DONNÉES MASSIVES

RECHERCHE SUR LES MÉDICAMENTS&

Vendredi, 19 octobre 2018

Samedi, 20 octobre 2018

8 e é d i t i o n d u C o l l o q u e a n n u e l

R e c u e i l d e s r é s u m é s

CHU Sainte-Justine

Montréal, Canada

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Table des matières

Présentations orales - étudiants

Présentations par affiches - étudiants

Présentations par affiches - membres réguliers et associés

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Présentations orales - étudiants1

PATIENT-REPORTED PERSISTENCE AND ADHERENCE TO OSTEOPOROSIS MEDICATIONS: A VALIDITY ASSESSMENT

Andréa Senay1, Julio C Fernandes1,3, Josée Delisle3, Suzanne Morin4, Andreea Banica3, G Yves Lafl amme3, Stéphane Leduc3, Jean-Marc Mac-Thiong3, Pierre Ranger3, Dominique Rouleau3, Sylvie Perreault2

1Université de Montréal, 2Université de Montréal, 3Centre de recherche en orthopédie, Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal, CIUSSS Nord-de-l’Île-de-Montréal, 4Research Institute, McGill University Health Centre

INTRODUCTION: Persistence and adherence to treatment, or the ongoing intake and adequate use of a drug for its prescribed length, are parameters often reported by patients in observational studies, especially for osteoporosis medications. Yet, the accuracy of these parameters can be challenged because of potential information biases such as social desirability or recall. Pharmacy claims data give an indication of real time drug dispensation.

OBJECTIVES: To compare persistence and adherence to oral osteoporosis therapy as reported by patients against the persistence and adherence level measured through pharmacy claims data.

METHODS: Patient-reported persistence and adherence to oral osteoporosis therapy were obtained from a Fracture Liaison Service managing patients with a recent fracture during follow-up visits (3, 6, 12, 18, 24 months). Data were collected for 2 years and both parameters were dichotomized (yes/no). Pharmacy data was also retrieved for the period. Selected patients had to be handed a prescription for an oral osteoporosis therapy at baseline. Patients were categorized as persistent to therapy if a claim was present in the 30 days preceding visits. Adherence was measured using the proportion of days covered (PDC) over the period between initiation in the last month before the visit up to the visit date. A PDC >80% was deemed adherent. Considering the pharmacy claims parameters as gold standard, sensitivity (Se), specifi city (Sp), positive predictive value (PPV) and negative predictive value (NPV) were measured at each follow-up visit.

RESULTS: A total of 349 patients (85% female, mean age 64 years) were provided a prescription at baseline. Patient-reported data of persistence and adherence level to oral bisphosphonate therapy were obtained in 38-46% of the total cohort over follow-up visits. Regarding persistence, 86-93% reported ongoing treatment, while 83-88% were persistent according to claims data over time (Se: 95-100%, Sp: 47-70%, PPV: 91-95%, NPV: 70-100%). As for adherence, 82-90% reported good adherence, while 73-76% were adherent according to PDC over time (Se: 95-97%, Sp: 33-53%, PPV: 82-85%, NPV: 78-89%).

CONCLUSIONS: As expected, a majority of subjects with optimal persistence rate and adherence level reported so. However, a signifi cant number of patients that discontinued treatment or with suboptimal adherence reported optimal drug profi le parameters. These results suggest that patient-reported persistence rate and adherence level to oral osteoporosis therapy could be overestimated.

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EFFETS DE L’AZAPEPTIDE MPE-003, UN LIGAND SÉLECTIF DU RÉCEPTEUR CD36 (SR-B2), DANS LE TRAITEMENT DE L’ATHÉROSCLÉROSE CHEZ UN MODÈLE MURIN

Geneviève Frégeau1, Roger Sarduy García1, Liliane Ménard1, Hanan Elimam2, Silas D. Leitao da Graça1, Marie-Ève Vincelette Barrette1, Jean-Christophe Bélanger1, Selsabil Anfel Bouziane1, Yasmine Mouley1, William D. Lubell3, Huy Ong1, Sylvie Marleau1

1Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal, Québec, Canada, 2Département de biochimie, Université de la cité Sadat, Sadat, Égypte, 3Département de chimie, Université de Montréal, Montréal, Québec, Canada

Introduction. L’athérosclérose, une maladie des vaisseaux artériels, constitue un des principaux facteurs de risque de maladies cardiovasculaires ischémiques. Le processus infl ammatoire et la réponse immune innée associés à cette maladie sont causés notamment par l’internalisation des lipoprotéines oxydées de faible densité (LDL oxydées) par le récepteur éboueur CD36 (SR-B2) exprimé par les macrophages. Ainsi, le métabolisme des LDL oxydées mènent à la formation de cellules spumeuses et de plaques athérosclérotiques.

Objectifs. Le but de cette étude est de caractériser les effets anti-athérosclérotiques du MPE-003, un azapeptide dérivé du peptide de relâche de l’hormone de croissance (GHRP-6) sélectif du récepteur CD36, chez un modèle d’athérosclérose murin défi cient en apolipoprotéine E (ApoE-/-).

Méthodologie. Afi n de promouvoir la formation de lésions athérosclérotiques, des souris mâles ApoE-/- ont été soumises à une diète enrichie en lipides et en cholestérol à partir de 4 semaines d’âge jusqu’au sacrifi ce à 20 semaines d’âge. Une dose sous-cutanée du traitement, incluant le véhicule (0.9% NaCl), l’azapeptide MPE-003 (300 nmol/kg), ou l’azapeptide (AzaLys6-GHRP-6), un contrôle négatif sans effet pharmacologique, a été administrée de façon quotidienne à partir de la 12e semaine d’âge.

Résultats. Au niveau des sinus aortiques et de la crosse aortique, le MPE-003 a permis une réduction signifi cative de la taille des lésions de 59%, et de 39%, respectivement, lorsque comparé au groupe recevant le véhicule. Une réduction similaire a été observée par comparaison à l’AzaLys6-GHRP-6 au niveau de la crosse aortique. Les concentrations de cytokines plasmatiques infl ammatoires interleukine-6 (IL-6), protéine C et de la masse corporelle. De plus, l’analyse immunohistochimique de coupes d’artères brachiocéphaliques (BCA) a révélé une augmentation relative de l’expression des macrophages M2 (marqueurs YM1, CD206) par rapport aux M1 (iNOs, iBA1) pour le groupe recevant l’azapeptide.

Conclusion. Les résultats obtenus dans cette étude montrent le potentiel anti-athérosclérotique du MPE-003. Conséquemment, le développement de ligands sélectifs du récepteur CD36 semble une avenue prometteuse afi n de traiter l’athérosclérose.

Ces travaux ont été appuyés par Mperia Therapeutics.

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OPTIMIZATION OF BARBADIN, A SELECTIVE INHIBITOR OF GPCR ENDOCYTOSIS

Suli-Anne Laurin1,3, Alexandre Beautrait2,3, Jean-François Lavallée2,3, Anne Marinier2,3, Michel Bouvier1,3

1University of Montreal - Faculty of Medecine, 2Medicinal chemistry core facility, 3Institute for Research in Immunology and Cancerology (IRIC)

Introduction: Beta-arrestins are multifunctional proteins involved in regulation of G protein-coupled receptors (GPCR). They are mainly associated with the termination of G protein-dependent signalling pathways, or with the scaffolding of different complexes, such as the endocytic machinery and G protein-independent signalling. These roles may be interdependent: for example, desensitization is often followed by receptor internalization. It has also been proposed that some of beta-arrestin-dependent but G protein-independent signalling may not require internalization. However, the lack of selective pharmacological tools that would allow discrimination between the different roles of beta-arrestins hinders the study of their specifi c actions.

In order to study the spatiotemporal roles of beta-arrestins, Dr. Bouvier’s team identifi ed in 2017 a small chemical molecule that selectively inhibits the interaction between beta-arrestins and AP2, a clathrin-adaptor protein essential for the initiation of beta-arrestin–dependent endocytosis through clathrin-coated pits (CCP). The inhibitor binds on the binding site of beta-arrestin on the beta-2-adaptin subunit of AP2, thus selectively competing with this interaction. Yet, this molecule, called Barbadin, has relatively low potency and effi cacy, as well as poor solubility, which limits its use.

Objectives: This present project has for objective to increase the solubility, the effi cacy and the potency of Barbadin, by optimizing its chemical structure.

Methodology: Based on the docking mode of Barbadin in AP2, 20 analogs were designed, synthesized, and tested for their ability to inhibit AP2–beta-arrestin1 interaction. Only one analog (#23) showed higher effi cacy and potency. Functional characterization of this analog was essential to confi rm that the properties that make Barbadin a good pharmacological tool were conserved. Thus, its ability to inhibit the interaction between AP2 and the two isoforms of beta-arrestins, and consequently to inhibit beta-arrestin–dependent internalization through CCP, without altering their recruitment to activated receptors, was evaluated using BRET-based assays.

Results: The analog 23 showed better effi cacy and potency than Barbadin to inhibit the interaction between AP2 and both beta-arrestins, with also a better potency to inhibit internalization of vasopressin receptor-2 (V2R). Direct and indirect methods of detection for the recruitment of beta-arrestin to activated V2R showed contradictory results.

Conclusion: We succeed to synthesize a new analog of Barbadin that had better potency and effi cacy to inhibit beta-arrestins–AP2 interaction, which lead to more potent inhibition of internalization. However, our results concerning the effect of Barbadin on beta-arrestin recruitment to activated receptors are ambiguous. More explorations are required in order to elucidate this paradox.

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IMPLICATION DE L’OLIGOMÉRISATION DU RÉCEPTEUR UT SUR LA SÉLECTIVITÉ FONCTIONNELLE DE L’UROTENSINE II ET DE L’UROTENSIN II RELATED PEPTIDE

Mustapha iddir1, Myriam Letourneau1, Terry Hébert2, David Chatenet1

1INRS-Institut Armand-Frappier, 2McGill universety

Les protéines membranaires nommés récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont impliqués dans le contrôle d’un large éventail de fonctions physiologiques. Au fi l des ans, la thématique de recherche du laboratoire du Pr David Chatenet a été axée sur un système peptidergique composé de deux ligands endogènes, l’urotensine II (UII) et l’urotensine-related peptide II (URP) et d’une RCPG appelé UT. Bien que les deux ligands partagent le même récepteur, des données récentes ont montré que UII et URP exerçaient non seulement des actions physiologiques communes mais aussi divergentes; chaque peptide déclenchant probablement son propre ensemble de messagers secondaires. Avec l’émergence du concept que l’oligomérisation des RCPG contribuerait à leur diversité pharmacologique et de signalisation, il semble obligatoire de déchiffrer le mécanisme moléculaire impliqué dans l’activation de UT associée à UII et / ou URP et de réévaluer la stratégie pour la conception d’agonistes et d’antagonistes de UT. Notre programme de recherche sera donc de découvrir l’existence d’homo / hétérodimère d’UT et d’explorer comment nous pouvons contrôler la liaison et la signalisation associée à UII / URP.

Pour confi rmer notre hypothèse, nous aurons recours à quatre techniques complémentaires à savoir le photomarquage, le TR-FRET, la technique du FlAsH-walk et des essais de liaison. Les techniques de photomarquage et de TR-FRET nous permettrons de démontrer la présence de formes dimériques de UT alors que les essais de liaison nous ont permis de déterminer que UII affi che une coopérativité dite négative alors que URP affi che une coopérativité positive. Ce résultat démontre les effets divergents des deux ligands sur les deux protomères formant le dimère. La technique du FlAsH-walk nous permettra quant à elle de faire une cartographie des mouvements dynamiques au niveau de UT impliqué dans la formation du complexe.

Nos études pourraient donc apporter des informations importantes concernant la pharmacologie complexe du système urotensinergic. Notamment, la découverte d’homo / hétérodimère d’UT pourrait avoir un impact important sur le programme de découverte de médicaments avec le développement d’une nouvelle génération de ligand ciblant de façon concomitante les deux récepteurs non identiques des protomères du complexe afi n de rediriger la signalisation des récepteurs. Les informations récupérées à travers ce projet vont donc sans aucun doute mener à une meilleure compréhension de la pharmacologie complexe de ce système et à la caractérisation de nouveaux oligomères pharmacologiques / thérapeutiques potentiellement pertinents.

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1 - A Novel Inhibitor of Small G Proteins Ras and Arf6 Provides Insight Into the Mechanisms of Receptor Internalization and SignalingJenna Giubilaro

2 - A Systematic Review of the Economic Evaluations in Type 2 Diabetic NephropathyKimberly Guinan

3 - Action antispasmodique de la Diamine Oxydase végétale et du pyridoxal phosphate comme inhibiteurs des effets délétères de l’histamine sur la motilité intestinaleArmelle Tchoumi Neree

4 - Application de la méthode Ugi-deFmoc-SNAr pour la synthèse d’analogues du suppresseur tumoral SIVB3Louis-David Guay

5 - Benefi ts, risks and impact on quality of life of medications used in a multimorbid patient: A Delphi studyWilliam Berthelot

6 - Binding Mode Studies of Angiotensin II Type 1 Receptor and �-arrestins Laurence Gagnon

7 - Canadian Pharmacogenomics Network for Drug safety: twelve years of contribution from CHU Sainte-JustineAmélie Duhamel

8 - Cancer drug use in the last month of life in men dying of castration-resistant prostate cancerJason Hu

9 - Caractère raisonnable des bornes entourant la pratique pharmaceutique. Émérentienne Vallier

10 - Caractérisation de la fonction de GLG1 sur le trafi c cellulaire de PCSK9 et sur le développement de l’athéroscléroseNadine Ardo

11 - Caractérisation du clivage de Golgi apparatus protein 1 et de son effet sur le métabolisme des lipidesAlisar Katbe

12 - COMPARISON OF PRE-FRACTIONATION METHODS FOR 2D-LC-MS/MS ANALYSIS OF LIVER PROTEINSMaxime Sansoucy

13 - Conformité du circuit du médicament dans les unités de soins et les cliniques externes : une étude observationnelle transversale au sein d’un établissement universitaire de 500 litsAmélie Chabrier

14 - Copper complexes with antioxidant activity and neuron compatibilityMariela Gomez Perez

15 - Design of Polymeric Microneedles for Non-Invasive Delivery of Sensors for Real-Time Physiological MonitoringSamuel Babity

16 - Détermination des bonnes pratiques de pharmacovigilance en pharmacie hospitalière au Québec à l’aide d’une échelle d’évaluation selon une méthode Delphi modifi éePauline Rault

17 - Development of an electronic tool based on pharmacy claims data to monitor medication adherence in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease: a pilot studyAlia Yousif

18 - Development of Noninvasive microneedles patch for the quantifi cation of lymphatic drainageZineb Benkhachan

19 - Développement d’un outil électronique de la mesure de l’adhésion aux médicaments utilisés dans le traitement des maladies chroniques adaptés aux besoins des pharmaciens communautairesRébecca Fénélon-Dimanche

20 - Développement d’une activité pédagogique sur l’histoire de la pharmacie à partir d’une vitrine historique : étude de faisabilité.Émérentienne Vallier

21 - Disease-specifi c costs of non- metastatic and metastatic castration-resistant prostate cancer in QuebecIvan Yanev

22 - Effets de l’azapeptide MPE-003, un ligand sélectif du récepteur CD36 (SR-B2), dans le traitement de l’athérosclérose chez un modèle murinGeneviève Frégeau

23 - Effets de mutations de molécules impliquées dans la transmission glutamatergique sur la perception de stimuli nociceptifs chez Caenorhabditis elegansSophie Leonelli

24 - En route vers la synthèse des agminosides, glycolipides naturels polyacétylésKevin Muru

25 - Études comparatives de la nociception chez Caenorhabditis elegansBruno Nkambeu

26 - Explosion du cadre normatif entourant l’exercice de la pharmacie et le bon usage des médicamentsAmélie Chabrier

27 - External contamination of antineoplastic drugs containers available on the Canadian marketDelphine Hilliquin

28 - HOW CAN CLINICIANS APPRAISE EFFICACY OF DRUGS FOR OSTEOPOROSIS? ASSESSMENT OF A BONE RESORPTION MARKERAndréa Senay

29 - Identifi er le moment optimal pour cesser les statines : une revue systématique de la littératureBianca Rakheja

29 - In vitro metabolism of bisphenol A and fi ve analogs in human liver microsomes by LC-MS/MSONS OUSJI

30 - Intelligence artifi cielle et bon usage des médicaments : une enquête auprès de pharmaciens et pharmaciens résidents.Émérentienne Vallier

31 - Investigating Acetaminophen Covalent Protein Binding to Glutathione S-Transferases by LC-MS/MSTimon Geib

33 - Investigation de la composition des corticostéroïdes topiques disponibles au CanadaElisabeth Auger Labadie

34 - Investigation de la présence du récepteur aux neurotrophines p75NTR sur les plaquettes humainesSamuel Fleury

Présentations par affi ches - étudiants

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35 - Investigation of the effect of lymphocyte-derived microparticles on macrophages/microglia activity in the oxygen-induced retinopathy mouse modelChenRongRong Cai

36 - L’inférence bayésienne pour l’analyse de données dose-réponsesCaroline Labelle

37 - La recherche évaluative est-elle plus décrite en offi cine ou en hôpital?Célie Malaure

38 - La substitution au valsartan pseudogénérique ne semble pas associée à un effet noceboJennifer Midiani gonella

39 - Le bio-engineering et la bioluminescence pour caractériser les modifi cations post-traductionnelles du récepteur nucléaire orphelin Nur77Fatéma Dodat

40 - Les 4-(3-alkyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-N-phénylbenzènesulfonamides, une nouvelle famille d’antimitotiques qui ciblent les cancers du sein exprimant le CYP1A1Atziri Corin Chavez Alvarez

41 - Les récepteurs neurotrophiques dans les plaquettesImane Boukhatem

42 - Maternal ADHD medication use during pregnancy and the risk of ADHD in children.Maxim Lemelin

43 - Medically Assisted Reproduction and the Risk of Preterm BirthJessica Gorgui

44 - Nanoparticules d’or fonctionnalisées par une couche mixte de polymères stimulables pour le ciblage sélectif des tumeursHuu Trong Phan

45 - Observation des pratiques des professionnelles en soins infi rmiers liées à la préparation et à l’administration des médicaments dans les unités de soinsManon Videau

46 - Opioid Crisis in Canada: Impact on chronic pain management in Quebec and British ColumbiaJean-Luc Kaboré

47 - Optimisation de l’activité et de la séléctivité d’agonistes neurotensinergiquesMichael Desgagné

48 - Outcomes of metastasectomy in metastatic renal cell carcinoma patients: The Canadian Kidney Cancer information system experience.Sara Nazha

49 - Outil de monitorage de la consommation des substances désignées en établissement de santéManon Videau

50 - Pharmacological diversity following UT-AT1R activationHassan Nassour

51 - Pratique et perception de la pharmacovigilance en établissement de santé au QuébecPauline Rault

52 - Prebiotic effects of Jerusalem Artichoke in young rats submitted to a Western DietJoseph Lupien-Meilleur

53 - Predictive validity of patient attitude questionnaires on successful deprescribing among older adults Yi Zhi Zhang

54 - Profi l de la consommation des anti-infectieux dans un hôpital mère-enfant en 2017-2018Bénédicte Franck

55 - Quantitative Method to Analyze the Effect of Acetaminophen on Bile Acids in Rat Plasma by LC-MRMVivaldy Prinville

56 - Revue systématique de la littérature des valeurs d’utilité mesurées pour les maladies infl ammatoires de l’intestinMarie-Ève Richard

57 - Stability of PEGylated Au nanoparticles in a chiral environmentmahdi roohnikan

58 - Studying the metabolism of sunscreen compounds in rat and human liver microsomes using LC-MS/MS Amal Guesmi

59 - Surface contamination by antineoplastic drugs in two oncology inpatient care unitsDelphine Hilliquin

60 - Synthèse d’alcaloïdes de type aspidospermatane via une cascade de cyclisations suivie d’une formation non-usuelle d’indolineJean-Philippe Fontaine

61 - Synthèse de nouveaux glycopeptides pour applications immunogéniques, antifongiques et antitumorauxThomas Tremblay

62 - Synthesis of Burkholderia pseudomallei lipopolysaccharide mimics as potential vaccines against melioidosisMaude Cloutier

63 - Synthesis of potential inhibitors of bacterial Kdo-processing enzymesGokulakrishnan Ravicoularamin

64 - Targeting surviving to tackle cancer chemoresistance in retinoblastomaVictor Passos Gibson

65 - The antioxidant effect of the CD36 ligand MPE001 in the context of age-related macular degenerationMarie-France Dorion

66 - Traitement du cancer de la prostate localisé : Comment les hommes en région éloignée de l’Abitibi-Témiscamingue font leur choix Abir El-Haouly

67 - Utilisation d’un support solide pour le développement d’une méthodologie de synthèse de glycopeptidesGabrielle Robert-Scott

68 - Utilisation des vésicules extracellulaires du petit lait de brebis pour développer un test de structure-activité pour le DCIRGabriel Pépin

69 - Vagus nerve detection of induced allergic responseTrevor Rajchgot

70 - La substitution au valsartan pseudogénérique ne semble pas associée à un effet noceboJennifer Midiani gonella

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Présentations par affi ches - étudiants1

A NOVEL INHIBITOR OF SMALL G PROTEINS RAS AND ARF6 PROVIDES INSIGHT INTO THE MECHANISMS OF RECEPTOR INTERNALIZATION AND SIGNALING

Jenna Giubilaro1,2, Yoon Namkung1, Stephane Laporte1,2

1McGill University Health Centre, 2McGill University

Introduction: G protein-coupled receptors (GPCRs) are the largest family of cell surface receptors, responsible for the control of the visual sense, immune system and blood pressure, to name a few. The variety of pathological conditions they regulate makes them the ideal target for current and future drugs. Therefore, better understanding of their mechanisms of regulation is of upmost importance for the development of better and safer therapeutics. Once activated by a ligand, receptors couple to G proteins which trigger several signaling pathways, such as mitogen-activated protein kinases (MAPK). G protein signaling at the plasma membrane can be desensitized by beta-arrestins. beta-arrestins are endocytic and signaling adaptor proteins, respectively promoting receptor internalization and mediating MAPK pathways both at the plasma membrane and inside the cells, independently of G proteins. There are currently a limited number of pharmacological tools to study the various roles of beta-arrestins in regulating GPCR desensitization, internalization and signaling.

