Les auteurs présentent des données préliminaires. Ces nouvelles séquences seraient intéressantes en complément des techniques clas-siques, en particulier à la phase diagnostique des lésions de haut grade ne prenant pas le contraste. Cela soulève malgré tout le problème, en pratique quotidienne, de l’accessibilité de l’ensemble des centres à ces nouvelles techniques. F.L.D.

Leucoencéphalopathie postérieure réversible : et la moelle dans tout ça ?

• Poster U7. Lapuyade B, Sibon I, Jeanin S et al. (Bordeaux)

RÉSUMÉL’équipe bordelaise rapporte le cas d’un patient âgé de 38 ans aux antécédents d’hyper-tension artérielle et présentant une cécité bilatérale d’installation rapidement progressive associée à des céphalées. L’examen clinique a confirmé la cécité bilatérale, isolée, ainsi que des chiffres tensionnels élevés (220/120 mmHg), avec une rétinopathie hyperten-sive aiguë sévère au FO. Une IRM encéphalique a révélé des hypersignaux T2-Flair bilatéraux, cortico-sous-corticaux, des régions occipitales, associés à une atteinte du tronc cérébral, sans prise de contraste ni restriction de diffusion. Une IRM médullaire a mis en évidence un hyposignal T1 et un hypersignal T2 centromédullaire, touchant l’ensemble de la moelle, prédominant dans la substance grise, sans rehaussement après injection. La ponction lombaire (PL) ainsi que les bilans infectieux et immunitaire étaient normaux. La normalisation des chiffres tensionnels a permis la disparition des images encéphaliques et médullaires à l’IRM. Sur le plan clinique, le patient a gardé une cécité bilatérale séquellaire.

COMMENTAIRELa LEPR est une entité de description récente (1996). La circulation postérieure serait plus sensible à l’agression, ce qui expliquerait l’atteinte radiologique classique. Cepen-dant des aspects mais aussi des distributions radiologiques atypiques du LEPR sont de plus en plus souvent décrits remettant en cause pour certains le terme “postérieur”. Il s’agit ici, à notre connaissance, de la première description d’atteinte médullaire dans le cadre du LEPR. Il serait en tout cas intéressant de prévoir à l’avenir une exploration systématique de la moelle dans les bilans neuroradiologiques de LEPR. F.L.D.

Transpl… attention !• Poster O2. Androdias G, Morelon E, Cotton F et al. (Bron, Lyon, Pierre-Bénite)

RÉSUMÉLes auteurs rapportent cinq observations d’atteinte du système nerveux central sans étiologie déterminée dans les suites d’une transplantation d’organe. Cette atteinte neurologique survenait plutôt tardivement après la greffe (environ 2 ans), et des anomalies diffuses à

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l’IRM encéphalique, en particulier en T2*, étaient constatées. Tous les malades avaient un LCR inflammatoire, avec synthèse intrathécale d’immunoglobulines. L’évolution a été globalement favorable, mais une évolutivité des lésions a été observée en IRM pour 3 patients, sans traduction clinique.

COMMENTAIREPlusieurs hypothèses étiologiques peuvent être formulées : il peut s’agir soit d’une com-plication des traitements immunosuppresseurs, soit d’un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation. Le mécanisme de cette souffrance du système nerveux central pourrait être de nature vasculaire, de type vascularite, comme l’indiquent les données IRM en T2*. Un suivi de ces patients et un recueil d’autres observations paraissent indispensables pour préciser cette entité. T.M.

Plutôt pleurer, qu’avoir une PL !• Poster F4. Calais G, Forzy G, Lebrun-Frenay C et al. (Lille, Nice, Strasbourg)

RÉSUMÉParallèlement au travail qu’ils avaient déjà effectué dans la SEP, les auteurs ont recher-ché la présence de bandes oligoclonales dans les larmes, la comparant à celle de ces mêmes bandes dans le LCR, chez des malades ayant présenté un syndrome cliniquement isolé (CIS) du système nerveux central. Ainsi, 53 patients ont été inclus, chez lesquels a été effectué un prélèvement lacrymal et de LCR. Les larmes étaient collectées avec une bandelette de Schirmer de façon rapide pour éviter toute dilution. La recherche de bandes oligoclonales se faisait par isoélectrofocalisation sur gel d’agarose. Les bandes oligoclonales ont été retrouvées dans les larmes dans 36 % des cas, et dans le LCR dans 72 % des cas. La concordance des profils était donc de 71 %. En revanche, tous les patients ayant des bandes oligoclonales dans les larmes en avaient dans le LCR.