Objective: To identify a new endocytic inhibitor to dissect beta-arrestins’ signaling role independent of their endocytic role in the regulation of GPCRs.

Methods and Results: Using Bioluminescence Resonance Energy Transfer (BRET)-based sensors, we performed a high-throughput screen on a commercial library of compounds to identify new modulators of receptor traffi cking. We identifi ed traffi cking molecule #21 (Traf 21) as an inhibitor of angiotensin II type 1 receptor (AT1R) internalization. We show that Traf 21 has a slight effect on beta-arrestin recruitment to AP-2 in clathrin-coated pits (CCPs) but not to AT1R. Therefore, we developed a new set of BRET-based sensors and used GST pulldown to show that Traf 21 inhibits the activation of small G protein Arf6, another protein involved in the formation of CCPs. Furthermore, we found that Traf 21 also inhibits receptor-mediated ERK1/2 signaling, so we developed another set of BRET-based sensors, used GST pulldown and a Mant-GTP in vitro exchange assay to show that Traf 21 inhibits the activation of small G protein Ras, which is upstream in the MAPK pathway. However, looking at other members of this small G protein family, we found that Traf 21 does not affect the activation of Rac and Rho.

Conclusion: Rasarfi n could be used as a pharmacological tool to further study the role of GTPases Ras and Arf in the internalization and signaling of other GPCRs, as well as the role of internalized receptor/beta-arrestins complexes in other scaffold signaling and cellular events.

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A SYSTEMATIC REVIEW OF THE ECONOMIC EVALUATIONS IN TYPE 2 DIABETIC NEPHROPATHY

Kimberly Guinan1, Marie-Ève Richard1, Catherine Beauchemin1, Jean Lachaine1

1Université de Montréal

Background: Nephropathy constitutes a major comorbidity in type 2 diabetes mellitus (T2DM), contributing substantially to the costs associated with this disease.

Objective: This systematic review aims to examine all the published economic evaluations in patients with T2DM and nephropathy.

Methods: A systematic review search was performed in MEDLINE and EMBASE for the period from January 1995 to June 2018 and in PubMed for the current year. A review of the grey literature was also conducted. Studies reporting any type of economic evaluation were included (cost-utility, cost-effectiveness, cost-minimization, cost-consequence and cost-of-illness analyses). Two reviewers independently assessed the eligibility of the articles included and the extracted data. All cost results were converted to 2018 Canadian dollars.

Results: Up to June 2018, 1175 articles were identifi ed. After assessing titles, abstracts and full-text articles for eligibility, 40 articles were fi nally included in the review. Of these studies, 26 (65%) were published between the years 1995 and 2007, while 14 (35%) were published within the past 10 years. 11 (27.5%) studies were cost-utility analyses, 17 (42.5%) were cost-effectiveness analyses, 5 (12.5%) were cost-of-illness studies while 7 (17.5%) were cost studies. The most commonly used economic model was the Markov model with a lifetime horizon. Most studies used clinical trials, such as the RENAAL or the IDNT, as source of clinical effi cacy data. Lastly, the most commonly evaluated interventions included treating all patients at T2DM diagnosis vs. treating all patients at microalbuminuria or macroalbuminuria diagnosis, as well as an antihypertensive treatment with losartan versus placebo.

Conclusions: Nephropathy in T2DM patients has a substantial global economic impact. Although the cost-effectiveness of multiple therapeutic options have been evaluated, few screening techniques for nephropathy have been evaluated for the prevention of renal problems in T2DM patients.

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ACTION ANTISPASMODIQUE DE LA DIAMINE OXYDASE VÉGÉTALE ET DU PYRIDOXAL PHOSPHATE COMME INHIBITEURS DES EFFETS DÉLÉTÈRES DE L’HISTAMINE SUR LA MOTILITÉ INTESTINALE

Armelle Tchoumi Neree1, Rodolphe Soret2, Mireille Koudoufi o1, Lucia Marcocci3, Nicolas Pilon2, Mircea Alexandru Mateescu1

1Département de chimie, Centres Pharmaqam & CERMO-FC et Chaire de recherche en allergies et dysfonctions entériques, Université du Québec à Montréal, 2Département des sciences

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biologiques et Chaire de recherche sur les maladies génétiques rares, Université du Québec à Montréal, 3Département des Sciences Biochimiques Rossi-Fanelli, Université de Rome - Sapienza, Italie

L’histamine est une amine biogène issue de la décarboxylation de l’histidine et relâchée par dégranulation des mastocytes activés. Elle est impliquée dans de nombreux processus biologiques incluant les contractions musculaires du tractus gastro-intestinal. Le catabolisme de l’histamine extracellulaire est assuré par la diamine oxydase (DAO, histaminase). Les contractions intestinales, fréquentes chez des sujets en condition d’entérite infl ammatoire (Maladie de Crohn et colite ulcéreuse) pourraient être exacerbées par un taux d’histamine anormalement élevé.

Objectif : Investiguer l’effet de la DAO d’origine végétale et du pyridoxal phosphate sur la motilité intestinale irrégulière induite par l’histamine.

Hypothèse : La DAO d’origine végétale, dégrade l’agent spasmodique (histamine) par désamination oxydative et donc pourrait diminuer les contractions intestinales douloureuses.

Méthodologie : Le tissu provenant de la partie distale colique de l’intestin de souris femelle FvB (4-5 semaines), a été placé dans la chambre de motricité et traité avec différentes concentrations d’histamine (0-100 μM) pour stimuler la motilité. Ensuite, l’effet-dose de la DAO a été évalué en présence ou en absence du pyridoxal phosphate 10 μM, dont l’impact sur l’activité enzymatique de la DAO a été déterminé par zymography.

Résultats :L’étude ex-vivo a montré une augmentation de la motilité intestinale générée par l’histamine de façon concentration dépendante. De plus, il se pourrait que la DAO restaure la motilité intestinale perturbée suite à l’action spasmodique de l’histamine (50 μM). De plus le pyridoxal phosphate aurait une action modulatrice en augmentant l’activité de la DAO.

Conclusion : Cette approche novatrice apporte une nouvelle perspective sur le rôle antispasmodique de la DAO et pourrait être associée aux thérapies couramment utilisées chez les patients souffrant d’entérite infl ammatoire en condition d’excès de l’histamine.

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APPLICATION DE LA MÉTHODE UGI-DEFMOC-SNAR POUR LA SYNTHÈSE D’ANALOGUES DU SUPPRESSEUR TUMORAL SIVB3

Louis-David Guay1,2, Simon Vézina-Dawod1,2, Noémie Régnier1,2, Éric Biron1,2

1Faculté de Pharmacie, Université Laval, 2CRCHU de Québec

Introduction : Les hétérocycles fusionnés sont des structures moléculaires présentes dans un grand nombre de produits naturels bioactifs et de médicaments. Nous avons récemment développé une nouvelle approche pour la préparation de dérivés 1,4-benzodiazépin-3-ones polysubstitués en seulement 2 étapes (Tetrahedron 2017, 73, 6347-6355). Cette méthode appelée Ugi-deFmoc-SNAr implique une réaction multicomposante de Ugi avec un composé aromatique fl uoré suivi d’une substitution aromatique. Permettant d’introduire une grande variété de groupements

fonctionnels sur l’hétérocycle, cette approche a été utilisée pour préparer une chimiothèque de 96 dérivés 1,4-benzodiazépin-3-ones. Le criblage de la chimiothèque sur des cellules cancéreuses a permis l’identifi cation du composé SIVB3. Démontrant une forte activité antiproliférative contre les lignées cellulaires de cancer de la prostate PC3 (IC50 = 7,22 μM), ce composé prometteur a également démontré une bonne stabilité métabolique in vitro après incubation avec des microsomes hépatiques humains ainsi qu’une bonne biodisponibilité et activité antitumorale in vivo dans les xénogreffes de la CAM après injection intraveineuse. Malgré les résultats très prometteurs obtenus avec le composé SIVB3, il reste beaucoup d’optimisation à faire sur cette molécule.

Objectifs : L’approche Ugi-deFmoc-SNAr est très fl exible et permet d’augmenter ou réduire la taille de l’hétérocycle, simplement en changeant la nature des intrants. En incorporant la fonction isonitrile sur le composé aromatique fl uoré, la méthode permet la génération de cycle à 9 atomes dans des composés 1,4,7-benzotriazonine-2,5-diones. L’objectif principal du projet était d’utiliser l’approche Ugi-deFmoc-SNAr pour synthétiser des analogues du composé SIVB3 contenant un hétérocycle de plus grande taille et d’évaluer l’effet sur l’activité antiproliférative.

Méthodologie : La méthode Ugi-deFmoc-SNAr a été appliquée pour produire les dérivés 1,4-benzodiazépin-3-ones. La diversité aux positions 3, 4 et 6 a été introduite grâce à l’utilisation de différents aldéhydes, amines et acides aminés dans la réaction de Ugi, respectivement. Les produits ont été purifi és par HPLC et caractérisés par LC-MS et RMN.

Résultats : La réaction de Ugi avec le composé aromatique fl uoré portant la fonction isonitrile est plus lente que dans l’approche décrite récemment mais le produit linéaire a été obtenu avec de bons rendements. L’étape de cyclisation a été beaucoup plus diffi cile et malgré l’utilisation de plusieurs stratégies, le produit cyclique désiré n’a pas été obtenu. Dans la majorité des cas, des produits cycliques de plus petites tailles ont été obtenus.

Conclusion : L’approche Ugi-deFmoc-SNAr est très effi cace pour produire rapidement des 1,4-benzodiazépin-3-ones diversifi ées en seulement 2 étapes mais semble incompatible pour la synthèse de 1,4,7-benzotriazonine-2,5-diones.

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BENEFITS, RISKS AND IMPACT ON QUALITY OF LIFE OF MEDICATIONS USED IN A MULTIMORBID PATIENT: A DELPHI STUDY

Caroline Sirois1,2,3, Carlotta Lunghi4,5, William Berthelot6, Marie-Laure Laroche7, Anissa Frini8

1Département de médecine sociale et préventive, Faculté de médecine, Université Laval, 2Centre d’excellence sur le vieillissement de Québec, CIUSSS de la Capitale-Nationale, 3Institut national de santé publique du Québec, 4Département de médecine familiale, Université de Sherbrooke, 5Département de médecine et de sciences chirurgicales, Université de Bologne, Italie, 6Faculté de médecine, Université Laval, Québec, 7Service de pharmacologie, Toxicologie et Pharmacovigilance, Centre régional

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de pharmacovigilance, de Pharmacoépidémiologie et d’information sur les médicaments, Centre hospitalier universitaire de Limoges, France, 8Département de management, UQAR, Lévis

Introduction: Multimorbidity and polypharmacy are common among older people. Despite the existence of quality criteria for drug use among seniors, there are no specifi c criteria for drug use in multimorbidity context.

Objectives: To establish a consensus on the degree of benefi ts, risks and positive impact on quality of life, of medications that may be used in the context of multimorbidity in older patients.

Methods: A panel of 16 experts (pharmacists, physicians or professors) responded to the three rounds of a Delphi survey, a technique designed to collect expert opinions and fi nd consensus. They were asked to rate the benefi ts, risks and positive impact on quality of life of 50 different drugs that could be used in an older patient (65-75 years old) with three chronic conditions: type 2 diabetes, heart failure and chronic obstructive pulmonary disease. The participants rated each drug according to its benefi ts, risks and positive impact on quality of life using a 5-level Likert scale (very high to very low). Consensus was reached if at least 70% of participants rated the items in two adjacent categories (eg. very high/high, high/neutral…).

Results: Consensus was reached on 95% of items (142/150). Only two drugs were associated with both the highest category of benefi ts and positive impact on quality of life, and the lowest risk category: long-acting anticholinergic and long-acting beta-2-agonists. Nine other drugs were categorized within the highest benefi ts level (metformin, DPP-4, short-acting beta-2-agonists, ACE-inhibitors, beta-blockers, warfarin, NOACs, nitrates and acetaminophene), while only ACE-inhibitors were also categorized within the highest category of positive impact on quality of life. Fifteen drugs were included in the highest level of risks, including warfarin and NOACs.

Conclusions: Health professionals can play an important role in managing polypharmacy for multimorbid older individuals. They should be aware that many drugs are associated with signifi cant risks and do not provide positive impact on quality of life. The importance of individualizing treatment according to patients’ preferences is therefore of utmost importance.

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BINDING MODE STUDIES OF ANGIOTENSIN II TYPE 1 RECEPTOR AND BETA-ARRESTINS

Laurence Gagnon1,2, Thomas Sakmar3, Stéphane Laporte1,2,4

1Glen Site, Research Institute – McGill University Health Center, Montreal, Quebec, 2Division of Experimental Medicine, Faculty of Medicine, McGill University, Montreal, Quebec, 3The Rockefeller University, New York, New York, 4Department of Pharmacology and Therapeutics, Faculty of Medicine, McGill University, Montreal, Quebec

The Angiotensin II (AngII) type I receptor (AT1R) is a member of the G protein-coupled receptor (GPCR) superfamily. AT1R activation promotes the recruitment of several signaling effectors including

G proteins and beta-arrestins (beta-arrs). Beta-arrs are adaptor proteins that promote GPCR desensitization and signaling. Although it has been shown that beta-arrs form complexes with most GPCRs, their specifi c interaction and binding mode to receptors upon different ligands interaction, including for AT1R, remains elusive. Therefore, we aimed to determine the binding modality of beta-arrs onto AT1R, using a bioorthogonal labeling approach and site-specifi c incorporation of photo-reactive unnatural amino acids (UAAs) into the receptor. We incorporated the p-azido-L-phenylalanine (azF), a highly reactive UAA that crosslinks with nearby C-H bonds upon UV light exposure, into AT1R-RlucII. Photo-reactive AT1R mutants were generated in the extracellular loops (ECLs), transmembrane domains (TMDs), intracellular loops (ICLs) and C-terminus (C-term) region of the receptor. Our data show site-specifi c incorporation of azF into AT1R and the photo-reactive AT1R mutants expressed in HEK293 cells are functionally active, as revealed by receptor-mediated ERK activation and intracellular calcium production following AngII stimulation. We also show that the azF-labeled AT1R mutants recruit beta-arr upon AngII stimulation, and that they covalently bind beta-arr1 following AngII stimulation and UV exposure. Our analysis of photo-reactive AT1R mutants reveals that beta-arrs interact with residues within the ICLs and C-term region of the receptor. These studies will allow understanding how beta-arrs bind with AT1R and how these interactions affect beta-arr-dependent signaling pathways. Such approach can also be used with other GPCRs or ligands to shed light on the structural dynamics of ligand-GPCR-beta-arr complex formation.

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CANADIAN PHARMACOGENOMICS NETWORK FOR DRUG SAFETY: TWELVE YEARS OF CONTRIBUTION FROM CHU SAINTE-JUSTINE

Amélie Duhamel1, Denis Lebel1, Jean-François Bussières1, CPNDS Consortium2, Bruce Carleton3

1Pharmacy department, CHU Sainte-Justine, 2University of British Columbia, 3BC Children’s Hospital

Introduction: Adverse drug reactions (ADRs) are among the top 10 causes of death in North America. Pharmacogenomics is the study of how genes affect a person’s response to drug and genetic markers can be used to develop predictive diagnostic tests that contribute to the prevention of severe ADRs. In 2005, Bruce Carleton et al. from the University of British Columbia founded the Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety (CPNDS), an innovative, national program that aims to reduce serious ADRs in children. CPNDS network includes 13 paediatric sites and 13 adult sites across Canada. The pharmacovigilance team of the department of pharmacy at CHU Sainte-Justine (CHUSJ), a mother-child university hospital has been participating in this network since 2006.

Objectives: To describe the CPNDS and the long-term contribution of CHUSJ.

Methods: Retrospective descriptive study from May 1st 2006

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to June 30th 2018. A profi le of patient recruitment and research perspectives is proposed

Results: 6412 children were enrolled in the project including 508 (8%) from CHUSJ. A total of 9910 ADRs (1320 at CHUSJ – 13%) has been reported with 89 263 drug-matched controls (15 621 at CHUSJ – 17%). At CHUSJ, a pharmacovigilance coordinator provides local assistance and documentation for ADRS reporting and is also actively recruiting patients for the CPNDS project. 8 pharmacovigilance coordinators have participated in the recruitment at CHUSJ. Over the years, CPNDS has participated in the discovery of 6 polymorphisms involved in important ADRs. This has led to 39 publications (4 including CHUSJ) and 6 guidelines/recommendations. In 2018, CHUSJ has contributed to the discovery of a new polymorphism for methotrexate-induced mucositis. A total of 173 patient medical records have been reviewed by the pharmacovigilance coordinator and the complete clinical characterization by CPNDS should be done by the end of 2018. Based on the group’s scientifi c fi ndings, a complementary adverse drug reaction prevention program is currently being developed over the last years for anthracycline-induced cardiotoxicity and cisplatin-induced hearing loss.

Conclusion: The CPNDS network is an important player in the Canadian healthcare network and supports the development of personalized medicine. CHU Sainte-Justine is an active player in the CPNDS network since 2006. This collaboration should contribute in 2019 to a local genetic testing program for targeted population.

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CANCER DRUG USE IN THE LAST MONTH OF LIFE IN MEN DYING OF CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER

Jason Hu1, Armen Aprikian1, Marie Vanhuyse1, Alice Dragomir1

1McGill University

Introduction: Several new drug therapies have been approved in castration-resistant prostate cancer (CRPC) in the past decade. However little is known about their potential overuse in the end-of-life. Cancer therapy use in the end-of-life has been considered an indicator of overtreatment. The study objective was to describe CRPC drug use in the last month of life of CRPC patients in Quebec.

Patients and Methods: Using administrative databases from the province of Quebec in Canada, we identifi ed patients that received medical/surgical castration treatment, received one or more CRPC drugs (chemotherapy, abiraterone, or bone-targeted therapy) and died between 2001 and 2013. CRPC drug use in the last month of life was the primary outcome.

Results: The cohort consists of 1148 CRPC patients. A total of 316 men (27.5%) received a CRPC drug in the last month of life. For those who received chemotherapy, bone-targeted therapy and abiraterone, 10.2 %, 31.8% and 27.8% received them in the last month of life, respectively. In multivariable analyses, age over 75 (odds ratio (OR) 0.75, 95% confi dence interval (95%CI) 0.57-0.99), and prostate cancer diagnosis less than 12 months (OR 0.43, 95%CI 0.26-0.72) were associated with less CRPC drug use. Relative to

dying in 2005-2011, dying in 2012-2013 (OR 1.87, 95%CI 1.41-2.49) was associated with CRPC drug use.

Conclusion: A high proportion of patients received CRPC drug therapy in the last month of life. Persistent chemotherapy, bone-targeted therapies, medical castration drugs and abiraterone in the last month of life may be an indicator of inappropriate and expensive end-of-life care.

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CARACTÈRE RAISONNABLE DES BORNES ENTOURANT LA PRATIQUE PHARMACEUTIQUE.

Émérentienne Vallier1, Géraldine Leguelinel2, Jean-François Bussières1

1Unité de recherche en pratique pharmaceutique, Département de pharmacie, CHU Sainte-Justine, 2Université Montpellier, CHU de Nîmes

Introduction : L’exercice de la pharmacie est très réglementé. Ce cadre juridique et normatif précise différentes bornes (p.ex. fonctions, responsabilités, devoirs, obligations) du pharmacien et de ses collaborateurs.

Objectif : Identifi er et comparer une sélection de bornes applicables à l’exercice de la pharmacie au Québec et en France. Commenter le caractère raisonnable de chaque borne.

Méthodologie : Revue documentaire avec analyse qualitative. Après une séance de remue-méninge, nous avons identifi é des thématiques applicables à l’exercice de la pharmacie. À partir de sites gouvernementaux et professionnels, nous avons identifi é pour chaque thématique une ou plusieurs bornes au profi l comparable pour le Québec et la France en incluant les variables suivantes : législation en vigueur, année de publication, type de borne (p.ex. loi, règlement, norme, guide), intitulé, activité pharmaceutique ciblée, valeur de la borne, source, hyperlien. Afi n de commenter le caractère raisonnable de chaque borne, nous avons identifi é un exemple de ce qui pourrait « ne pas être raisonnable ». Enfi n, nous avons déterminé la législation pour laquelle la borne était la plus contraignante.

Résultats : À partir d’une sélection initiale de 30 bornes, 20 ont été retenues, considérées intéressantes. Les thématiques retenues incluent l’exercice professionnel, la préparation, les soins, la formation et la qualité. La borne a été jugée plus contraignante au Québec pour quatre bornes, en France pour 10 bornes et similaires entre les deux pays pour six bornes. Par exemple, l’internat en pharmacie hospitalière dure 16 mois au Québec contre quatre ans en France; quelle est la durée raisonnable de formation hospitalière? Le pharmacien doit valider 100% des ordonnances au Québec contre les prescriptions à risque en France; quelle est la proportion raisonnable d’ordonnance devant être validée par un pharmacien? La réconciliation médicamenteuse visant la sécurisation de la prise en charge médicamenteuse du patient doit reposer sur deux sources au Québec contre trois sources en France; quel est le nombre raisonnable de sources à considérer pour un processus effi cient?

Conclusion : Cette revue documentaire avec analyse qualitative

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propose une réfl exion originale sur le caractère raisonnable des bornes en pharmacie et elle illustre des différences importantes entre le Québec et la France. Les bornes retenues étaient plus contraignantes dans l’une ou l’autre des législations. De plus, l’analyse de ces bornes permet d’identifi er des situations non raisonnables potentielles. Les pharmaciens hospitaliers devraient participer à l’établissement des bornes qui gouvernent leur exercice pour assurer une pratique raisonnable de la pharmacie.

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CARACTÉRISATION DE LA FONCTION DE GLG1 SUR LE TRAFIC CELLULAIRE DE PCSK9 ET SUR LE DÉVELOPPEMENT DE L’ATHÉROSCLÉROSE

Nadine Ardo1,2, Alisar Katbe1,2, Annie Demers1, Gaétan Mayer1,2

1Laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire, Institut de Cardiologie de Montréal., 2Faculté de pharmacie, Université de Montréal

L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une pathologie associée à une hausse importante du cholestérol sanguin transporté par les lipoprotéines de faible densité (LDL) qui causent l’athérosclérose et l’infarctus du myocarde prématuré. HF est causée par des mutations au niveau des gènes LDLR, APOB et PCSK9. Un quatrième locus a été cartographié à 16q22.1, une région de 154 gènes, mais le gène causal est encore inconnu. Nos résultats antérieurs ont révélé que Golgi apparatus protein 1 (GLG1), dont le gène est situé au locus 16q22.1, interagit avec PCSK9, affecte sa sécrétion et est impliquée dans la régulation du LDLR et de l’apoB. L’objectif de cette étude est de démontrer par quel mécanisme GLG1 affecte le métabolisme du cholestérol et son effet sur l’athérosclérose. À l’aide d’ARN interférent, nous allons étudier le rôle de GLG1 sur la sécrétion des apolipoprotéines et l’expression du LDLR et de PCSK9 dans les cellules hépatiques Huh-7 et les cellules intestinales Caco-2. Ensuite, nous utiliserons un modèle in vivo où nous injecterons un adénovirus-associé (AAV8) codant un ARN interférent ciblant GLG1 (shGLG1) à des souris ApoE null sur diète riche en gras. Après 16 semaines, nous allons vérifi er l’effet du knockdown de GLG1 sur les niveaux de cholestérol sanguin et analyser les plaques d’athérosclérose des aortes des souris pour en déterminer la taille, le nombre et la composition (macrophages CD68+ / cellules spumeuses et récepteurs de chimiokines). Ces résultats pourraient montrer que GLG1 est impliquée dans l’hypercholestérolémie et qu’elle constitue une cible thérapeutique contre l’athérosclérose.

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CARACTÉRISATION DU CLIVAGE DE GOLGI APPARATUS PROTEIN 1 ET DE SON EFFET SUR LE MÉTABOLISME DES LIPIDES

Alisar Katbe1,3, Nadine Ardo1,3, Maya Mamarbachi2, Gaétan Mayer1,3

1Laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire, Institut de Cardiologie de Montréal., 2Plateau de biologie moléculaire, Institut de Cardiologie de Montréal, 3Faculté de Pharmacie, Université de Montréal.

Objectif: Golgi apparatus protein 1 (GLG1) est une protéine

transmembranaire de 160 kDa impliquée dans le métabolisme des lipides et dans le processus d’athérosclérose. Cependant, nous connaissons très mal son mécanisme d’action ainsi que sa régulation post-traductionnelle. Des études précédentes ont montré que GLG1 subit au moins 2 clivages et que des fragments solubles de 150 kDa et 55 kDa se retrouvent dans le milieu cellulaire. Dans cette étude, nous voulons identifi er les enzymes responsables de la protéolyse de GLG1 ainsi que l’effet du clivage sur sa fonction dans le métabolisme des lipides.

Méthodologie et Résultats: Les cellules HEK293T ont été transfectées avec GLG1 et chacune des 7 convertases de proprotéines de la famille des protéases à sérine qui hydrolysent les liens peptidiques au niveau d’acides aminées basiques. Les lysats cellulaires et les milieux ont été analysés par immunobuvardage à la Western. Aucune augmentation du clivage ni aucun nouveau fragment n’a été détecté. Les cellules HEK293T surexprimant GLG1 ont ensuite été traitées avec des inhibiteurs de sérine protéases apparentés à la trypsine, AEBSF et Gabexate Mesylate. Ces inhibiteurs ont fortement réduit la production du fragment de 55 kDa. Finalement, pour déterminer quelle est la métalloprotéase responsable du clivage de l’ectodomaine générant le fragment de 150 kDa, GLG1 a été transfectée avec chacun des 4 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase (TIMP 1-4). Nos résultats ont montré que TIMP3 empêche la relâche de l’ectodomaine de GLG1 dans le milieu de culture.

Conclusion : Nos résultats démontrent que des enzymes « trypsin-like » clivent GLG1 et génèrent le fragment extracellulaire de 55 kDa. L’inhibition du clivage de l’ectodomaine de GLG1 par TIMP3 suggère que les adamalysines 10 et/ou 17 sont impliquées dans la relâche du fragment de 150 kDa de GLG1. Nos travaux en cours permettront d’élucider le rôle de ces modifi cations post-traductionnelles de GLG1 sur le métabolisme des lipides.

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COMPARISON OF PRE-FRACTIONATION METHODS FOR 2D-LC-MS/MS ANALYSIS OF LIVER PROTEINS

Maxime Sansoucy1, Lekha Sleno1

1Université du Québec à Montréal

Liver microsomes and S9 fractions are common in vitro model systems for toxicological and pharmaceutical studies. Whole liver homogenates have increased complexity and therefore pose additional technical diffi culties for comprehensive proteomic analyses. Multi-dimensional separation of peptides, following enzymatic digestion of proteins, using orthogonal chromatography techniques is one way to address this challenge. In this study, we evaluate the ability of strong cation exchange (SCX) and reverse-phase (RP) liquid chromatography to pre-fractionate peptides from S9 fractions and homogenized liver samples. The advantage of RP separation over SCX is that peptide resolution is usually higher and there is no need for a desalting step after fractionation. Also, using a higher pH for RP separation is thought to be complementary to the online acidic RP chromatography, but necessitates specialized stationary phases adapted to be stable at pH>10, as well as having

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potential issues with increased degradation of consumable parts of the LC system.

Samples were digested with trypsin and pepsin (separately) followed by peptide fractionation by either SCX or RP HPLC into eight fractions, prior to online LC-MS/MS analysis. Both high- and low-pH conditions were used for RP separation and fractions were concatenated to improve proteome coverage. Fractions were analyzed by RP-LC-HRMS/MS (at acidic pH) on a quadrupole-time-of-fl ight (Sciex 5600 TripleTOF) platform. Data fi les were processed with ProteinPilot (Sciex) software to identify peptides from MS/MS spectra. Comparison of acidic RP, basic RP and SCX fractionation revealed that while there was a signifi cant overlap of proteins identifi ed by the three methods, there were also many uniquely found by RP or SCX indicating that the methods are complementary.

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CONFORMITÉ DU CIRCUIT DU MÉDICAMENT DANS LES UNITÉS DE SOINS ET LES CLINIQUES EXTERNES : UNE ÉTUDE OBSERVATIONNELLE TRANSVERSALE AU SEIN D’UN ÉTABLISSEMENT UNIVERSITAIRE DE 500 LITS

Amélie Chabrier1, Pauline Rault1, Suzanne Atkinson2, Jean-François Bussières3

1candidate au Pharm.D., résidente en pharmacie (France), Unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, 2, B.Pharm., M.Sc., chef-adjointe de département de pharmacie, CHU Sainte-Justine, 3B.Pharm., M.Sc., F.C.S.H.P., F.O.P.Q. chef de département de pharmacie, CHU Sainte-Justine

Introduction : Le circuit du médicament est complexe et contribue au bon usage des médicaments. Le département de pharmacie est responsable de l’ensemble du circuit qui implique différents intervenants.

Objectifs : Évaluer la conformité du circuit du médicament à partir d’une grille standardisée et comparer le taux de conformité par rapport à l’année 2017.

Méthodologie : Étude observationnelle transversale réalisée dans les unités de soins et dans toutes les cliniques externes du CHU Sainte-Justine. Utilisation d’une grille d’évaluation de 34 critères répartis en 13 thèmes : entreposage des médicaments, déchets, substances contrôlées, réfrigérateur, cabinets, chariots, bilans comparatifs des médicaments, système documentaire, réanimation, intranet pharmacie, abréviations interdites, médicaments à alerte élevée et médicaments dangereux. Certains critères ne s’appliquent qu’aux unités de soins. Les données ont été recueillies par deux assistantes de recherche par observation directe et entrevue. L’audit a eu lieu du 09/07/2018 au 10/08/2018. Les critères étaient cotés conforme, conforme avec recommandations, non conforme ou non applicable. Pour le calcul de la conformité, sont considérés comme non conformes les critères conformes avec recommandations et non conformes. Les taux de conformité de 2017 et 2018 ont été comparés à l’aide d’un test de Chi-2. Une valeur inférieure à 0,05 est considérée statistiquement signifi cative.

Résultats : Un total de 22 unités de soins et de 28 cliniques

externes a été évalué en 2018. Le taux de conformité variait de 18% à 100% par critère (moyenne de 64%±26%) pour les unités de soins (34 critères applicables) et de 0% à 100% par critère (moyenne de 54%±32%) pour les cliniques externes (28 critères applicables). Pour les unités de soins et les cliniques externes, seulement 11 et 7 critères comportaient un taux de conformité supérieur à 80%. On note peu de changements de 2017 à 2018. Toutefois, une amélioration signifi cative de la conformité est observée pour trois critères dans les unités de soins et un critère dans les cliniques externes. De même, on note une détérioration signifi cative pour respectivement trois critères et quatre critères. Les critères non conformes à prioriser sont notamment le respect des quotas de médicaments et la gestion des périmés, la non-impression à l’avance de feuilles d’ordonnances pré-rédigées et la gestion et la propreté des chariots.

Conclusion : Cette étude descriptive met en évidence une démarche originale d’évaluation de la conformité du circuit du médicament. La tenue d’une évaluation annuelle est pertinente pour surveiller la qualité du circuit du médicament.

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COPPER COMPLEXES WITH ANTIOXIDANT ACTIVITY AND NEURON COMPATIBILITY

Mariela Gomez Perez1,2, Ladan Esmaeili1,2, Joanne Paquin1, Pompilia Ispas-Szabo1,2, Mircea Alexandru Mateescu1,2

1Department of Chemistry, Center Pharmaqam and CERMO-FC, Université du Québec à Montréal, C.P. 8888, Montréal, Québec H3C 3P8, Canada, 2Research Chair in Enteric Dysfunctions “Allerdys”, Université du Québec à Montréal, C.P. 8888, Montréal, Québec H3C 3P8, Canada;

Introduction: Metal ions are involved in a wide range of biological functions in the intra and extracellular contexts of life systems. Among metal cations, copper (II) plays an essential role in all living organisms, for instance as a structural component of several enzymes (ex: ceruloplasmin, amine oxidases and superoxide dismutase). Copper coordinated with amino acid ligands is essential to the function of many proteins. In addition, copper complexed to free L-Histidine, as [Cu(His)2], was used in treatment of the neurodegenerative Menkes disease.

Objectives: This study was aimed to valorize copper coordinate with four small ligands (L-Serine, L-Histidine, Urea and Biuret) and evaluate stability, antioxidant activity and neuronal compatibility of the resulting complexes.

Methodology: Complexes were synthesized with CuCl2 and purifi ed by precipitation in alcohol. Their stability was evaluated through UV-Vis absorbance profi les in water, physiological saline, gastric-like and intestinal-like solutions. The antioxidant capacity was measured using DPPH (1,1-diphenyl-2,2-picrylhydrazyl) and DPD (N,N-diethyl-p-phenylenediamine) methods, and neuronal compatibility was assessed through cell viability measurements using cultures of neurons derived from mouse P19 stem cells.

Results: All copper (II) complexes and their ligands had antioxidant capacity, the [Cu(His)2Cl2] complex being the most potent.

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Contrarily to [Cu(Urea)2Cl2] and [Cu(Biuret)2Cl2], the [Cu(Ser)2] and [Cu(His)2Cl2] complexes were stable in different media including water, physiological saline and intestinal-like solutions. Although only [Cu(His)2Cl2] showed a good neurocompatibility (about 90% at concentrations up to 200 μM), the cytotoxicity of the other copper complexes was lower compared to equivalent concentrations of CuCl2.

Conclusion: Copper complexes with amino acids, urea and biuret may act as radical scavengers. The [Cu(His)2Cl2] and [Cu(Ser)2] exhibited both the strongest antioxidant activity and highest cell viability of P19 neurons. The copper complexes infl uence cell viability in function of the ligand. These fi ndings open new perspectives for the use of these copper complexes as antioxidants and possibly as therapeutic agents for neurodegenerative diseases. Furthermore, study of these complexes may help improve chelation therapy for copper dysfunction.

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DESIGN OF POLYMERIC MICRONEEDLES FOR NON-INVASIVE DELIVERY OF SENSORS FOR REAL-TIME PHYSIOLOGICAL MONITORING

Samuel Babity1, Davide Brambilla1

1Université de Montréal

INTRODUCTION: In addition to their well-known applications in the delivery of vaccines and therapeutics, microneedles (MNs) present an excellent diagnostic platform for assessing human health through the skin. Indeed, the skin — the largest organ in the human body — carries a great deal of health-related information. Due to their intrinsic features, microneedles can serve as useful tools to help access this information.

Reactive oxygen species (ROS) are oxygen species containing unpaired radical electrons, known to cause DNA and tissue damage. In the skin, ROS have been implicated in infl ammation, as well as skin aging and carcinogenesis.

Redox-sensitive fl uorescent dyes are well-known, including the hydrocyanines, which display high-wavelength fl uorescence upon reaction with oxygen radicals.

Based on this, MNs could be used to non-invasively deliver redox-sensitive dyes, such as hydrocyanines, to the dermis and allow the real-time monitoring of infl ammation in the skin. This would serve as a proof-of-concept for the dermal delivery of functional fl uorescent sensors, which could be applied to a wide variety of analytes and physiological conditions.

OBJECTIVES: The goal of this project is to develop a “functional medical tattoo” by using MNs to deliver fl uorescent sensors to the dermis in a non-invasive way, allowing monitoring and quantifi cation of physiological parameters, with ROS acting as a proof-of-concept.

METHODS: The hydrocyanine H-Cy5, along with several derivatives, was synthesized and exposed to increasing concentrations of ROS, and the regeneration of fl uorescence was observed. The sensor was mixed with concentrated solutions of

polymer, which were used to form MNs through a solvent casting process. The dried MNs were used to deliver H-Cy5 to ROS-containing environments, and fl uorescence recovery was observed.

RESULTS: The redox-sensitivity of H-Cy5 and some of its derivatives was investigated, and it was found that they displayed up to an 80-fold increase in fl uorescence when exposed to a source of ROS. H-Cy5 and its derivatives also showed compatibility with previously described MN polymers, such as hyaluronic acid.

Sensors were successfully incorporated into MNs, displaying up to a 15-fold fl uorescence increase upon redissolution. MNs were used to deliver sensors to a skin-mimicking gel containing ROS, showing a 5-fold increase in fl uorescence relative to a control.

CONCLUSIONS: Results indicate that fl uorescent sensors can retain sensitivity after being loaded into dissolving polymer MNs. Investigations can begin on the optimization of other fl uorescent sensors for dermal delivery.

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DÉTERMINATION DES BONNES PRATIQUES DE PHARMACOVIGILANCE EN PHARMACIE HOSPITALIÈRE AU QUÉBEC À L’AIDE D’UNE ÉCHELLE D’ÉVALUATION SELON UNE MÉTHODE DELPHI MODIFIÉE

Pauline Rault1, Émilie Mégrourèche2, Jean-Simon Labarre3, Flavie Pettersen-Coulombe2, Denis Lebel4, Jean-François Bussières5

1candidate au Pharm.D., résidente en pharmacie (France), Unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, 2candidate au Pharm.D., résidente en pharmacie (Québec), Unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, 3candidat au Pharm.D., résident en pharmacie (Québec), Unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, 4B.Pharm., M.Sc., F.C.S.H.P., chef-adjoint de département de pharmacie, CHU Sainte-Justine, 5B.Pharm., M.Sc., F.C.S.H.P., F.O.P.Q., chef de département de pharmacie, CHU Sainte-Justine

Introduction : Des changements ont été apportés à la Loi sur les aliments et drogues rendant la déclaration des effets indésirables médicamenteux graves, obligatoire en établissement de santé. Bien que les standards de pratique de l’Ordre des pharmaciens du Québec exigent du pharmacien la surveillance de la thérapie médicamenteuse incluant la pharmacovigilance, il n’existe pas de bonnes pratiques de pharmacovigilance en pharmacie hospitalière.

Objectif : Établir des bonnes pratiques de pharmacovigilance en pharmacie hospitalière.

Méthodologie : Il s’agit d’une étude descriptive de type Delphi. À partir d’une séance de remue-méninge, trois pharmaciens et quatre résidents en pharmacie ont élaboré 41 propositions de bonnes pratiques. Les énoncés étaient répartis en six catégories : organisation (n=12), comité de pharmacovigilance (n=4), base de données (n=5), formation (n=5), outils (n=3) et qualité (n=12). La consultation Delphi s’est déroulée en deux tours en ligne (Surveymonkey, San Mateo, CA, États-Unis) auprès des 30 chefs de départements de pharmacie hospitalière du Québec du 05 août au 05 septembre 2018. Seuls les participants du premier tour étaient admissibles au deuxième tour. Les répondants devaient évaluer les

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bonnes pratiques à l’aide d’une échelle de notation de Likert en neuf points. L’analyse des réponses du premier tour a permis de modifi er la formulation de certains énoncés et de les hiérarchiser avec la règle des « peut », « devrait » et « doit ». L’analyse des réponses du deuxième tour a permis d’éliminer les énoncés ayant une note moyenne inférieure à sept sur neuf. Aucune analyse statistique n’a été réalisée.

Résultats : Le taux de participation était de 90% (27/30) au premier tour et de 92,6% (25/27) au deuxième tour. À l’issue du premier tour, cinq énoncés ont été modifi és et la hiérarchisation des énoncés au deuxième tour a permis d’obtenir 22 énoncés avec la priorité la plus stricte « doit », 15 énoncés avec la priorité intermédiaire « devrait » et quatre énoncés avec la priorité la plus souple « peut ». À l’issue du deuxième tour, 37 énoncés ont été retenus dont 22 énoncés avec la priorité « doit », 12 avec la priorité « devrait » et trois avec la priorité « peut ». Quatre énoncés n’ont pas été retenus par les répondants.