COMMENTAIRELes auteurs proposent ainsi que la détection de ces bandes oligoclonales dans les larmes constitue une première étape qui, si elle se révélait positive, éviterait la réalisation d’une PL, forcément plus invasive. T.M.

Tous pour un !• Poster F6. Couvreur G, Audry D, Fromont A (Dijon)

RÉSUMÉCette communication affichée a pour objectif de présenter un bilan d’activité de la Clinique bourguignonne de la sclérose en plaques (CLIBOSEP), une consultation multidisciplinaire en hôpital de jour des malades atteints de SEP au CHU de Dijon. Les patients, accueillis sur une journée, sont adressés par les neurologues du réseau bourguignon de SEP pour la gestion des complications médicales, sociales et profes-sionnelles de la maladie.Après 5 ans de fonctionnement, 981 patients ont été accueillis, ayant bénéficié d’un total de 2 965 consultations, soit environ 600 par an. L’EDSS moyen de ces malades était de 5,7. Ils bénéficiaient en moyenne de trois consultations par passage à la CLIBOSEP, passage limité à un par an. Elle permet une diminution du nombre d’hospitalisation traditionnelle. Les demandes de prise en charge par l’assistante sociale et le médecin du travail augmentent au fil des ans. Un auto-questionnaire, proposé en fin d’hospitalisation, a montré un avis de satisfaction de 81 % des patients. Il en ressort que cette journée multidisciplinaire reste fatigante pour les malades les plus handicapés.

COMMENTAIRELa CLIBOSEP, qui constitue aujourd’hui l’une des rares consultations multidisciplinaires en France, augmente ses activités au fil des années et représente un vrai modèle national. T.M.

Home, sweet home !• Posters F16. Liban D, Villemin Y, Debouverie M (Tomblaine, Nancy)

et F25. Rieu L, Taithe F, Pardo K et al. (Clermont-Ferrand)

RÉSUMÉL’administration de bolus de méthylprednisolone (MP) reste le traitement de référence des poussées de SEP. Leur réalisation en milieu hospitalier est contraignante pour les

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patients : les structures hospitalières manquent de disponibilité pour les accueillir et le coût de ce traitement à l’hôpital est très élevé. C’est pourquoi, avec l’avènement des réseaux, des procédures de réalisation de MP à domicile ont été instaurées.Dans le réseau LORSEP (Lorraine), 374 patients ont bénéficié d’un traitement à domicile, soit 894 bolus administrés par des infirmières. Un référentiel de prise en charge a été validé par les neurologues lorrains avec des ordonnances types ainsi que des supports pédagogiques pour les patients et pour les infirmières. Quatre-vingt-quatorze pour cent des infirmières se sont déclarées satisfaites du matériel mis à disposition. Dans 80 % des cas, elles ne signalaient aucune difficulté lors de la réalisation du bolus. En revanche, une fois sur deux, des effets indésirables bénins ont été constatés (rougeurs, fatigue, céphalées, dysgueusie, insomnie). Cet acte infirmier était valorisé financièrement par des actes dérogatoires au sein du réseau LORSEP.Un travail comparable a été réalisé dans le cadre du réseau SEP Auvergne. Cent cin-quante-deux traitements par MP i.v. ont été administrés à domicile, avec l’aide d’un prestataire. La tolérance au traitement et le questionnaire de satisfaction des patients étaient bons. Le coût moyen de cette procédure thérapeutique était 5 fois moins cher qu’en CHU.

COMMENTAIRE

L’environnement SEP d’aujourd’hui tend à limiter le plus possible les hospitalisations pour des malades ambulatoires et actifs. Comme présenté précédemment par l’équipe de Londres dans Lancet Neurology, la réalisation des bolus de corticoïdes est donc parfaitement réalisable à domicile. T.M.

Dosons bien !• Poster F18. Massart C, de Seze J, Debouverie M et al.