Conclusion : Cette étude descriptive avec méthode Delphi a permis d’obtenir, par le biais d’un consensus professionnel avec les chefs des départements de pharmacie du Québec, 37 bonnes pratiques de pharmacovigilance en pharmacie hospitalière.

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DEVELOPMENT OF AN ELECTRONIC TOOL BASED ON PHARMACY CLAIMS DATA TO MONITOR MEDICATION ADHERENCE IN PATIENTS WITH ASTHMA AND CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE: A PILOT STUDY

Alia Yousif1,2, Catherine Lemière1,2, Amélie Forget1,2, Geneviève Lalonde1,2, Marie-France Beauchesne1,2,3, Lucie Blais1

1Université de Montréal, 2CIUSSS du Nord-de-l’Ile-de-Montréal, 3CIUSSS de l’Estrie-CHUS

Context: Medication adherence in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is notoriously low and is associated with suboptimal therapeutic outcomes. In order to intervene effectively, physicians need to assess adherence accurately, which can be challenging. Prescription refi ll data, however, may constitute an objective proxy for medication use, although they are not consistently available in the primary care setting.

Objectives: To develop e-MEDRESP, an electronic tool based on prescription refi lls that will measure the adherence and dispensing of respiratory medications.

Design: A sequential exploratory (mixed-methods) study with a user-centered approach.

Methods: To design e-MEDRESP, we performed 5 focus group discussions with family physicians (3 focus groups; n = 20) and patients (2 focus groups; n = 15), along with 10 individual interviews with family physicians. The components of e-MEDRESP directly refl ect user recommendations and were generated by applying complex algorithms to prescription refi ll data recorded in the reMed drug claims database.

Results: Physicians and patients contributed to the development

of the e-MEDRESP prototype, which contains graphical representations of the: 1) global annual adherence level to asthma or COPD controller medications prescribed; 2) annual adherence of each asthma or COPD controller medication prescribed; and 3) dispensing of each asthma and COPD rescue medications prescribed. Dispensed medications were also presented on a quarterly basis in the year preceding the medical visit. Colour codes and percentages were applied to designate adherence levels and facilitate the interpretability of e-MEDRESP. We are currently collaborating with OMNIMED, a clinical service provider, who will integrate e-MEDRESP in its EMR.

Conclusions: Physicians perceived e-MEDRESP as a tool to measure adherence in a timely manner, while enhancing physician-patient communication concerning optimal medication use. The seamless integration of easily interpretable prescription refi ll data in EMR may serve as a foundation for monitoring medication adherence and supporting better management of chronic conditions. A 12-month feasibility study will be conducted to evaluate physicians’ use of e-MEDRESP and physician and patient satisfaction with the tool. We will also explore its capacity to improve adherence through a pre-post design.

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DEVELOPMENT OF NONINVASIVE MICRONEEDLES PATCH FOR THE QUANTIFICATION OF LYMPHATIC DRAINAGE

Zineb Benkhachan 1,2, Samuel Babity1, Davide Brambilla1

1Université de Montréal, 2Université de Genève

Development of Noninvasive microneedles patch for the quantifi cation of lymphatic drainage

Benkhachan Zineb, Babity Samuel, Brambilla Davide

Faculté de Pharmacie, Université de Montréal, Canada

INTRODUCTION: The lymphatic system consists of a network of vessels and nodes that spread throughout the whole body and play an essential role in tissue homeostasis and immune response. It is now evident that disparate pathological conditions are associated with alterations of the lymphatic system.

Lymphedema is a serious pathological state characterized by the swelling of a limb due to insuffi cient drainage by the dermal lymphatic vessels and consequent accumulation of interstitial fl uid. Besides causing great discomfort, it leads to recurrent infections and wound healing disorders. Patients that underwent lymph node dissection in the context of breast cancer surgery, are one of the most vulnerable population: ~20 % develop the condition.

Although, no pharmacological therapies are yet available, the timely administration of conventional treatments greatly improves the disease outcome and thus early detection is crucial for better prognosis. current diagnostic methods, however, rely on the accumulation of interstitial fl uid and are therefore only useful once lymphatic dysfunction has been established and manifested as evident symptom.

Recent preliminary work demonstrates that microneedles can non-invasively deliver fl uorescent tracers to the dermis, and that

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its clearance, which can be easily quantifi ed with a fl uorescent detector, correlates with the lymphatic function.

OBJECTIVES :The aim of this study is to improve the sensitivity of a non-invasive and early-stage detection protocol for lymphedema, based on microneedles. Three main implementations will be carried out. I) Use a very bright and stable dye. II) Conjugate the tracer to a PEG residue to increase the selectivity for the lymphatic drainage. III) Selectively load the dye within the tips of the microneedles, to decrease the background and increase in sensitivity.

METHODS: The PEGylated-Cy7.5 was synthesized by NHS coupling chemistry and purifi ed by gel-fi ltration. The microneedles containing Cy-7.5-PEG only in the tips were manufactured optimizing a solvent-casting method.

RESULTS: A PEGylated version of the dye could be generated with a good yield, and an optimized protocol was identifi ed to demonstrate the load the dye selectively within the microneedle’s tips.

CONCLUSION: The fi rst two steps of the MNs manufacturing project could be successfully attained. The next steps will consist in the evaluation of the generated MNs within the dermis, and the evaluation of the lymphatic function quantifi cation in vivo using relevant animal models.

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DÉVELOPPEMENT D’UN OUTIL ÉLECTRONIQUE DE LA MESURE DE L’ADHÉSION AUX MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DES MALADIES CHRONIQUES ADAPTÉS AUX BESOINS DES PHARMACIENS COMMUNAUTAIRES

Rébecca Fénélon-Dimanche1,3, Line Guénette2, Alia Yousif1,3, Félix Trudel-Bourgault1, Geneviève Lalonde1,3, Marie-France Beauchesne1,4, Johanne Collin1, Lucie Blais1,3

1Faculté de pharmacie, Université de Montréal, 2Faculté de pharmacie, Université Laval, 3Centre de recherche, Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal, CIUSS du Nord-de-l’Ile-de-Montréal, 4Centre de recherche, CIUSS de l’Estrie-Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke

Introduction : Les pharmaciens communautaires ont accès aux informations concernant les renouvellements d’ordonnance et ont une interaction fréquente avec les patients. Ils sont donc les professionnels de la santé les mieux placés pour intervenir auprès des patients non adhérents à leurs médicaments. Il est alors essentiel d’outiller adéquatement les pharmaciens afi n qu’ils puissent détecter facilement et rapidement les patients non adhérents.

Objectif : Développement d’un outil électronique de la mesure de l’adhésion, basée sur les renouvellements d’ordonnance de médicaments à usage chronique, adapté aux besoins des pharmaciens communautaires.

Méthodologie : Ce projet a été mené selon un devis qualitatif. Quatre groupes de discussion constitués de cinq à huit pharmaciens

communautaires des régions de Montréal, Québec et Sherbrooke ont été organisés. Les thèmes qui ont été discutés sont : 1) les contraintes de la mesure de l’adhésion et l’identifi cation des patients non adhérents, 2) les attentes et besoins des pharmaciens envers un outil électronique de la mesure de l’adhésion, et 3) le design de cet outil. Après chaque groupe de discussion, une analyse thématique des enregistrements audio transcrits en verbatim a été réalisée.

Résultats : Au total, 26 pharmaciens communautaires ont participé aux groupes de discussion (5 pharmaciens propriétaires et 21 pharmaciens salariés). Les pharmaciens ont notamment discuté de leur besoin d’avoir un outil facilement accessible dans le dossier électronique du patient et également de pouvoir partager les données d’adhésion avec le patient. Ils ont aussi discuté de la possibilité de pouvoir envoyer ces données au médecin traitant. Pour ce qui est du contenu de l’outil, les pharmaciens souhaiteraient voir l’adhésion sous forme de pourcentage et de tableaux organisés par couleur déterminée selon le niveau d’adhésion. Ils aimeraient aussi avoir un élément dans l’outil qui les aiderait à faire le suivi de l’adhésion, incluant un horizon temporel des interventions réalisées et les causes de la non-adhésion.

Conclusion : Les pharmaciens communautaires seraient intéressés par un nouvel outil électronique de mesure de l’adhésion, mais aussi d’aide au suivi et à la communication avec le patient. À la fi n du projet, les pharmaciens communautaires pourront bénéfi cier d’un outil afi n de les soutenir dans leur responsabilité de promouvoir un usage optimal des médicaments auprès de leurs patients.

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DÉVELOPPEMENT D’UNE ACTIVITÉ PÉDAGOGIQUE SUR L’HISTOIRE DE LA PHARMACIE À PARTIR D’UNE VITRINE HISTORIQUE : ÉTUDE DE FAISABILITÉ.

Émérentienne Vallier1, Sarah Pelletier2, Jean-François Bussières1

1Unité de recherche en pratique pharmaceutique, Département de pharmacie, CHU Sainte-Justine, 2Université de Montréal

Introduction : En perspective du centenaire de la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal, une exposition d’objets de collections a pris place au sein des locaux de la Faculté. Cette vitrine présente 44 pièces, issues de la collection du musée virtuel de la pharmacie. Chaque objet est décrit succinctement.

Objectif : Évaluer la faisabilité de développer une activité pédagogique sur l’histoire de la pharmacie à partir d’une vitrine historique.

Méthodologie : Étude descriptive transversale. L’étude cible des étudiants de 1ère année au doctorat professionnel en pharmacie de la Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal. À partir de la vitrine historique, 40 questions à choix multiples ont été rédigées. Chacune de ces questions réfère à un objet et carton descriptif en vitrine. Deux de ces questions faisaient appel à des connaissances générales non liées aux objets. Les étudiants étaient invités à répondre sur la plateforme StudiUM à une sélection aléatoire de vingt questions. Chaque bonne réponse vaut 0,2 point sur un total de 2. De plus, cinq questions complémentaires ont été rédigées

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afi n situer l’intérêt et l’exposition des étudiants à l’histoire de la pharmacie. Un pré-test a été effectué auprès de six étudiants afi n de vérifi er la clarté des énoncés et la durée de temps requise.

Résultats : Le taux de participation était de 98,5%(193/196). Les participants ont obtenu un score moyen de 1,94±0,09/2. Un total de 115(59,9%) ont obtenu la note maximale et 19(9,8%) ont eu une note égale/inférieure à 1,8. Les données relatives à la vision générale de l’étudiant sur l’histoire refl ètent un global manque d’intérêt. Seul 8(4,1%) avait déjà visité un musée de la pharmacie. Toutefois, 145(75,1%) connaissent Galien, fi gure historique de la pharmacie. Les symboles de la pharmacie étaient inconnus pour 187(96,9%). 22(11,4%) des participants n’avaient aucun intérêt pour cette discipline. 104(53,9%) des étudiants ont rapporté visionner des fi lms ou lire des romans à caractère historique de manière occasionnelle. Seuls 37(19,2%%) ont rapporté avoir un fort intérêt à l’histoire.

Conclusion : Cette étude descriptive illustre la faisabilité d’une activité pédagogique sur l’histoire de la pharmacie à partir d’une vitrine historique. Bien que les étudiants aient un intérêt limité pour cette discipline, ils ont participé à l’activité et très bien réussi le test associé à la vitrine historique.

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DISEASE-SPECIFIC COSTS OF NON- METASTATIC AND METASTATIC CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER IN QUEBEC

Ivan Yanev1, Armen Aprikin1, Emma Nablsi1, Jonathan Primiani1, Zachary Vaillancourt1, Karen Bremner2, Steven Carcone2, Nicholas Mitsakakis2, Welson Ryan2, Murray Krahn2, Alice Dragomir1

1McGill University, 2Toronto Health Economics and Technology Assessment (THETA) Collaborative, Toronto General Hospital Research Institute, University Health Network

INTRODUCTION: Prostate cancer (PCa) accounts for 10% of all cancers diagnosed in Canada and 21% (21,300 new cases) of cancers among males. Androgen deprivation therapy (ADT) is a very effective strategy of managing PCa. However nearly all men will develop castration-resistant disease and the majority of men who die from PCa will experience a progression to metastatic disease.

OBJECTIVES: Estimate the disease specifi c costs of prostate cancer patients during the health states of nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (NM-CRPC) and metastatic castration-resistant prostate cancer (M-CRPC).

METHODS: This cohort analysis contains 211 prostate cancer patients from the MUHC. An algorithm of detecting NM-CRPC and M-CRPC was based on increases of prostate specifi c antigen (PSA) levels after castration and the detection of metastasis. Consecutively, the mean time per health state was identifi ed. The usage of imagery tests, hospital visits and treatments was extracted from the patients fi les and the mean usage per resource was calculated for 30 days in the given health state. Resources price were obtained from the RAMQ List of Medications when available, when unavailable prices were obtained from the MUHC internal prices lists. This cost analysis was performed by health care system

perspective.

RESULTS: Mean duration of NM-CRPC was 26.07 months while duration of M-CRPC was 20.79 months, with 62 and 68 patients per health state respectfully. The average disease specifi c resource utilisation per patient for 30 days was $786 for NM-CRPC and $2,210 for M-CRPC health states with the cost driver being chemotherapy or prescription drugs different than ADT. The resource utilization that increased the most from NM-CRPC to M-CRPC was emergency visits (increased 26 times), while costs due to ADT, chemotherapy or prescription drugs different than ADT and radiotherapy increased by more than a twofold. The total average cost for NM-CRPC health state was $20,457 compared to $45,956 for M-CRPC health state.

CONCLUSIONS: The disease specifi c resource utilisation costs for a patient in M-CRPC are signifi cantly higher than the costs of NM-CRPC. This being said it would be interesting to study the total healthcare costs from a societal perspective in order the improve the cost management of PCa.

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EFFETS DE L’AZAPEPTIDE MPE-003, UN LIGAND SÉLECTIF DU RÉCEPTEUR CD36 (SR-B2), DANS LE TRAITEMENT DE L’ATHÉROSCLÉROSE CHEZ UN MODÈLE MURIN

Geneviève Frégeau1, Roger Sarduy García1, Liliane Ménard1, Hanan Elimam3, Silas D. Leitao da Graça1, Marie-Ève Vincelette Barrette1, Jean-Christophe Bélanger1, Selsabil Anfel Bouziane1, Yasmine Mouley1, William D. Lubell2, Huy Ong1, Sylvie Marleau1

1Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal, Québec, Canada, 2Département de chimie, Université de Montréal, Montréal, Québec, Canada, 3Département de biochimie, Université de la cité Sadat, Sadat, Égypte

Introduction. L’athérosclérose, une maladie des vaisseaux artériels, constitue un des principaux facteurs de risque de maladies cardiovasculaires ischémiques. Le processus infl ammatoire et la réponse immune innée associés à cette maladie sont causés notamment par l’internalisation des lipoprotéines oxydées de faible densité (LDL oxydées) par le récepteur éboueur CD36 (SR-B2) exprimé par les macrophages. Ainsi, le métabolisme des LDL oxydées mènent à la formation de cellules spumeuses et de plaques athérosclérotiques.

Objectifs. Le but de cette étude est de caractériser les effets anti-athérosclérotiques du MPE-003, un azapeptide dérivé du peptide de relâche de l’hormone de croissance (GHRP-6) sélectif du récepteur CD36, chez un modèle d’athérosclérose murin défi cient en apolipoprotéine E (ApoE-/-).

Méthodologie. Afi n de promouvoir la formation de lésions athérosclérotiques, des souris mâles ApoE-/- ont été soumises à une diète enrichie en lipides et en cholestérol à partir de 4 semaines d’âge jusqu’au sacrifi ce à 20 semaines d’âge. Une dose sous-cutanée du traitement, incluant le véhicule (0.9% NaCl), l’azapeptide MPE-003 (300 nmol/kg), ou l’azapeptide (AzaLys6-GHRP-6), un contrôle négatif sans effet pharmacologique, a été administrée de façon quotidienne à partir de la 12e semaine d’âge.

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Résultats. Au niveau des sinus aortiques et de la crosse aortique, le MPE-003 a permis une réduction signifi cative de la taille des lésions de 59%, et de 39%, respectivement, lorsque comparé au groupe recevant le véhicule. Une réduction similaire a été observée par comparaison à l’AzaLys6-GHRP-6 au niveau de la crosse aortique. Les cytokines plasmatiques infl ammatoires interleukine-6 (IL-6), protéine C réactive (CRP) et chemokine ligand 2 (CCL2/MCP-1) ont été diminué après 8 semaines de traitement par l’azapeptide, sans toutefois affecter les niveaux plasmatiques de cholestérol total (CT), de glucose sanguin et la masse corporelle. De plus, l’analyse immunohistochimique de coupes d’artères brachiocéphaliques (BCA) a révélé une augmentation relative de l’expression des macrophages M2 (marqueurs YM1, CD206) par rapport aux M1 (iNOs, iBA1) pour le groupe recevant l’azapeptide.

Conclusion. Les résultats obtenus dans cette étude montrent le potentiel anti-athérosclérotique du MPE-003. Conséquemment, le développement de ligands sélectifs du récepteur CD36 semble une avenue prometteuse afi n de traiter l’athérosclérose.

Ces travaux ont été appuyés par Mperia Therapeutics.

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EFFETS DE MUTATIONS DE MOLÉCULES IMPLIQUÉES DANS LA TRANSMISSION GLUTAMATERGIQUE SUR LA PERCEPTION DE STIMULI NOCICEPTIFS CHEZ CAENORHABDITIS ELEGANS

Sophie Leonelli3, Bruno Nkambeu3, Francis Beaudry1,2,3

1Groupe de Recherche en Pharmacologie Animal du Québec, 2Centre de Recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM), 3Université de Montréal

Chez les mammifères, le glutamate est le neurotransmetteur le plus abondant du système nerveux central; il est impliqué dans la transmission de différents signaux nociceptifs. Nous avons étudié l’effet de mutations de gènes liés à la transmission glutamatergique chez le modèle Caenorhabditis elegans, un nématode qui exprime des orthologues d’un transporteur vésiculaire du glutamate et de récepteurs TRPV , des récepteurs impliqués entre autres dans la perception de la chaleur, du froid et de certains ligands chimiques chez les mammifères. Nous avons exposé des mutants ainsi que la souche sauvage (N2) à des températures nociceptives (33 °C), à de l’acide formique, à une solution de NaCl et à du 1-octanol. Les nématodes étaient déposés dans le centre d’une boîte de pétri séparée en quatre quadrants, soit deux quadrant tests et deux quadrants stimulés. Après 30 minutes, les individus étaient dénombrés par quadrant, ce qui permettait de quantifi er leur distribution (indices de thermotaxie ou de chimiotaxie). Nous avons ainsi déterminé que les mutants eat-4 (transporteur vésiculaire du glutamate) avaient une perte de sensibilité à la chaleur, à l’acide formique et au NaCl, mais les mutants spécifi ques aux récepteurs glutamatergiques n’avaient aucune différence de sensibilité notable. Nos résultats mettent en évidence l’importance du glutamate dans le comportement nociceptif chez C. elegans. Cette meilleure compréhension de la nociception chez C. elegans s’ajoute à nos connaissances sur la physiologie de ce nématode et confi rme qu’il s’agit d’un modèle animal alternatif intéressant, qui ouvre des

perspectives notamment en pharmacologie et en développement de médicaments.

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EN ROUTE VERS LA SYNTHÈSE DES AGMINOSIDES, GLYCOLIPIDES NATURELS POLYACÉTYLÉS

Kevin Muru1, Sabrina Di Cintio1, Arianne Provost-Savard1, Charles Gauthier1

1INRS-IAF

Les agminosides sontdes glycolipides naturels isolés de l’éponge de mer Raspailia agminata, une espèce endémique aux récifs coralliens néo-zélandais. Comme les agminosides ont été isolés dans de très faibles rendements, leur potentiel biologique reste encore à explorer. Structuralement, les agminosides comportent une chaîne lipidique lié à un hexasaccharide branché qui est non-stoichiométriquement acétylé et composé exclusivement de dérivés d-glucose connectés par des liaisons �-(1�4) et �-(1�2). Motivés par la structure atypique des agminosides et par l’activité biologique avérée des glycolipides marins, nous avons récemment entrepris de réaliser leur synthèse totale. La structure des agminosides peut être rétrosynthétiquement déconnectée en cinq dérivés glucoses porteurs de groupements acétyles préinstallés, et en une chaîne lipidique. Ce projet de recherche peut être mené à bien selon quatre objectifs, soit 1) la synthèse des unités glycosidiques par protection-déprotection ; 2) la synthèse stéréosélective de la chaîne lipidique ; 3) la glycosylation « one-pot » des différentes unités; et 4) l’étude in vitro des activités biologiques des agminosides et de leurs dérivés.