(Rennes, Strasbourg, Nancy, Marseille, Dijon)

RÉSUMÉ

Cent quatre-vingt-cinq patients atteints de SEP et traités depuis plus d’un an par interféron bêta ont bénéficié d’une recherche d’anticorps neutralisants (NAbs) par méthode CPE classique utilisant la molécule injectée aux malades. Un tiers d’entre eux recevaient du Rebif®, un tiers de l’Avonex® et un tiers du Betaferon®. Seize pour cent des patients sont revenus séropositifs ; cette séropositivité a concerné en premier lieu les malades recevant du Rebif®, puis ceux sous Betaferon® et enfin, à moindre degré, ceux sous Avonex®. Lorsque l’interféron bêta-1a (Rebif® ou Avonex®) était utilisé pour la méthode CPE, les auteurs observaient une augmentation de la sensibilité des dosages des NAbs par rapport à l’utilisation de l’interféron bêta-1b.

COMMENTAIRE

Ainsi, il semble recommandé, pour une détection optimale des NAbs, d’utiliser l’inter-féron bêta-1a pour la mise en œuvre de la méthode CPE chez tous les malades traités par ce médicament, quelle qu’en soit l’isoforme. T.M.

Les crises au cours du sommeil : un vrai cauchemar• Poster A5. Boulloche N, Tiberge M, Denuelle M et al. (Toulouse)

RÉSUMÉ

Dans cette étude rétrospective portant sur 91 patients adultes présentant une épilepsie pharmaco-résistante, les auteurs ont recherché les éléments cliniques et vidéo-EEG pouvant modifier le sommeil. Les polythérapies étaient fréquentes (85 %).Ils ont étudié : l’âge, le sexe, le poids, la taille, les traitements antiépileptiques, la durée de l’épilepsie, la survenue d’une crise la veille ou pendant l’enregistrement, la fréquence des crises, la zone épileptogène, la lésion cérébrale, les comorbidités et leurs traitements, ainsi que la macrostructure du sommeil. Une altération du sommeil a été retrouvée chez presque tous les patients. En cas de crise au cours du sommeil, une diminution du sommeil paradoxal (14,8 % - N : 20 à 25 %) et une absence de stade IV (4,8 % - N : 10 à 15 %) ont été observées ; en cas de crise la veille, le stade II était augmenté. La durée de l’épilepsie était corrélée à une diminution du sommeil paradoxal. Certains antiépileptiques (clonazépam, gabapentine, lamotrigine) étaient associés à des modifications du sommeil. Les crises sont un important facteur de perturbation du sommeil, y compris lorsqu’elles surviennent la veille, mais certains traitements antiépileptiques et la durée de l’épilepsie jouent également un rôle.

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COMMENTAIRECette étude préliminaire a le mérite de montrer la complexité et l’intrication des facteurs responsables des troubles du sommeil, qui sont quasi constants dans les épilepsies pharmaco-résistantes. La disparition des crises doit être recherchée, en tenant compte des effets, sur le sommeil, des antiépileptiques utilisés. J.M.P.

Ça crise dans les bouchons• Poster A8. Damak M, Crassard I, Bousser MG (Paris)

RÉSUMÉUne cohorte de 210 patients consécutifs ayant présenté une thrombose veineuse cérébrale (TVC) a fait l’objet d’une étude centrée sur les caractéristiques clinico-radiologiques des sujets, la fréquence et les types de crises épileptiques précoces. Le diagnostic de TVC était porté sur l’IRM, l’angioscanner ou l’angiographie. Le diagnostic de crise reposait sur l’interrogatoire, les données cliniques et l’EEG. Soixante-quatorze patients (35 %) ont présenté une ou plusieurs crises précoces. Un récidive est survenue dans 17 % des cas. Les crises sont survenues avant (70 patients) ou au cours des 15 jours suivant le diagnostic de thrombose (11 patients). Tous les sujets ayant fait une crise ont été traités par un antiépileptique pendant un an. Le début aigu de la thrombose veineuse était plus fréquemment associé à des crises épileptiques précoces (30 %) que dans les 136 autres thromboses veineuses de la série (17 %). La survenue d’une crise précoce était plus fréquente en cas de déficit moteur ou sensitif, de troubles de la conscience ou d’une atteinte du parenchyme (hémorragique ou non). La survenue de crises précoces n’a pas été un facteur de mauvais pronostic. Il est habituellement recommandé de ne traiter qu’en cas de crise, mais l’existence de lésions parenchymateuses peut faire discuter un traitement antiépileptique préventif. Les crises précoces sont fréquentes en cas de TVC ; leur corrélation avec le pronostic est variable selon les études.

COMMENTAIREDans les TVC, la survenue de crises précoces ne semble pas être un facteur de mauvais pronostic mais leur association à une lésion parenchymateuse et leur récidive fré-quente peut justifier un traitement antiépileptique préventif transitoire. J.M.P.

Vieillard confus : pensez épilepsie ! • Poster A13. Krim E, Marchal C, Burbaud P (Pau, Bordeaux)

RÉSUMÉLes états de mal épileptique non convulsifs sont fréquents chez les sujets âgés. Leur diagnostic positif repose sur la pratique d’un EEG en urgence.Les auteurs rapportent les caractéristiques électro-cliniques, recueillies rétrospectivement, d’états de mal épileptique (> 30 mn), inauguraux, non convulsifs, à forme confusionnelle, chez 8 patients (dont 7 femmes) âgés de plus de 65 ans (âge moyen : 78,6 ans). Les patients présentant des antécédents d’épilepsie ou des mouvements tonico-cloniques au cours de l’état de mal ont été exclus. Il s’agissait d’états de mal partiel (4 cas dont 2 cas de lésions focales) et d’états d’absence de novo (4 cas). La moitié avait des antécédents psychiatriques ; tous présentaient des facteurs favorisant la survenue de l’état de mal. Des complications aiguës sont apparues dans 50 % des cas ; un patient sur 8 est décédé dans les 2 mois. Tous ont répondu aux traitements antiépileptiques d’urgence, le plus souvent après un traitement de deuxième ou de troisième intention (7 patients sur 8).Cette série est comparable aux données de la littérature, tant pour les informations électro-cliniques que pour l’évolution. Seule la relative pharmaco-résistance n’est pas habituelle.

COMMENTAIREL’état de mal non convulsif doit toujours être recherché devant un état confusionnel du sujet âgé ; malgré le traitement, le pronostic demeure incertain. J.M.P.

Médecine à deux vitesses ! • Posters A17. Mbahe S, Kuate C, Njamnshi A et al. (Yaoundé, Cameroun)

et A18. Mignard C, Tabailloux E, Jallon P (Saint-Pierre, Réunion, et Genève, Suisse)

RÉSUMÉLa prévalence des épilepsies en Afrique est de 1 à 6 %. Réalisée au Cameroun, l’étude s’est intéressée rétrospectivement aux facteurs de risque et aux étiologies des crises

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épileptiques symptomatiques et a porté sur 129 patients âgés de plus de 15 ans (hom-mes : 62 %, femmes : 38 %), d’un âge moyen de 32 ans, dont 44 % de moins de 24 ans. Il s’agissait de crises généralisées dans 51 % des cas. Les principaux facteurs de risque retrouvés étaient l’alcoolisme chronique (26 %), l’infection au VIH (22 %) et une épilepsie familiale (14 %). Une étiologie était retrouvée dans 72 % des cas et les plus fréquentes étaient : infectieuses (40 %), souvent associées au VIH, toxoplasmose (44 %), méningite bactérienne et à cryptocoque (25 %), cysticercose (9 %), encéphalite (7 %) ; vasculaires (4 %) ; traumatiques (9,3 %). Valproate, phénobarbital et carbamazépine constituaient plus de 90 % des traitements. En Afrique, les infections du système nerveux central (SNC) demeurent la cause la plus fréquente de crises épileptiques. Avec l’alcoolisme, l’infec-tion à VIH est l’un des grands facteurs de risque de crises, surtout chez le sujet jeune. Dans une autre étude, l’incidence, mesurée entre juillet 2004 et juin 2005, de crises nouvellement diagnostiquées sur l’île de La Réunion est de 101/100 000 habitants. Les étiologies de ces crises nouvellement diagnostiquées ont été étudiées par questionnaire, et avec les examens complémentaires (EEG, TDM, IRM). Pour les crises provoquées (17 %), prédominent l’alcool (40 %) chez l’adulte d’âge moyen et les causes vasculaires (10 %) chez les sujets âgés. Pour les crises symptomatiques non provoquées (38 %), 42,5 % sont liées à des séquelles d’AVC. Les crises de cause inconnue sont cryptogénétiques (38 %) ou idiopathiques (6 %). Par rapport à l’Europe, l’incidence globale des premières crises d’épilepsie à La Réunion est supérieure de 30 %, mais parmi les crises provoquées, les causes principales (alcool et AVC) sont comparables, avec une faible fréquence des infections et des parasitoses.