Les cinq synthons glucosidiques cibles ont été obtenus au départ du d-glucose selon une voie de synthèse comportant de deux à huit étapes dans des rendements globaux allant de 16 à 71%. Un groupement 2-(azidométhyl)benzoyl (AZMB) a été installée à la position 2 de trois synthons permettant la formation de liaisons glycosidiques 1,2-trans via un intermédiaire de type dioxalénium. Le groupement AZMB présente également l’avantage de pouvoir être clivé orthogonalement aux acétyles par la réaction de Staudinger. La chaîne lipidique peut être rétrosynthétiquement divisée en un dérivé glycérol, synthétisable à partir du méthyl (4R)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-carboxylateavec un rendement de 13% en cinq étapes, ainsi qu’une chaîne carbonée synthétisable à partir de la (R)-épichlorhydrine et du 1,2-dibromododécane en sept étapes. Le couplage de ces composés devrait permettre l’obtention du lipide selon une approche convergente dont la plus longue séquence linéaire comporte six étapes.

Des tests de glycosylation sont présentement en cours afi n de déterminer la réactivité relative de chacune des unités glycosidiques ce qui permettra d’établir la méthodologie de glycosylation « one-pot ». De cette façon, les agminosides ainsi que des dérivés totalement acétylés ou non-acétylés pourront être préparés. Des expériences in vitro visant à déterminer le potentiel biologique de ces composés seront effectuées avec l’aide de nos collaborateurs biologistes. Ultimement, ce projet de recherche pourrait mener à la découverte d’entités moléculaires naturelles présentant des profi ls

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inédits d’activité biologique.

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ÉTUDES COMPARATIVES DE LA NOCICEPTION CHEZ CAENORHABDITIS ELEGANS

Bruno Nkambeu1, Jennifer Ben Salem1,2, Sophie Leonelli1, Fatemeh A1, Francis Beaudry1

1Université de Montréal, 2Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires, INSERM, Université de Toulouse

Introduction : Caenorhabditis elegans(C. elegans) est un ver transparent, majoritairement hermaphrodite, ayant un cycle de développement de 72h à 22°C et une durée de vie d’environ 3 semaines. C. elegansest un organisme modèle largement utilisé pour examiner la réponse nocifensive aux stimuli, y compris l’évitement de la chaleur. Une analyse complète du génome révèle plusieurs gènes associés à des pro-neuropeptides, codant une série de neuropeptides bioactifs. Les neuropeptides de C. eleganssont impliqués dans la modulation de tous les comportements, y compris la locomotion, la mécanosensation, la thermosensation et la chimiosensation. La maturation du pro-neuropeptide en neuropeptide est effectuée entre autres, par des proteines orthologues des proprotéines convertases (EGL-3) et de carboxypeptidase E (EGL-21). L’initialisation d’une réponse nocifensive de C. elegansà la chaleur nocive nécessite les voies de signalisation des neuropeptides FLP-18 ou FLP-21 / NPR-1.

Hypothèses : Nous avons émis l’hypothèse que les mutants C. elegans(egl-3, egl-21, fl p-18et fl p-21) auront une diminution quantitative de neuropeptides matures et ils auront un défi cit de sensibilité aux différents stimuli.

Méthodologie : Le comportement d’évitement des stimuli thermique et chimique de C.elegansest évalué en déposant les individus au centre d’une boîte de pétri séparée en quatre quadrants, soit deux quadrant contrôles et deux quadrants stimulés. Après 30 minutes, les individus sont dénombrés par quadrant, ce qui permettait de quantifi er leur distribution (indices de thermotaxie ou de chimiotaxie). La quantifi cation des neuropeptides sera réalisé par HPLC-QOrbitrap MS.

Résultats : Nos résultats ont révélé un comportement d’évitement de chaleur altéré. Spécifi quement, ils démontrent que le comportement d’évitement thermique des C. elegansmutants egl-3et egl-21est signifi cativement entravé. De plus, les C. elegansmutants fl p-18et fl p-21présentent un phénotype similaire aux mutants egl-3et egl-21. EGL-3 (pro-protéine convertase) et EGL-21 (carboxypeptidase E) sont des enzymes essentielles pour la maturation des pro-neuropeptides en neuropeptides actifs chez C. elegans. Les analyses quantitatives réalisées par spectrométrie de masse à haute-résolution sur les homogénats de C. elegansmutants egl-3et egl-21ont démontré que la protéolyse de ProFLP-18 et ProFLP-21 est signifi cativement entravée, conduisant à un défi cit important de neuropeptides bioactifs.

Conclusion : Une meilleure compréhension de la nociception chez C. eleganss’ajoute à nos connaissances sur la physiologie de ce nématode et confi rme qu’il s’agit d’un modèle animal

alternatif intéressant, qui ouvre des perspectives notamment en pharmacologie de la douleur et pour le développement de nouvelles stratégies pharmacothérapeutiques.

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EXPLOSION DU CADRE NORMATIF ENTOURANT L’EXERCICE DE LA PHARMACIE ET LE BON USAGE DES MÉDICAMENTS

Amélie Chabrier1, Suzanne Atkinson2, Denis Lebel3, Jean-François Bussières4

1candidate au Pharm.D., résidente en pharmacie (France), Unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, 2B.pharm, M.Sc., département de pharmacie, CHU Sainte-Justine, 3B.pharm, M.Sc., F.C.S.H.P., département de pharmacie, CHU Sainte-Justine, 4, B.Pharm., M.Sc., F.C.S.H.P., F.O.P.Q., chef de département de pharmacie, CHU Sainte-Justine

Introduction : Depuis la première Loi sur la pharmacie (1875) et la réforme professionnelle québécoise (1974), l’exercice de la pharmacie est fortement réglementé.

Objectifs : Identifi er et dénombrer les textes et critères de pratiques applicables à l’exercice de la pharmacie et au bon usage des médicaments au Québec.

Méthode : Étude descriptive rétrospective. À partir des principaux sites web reliés à l’exercice professionnel et au bon usage des médicaments, nous avons identifi é les textes (i.e. loi, règlement, norme, guide) en vigueur au 1er août 2018, l’organisme responsable, l’année de publication. Suite à cette démarche, nous avons sélectionné les textes ayant une portée générale et une structure permettant le dénombrement des critères évaluables. Les sélections effectuées par un assistant de recherche (AC) ont été validées par les membres de l’équipe de recherche (JFB, DL). Un profi l quantitatif et qualitatif de ces textes et critères a été réalisé.

Résultats : 107 textes ont été retenus en lien avec l’exercice de la pharmacie et le bon usage des médicaments en offi cine et en établissement de santé, publiés entre 1973 et 2018. Ces textes encadrent l’exercice professionnel (n=58), le bon usage des médicaments (n=17), la gestion pharmaceutique (n=14), les soins pharmaceutiques (n=9) ou d’autres éléments (n=9). Ces textes sont issus du législateur (n=58), de l’Ordre professionnel (n=29), du syndicat professionnel (n=8) ou d’autres organismes (n=20). 33 textes ont été inclus pour le dénombrement. Le nombre total de critères de pratique évaluables est passé de 26 en 1973, à 110 en 1985, à 594 en 2010, à 2436 en 2014 puis à 3703 en 2018. Concernant les textes sur les préparations magistrales, de nombreux doublons ont été observés. La plupart de ces textes sont utilisés pour l’inspection professionnelle ou pour les visites d’agrément.

Conclusion : Il y a une croissance soutenue du nombre de textes et de critères de conformité applicables à l’exercice de la pharmacie et du bon usage des médicaments. Se conformer à tous ces critères représente un défi . Les pharmaciens ne disposant pas d’outils de gestion facilitant le suivi intégré de tous ces critères, ils doivent faire des choix pour prioriser les critères à respecter.

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EXTERNAL CONTAMINATION OF ANTINEOPLASTIC DRUGS CONTAINERS AVAILABLE ON THE CANADIAN MARKET

Delphine Hilliquin1, Cynthia Tanguay1, Jean-François Bussières1

1Unité de recherche en pratique pharmaceutique, Département de pharmacie, CHU Sainte-Justine

Introduction: Contamination of healthcare centers’ surfaces with antineoplastic drugs is well documented. This contamination is present despite the implementation of safe handling practices. The exterior of commercial containers is often contaminated during the manufacturing process and they can subsequently cross-contaminate healthcare centers’ surfaces. The aim was to investigate the contamination of the exterior of antineoplastic drug vials available on the Canadian market.

Methods: This is a cross-sectional study. All available antineoplastic drugs vials originating from a single wholesaler were targeted. Four different oncology sites located in Quebec were included to reach most vials available on the market. Vials were sampled at their reception, before they were washed. Sampling was performed between January and March 2018. One wipe was used to sample the external surface of fi ve vials from a single batch from the same manufacturer. For vials, the external surface, the septum and the bottom were sampled with each side of the wipe. For blister packaging, both sides of the container were wiped. Nine antineoplastic drugs were quantifi ed by Ultra Performance Liquid Chromatography- tandem mass spectrometer (UPLC-MS-MS): cyclophosphamide, docetaxel, 5-fl uorouracil, gemcitabine, ifosfamide, irinotecan, methotrexate, paclitaxel and vinorelbine.

Results: Twenty-one samples were done, corresponding to 105 containers from 9 different manufacturers (cyclophosphamide =2, docetaxel = 1, gemcitabine=2, 5-fl uorouracile=2, ifosfamide=2, irinotecan=3, methotrexate=6, paclitaxel=2, vinorelbine= 1). One of these samples was done on a blister packaging, the remainder was done on glass vials. A total of 15/21 samples (71%) were positive to at least one drug (docetaxel, 5-fl uorouracile, ifosfamide and vinorelbine). A maximum of 272ng/vial was quantifi ed for gemcitabine vials. Six samples were done directly on plastic covered-vials; the majority of these samples were positive as well (5/6, 83%). Cross contamination with other antineoplastic drugs was detected on 16/21 (76%) samples; mostly gemcitabine (n=10) and methotrexate (n=4).

Conclusion: The majority of samples were positive to at least one antineoplastic drug, confi rming that the exterior of antineoplastic drugs containers is still an important contamination source. Manufacturers should reduce this contamination. Vials should also be washed upon receipt, before they are stored in the pharmacy. Gloves must be worn at all time to avoid occupational exposure.

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HOW CAN CLINICIANS APPRAISE EFFICACY OF DRUGS FOR OSTEOPOROSIS? ASSESSMENT OF A BONE RESORPTION MARKER

Andréa Senay1, Julio C Fernandes1,3, Josée Delisle3, Suzanne Morin4, Andreea Banica3, G Yves Lafl amme3, Stéphane Leduc3, Jean-Marc

Mac-Thiong3, Pierre Ranger3, Dominique Rouleau3, Sylvie Perreault2

1Université de Montréal, 2Université de Montréal, 3Centre de recherche en orthopédie, Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal, CIUSSS Nord-de-l’Île-de-Montréal, 4Research Institute, McGill University Health Centre

INTRODUCTION: The collagen type I C-telopeptide (CTX-1) is a marker of bone resorption. Clinical trials have shown that serum CTX-1 levels are highly decreased in the fi rst 3 months following the initiation of risedronate (Ri) and alendronate (Al), two antiresorptive agents aiming to prevent fragility fractures with similar pharmacokinetic effects.

OBJECTIVES: To assess the changes (targeting 35-50% decrease) in serum CTX-1 levels over 6 and 12 months according to a binary exposure and high adherence level to Ri/Al.

METHODS: Clinical data were obtained from a cohort of patients with a fracture from a Fracture Liaison Service. Serum CTX-1 levels were measured at baseline, 6 and 12 months. Administrative data on pharmacy claims were obtained. Subjects were considered exposed if they fi lled at least one prescription of Ri or Al 3 months before CTX-1 measurements. Patients without antiresorptive therapy dispensation during the observation period comprised the unexposed group. The proportion of days covered (PDC) was measured to estimate adherence over the 3-month period before each CTX-1 measurement (PDC>80%=adherent). Mean and percent change in CTX-1 levels between baseline and each measurement according to exposure and adherence level were measured using adjusted multilevel models.

RESULTS: Subjects were selected out of a cohort 387 patients (mean age 65.9 years, 86% female). The number of exposed/unexposed patients at 6 and 12 months was 181/81 and 146/55, respectively. For a binary exposure, mean changes of CTX-1 (95% confi dence interval) from baseline were larger in exposed than unexposed patients (6mo: -0.165 (-0.128 - -0.203) vs -0.050 (0.016 - -0.116), p=0.003; 12mo: -0.162 (-0.121 - -0.203) vs -0.075 (0.015 - -0.164), p=0.082), with overall percent differences between baseline and each visit of 49-51% for exposed and 13-20% for unexposed patients. For adherence level, 153 (84.5%) and 121 (82.9%) had a PDC>80% at 6 and 12 months, respectively; and mean changes of CTX-1 were not signifi cantly different between adherent and non-adherent patients (6mo: -0.166 (-0.126 - -0.206) vs -0.144 (-0.041 - -0.247), p=0.694; 12mo: -0.164 (-0.120 - -0.208) vs -0.137 (-0.024 - -0.251), p=0.667), with overall percent differences between baseline and each visit of 51% for adherent and 39-40% for non-adherent patients.

CONCLUSIONS: Our results suggest that CTX-1 seems to be an acceptable marker of oral antiresorptive therapy initiation after a fracture, but it does not seem to be linked with the level of adherence. Further research is needed to explain the lack of association with the adherence level.

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IDENTIFIER LE MOMENT OPTIMAL POUR CESSER LES STATINES : UNE REVUE SYSTÉMATIQUE DE LA LITTÉRATURE

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Bianca Rakheja1, Caroline Sirois2,3,4

1Faculté de médecine, Université Laval, 2Département de médecine sociale et préventive, Université Laval, 3Centre d’excellence sur le vieillissement de Québec, Québec, 4Centre de recherche sur les soins et les services de première ligne de l’Université Laval, Québec

Introduction : La polypharmacie et les dangers associés sont en augmentation chez la population âgée. La déprescription de médicaments pour lesquels les risques l’emportent sur les bénéfi ces peut être appropriée. Or, les conditions qui justifi ent la déprescription de statines chez les aînés sont peu connues.

Objectifs : Réaliser une revue systématique de la littérature afi n de déterminer à quel âge et sous quelles conditions on devrait envisager une déprescription des statines prescrites en prévention primaire ou secondaire chez les aînés.

Méthodologie : Nous avons consulté Pubmed, Embase et Google entre les 26 et 28 juin 2018 en utilisant les mots clés statin, primary prevention, secondary prevention, deprescription, discontinuation, elderly et polypharmacy, Les documents devaient cibler les personnes de 65 ans et plus (population), porter sur la déprescription de statines en prévention primaire ou secondaire (intervention), comparer la poursuite ou la cessation du traitement (comparateur), et identifi er des effets de l’intervention (qualité de vie, risque d’interactions, d’effets indésirables, événements cardiovasculaires) (outcomes). Seuls les documents publiés dans les dix dernières années ont été retenus. Les études de cas et celles portant sur des indications autres des statines (ex. hypercholestérolémie familiale) ont été exclues. La bibliographie des études a été consultée pour identifi er d’autres documents. Nous avons extrait les informations dans un tableau Excel et réalisé une synthèse narrative des données.

Résultats : Notre quête a généré 79 titres potentiellement intéressants dont 44 ont été retenus dans la synthèse. Plus de 30% de ceux-ci sont des revues de la littérature. Parmi les 79 titres, 59 abordent le fait que l’utilisation des statines est inexplorée chez les personnes âgées, particulièrement en prévention primaire. Seulement 4 titres émettent des recommandations concrètes concernant les conditions justifi ant la déprescription. Les auteurs soulignent qu’en raison de faible représentation des aînés (surtout 75 ans et plus) dans la plupart des grands essais cliniques, il existe peu de données probantes soutenant les décisions à cet âge.

Conclusion : Il n’existe pas de consensus quant à l’âge critique ou aux circonstances justifi ant l’arrêt des statines. L’âge chronologique peut seulement inciter à revoir la validité du traitement en tenant compte des caractéristiques et des préférences du patient et du ratio risques/bénéfi ces individuel.

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IN VITRO METABOLISM OF BISPHENOL A AND FIVE ANALOGS IN HUMAN LIVER MICROSOMES BY LC-MS/MS

ONS OUSJI1, Leanne Ohlund1, Lekha Sleno1

1UQAM

Bisphenol A (BPA) is widely used in the production of polycarbonate

plastics and epoxy resins, as well as in many consumer products including food containers, paper products (thermal receipts), water pipes, toys, medical equipment and electronics. The exposure to BPA, via direct ingestion, inhalation and transdermal routes can induce adverse effects on human health. BPA is a potent endocrine-disrupting compound and its epimutagenic, obesogenic and diabetogenic effects are widely reported in literature. Public concerns and government regulations on BPA stimulated the development and production of BPA substitutes. These are structurally similar chemicals to BPA, including BPS, BPF, BPAF, 4-Cumylphenol and TMBPF.

A focus of this study was to determine if BPA and its fi ve analogues can form reactive metabolites in vitro. We used liquid chromatography coupled to high-resolution tandem mass spectrometry for the detection of metabolites and glutathione conjugates of these six compounds in human liver microsomes (HLM) in the presence of a NADPH regeneration system and GSH as a trapping agent. We have detected oxidation metabolites and GSH adducts in BPA and its structural analogs. High resolution MS/MS data was used for the investigation on fragmentation pathways of bisphenols and for the structural elucidation of metabolites.

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INTELLIGENCE ARTIFICIELLE ET BON USAGE DES MÉDICAMENTS : UNE ENQUÊTE AUPRÈS DE PHARMACIENS ET PHARMACIENS RÉSIDENTS.

Émérentienne Vallier1, Maxime Thibault2, Denis Lebel2, Jean-François Bussières1

1Unité de recherche en pratique pharmaceutique, Département de pharmacie, CHU Sainte-Justine, 2Département de pharmacie, CHU Sainte-Justine

Introduction : L’intelligence artifi cielle (IA) regroupe des théories et des techniques capables de développer des machines simulant l’intelligence. L’IA est susceptible de s’appliquer dans l’exercice de la pharmacie et le bon usage des médicaments.

Objectifs : Évaluer la perception de pharmaciens et pharmaciens résidents à l’utilisation d’un logiciel d’apprentissage automatique conçu pour l’utilisation en pharmacie.

Méthodologie : Étude descriptive transversale. À partir d’une séance de remue-méninge, nous avons identifi é les enjeux relatifs à l’IA. Afi n de recueillir les perceptions des participants, nous avons élaboré un scénario court (< 200 mots) afi n d’établir un contexte de départ. Le questionnaire comporte une question démographique et 29 questions de perception sur la pratique professionnelle (n=3), la responsabilité (n=3), l’organisation du travail (n=4), l’intégration de l’outil à la pratique clinique (n=8), la confi guration de l’outil (n=4), l’impact (n=3) et les enjeux éthiques (n=4). Pour chaque énoncé, une échelle de Likert à quatre choix a été retenue (i.e. totalement d’accord, partiellement en accord, partiellement en désaccord, totalement en désaccord). Les données sont présentées en proportion du nombre de répondants en accord (i.e. totalement et partiellement en accord). Seules des statistiques descriptives ont été effectuées.

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Résultats : Un total de 202 réponses exploitables proviennent de pharmaciens résidents (70%, 98/140) et des pharmaciens hospitaliers (21%, 104/501). Une majorité de répondants craint que ce logiciel diminue la reconnaissance du pharmacien (58%). Toutefois, une majorité (85%) pense que l’utilisation de l’IA puisse être bénéfi que pour la pratique professionnelle. Une majorité considère qu’une révision du cadre juridique s’impose (90%). Une majorité (68%) craint d’être tenu responsable d’un événement indésirable associé à une recommandation du logiciel. Une majorité (65%) pense que les fabricants de ces logiciels doivent être tenus responsables des recommandations cliniques proposées par leurs outils. Plusieurs répondants (58%) voient en cette technologie un risque de devoir assigner plusieurs pharmaciens à confi gurer, opérer et maintenir le logiciel. Une majorité (69%) veut s’impliquer dans la mise en place de cette technologie. Plusieurs répondants (88%) se disent prêt à investir du temps pour être formé. Presque tous les répondants (93%) comptent évaluer systématiquement chacune des suggestions. Une majorité (79%) craint que les entreprises développant ces technologies soient infl uencées par l’industrie pharmaceutique et que les recommandations offertes puissent être biaisées.

Conclusion : Deux-cent-deux pharmaciens/ pharmaciens résidents québécois se disent ouvert à l’utilisation de l’intelligence artifi cielle en pharmacie. Ils se voient proactifs au développement et à la mise en place de ces outils.