COMMENTAIREQuoique méthodologiquement différentes, ces deux études parlent d’elles mêmes. Elles montrent que, pour des régions de localisations géographiques et de climats proches, l’état du système de santé, l’hygiène, la prévention et l’accès au soin modifient l’inci-dence et les causes des crises épileptiques : les infections demeurent prédominantes dans les pays en voie de développement. Cependant, quelque soit le système de soins, l’alcool demeure redoutable pour la santé. J.M.P.

L’épilepsie frontale nocturne autosomique dominante en pleine mutation

• Poster A10. Ikka L, Gourfinkel-An I, Picard F et al. (Paris, et Genève, Suisse)

RÉSUMÉL’épilepsie frontale nocture autosomique dominante (EFNAD) est associée à des mutations faux-sens dans les gènes CHRNA4, CHRNB2 et CHRNA2 codant respectivement pour les sous-unités α4, β2 et α2 du récepteur nicotinique à l’acétylcholine (nAChR).Dans cette étude portant sur 31 familles, comprenant un cas index avec EFNAD et au moins un autre sujet apparenté atteint d’épilepsie ou de parasomnies, tous les patients ont bénéficié d’une évaluation clinique et paraclinique (EEG, IRM). Des mutations ont été recherchées dans CHRNA4 et CHRNB2, de même que dans les autres sous-unités neuronales du nAChR qui ont une forte homologie de séquence. Ainsi, la séquence codante pour les 9 sous-unités neuronales du nAChR (α2-7 et β2-4) a été étudiée par séquençage direct. Les auteurs ont pu identifier deux nouvelles mutations dans α4 et β2 ainsi que trois nouveaux variants dans les sous-unités α2, α6 et α7. Ces variants ont été retrouvés chez les patients souffrant d’EFNAD, mais pas chez leurs apparentés ne présentant que des parasomnies ni chez 550 témoins. Les variants des sous-unités α2, α6 et α7 pourraient déterminer la survenue de l’épilepsie sur un fond génétique favorisant, en lien avec les parasomnies. Ces résultats élargissent le spectre des mutations des sous-unités α4 et β2 de nAChR et suggèrent une hérédité plus complexe dans certaines familles.

COMMENTAIRELa survenue fréquente de parasomnies chez les patients atteints d’EFNAD et dans leurs familles est connue. Les nouveaux variants du nAChR pourraient être responsables de crises épileptiques lorsqu’ils sont associés au terrain favorable des parasomnies. J.M.P.

Quand les battements du cœur inaugurent l’épilepsie partielle

• Poster A20. Nollet S, Richard P, Portha C et al. (Besançon, Montbéliard)

RÉSUMÉLa survenue de crises arythmogènes au cours d’épilepsies partielles est connue, parti-culièrement lorsque la décharge épileptique implique l’insula. Les auteurs rapportent

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Communications affichées du 24 avril 2008u

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LN Tabloid JNLF Bordeaux 2008-ve4 4 16/05/08 10:45:19

La Lettre du Neurologue �

La chronopharmacologie : une dimension nouvelle du traitement de la maladie d’Alzheimer ? A. Nieoullon (université de la Méditerranée, Marseille)