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INVESTIGATING ACETAMINOPHEN COVALENT PROTEIN BINDING TO GLUTATHIONE S-TRANSFERASES BY LC-MS/MS

Timon Geib1, Andrew Fairman2, Derek J. Wilson2, Lekha Sleno1

1Université du Québec à Montréal, 2York University

Introduction: Acetaminophen (APAP)-induced hepatotoxicity is linked to covalent protein binding to cysteine residues, induced by metabolic activation to N-acetyl p-benzoquinone imine (NAPQI). At therapeutic doses, NAPQI formation is considered harmless due to rapid conjugation with glutathione via glutathione S-transferases (GSTs). However, at higher doses or under conditions where hepatic glutathione is depleted, APAP acts as a potent hepatotoxin, and can cause severe liver insult and even death.

Objective: In this work, we developed and applied novel mass spectrometry-based methods to investigate the formation of NAPQI-adducts to different GST isoforms.

Methods: Our method uses bioactivation of APAP with CYP3A4, while adding purifi ed GSTs to the incubation. Cytosolic human GST A1, M1, M2 and P1 were expressed and purifi ed prior to protein binding experiments. Further sample preparation employed proteolytic digestion, solid-phase extraction and high-pH reversed-phase fractionation on a C18 column, coupled to liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). LC-MS/MS was performed using a quadrupole–time-of-fl ight platform (QqTOF), as well as a quadrupole-linear ion trap (QqLIT).

Results: Method optimization was carefully performed to yield high sequence coverage. Optimal conditions for CYP3A4

incubation with GST, APAP and NADPH were determined, followed by dithiothreitol reduction, iodoacetamide alkylation, and either tryptic or peptic digestion. LC-MS/MS fi les of information dependent acquisition (IDA) experiments (QqTOF) were searched against the UniProtKB/Swiss-Prot protein database. The search algorithm was altered to fi nd potential NAPQI-cysteine adducts. Modifi cation sites were confi rmed in IDA experiments with a MS/MS spectral confi dence >99% within 10 ppm mass accuracy, combined with the presence of NAPQI-cysteine related diagnostic product ions. Additionally, multiple reaction monitoring (MRM) experiments (QqLIT) were used for high-sensitivity identifi cation by comparison to custom-designed standards. Standards were based on a positional isomer to the NAPQI-modifi ed protein, yielding a surrogate peptide after proteolysis. Cys112 in GSTA1, Cys174 in M2, and Cys48 and Cys170 in P1 were found using IDA and MRM; while additional sites Cys78 in M1, Cys115 in M2 and Cys15 in P1 were confi rmed by MRM only.

Conclusions: This high-sensitivity screening of APAP-related protein binding can provide fast LC-MS/MS analyses of complex samples, including NAPQI exposed liver microsomes and S9 fractions.

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INVESTIGATION DE LA COMPOSITION DES CORTICOSTÉROÏDES TOPIQUES DISPONIBLES AU CANADA

Elisabeth Auger Labadie1

1Université Laval

INTRODUCTION : Plus de 3000 agents chimiques sont reconnus comme agents causals aux dermatites de contact allergiques.

Aucune base de données canadienne ne répertorie les ingrédients non médicinaux contenus dans les médicaments topiques.

OBJECTIFS :Hypothèse : Plusieurs ingrédients non médicinaux allergisants font partie de la composition des corticostéroïdes topiques disponibles au Canada.Objectifs spécifi ques :

Créer un outil de prescription pour aider le clinicien à faire un choix adapté et individualisé selon les allergies d’un patient.

MÉTHODOLOGIERationalité justifi ant l’hypothèse :

Plusieurs cas de dermatites réfractaires aux corticostéroïdes topiques rapportés comme étant secondaire à une allergie à un ingrédient contenu dans un traitement de corticostéroïdes[1]. D’autres pays ont fait une revue des ingrédients contenus dans leurs traitements topiques et ils ont découverts que plusieurs ingrédients à potentiel allergisants se cachaient dans leurs traitements topiques.

Concepts techniques utilisés :Revue des traitements topiques de corticostéroïdes disponibles au Canada

Critère d’inclusion : 139 traitements topiques contenant des corticostéroïdes disponibles au

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Canada en 2017 (révision en 2018)Critère d’exclusion : MVL ou corticostéroïdes de puissance faible non couverts par la RAMQ

Consignation des ingrédients non médicinaux de chacun des traitements topiques 28 ingrédients retenus comme étant les plus fréquemment allergènes Finalement, élaboration des tableaux de référence

RÉSULTATS :78% (109)des traitements topiques ont au moins 1 ingrédient à potentiel allergisant. 43% (60) contiennent plus de 1 ingrédient non médicinal à potentiel allergisant.Pour les ingrédients allergisants les plus fréquemment retrouvées :

1# Propylène glycol (58) 2# Parabènes (36)3# Chlorocrésol = EDTA sodique (17)

CONCLUSION Hypothèse confi rmée: Omniprésence d’ingrédients à potentiel allergisant dans nos traitements topiquesSignifi cation des résultats :

Les traitements peuvent potentiellement nuire. Donc, un choix de traitement plus éclairé permettra une prise en charge plus optimale de cette clientèle.

Originalité des résultats : Création d’un outil de plus pour aider les dermatologues au Canada à prescrire de manière plus éclairée

Implication dans la pratique future et retombées intellectuelles :

Sensibilisation des prescripteurs avant de prescrire un traitement topique à des patients avec une peau déjà fragileAccessibilité à des ressources pour prescrire de manière plus éclairée Prise en charge plus optimale, individualisé

Perspectives d’avenir immenses : Création d’un site internet en cours Recherche d’ingrédients pourrait être étendue à l’ensemble des produits du quotidien

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INVESTIGATION DE LA PRÉSENCE DU RÉCEPTEUR AUX NEUROTROPHINES P75NTR SUR LES PLAQUETTES HUMAINES

Samuel Fleury1,2, Imane Boukhatem1,2, Mélanie Welman2, Marie Lordkipanidzé1,2

1Université de Montréal, 2Institut de Cardiologie de Montréal

INTRODUCTION: Le «Brain-Derived Neurotrophic Factor» (BDNF) fait partie de la famille des neurotrophines et agit comme facteur de croissance neuronal. Découvert initialement dans le cerveau, le BDNF est retrouvé en concentrations beaucoup plus importantes dans le sang, où il est emmagasiné dans les plaquettes et desquelles

il est sécrété lors de l’activation plaquettaire. Nos données préliminaires montrent d’ailleurs que les plaquettes agrègent lorsqu’elles sont stimulées par des concentrations physiologiques de BDNF. Toutefois, les mécanismes physiologiques sous-jacents à cet effet pro-agrégant du BDNF demeurent inconnus. Nous postulons que le récepteur p75NTR (qui lie le BDNF, son précurseur le proBDNF, ainsi que les autres neurotrophines au niveau cérébral) pourrait expliquer cette réponse plaquettaire.

OBJECTIF: Investiguer la présence plaquettaire du récepteur pan-neurotrophique p75NTR sur les plaquettes de volontaires sains humains.

MÉTHODOLOGIE: Les plaquettes sont isolées du sang complet de volontaires sains par centrifugation, puis lysées. Les protéines qu’elles contiennent sont dénaturées et analysées par immuno-précipitation et immuno-buvardage avec plusieurs anticorps d’épitopes différents. Les plaquettes sont également analysées en cytométrie en fl ux afi n d’évaluer la présence du récepteur p75NTR au niveau membranaire et intra-cellulaire.

RÉSULTATS: Les résultats obtenus par immuno-buvardage montrent clairement la présence du récepteur aux neurotrophines p75NTR dans les plaquettes de volontaires sains humains. Les données de cytométrie viennent préciser que ce récepteur est peu exprimé à la surface, mais qu’il est plutôt stocké au niveau intracellulaire dans une importante population de plaquettes. La co-immunoprécipitation du BDNF avec p75NTR suggère une association entre les deux protéines, lesquelles sont déjà connues pour interagir l’une avec l’autre au niveau cérébral. La liaison proposée entre celles-ci pourrait être à la base de la cascade signalétique menant à l’agrégation plaquettaire médiée par le BDNF, ou plutôt être impliqué dans l’internalisation du BDNF par les plaquettes.

CONCLUSION: Les résultats obtenus montrent clairement la présence du récepteur aux neurotrophines p75NTR sur les plaquettes de volontaires sains humains et pose ainsi les bases requises aux études futures visant à l’évaluation de l’implication de ce récepteur dans les voies signalétiques plaquettaires. La détermination des voies signalétiques régulant la relâche plaquettaire du BDNF ou encore son internalisation par les plaquettes pourrait révéler plusieurs nouvelles cibles thérapeutiques intéressantes, notamment en oncologie et au niveau des maladies neurodégénératives.

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INVESTIGATION OF THE EFFECT OF LYMPHOCYTE-DERIVED MICROPARTICLES ON MACROPHAGES/MICROGLIA ACTIVITY IN THE OXYGEN-INDUCED RETINOPATHY MOUSE MODEL

ChenRongRong Cai1,2, Chun Yang1, Pierre Hardy1,2

1CHU Sainte-Justine, 2Université de Montréal

Introduction: Retinopathy of prematurity (ROP) is the major cause of blindness in children, mainly caused by the pathological retinal neovascularization (NV). There are two types of macrophages detected in the development of pathological retinal NV. One is peripheral monocyte-derived macrophages, which have been reported to migrate to the ischemic retina; the other one is

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residential macrophage, also known as microglia, which has been reported to overactivated during this process. Studies confi rmed that deletion of macrophages inhibited retinal NV in the oxygen-induced retinopathy (OIR) mouse model. We have been study the effects of lymphocyte-derived microparticles (LMPs) derived from apoptotic human CEM T lymphocytes for ten years and demonstrated that LMPs possessed strong anti-angiogenic effect in different models. Recently we observed that LMPs inhibited choroidal NV through affecting the activity of macrophages, switching the phenotype of macrophages from M2 (pro-angiogenic phenotype) to M1 (anti-angiogenic phenotype). Nevertheless, the relationship between LMPs and macrophages in ROP has not been clarifi ed. Thus, our objective is to investigate the effect of LMPs in retinal NV phase of ROP and its relative machanisms in the OIR mouse model.

Objective: (1) To confi rm anti-angiogenic effect of LMPs in the OIR mouse model (2) To discover the relationship between LMPs and macrophage/microglia (3) To illucidate the mechanism which is affected by LMPs in the OIR mouse model

Methodology: Cell culture (RAW 264.7 and bone marrow-derived macrophage) for cell migration and viability assay. EOC 2 mouse microglia cell line for cell viability and qPCR. Generate the OIR model, LMPs intravitreal injection. In vivo detection of macrophage recruitment. Quantifi cation of retinal NV, immunohistostaining of the macrophage/microglia in vivo, ex vivo retinal explants. qPCR ,western blot in vivo and ex vivo.

Results: Pathological retinal NV was drastically inhibited with LMPs-treatment in the OIR model (p<0.05). The amount of F4/80 staining macrophage/microglia was signifi cantly decreased by LMPs as compared with the control. LMPs did not affect RAW 264.7 and BMDM cell viability (p>0.05). LMPs decreased RAW 264.7 and BMDM cell migration in the ex vivo model (p<0.05). The expression of macrophage-related chemoattractants were attenuated by LMPs both in vivo and ex vivo.

Conclusions: LMPs signifi cantly inhibited pathological retinal NV by affecting the activity of macrophage/microglia in the OIR mouse model, which might mediated through reducing the expression of macrophage-associated chemokines thus resulted in inhibiting the migration of macrophages to the infl ammed retina.

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L’INFÉRENCE BAYÉSIENNE POUR L’ANALYSE DE DONNÉES DOSE-RÉPONSES

Caroline Labelle1, Richard Bisaillon1, Guy Sauvageau1,2,3,4, Anne Marinier1,5, Sébastien Lemieux1,6

1Institut de Recherche en Immunologie et Cancérologie (IRIC), Université de Montréal, Montréal, QC, Canada, 2Division Hématologie, Hôpital Maisonneuve-Rosemont, Montréal, QC, Canada, 3BCLQ , Hôpital Maisonneuve-Rosemont, Montréal, QC, Canada, 4Département de Médecine, Faculté de Médecine, Université de Montréal, Montréal, QC, Canada, 5Département de Chimie, Faculté des Arts et Sciences, Université de Montréal, Montréal, QC, Canada, 6Département de Biochimie, Faculté de

Médecine, Université de Montréal, Montréal, QC, Canada

Introduction : Déterminer l’effi cacité d’un composé chimique est préliminaire au développement d’un médicament. L’effi cacité s’évalue entre autres par des analyses dites dose-réponse. La régression non-linéaire est généralement utilisée pour obtenir des mesures quantitatives de cette effi cacité. Celles-ci ne sont alors que représentatives du jeu de données expérimentales analysé, ce qui devient problématique lorsque les données ne sont pas « suffi santes » : les conclusions tirées peuvent être facilement biaisées. Il n’est pas trivial de quantifi er l’incertitude des métriques obtenues. Différentes méthodes existent pour calculer des intervalles confi ance, mais celles-ci ré-utilisent souvent les données initiales et sont coûteuses en temps de calcul.

Objectif :Notre objectif est d’établir une méthodologie statistique pour l’analyse de données dose-réponses qui prendrait en compte l’incertitude des métriques.

Méthodologie : Pour se faire nous implémentons une approche par inférence bayésienne (IB). Étant donnés un ensemble de réponses f(x) pour différentes concentrations x d’un composé, nous inférons les posteriors (distributions des valeurs possibles) de chacun des paramètres du modèle log-logistique.p g g q

Nous considérons ce modèle comme étant représentatif des réponses observées et non-observées. Ces dernières sont des priors, des distributions décrivant les valeurs plausibles des paramètres (en absence de données). Nous utilisons des priors peu informatifs pour ne pas infl uencer les résultats. Notre approche permet aussi de comparer les paramètres de deux jeux de données en évaluant la différence entre les posteriors.Le processus est implémenté en Python et exploite la plateforme de modélisation statistique Stan.

Résultats : L’effi cacité d’un composé est maintenant représentée par des posteriors, plutôt que par de simples valeurs. Ceux-ci sont une représentation directe de la variation et de la précision des données. Pour faciliter l’interprétation de l’analyse, nous calculons la valeur médiane des posteriors ainsi qu’un intervalle de confi ance (IC). Pour la comparaison de composés, nous calculons aussi des ICs sur les distributions des différences entre les paramètres. De plus, nous avons développé une interface web faisant ces deux types d’analyse. Les résultats sont retournés sous forme de graphiques.Nos résultats suggèrent que l’IB estime mieux la précision des paramètres estimées que la régression non-linéaire, notamment lorsqu’il y a absence de plateaux distincts dans les données.

Conclusion : L’analyse de données dose-réponses par IB permet d’évaluer la précision des métriques d’effi cacité et facilite la comparaison de jeux de données, tout en étant informatiquement effi cace. L’IB peut être très utile dans un contexte de développement de la médecine personnalisée (comparer les effets d’un même composé chez deux patients).

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LA RECHERCHE ÉVALUATIVE EST-ELLE PLUS DÉCRITE EN OFFICINE OU EN HÔPITAL?

Célie Malaure1, Éléonore Ferrand1, Maxime Bergeron2, Sébastien André1, Jean-François Bussières1

1Unité de recherche en pratique pharmaceutique, Département de pharmacie, CHU Sainte-Justine, 2Pharmacie communautaire

Introduction : L’Unité de Recherche en Pratique Pharmaceutique alimente depuis 2012 une plate-forme internationale sur les rôles et les retombées des activités du pharmacien. Cette plate-forme est utilisée à des fi ns pédagogiques et scientifi que afi n de soutenir l’évolution de la pratique pharmaceutique en milieu hospitalier, communautaire ou autrement.

Objectifs : Décrire les données relatives aux rôles et retombées du pharmacien par milieu de pratique.

Méthodologie : Étude descriptive rétrospective. À partir de la banque de données d’Impact Pharmacie (http://impactpharmacie.org), nous avons recodé l’ensemble des articles inclus et publiés depuis 1990 par milieu de pratique (i.e. hôpital – volet unité de soins, hôpital – volet clinique externe, offi cine, mixte, autre). Nous avons comparé le profi l des thèmes, le nombre et le type d’indicateurs et la qualité des articles inclus. La qualité a été établie selon un score en quatre catégories (A- très bon, B- acceptable, C- comporte plusieurs limites, N/A- non évalué). Seules des statistiques descriptives ont été effectuées.

Résultats : Au 4 septembre 2018, 2399 articles ont été inclus dans la plate-forme. Ces articles comportent un total de 12 064 indicateurs soit 57,3% (6917/12064) de type descriptif et 42,7% (5147/12064) de type « retombée ». Les articles décrivent et évaluent l’activité pharmaceutique en hôpital – volet unité de soins (44,1% (1057/2399)), en hôpital – volet clinique externe (19,0% (455/2399)), en offi cine (18,8% (450/2399)), en milieu mixte (8,1% (195/2399)) ou autre (10,0% (241/2399)). En tenant compte du milieu de pratique, la proportion d’indicateurs de retombées avec résultats positifs est respectivement de 67,0% (1454/2169), 58,6% (802/1369), 57,7% (583/1011), 64,0% (201/314) et 66,5% (189/284). En ce qui concerne la qualité des articles, elle varie également selon les milieux de pratique : hôpital – volet unité de soins (A- 3,1%, B- 26,2%, C- 47,7%, N/A- 23,0%), hôpital – volet clinique externe (A- 7,5%, B- 29,7%, C- 37,6%, N/A- 25,2%), offi cine (A- 8,7%, B- 24,2%, C- 40,0%, N/A- 27.1%), mixte (A- 18,5%, B- 23,6%, C- 26,2%, N/A- 31,7%) et autre (A- 5,8%, B- 18,3%, C- 38,2%, N/A- 37,7%).

Conclusion : Cette étude descriptive met en évidence un nombre plus élevé d’articles relatifs aux rôles et retombées des activités du pharmacien réalisés en hôpital – unités de soins et cliniques externes. L’hôpital est un milieu plus propice à la recherche évaluative sur les pratiques professionnelles. Une proportion limitée (3,1 à 18,5% selon le milieu) des études incluses dans la plate-forme est de très bonne qualité.

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LA SUBSTITUTION AU VALSARTAN PSEUDOGÉNÉRIQUE NE SEMBLE PAS ASSOCIÉE À UN EFFET NOCEBO

Jacinthe Leclerc1,2, Jennifer Midiani gonella 2,3, Claudia Blais1,4, Louis Rochette1, Denis Hamel1, Line Guénette4,5, Claudia Beaudoin1,5, Paul Poirier4,6

1Institut national de santé publique du Québec, Bureau d’information et d’études en santé des populations, 2Université du Québec à Trois-Rivières, Département des Sciences infi rmières, 3Université de Sao Paolo, École des Sciences infi rmières de Ribeirao Preto, 4Université Laval, Faculté de Pharmacie, 5Centre de recherche du CHU de Québec, Axe Santé des populations et pratiques optimales en santé, 6Centre de recherche de l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec

Introduction : Contrairement à la plupart des médicaments génériques, les médicaments pseudogénériques contiennent exactement les mêmes ingrédients inactifs que leur homologue de marque (« original »). Suite à la substitution à un médicament générique régulier, un patient vit parfois des effets indésirables qu’il peut attribuer à la substitution. Les professionnels de la santé, quant à eux, attribuent fréquemment ces effets indésirables à un effet nocebo, soit une réaction négative à un traitement en raison d’idées préconçues. Dans la littérature, ce sujet a été peu étudié.

Objectif : Évaluer si la substitution au médicament générique est suivie d’un effet nocebo en comparant la survenue d’événements indésirables dans la population ayant été substituée au valsartan pseudogénérique comparativement à la population utilisant de façon continue le valsartan original.

Méthodologie : À partir de 2011, une cohorte rétrospective d’utilisateurs de valsartan (original vs. pseudogénériques) âgés de 66 ans et plus a été constituée à partir des données du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec. Le début du suivi a été déterminé par la date exacte de la substitution aux pseudogénériques pour les exposés. Pour prévenir un biais de temps immortel chez les non-exposés (utilisateurs d’original), une date correspondante de substitution leur a été attribuée par appariement aléatoire (« time distribution matching »). Des modèles ajustés de régression de Cox à risque proportionnels (rapport de taux, RT) ont comparé le délai avant la survenue d’un événement indésirable (consultation à l’urgence, hospitalisation ou décès) jusqu’à 60 jours de suivi entre les exposés et les non-exposés. Les hypothèses de validité ont été évaluées (censure non-informative et proportionnalité des risques).

Résultats : Dans la cohorte (exposés, N = 15 758; non-exposés, N = 13 554), l’âge moyen était de 76 ans, il y avait 60 % de femmes, 90 % d’hypertension et 13 % d’insuffi sance cardiaque. Le rapport de taux (RT; [intervalle de confi ance à 95%]) d’événement indésirable jusqu’à 60 jours était de 1,03 [0,95-1,11] (p = 0,55) pour la consultation à l’urgence, 1,04 [0,91-1,19] (p = 0,58) pour l’hospitalisation et 0,56 [0,29 à 1,07] (p = 0,08) pour le décès. Tous les modèles respectaient les hypothèses de validité.

Conclusion : Les rapports d’événements indésirables dans la population substituée au valsartan pseudogénérique étaient

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similaires à ceux de la population n’ayant pas substituée. L’effet nocebo ne semble pas être associé à la substitution aux pseudogénériques dans cette cohorte. Des études cliniques pourraient valider ces résultats.

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LE BIO-ENGINEERING ET LA BIOLUMINESCENCE POUR CARACTÉRISER LES MODIFICATIONS POST-TRADUCTIONNELLES DU RÉCEPTEUR NUCLÉAIRE ORPHELIN NUR77

Fatéma Dodat1, Xavier Giner1, David Cotnoir-White1,2, Sylvie Mader2, Daniel Lévesque1

1Université de Montréal, Faculté de Pharmacie, 2Institut de Recherche en Immunologie et en Cancérologie

Nur77 (Nr4a1, NGFI-B, TR3) est un facteur de transcription de la famille des récepteurs nucléaires orphelins. Il joue un rôle important dans la régulation de la neurotransmission dopaminergique au niveau du système nerveux central. De plus, il est associé à la perte des neurones dopaminergiques dans des modèles rongeurs de la maladie de Parkinson. Cependant, les mécanismes régulant son activité sont mal connus. Comme Nur77 n’a pas de ligand endogène identifi é, les modifi cations post-traductionnelles, telle la phosphorylation et la SUMOylation, pourraient jouer un rôle primordial dans la régulation de son activité. Nous avons développé de nouveaux outils utilisant la technologie de transfert d’énergie par résonnance de la bioluminescence (BRET) et des essais rapporteurs afi n de mesurer l’impact de la phosphorylation et de la SUMOylation sur l’activité de Nur77. La forme native de Nur77 ainsi que des formes mutées aux sites potentiels de modifi cations post-traductionnelles ont été transfectées dans les cellules HEK293. Nous avons identifi é 2 sites qui recrutent préférentiellement la SUMO2 (K102, K577) dans la séquence de Nur77. De plus, la E3 SUMO-protein ligase PIASg est en mesure de potentialiser le recrutement de SUMO2. En combinant la technologie BRET avec la complémentation de la luciférase (PCA-BRET), nous avons identifi é une variété d’effets de ces sites de SUMOylation sur divers éléments de réponses associés à l’activité transcriptionnelle de la forme monomérique (NBRE), homo-dimérique (NurRE) et hétéro-dimérique (DR5, avec le récepteur aux rétinoïde RXR) de Nur77. Ces résultats démontrent que la SUMOylation de Nur77 joue un rôle important dans la régulation de l’activité de Nur77. Une meilleure compréhension de l’activité et de l’expression de Nur77 nous permettra de mieux cibler son rôle dans la neurotransmission dopaminergique et la maladie de Parkinson. Ce projet est fi nancé par les Instituts de recherche en Santé du Canada.

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LES 4-(3-ALKYL-2-OXOIMIDAZOLIDIN-1-YL)-N-PHÉNYLBENZÈNESULFONAMIDES, UNE NOUVELLE FAMILLE D’ANTIMITOTIQUES QUI CIBLENT LES CANCERS DU SEIN EXPRIMANT LE CYP1A1

Atziri Corin Chavez Alvarez1,2,3, Mitra Zarifi Khosroshahi1,2,3, Marie-France Côté3, Mathieu Gagné-Boulet1,2,3, Sébastien Fortin1,2,3

1Université Laval, 2Faculté de Pharmacie de l’Université Laval,

3Centre de Recherche du CHU de Québec

INTRODUCTION : Le cancer du sein est un enjeu majeur de santé publique et il n’y a présentement pas de traitement totalement effi cace et sans effets secondaires. Dans ce contexte, le développement de nouveaux traitements plus effi caces et plus sélectifs est nécessaire pour diminuer le fardeau de cette maladie. À cet effet, nous avons découvert une nouvelle famille d’agents antimitotiques ciblant les cancers du sein nommée phényl 4-(2-oxo-3-alkylimidazolidin-1-yl)benzènesulfonates (PAIB-SOs). Les PAIB-SOs sont des prodrogues qui s’activent sélectivement dans les cancers du sein exprimant le cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) dont la lignée cellulaire MCF7.

OBJECTIF : L’objectif général de mon programme de recherche est d’étudier l’effet de modifi er le groupement sulfonate liant les deux cycles aromatiques par un groupement sulfonamide bioisostère. À cet effet, les objectifs étaient (1) de préparer, purifi er et caractériser une série de composés analogues aux PAIB-SOs nommée 4-(3-alkyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-N-phénylbenzènesulfonamides (PAIB-SAs) ; (2) de démontrer leur propriété antiproliférative et leur sélectivité pour les cellules MCF7 ; (3) de démontrer leur mécanisme antimitotique et d’activation par le CYP1A1 dans les cellules du cancer du sein sensibles.

MÉTHODOLOGIE : Onze PAIB-SAs ont été préparés à l’aide de la synthèse organique classique. La coloration à la sulforhodamine B a été utilisée pour les essais antiprolifératifs sur les cellules exprimant le CYP1A1 (MCF7) comparativement aux cellules n’exprimant pas le CYP1A1 (MDA-MB-231 et HaCaT). Les essais enzymatiques utilisant les Supersomes® de CYP1A1, l’immunocytochimie des microtubules ainsi que l’arrêt de la progression du cycle cellulaire à l’aide de la cytométrie en fl ux ont été utilisés pour caractériser les mécanismes d’action des PAIB-SAs.

RÉSULTATS : Les PAIB-SAs sont actifs de l’ordre de la centaine de nanomolaire jusqu’au bas micromolaire. Ils ont une sélectivité pour les cellules MCF7 de > 9,1 à 372 comparativement aux cellules MDA-MB-231 et HaCaT n’exprimant pas le CYP1A1. Le PAIB-SA 13 ayant la meilleure activité antiproliférative et la meilleure sélectivité pour les cellules MCF7 arrête le cycle cellulaire en phase G2/M, perturbe les microtubules et est métabolisé en agent antimitotique puissant par le CYP1A1.

CONCLUSIONS : Notre étude a permis de confi rmer que la modifi cation du groupement sulfonate des PAIB-SOs par un groupement sulfonamide maintient à la fois l’activité et la sélectivité pour les cellules exprimant le CYP1A1. Nos travaux montrent également que les PAIB-SAs sont des nouveaux antimitotiques ciblés prometteurs pour le traitement des cancers du sein exprimant le CYP1A1.

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LES RÉCEPTEURS NEUROTROPHIQUES DANS LES PLAQUETTES

Imane Boukhatem1,3, Samuel Fleury1,3, Mélanie Welman3, Bruce Allen2,3, Marie Lordkipanidzé1,3

1Université de Montréal, 2Université de Montréal, 3Université de Montréal, Institut de cardiologie de Montréal

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INTRODUCTION : Initialement découvert au cerveau, le BDNF est aussi exprimé dans la circulation à des concentrations qui peuvent atteindre jusqu’à 1000 fois les concentrations neuronales. Nous avons confi rmé que l’activation plaquettaire induit une relâche de BDNF dans le plasma qui peut être inhibée par des antiplaquettaires. Nous avons aussi trouvé que le BDNF induit une agrégation plaquettaire complète, biphasique et irréversible.

OBJECTIF : Élucider les voies de signalisation impliquées dans la réponse plaquettaire au BDNF.

MÉTHODES: La présence des récepteurs cognitifs classiques, TrkB et p75NTR, a été investiguée par immunobuvardage et cytométrie en fl ux. Afi n d’investiguer leur implication dans l’agrégation induite par le BDNF, les plaquettes lavées ont été incubées avec un anticorps neutralisant et des inhibiteurs pharmacologiques contre le TrkB ainsi que différents inhibiteurs de kinases possiblement impliquées dans la voie de signalisation du BDNF. Les plaquettes ont ensuite été stimulées par du BDNF recombinant. L’agrégation a été mesurée par light transmission aggregometry.

RÉSULTATS : Une bande de 95kDa a été détectée par immunobuvardage et correspond à la forme tronquée du TrkB (dépourvu de son domaine kinase). La cytométrie a montré que 51% des plaquettes expriment TrkB à leur surface versus 88% dans les plaquettes perméabilisées. Pour le p75NTR, 16% l’expriment à la surface versus 55% dans les plaquettes perméabilisées. En immunobuvardage, une seule bande à 75kDa a été détectée et correspond à la forme complète du récepteur. L’anticorps neutralisant contre le BDNF a inhibé l’agrégation plaquettaire induite par le BDNF confi rmant la spécifi cité de cette dernière. Cependant, l’inhibition pharmacologique du récepteur TrkB n’a pas inhibé l’agrégation; ceci suggère qu’un autre récepteur est impliqué dans la signalisation du BDNF. Puisque le récepteur tronqué est dépourvu de son domaine tyrosine kinase signalétique, nous avons investigué la contribution d’autres kinases cellulaires dans la réponse au BDNF. Les inhibiteurs PP2 et K252a ont complètement inhibé l’agrégation induite par le BDNF, confi rmant l’implication des kinases adaptatrices. Nous avons ensuite testé l’implication de la protéine kinase C, une protéine effectrice de la voie des tyrosines kinases plaquettaires, à l’aide de l’inhibiteur spécifi que BIM-1. BIM-1 a également inhibé l’agrégation plaquettaire induite par le BDNF.

CONCLUSION : Les résultats de cytométrie suggèrent que les plaquettes contiennent un réservoir intracellulaire de TrkB et de p75NTR. La forme tronquée de TrkB n’est pas impliquée dans l’agrégation plaquettaire par le BDNF. Le rôle du récepteur pan-neurotrophique p75NTR demeure à investiguer.

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MATERNAL ADHD MEDICATION USE DURING PREGNANCY AND THE RISK OF ADHD IN CHILDREN

Maxim Lemelin1, Odile Sheehy2, Anick Bérard1,2

1Université de Montréal, 2Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine

Background: The association between maternal attention defi cit with or without hyperactivity disorder (ADHD) medication use

during pregnancy and the risk of ADHD in offspring is controversial. The etiology of ADHD remains unclear but genetic trends and environmental risk factors are likely involved in offspring and adult-onset of ADHD.

Objective: We sought to evaluate the risk of ADHD in offspring associated with overall and class-specifi c intrauterine exposure to ADHD medication.

Methods: We performed a cohort study in the Quebec Pregnancy Cohort (QPC), an ongoing population-based cohort, which includes data on all pregnancies of mothers covered by the provincial prescription drug insurance in Quebec and their children from January 1, 1998, to December 31, 2015. Singleton full term liveborns and mothers with continuous prescription drug coverage for at least 12 months before and during pregnancy were included. ADHD medication exposure during pregnancy was defi ned according to trimester of use and class-specifi c medication (ADHD-specifi c stimulant: methylphenidate, amphetamine, lisdexamfetamine, and dexamphetamine, and nonstimulant: atomoxetine, guanfacine). ADHD in children was defi ned as having at least 1 diagnosis of ADHD or 1 prescription fi lled for ADHD medications between birth and the end of the follow-up. Cox proportional hazards regression models were used to calculate crude and adjusted hazard ratios (aHR) with 95% confi dence intervals (CIs).

Results: A total of 166,047 full-term singleton live births were considered for analyses. During follow-up, 25,454 infants (15.3%) were identifi ed with ADHD; boys outnumbered girls by a ratio of 2:1. The mean age (± standard deviation (SD)) at fi rst ADHD diagnosis was 8.19 ± 3.11 years. Adjusting for potential confounders, including maternal history of ADHD, which is a risk factor for childhood ADHD, and other psychiatric conditions, maternal exposure to ADHD medication was associated with an increased risk of ADHD in the offspring (aHR= 2.04; 95% CI 1.27-3.27; 133 exposed cases). More specifi cally, use of ADHD medication during the 1st trimester was associated with an increased risk of ADHD in the offspring (aHR=3.70; 95% CI 2.36-5.79; 130 exposed cases); 2nd and 3rd trimester use did not signifi cantly increase the risk. Methylphenidate was associated with an increased ADHD risk in the offspring.

Conclusion: Our fi ndings suggest that maternal exposure to ADHD medication increases the risk of ADHD in the offspring, specifi cally following 1st trimester exposure. Additionally, methylphenidate was associated with an increased ADHD risk in the offspring.

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MEDICALLY ASSISTED REPRODUCTION AND THE RISK OF PRETERM BIRTH

Jessica Gorgui1,2, Odile Sheehy2, Jacquetta Trasler3,4, William Fraser5,6, Anick Bérard1,2

1Université de Montréal, 2Centre de Recherche du CHU Sainte-Justine, 3McGill University, 4Research Institute of the McGilll University Health Centre, 5Université de Sherbrooke, 6CRCHUS

Background: Medically assisted reproduction (MAR) includes assisted reproductive technology (ART) (e.g. in vitro fertilization)

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and the use of ovarian stimulators (OS). MAR has tripled in Canada in the last decade. MAR is not without risk, as conception through MAR increases obstetrical complications and adverse perinatal outcomes, including multiplicity and perinatal mortality.

Objectives: To quantify the risk of preterm birth (PTB) associated with the use of MAR overall and by method within exposed women.

Methods:

Design and setting: We conducted a cohort study in the Quebec Pregnancy Cohort (QPC), an ongoing population-based cohort, which includes data on all pregnancies of mothers covered by the provincial prescription drug insurance in Quebec and their children from 01/1998 and 12/2015. We included singleton liveborns between 05/08/2010 and 15/11/2015, whose mothers were covered by the RAMQ drug plan for at least 3 months prior to and during pregnancy. This time-period was used given that the MAR universal reimbursement program (QC) was only fully active at that time.

Exposure: We fi rst considered MAR dichotomously, using naturally conceived pregnancies as the reference. We then categorized MAR into 3 exposure subgroups: OS alone, ART alone (reference), OS and ART combined.

Outcome: PTB was defi ned as <37 wks of gestation.

Statistical analyses: Crude and adjusted odds ratios (cOR and aOR) and 95% confi dence intervals (CI) were obtained using generalized estimation equation models. Subgroup analyses were performed within those exposed to MARs. Covariates included maternal sociodemographics, history of pregnancy complications, comorbidities, and concomitant medication use, measured in the year before the 1st day of gestation.

Results: A total of 57,624 pregnancies met inclusion criteria and were considered for analyses. During the study period, 2,055 women were exposed to MARs, of which 404 to OS alone, 557 to ART alone, and 1094 to a combination of both. MAR users were at increased risk of PTB (cOR [95%CI]: 1.45[1.23-1.69], aOR [95%CI]: 1.47 [1.26-1.73]; 182 exposed cases). Among MAR users, those on OS alone had a higher risk of PTB (aOR [95%CI]: 1.27 [0.79-2.05]; 42 exposed cases).

Conclusion: Conception through MAR increases the risk of PTB when compared to spontaneous conception.

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NANOPARTICULES D’OR FONCTIONNALISÉES PAR UNE COUCHE MIXTE DE POLYMÈRES STIMULABLES POUR LE CIBLAGE SÉLECTIF DES TUMEURS

Huu Trong Phan1, Jeanne Leblond Chain1, Suzanne Giasson1

1Université de Montréal

Introduction : L’interaction ligand-récepteur est insuffi sante pour différencier les cellules saines des cellules malades qui présentent souvent le même récepteur, mais se distinguent par leur concentration et leur distribution sur la surface cellulaire. Par conséquent, la sélectivité des interactions entre les nanoparticules fonctionnalisées et les surfaces cellulaires de différentes densités de récepteur joue un rôle primordial dans le développement des

stratégies de ciblage sélectif.

Objectifs : Le but du projet est donc de concevoir une nanoplateforme recouverte de brosses mixtes bimodales de polymères stimulables et partiellement fonctionnalisés. Pour ce faire, le greffage de courtes chaînes de PEG2kDa portant un ligand à l’extrémité et des longues chaînes thermosensibles de p(NIPAM)10kDa sur les nanoparticules d’or sphériques (GNPs) est envisagé. Il est cependant nécessaire de contrôler la proportion relative des polymères en surface afi n de contrôler la densité des ligands. Dans cette étude, l’objectif est de contrôler la densité de greffage de couches mixtes composées de PEG2kDa non fonctionnalisés et de p(NIPAM)10kDa sur des GNPs.

Méthodologie : Les GNPs ont été synthétisées par la méthode de Frens modifi ée. Les polymères ont été ensuite greffés sur les GNPs par un échange de ligand. Des quantités croissantes de polymères (PEG ou p(NIPAM)) ont été utilisées afi n de contrôler la densité de greffage. La couche mixte de polymères a été obtenue en greffant successivement le p(NIPAM) et le PEG. La propriété thermosensible des GNPs fonctionnalisées a été étudiée par DLS, Spectroscopie UV-vis. Les techniques TEM, ICP-MS, RMN-1H ont été utilisées pour quantifi er la densité de greffage.

Résultats : Nous avons réussi à synthétiser et caractériser les couches mixtes des polymères sur la surface de GNPs. La quantifi cation de densité de greffage a été fi able. Pour le greffage d’un seul polymère, les densités de greffage de PEG et de p(NIPAM) ont été respectivement 1240 et 190 chaînes/particule. Quant au greffage de la couche mixte, la proportion relative PEG:p(NIPAM) a pu être contrôlée sur un certain domaine (1:2; 2:1; 3:1). Les propriétés thermosensibles du p(NIPAM) greffé sur GNP ont été confi rmées par DLS et Spectroscopie UV-vis.

Conclusion : Les méthodes de synthèse ainsi que de caractérisation sont fi ables, ce qui permet de bien contrôler les paramètres à étudier lors de l’étude de l’interaction nanoparticule-substrat et de l’étude de l’internalisation des nanoparticules dans la cellule ciblée.

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OBSERVATION DES PRATIQUES DES PROFESSIONNELLES EN SOINS INFIRMIERS LIÉES À LA PRÉPARATION ET À L’ADMINISTRATION DES MÉDICAMENTS DANS LES UNITÉS DE SOINS

Manon Videau1, Stéphanie Duval2, Véronique Pelchat3, Suzanne Atkinson4, Jean-François Bussières5

1Candidate au Pharm.D., résidente en pharmacie (France), Unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, 2B.Sc., inf., M.Sc., Cadre conseil en sciences infi rmières, CHU Sainte-Justine, 3B.Sc., inf., M.B.A., conseillère en soins infi rmiers, CHU Sainte-Justine, 4B.Pharm. M.Sc., chef-adjoint, services pharmaceutiques, CHU Sainte-Justine, 5B.Pharm., M.Sc., M.B.A., F.C.S.H.P., F.O.P.Q., chef, département de pharmacie et unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine; professeur titulaire de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal

Introduction : Le circuit du médicament est un processus complexe

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faisant intervenir de multiples acteurs. Afi n de minimiser les risques d’événements indésirables associés à la préparation et l’administration de médicaments, les établissements de santé se dotent de politiques et procédures mises à jour régulièrement pour encadrer les pratiques professionnelles.

Objectifs : Identifi er la conformité de la préparation et de l’administration des médicaments par les professionnels en soins infi rmiers en 2018 et la comparer aux années précédentes.

Méthodologie : Il s’agit d’une étude observationnelle transversale prospective répétée en 2007, 2008, 2011, 2014, 2017 et 2018 selon la même méthode. Étude menée au CHU Sainte-Justine à Montréal. À partir d’une grille d’observation standardisée (54 critères de conformité en 2018 regroupés en sept étapes), l’observateur évalue si la pratique est conforme, non conforme ou non applicable. Un taux de conformité par critère a été calculé pour chaque année.

Résultats : Un total de 252 doses de médicaments a été observé entre le 1er mars et le 29 avril 2018 avec une moyenne de 18 observations par unité de soins [min 4; max 38] dont 52% (132/252) durant le quart de travail de jour, 30% (75/252) de soir et 18% (45/252) de nuit. Un total de 58% (147/252) des médicaments nécessitait une préparation par un professionnel en soins infi rmier et 43% (109/252) des doses étaient de type parentéral. Le taux de conformité varie de 17% à 100% par critère. Des 54 critères, 36 comportaient un taux de conformité de plus de 80%. Plusieurs éléments de non-conformité sont liés à la production d’étiquettes manuscrites pour identifi er les doses de médicaments et à la gestion de l’information des médicaments administrés par pompe (pompe utilisée en mode bibliothèque pour 68% (61/89) des doses). Les professionnels en soins infi rmiers ont été interrompus en moyenne 0,65±1,8 fois durant la préparation et l’administration d’une dose. Des actions d’amélioration ont été identifi ées pour les critères de conformité inférieure à 80%. Des 21 critères communs aux observations des années précédentes, neuf critères se sont améliorés, trois se sont détériorés et neuf ont maintenu un taux similaire de conformité (différence inférieur à 3%).