Comment stimuler efficacement la transmission choliner-gique centrale en respectant les rythmes biologiques ?Le traitement cholinergique par les anticholinestérasiques demeure à ce jour le traitement de référence des formes débutantes à modérément sévères de la maladie d’Alzhei-mer (MA). Deux ordres d’éléments suggèrent toutefois qu’il est peut-être possible d’améliorer encore l’efficacité de ces traitements. Tout d’abord, des données nouvelles, du domaine de l’imagerie cérébrale fonctionnelle notamment, indiquent que la période de sommeil qui suit immédia-tement un apprentissage est essentielle pour une consoli-dation mnésique optimale, et cela est sous-tendu par des données neurobiologiques convaincantes. Deuxièmement, des études pharmacologiques élégantes montrent que cette consolidation mnésique chez le sujet volontaire sain est modulée par la transmission cholinergique, de façon telle que la stimulation cholinergique facilite la mémorisation lorsqu’elle intervient pendant la phase d’acquisition, mais qu’elle la détériore paradoxalement lorsqu’elle intervient pendant la phase de sommeil qui suit l’apprentissage. Ces données suggèrent que la modulation cholinergique fluctue naturellement en rapport avec le nycthémère, et qu’elle est optimale pendant la phase d’activité diurne et minimale pendant la phase de sommeil qui suit, déterminant par là une sorte de “tonus cholinergique fluctuant” avec le nycthé-mère. De manière intéressante, cette hypothèse trouve un fondement neurobiologique dans des mesures directes de sécrétion d’acétylcholine corticale chez l’animal, vérifiant l’existence d’un tel rythme circadien.Dans ce contexte, il est préférable de respecter au plus près les fluctuations physiologiques circadiennes de la transmis-sion cholinergique lors des traitements des patients, en ayant à l’esprit de promouvoir la fonction cholinergique centrale pendant les phases d’activité diurnes, tout en évitant une surstimulation cholinergique susceptible d’interférer avec la consolidation mnésique pendant les phases nocturnes. Dès lors, il est proposé d’aborder le traitement choliner-gique des patients souffrant de MA dans une démarche de chronopharmacologie. Le développement de la forme à libération prolongée de la galantamine, de par le Tmax

u considérablement allongé de celle-ci par rapport à la forme à libération immédiate notamment, répond à ces exigen-ces et permet, avec une prise unique le matin, de suivre au plus près les fluctuations naturelles circadiennes de la fonction cholinergique et d’envisager ainsi l’optimisation des effets du traitement sur les fonctions cognitives et les activités quotidiennes.

Troubles du rythme circadien et MA : clinique et thérapeutique en neurologie libérale, S. Géhin (cabinet de neurologie, clinique du Tonkin, Villeurbanne)

Les troubles du rythme circadien dans la MA peuvent être dus à des changements, à différents niveaux, dans la régulation de l’horloge biologique. Ils peuvent être tout d’abord en relation avec une diminution des synchroniseurs environnementaux ou de leur perception ; cela concerne l’alternance lumière-obscurité et l’activité physique et men-tale en journée. Le deuxième élément est la diminution de la fonctionnalité de l’horloge biologique : la MA au stade précoce provoque un dysfonctionnement de la régulation sympathique de la synthèse de mélatonine par la glande pinéale. À un stade plus évolué, elle provoque une dégéné-rescence de l’axe rétine/noyaux suprachiasmatiques/glande pinéale, d’où une diminution de la quantité de mélatonine et de la rythmicité nocturne de sa production.La clinique est dominée par deux éléments fondamentaux : d’une part des éveils nocturnes avec agitation, lever et activité motrice qualifiés d’insomnie, et, d’autre part, une somnolence diurne excessive avec des siestes de plus en plus longues et fréquentes, et une évolution vers l’inversion nycthémérale.Ces troubles du rythme circadien peuvent être évalués tout d’abord par l’agenda de sommeil qui sera rédigé par l’en-tourage, ou plus objectivement par l’actimétrie grâce à une montre placée au poignet pendant une à deux semaines. Celle-ci mesure l’activité du patient en journée, les temps de repos diurnes et nocturnes.Le traitement comporte trois axes essentiels : approche comportementale, luminothérapie et mélatonine. Sur le plan comportemental (1), il faut restreindre le temps passé au lit et augmenter le niveau de lumière et d’activité physique la journée pour diminuer la tendance à l’inversion nycthé-mérale. En application de ces données, l’étude NITE-AD (2) a évalué l’intérêt d’un programme d’éducation com-

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portementale dans l’insomnie pour les patients atteints de MA. Les résultats montrent une baisse significative dans le groupe actif du nombre d’éveils nocturnes et du temps total d’éveil dans la nuit, une amélioration des échelles de dépression et une diminution de la somnolence diurne excessive par rapport aux sujets contrôles. Ces résultats se sont maintenus à 6 mois avec une amélioration supplé-mentaire de la durée des éveils nocturnes. La luminothérapie (3) doit dépasser 2 500 lux et être réa-lisée au moins une heure par jour le matin. Son effet serait bénéfique en cas de troubles du rythme circadien marqué, avec des siestes et des repos aberrants, et pour une MA modérée. À un stade sévère, les noyaux suprachiasmatiques sont très atteints et la luminothérapie n’est plus efficace. Peu d’effets sont retrouvés sur les mesures objectives du sommeil (efficacité du sommeil, temps de sommeil total, nombre d’éveils par nuit, temps d’éveil diurne).Concernant la mélatonine (4), des essais ont été réalisés à 2,5 mg en libération prolongée et à 10 mg, au repas du soir, contre placebo. Elle n’a pas d’effet hypnotique et a moins d’effet sur le comportement en journée que la luminothérapie, mais elle ne présente aucun effet sur les mesures objectives du sommeil déjà énumérées.G.A. Dowling et al. (5) associent une heure de lumino-thérapie le matin, 5 jours par semaine, à 5 mg de mélatonine par jour. Les résultats subjectifs (entourage) et objectifs (actimétrie) montrent une augmentation du niveau d’activité en journée et du temps d’éveil ainsi qu’un renforcement du rythme veille/sommeil. L’association de la luminothérapie et de la mélatonine semble donc plus efficace, mais des études complémentaires doivent être réalisées.

Références bibliographiques1. Onen F, Onen S. Sleep rythm disturbances in Alzheimer’s disease. Rev Med Interne 2003;24(3):165-71. 2. McCurry SM Gibbons LE, Logsdon RG et al. Night time insomnia treat-ment and education for Alzheimer’s disease: a randomized, controlled trial. J Am Geriatr Soc 2005;53(5):793-802. 3. Dowling GA, Hubbard EM, Mastick J et al. Effect of morning bright light treatment for rest-activity disruption in institutionalized patients with severe Alzheimer’s disease. Int Psychogeriatr 2005;17(2):221-36. 4. Singer C, Tractenberg RE, Kaye J et al. A multicenter, placebo-controlled trial of melatonin for sleep disturbance in Alzheimer’s disease. Sleep 2003;26(3):893-901. 5. Dowling GA, Burr RL, Van Someren EJ et al. Melatonin and bright-light treatment for rest-activity disruption in institutionalized patients with Alzheimer’s disease. J Am Geriatr Soc 2008;56(2):239-46.

Petit déjeuner Janssen-Cilag du 24 avril 2008u

l’observation d’une jeune femme âgée de 27 ans, sans antécédent, qui présentait, 3 fois par mois depuis 6 mois, parfois au cours du sommeil, des pertes de connaissance d’une trentaine de secondes. Une pesanteur épigastrique, une aura olfactive et de brèves sensations de déjà-vu précédaient de quelques secondes la perte de connaissance. La confusion postictale était courte.Les explorations cardiologiques étaient normales. L’EEG prolongé a enregistré une crise épileptique partielle complexe à départ temporal droit, suivie d’une activité thêta géné-ralisée. Au cours de la crise, la polygraphie a enregistré une bradycardie sinusale suivie d’une asystolie de 16 secondes.Les crises arythmogènes sont décrites au cours des épilepsies partielles à point de départ temporal, frontal ou insulaire. Leur physiopathologie est incomplètement

connue : elles surviennent habituellement au cours de l’évolution d’une épilepsie préexistante lorsque la décharge épileptique atteint le cortex insulaire. Cette obser-vation se distingue par la survenue des manifestations cardiaques dès le début de l’épilepsie.

COMMENTAIRE

Cette étude souligne l’intérêt d’enregistrer un malaise au cours d’un EEG prolongé et d’y adjoindre une polygraphie, en particulier l’ECG, voire une vidéo, chez les patients présentant des pertes de connaissance à répétition pour lesquelles les explorations cardiaques apparaissent normales. J.M.P.

Communications affichées du 24 avril 2008u

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