Conclusion : Pour la majorité des critères observés, les professionnels en soins infi rmiers préparent et administrent les doses de médicaments dans les unités de soins de façon conforme. Toutefois, des améliorations doivent être apportées à certains critères par la mise en place d’actions d’amélioration et d’une stratégie de communication adaptée aux différentes unités de soins.

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OPIOID CRISIS IN CANADA: IMPACT ON CHRONIC PAIN MANAGEMENT IN QUEBEC AND BRITISH COLUMBIA

Jean-Luc Kaboré1, Gabrielle Pagé2, Marc O. Martel3, Lise Dassieu4, Élise Roy4, Céline Charbonneau5, Jacques Laliberté5, Alexandre Parent6, Jean-Sébastien Roy7, Manon Choinière2

1Department of pharmacology and physiology, Faculty of medicine, Université de Montréal; Centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM)., 2Department of anesthesiology and pain medicine, Faculty of

medicine, Université de Montréal; Centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM)., 3Department of anesthesia, Faculties of medicine and dentistry, McGill University., 4Département des sciences de la santé communautaire, Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université de Sherbrooke; Chaire de recherche en toxicomanie., 5Association Québécoise de la douleur chronique (AQDC)., 6Réseau Québécois de recherche sur la douleur (RQRD), Université de Sherbrooke., 7Department of Rehabilitation, Faculty of medicine, Université Laval; Centre interdisciplinaire de recherche en réadaptation et en intégration sociale (CIRRIS).

Introduction: The opioid crisis Canada has led to restrictive measures limiting the prescribing of opioids. While these restrictive measures have been put in place to protect individuals against the potential negative consequences associated with opioid use, they might also negatively impact chronic pain management and reduce patients’ access to treatment.

Objectives: The aims were to 1) to examine factors associated with opioid use and 2) to compare the impact of the opioid crisis between Quebec and British Columbia.

Methods: An online questionnaire was administered to chronic pain participants throughout the province of Quebec and British Columbia between January and April 2018. Three distinct groups were targeted: current opioid users (COU), intermittent opioid users (IOU) (opioid discontinuation in the past 12 months) and non-opioid users (NOU) (no opioid use in the past 12 months). Pain characteristics, patients’ concerns and opinions about the opioid crisis were collected.

Results: A total of 1187 chronic pain participants, 921 from Quebec and 266 from British Columbia were included, 52% of COU, 15% of IOU and 33% of NOU. The mean age was 49 ±14 years, 80% were female, and the median pain duration was 12 years. Compared to IOU/NOU, COU were more likely to be older aged (OR=3.1 (1.5 – 6.8), p=0.004 for age > 65 vs age ≤ 25 years), with temporary/permanent disability (OR=2.3 (1.7 – 3.0), p<0.001) and less likely to be female (OR = 0.6 (0.4 – 0.9), p=0.006). COU were also stigmatized by others (OR=1.6 (1.4 – 1.9), p<0.001). Compared to British Columbia, Quebec participants were more likely to report fear of addiction (OR=1.6 (1.4 – 1.8), p<0.001, and less likely to report mistrust of doctors (OR=0.8 (0.7 – 0.9), p=0.004) and stigmatization by others (OR=0.6 (0.5 – 0.7), p<0.001). Compared to Quebec, IOU from British Columbia were twice as many to disagree with their opioid discontinuation (24.5% vs 11.4%, p=0.030) which was associated with the use of other sources to obtain opioids for relieving pain.

Conclusion: The opioid crisis management was source of stigma for patients treated with opioids and resulted in an opioid discontinuation which conducted patients to look for other sources of opioids to relieve their pain. In British Columbia, where the crisis is most severe, participants reported more stigmatization and opioid discontinuation without their agreement. Better ways must be found to deal with the opioid crisis without exacerbating barriers to treatment for chronic pain patients.

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OPTIMISATION DE L’ACTIVITÉ ET DE LA SÉLÉCTIVITÉ D’AGONISTES NEUROTENSINERGIQUES

Michael Desgagné1, Éric Marsault1, Philippe Sarret1

1Université de Sherbrooke

La neurotensine est un neuropeptide. C’est le ligand endogène de deux membres de la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G, les récepteurs NTS1 et NTS2. L’activation de ces récepteurs par ce ligand est connue pour provoquer un puissant effet analgésique. Le système neurotensinergique est donc une cible de choix pour le développement des composés analgésiques. Afi n d’explorer et faire avancer les connaissances de relations structure-activité entre la neurotensine et ses récepteurs, nous avons utilisé une approche de conception rationnelle d’analogues du ligand endogène. En nous basant sur les informations disponibles dans la littérature scientifi que, nous avons macrocyclisé ce peptide afi n de contraindre sa conformation. Nous avons aussi évalué l’effet de la macrocyclisation sur la stabilité des analogues ainsi produits. La première étape a consisté à trouver une manière de macrocycliser qui favorise la liaison au récepteur. Ceci a été accompli après de nombreux essais infructueux et a été facilité par la structure cristallographique du récepteur NTS1. L’étape suivant a consisté à optimiser le macrocycle obtenu, tant au niveau de la liaison/activation du récepteur qu’au niveau de la résistance aux protéases. Deux macrocycles ont ainsi été sélectionnés pour être caractérisés dans des essais in vivo, l’un avec la meilleure affi nité et une stabilité modérée, l’autre avec une excellente stabilité mais une affi nité modérée. Ceux-ci ont démontré leur capacité à induire un puissant effet analgésique dans deux modèles de douleur. Enfi n, la dernière étape a été d’explorer comment des macrocycles sélectifs envers NTS2 peuvent être obtenus dans le but de produire des composés présentant des moins d’effets indésirables.

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OUTCOMES OF METASTASECTOMY IN METASTATIC RENAL CELL CARCINOMA PATIENTS: THE CANADIAN KIDNEY CANCER INFORMATION SYSTEM EXPERIENCE.

Sara Nazha1, Alice Dragomir1, Lori Wood2, Ricardo Rendon2, Antonio Finelli3, Aaron Hansen3, Alan So4, Christian Kollmannsberger4, Naveen Basappa5, Frédéric Pouliot6, Denis Soulières7, Daniel Heng8, Anil Kapoor9, Simon Tanguay1

1McGill University, 2Queen Elizabeth Health Sciences Center, 3Princess Margaret Cancer Centre, 4BC Cancer Agency, 5Cross Cancer Institute, 6Centre Hospitalier Universitaire de Québec, 7Centre Hospitalier Universitaire de Montréal, 8Tom Baker Cancer Centre, 9Juravinski Cancer Centre

Background:Over 25% of patients will present with metastasis at the time of Renal Cell Carcinoma (RCC) diagnosis and another 35% will eventually progress to the metastatic stage. Surgical resection of metastasis can be integrated in the management of metastatic renal cell carcinoma (mRCC) as it can contribute to delay disease progression and improve survival. This study assessed the impact of metastasectomy in mRCC patients using real-world pan-Canadian

data.

Methods:The Canadian Kidney Cancer information system (CKCis) database was used to select patients who were diagnosed with mRCC between Jan 2011 and Dec 2017. The date of 1stdiagnosis of metastasis was considered as the index date, and all patients having had a complete or incomplete metastasectomy and no metastasectomy during follow-up were included in the study cohort. To minimize selection bias, each patient having received a complete or incomplete metastasectomy was matched with up to 10 patients with no metastasectomy by several potential confounding factors, such as: age, time from RCC diagnosis until metastasis, clear cell histology, use of targeted treatment before metastasectomy or before the study analysis and having had a nephrectomy. Overall survival (OS) was calculated from diagnosis of metastatic disease to death from any cause. A Cox proportional hazards model was used to assess the impact of the metastasectomy while adjusting for potential confounding variables.

Results:A total of 329 patients had complete (221 patients) and incomplete (108 patients) metastasectomy, while 1,318 mRCC patients did not undergo a metastasectomy. At 12 months, 99.1%, 88% and 76.8% of patients were alive in the complete metastasectomy, incomplete metastasectomy and no metastasectomy group, respectively (p<0.001). About 67% of patients who did not undergo a metastasectomy were treated with targeted therapy, compared with 75% and 42.9% in the incomplete metastasectomy and complete metastasectomy group, respectively. A total of 298 patients receiving metastasectomy (101 incomplete metastasectomies and 197 receiving complete) were included in the analysis. The Cox regression analysis performed on matched patients revealed that having bone, liver or brain metastases were all associated with an increased risk of mortality. Finally, patients receiving metastasectomy, whether complete or incomplete, show an increased survival compared to patients not having had a metastasectomy HR: 0.48 (95%CI 0.37-0.63), p<0.001.

Conclusion :Our study revealed the positive effect of metastasectomy, especially complete metastasectomy, performed in mRCC with an improved OS compared to patients with no metastasectomy.

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OUTIL DE MONITORAGE DE LA CONSOMMATION DES SUBSTANCES DÉSIGNÉES EN ÉTABLISSEMENT DE SANTÉ

Manon Videau1, Maxime Thibault2, Denis Lebel3, Suzanne Atkinson4, Jean-François Bussières5

1Candidate au Pharm.D., résidente en pharmacie (France), Unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, 2B. Pharm, M.Sc., département de pharmacie, CHU Sainte-Justine, 3M.Sc., F.C.S.H.P., adjoint au chef, département de pharmacie, CHU Sainte-Justine, 4M.Sc., adjoint au chef, département de pharmacie, CHU Sainte-Justine, 5B.Pharm., M.Sc., MBA, F.C.S.H.P., chef de département de pharmacie et unité de recherche en pratique

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pharmaceutique, CHU Sainte-Justine; professeur titulaire de clinique, Faculté de pharmacie, Université de Montréal

INTRODUCTION : Au Canada, la consommation des substances désignées est élevée. L’utilisation des substances désignées est associées à des problèmes de mésusage incluant le détournement et les intoxications. À preuve, une crise des opoïdes sévit en Amérique du Nord. Tous les acteurs impliqués dans l’utilisation des substances désignées sont interpellés par cette crise, incluant les établissements de santé. À l’heure actuelle, il n’existe pas de profi l type de consommation des substances désignées en établissements de santé.

OBJECTIFS : Évaluer la faisabilité de développer un outil de monitorage de la consommation des substances désignées en établissement de santé.

METHODOLOGIE : Il s’agit d’une étude descriptive rétrospective. À partir du logiciel de gestion des approvisionnement (GRM Espresso, Logibec, Montréal, Canada), nous avons extrait les données de consommation de toutes les substances désignées du 1er avril 2003 au 31 mars 2018. Ces données correspondent aux sorties unitaires annuelles réalisées sur le logiciel de gestion de stock de la pharmacie. Les données ont été exprimées selon l’index de la classifi cation Anatomical Therapeutic Chemical en nombre de doses défi nies journalières (DDJ) pour 1000 jours-présence en utilisant les valeurs de DDJ proposées par l’Organisation mondiale de la santé. Seules des statistiques descriptives ont été effectuées.

RESULTATS : Durant les 15 dernières années, la consommation des substances désignées a diminuée de 30 % au sein de notre établissement [min : 739; max : 1292 DDJ par 1000 jours-présence par année]. En 2018, la classe des opioïdes (N02A) était la plus consommée (314 DDJ par 1000 jours-présence) suivie par les anxiolytiques (N05B) (221 DDJ par 1000 jours-présence), les hypnotiques et sédatifs (N05C)(100 DDJ par 1000 jours-présence) et les anesthésiques généraux (N01A) (73 DDJ par 1000 jours-présence). Les principales molécules opiacées consommées en 2018 sont l’hydromorphone et la morphine intraveineuse.Les principales modifi cations observées au cours du temps sont la diminution de la codéine per os depuis 2006, de l’hydromorphone intraveineux depuis 2012, du nitrazepam per os depuis 2003, du lorazepam intraveineux depuis 2012 et l’augmentation de la ketamine intraveineuse depuis 2010.

CONCLUSION :Cette étude démontre la faisabilité de développer un outil de monitorage de la consomation des subtances désignées. L’outil proposé met en évidence une réduction de la consommation et permet d’identifi er des tendances par classes thérapeutiques et par médicaments. Un tel outil pourrait être partagé aux autres établissements de santé afi n d’établir un profi l comparatif et des pratiques moins optimales contribuant à la surconsommation de substances désignées au congé du patient .

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PHARMACOLOGICAL DIVERSITY FOLLOWING UT-AT1R ACTIVATION

Hassan Nassour1, Terry Hébert2, David Chatenet1

1INRS-Armand Frappier, 2McGill University

Through intermolecular communication between protomers, dimerization of GPCRs can induce the activation of alternative signalling pathways, infl uence ligand pharmacology and is critical for receptor traffi cking and function. GPCR heterodimerization has emerged as a means by which alternative signaling entities can be created; yet, how receptor heterodimers affect receptor pharmacology remains largely unknown. The angiotensin II type 1 receptor (AT1R) and the urotensin II receptors(UT), which both belong to the family A of GPCRs, regulate a large number of physiological functions and are both involved in a number of cardiovascular and cardiorenal diseases. Over the years, signifi cant evidence has shown a putative synergistic action between the angiotensinergic system and the urotensinergic system. However, the relationship between both systems in regulating cardiomyocyte function under physiological and pathophysiological conditions remain poorly understood. Using the FlAsHwalk maps approach, we observed that the presence of UT drastically alters the conformational dynamics of the AT1R. As previously reported, UII can potentiate AngII-mediated contraction. However, the impact of AT1R antagonist on hUII and URP vasoconstriction was never studied. Our preliminary results show that losartan (an AT1R antagonist) can reduce the potency of UII and URP but it only affects the effi cacy of hUII, therefore exerting a probe-dependent action. Finally, our preliminary results highlights, at least for G12, the ability of one partner forming the putative UT-AT1R to regulate the signalling pathway associated with the activation of the second partner. Altogether, the characterization of AT1R-UT heterodimers could have a tremendous impact on drug discovery programs via the development of a new generation of ligand concomitantly targeting both non-identical receptor protomers of the complex in order to redirect receptor signaling.

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PRATIQUE ET PERCEPTION DE LA PHARMACOVIGILANCE EN ÉTABLISSEMENT DE SANTÉ AU QUÉBEC

Pauline Rault1, Émilie Mégrourèche2, Jean-Simon Labarre3, Flavie Pettersen-Coulombe2, Denis Lebel4, Jean-François Bussières5

1candidate au Pharm.D., résidente en pharmacie (France), Unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, 2candidate au Pharm.D., résidente en pharmacie (Québec), Unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, 3candidat au Pharm.D., résident en pharmacie (Québec), Unité de recherche en pratique pharmaceutique, CHU Sainte-Justine, 4B.Pharm., M.Sc., F.C.S.H.P., chef-adjoint de département de pharmacie, CHU Sainte-Justine, 5B.Pharm., M.Sc., F.C.S.H.P., F.O.P.Q., chef de département de pharmacie, CHU Sainte-Justine

Introduction : Depuis la sanction de la Loi de Vanessa modifi ant la Loi sur les aliments et les drogues en 2014, le cadre réglementaire sur la déclaration des réactions indésirables aux médicamenteux est en discussion.

Objectifs : Décrire l’organisation de la pratique et la perception de la pharmacovigilance en établissement de santé au Québec.

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Comparer les réponses obtenues par les établissements de santé universitaires versus non universitaires.

Méthodologie : Étude descriptive transversale réalisée à partir d’un sondage volontaire et anonyme en ligne (Surveymonkey, San Mateo, CA, États-Unis) écrit en français, soumis du 30/05/2018 au 13/06/2018 aux 30 chefs de départements de pharmacie hospitalière du Québec. Deux relances personnalisées ont été effectuées. Un total de 36 questions a été établi suite à une séance de remue-méninge. Les questions ont été organisées selon quatre thématiques : démographie (n=3), interactions avec Santé Canada (n=5), organisations des activités de pharmacovigilance (n=19) et perceptions des pharmaciens (n=9). Une échelle de Likert à quatre points a été utilisée pour l’évaluation des perceptions. Un test exact de Fisher a été effectué pour répondre à l’objectif secondaire.

Résultats : Le taux de participation est de 87% (26/30). Soixante-deux pourcents (16/26) des répondants ont déclaré au moins un effet indésirable médicamenteux (EIM) à Santé canada en 2017-2018 mais seulement 21% (5/24) ont déclaré plus de cinq EIM. Au total, 15% (4/26) des répondants ont un comité de pharmacovigilance et une personne dédiée à la coordination; 8% (2/26) révisent la codifi cation des EIM effectuée par les archivistes à partir des feuilles sommaires et utilisent des outils pour identifi er les patients avec EIM potentiels; 38% (10/26) affi chent les principaux EIM sur la feuille d’administration des médicaments et 8% (2/26) ont apporté des modifi cations à leur pratique compte tenu des futurs changements réglementaires. L’analyse des perceptions montre 96% (24/25) d’accord pour la standardisation d’une base de données collectant les EIM pour l’ensemble des départements de pharmacie Québécois; 100% (24/24) d’accord pour la centralisation de cette base de données au Québec et 87% (21/25) d’accord pour la comparaison des déclarations à Santé Canada avec la codifi cation des EIM par les archivistes. Aucune différence n’est notée entre les répondants universitaires et non universitaires.

Conclusion : Cette enquête démontre une implication limitée des pharmaciens hospitaliers québécois en pharmacovigilance. Compte tenu des changements législatifs au niveau canadien, il apparaît nécessaire de réviser l’organisation de cette activité en se dotant de bonnes pratiques de pharmacovigilance hospitalière.

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PREBIOTIC EFFECTS OF JERUSALEM ARTICHOKE IN YOUNG RATS SUBMITTED TO A WESTERN DIET

Joseph Lupien-Meilleur1, Ya Ou3, Lilya Melbouci3, André Marette1, Emile Levy2, Denis Roy1, David H St-Pierre3

1Université Laval, 2CHU Sainte-Justine et Université de Montréal, 3Sainte-Justine/UQAM

The gut microbiota is a key mediator of metabolic functions. Alterations in its microbial ecology are closely associated to obesity and ensuing disorders. It is, therefore, critical to develop novel dietary interventions to maintain a healthy gut microbiota. The present study was designed to investigate the benefi cial effects of whole Jerusalem artichoke tubers (JA; enriched in inulin prebiotic

fi bers) in a rodent model of diet induced-obesity. Young rats (3 weeks old) were submitted to: 1) a Western diet (WD); 2) a WD supplemented with whole JA powder (10 %); or 3) a conventional CHOW diet for 8 weeks. Body weight, food consumption, fecal energy content and glucose disposal (OGTT) were analyzed. Muscle, liver and fat pads were weighted, intra-organ fat accumulation was analysed in liver and muscles, and triglycerides and cholesterol levels were quantifi ed in plasma. Fecal short chain fatty acid (SCFA) production and metataxonomic analyses were also performed. As expected, body weight, fat accumulation (intra-organ and fat pads), plasma triglycerides and cholesterol concentrations were increased (p <0.05) in WD-fed rats vs. CHOW-fed rats. However, no difference in glucose disposal was noted. Energy intake and fecal energy excretion were not different in WD vs. JA animals. On the other hand, plasma triglyceride levels and intra-organ fat accumulation were signifi cantly reduced in JA-supplemented rats. SCFA profi les were modifi ed and the microbial production of propionate was increased in feces of the JA group (p <0.05). Such an upregulation of propionate synthesis was previously associated to improved gut microbial ecology of rodents and humans. Therefore, the present results highlight the promising prebiotic potential of JA. This further supports the importance to consider JA for food-based interventions against obesity and the onset of metabolic disorders.

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PREDICTIVE VALIDITY OF PATIENT ATTITUDE QUESTIONNAIRES ON SUCCESSFUL DEPRESCRIBING AMONG OLDER ADULTS

Philippe Martin1, Yi Zhi Zhang1, Justin P Turner1,2, Cara Tannenbaum1,2

1Université de Montréal, 2Centre de Recherche de l’Institut universitaire de gériatrie de Montréal

INTRODUCTION: The predictive validity of medication attitude questionnaires such as the Patients’ Attitudes Towards Deprescribing (PATD) questionnaire or the Beliefs About Medicines Questionnaire (BMQ ) on successful deprescribing among older adults remains unknown.

OBJECTIVE: To determine if specifi c screening questions testing patients’ attitudes and beliefs towards medications and deprescribing can predict the success or failure of medication discontinuation efforts.

METHODS: This is a secondary analysis of the D-PRESCRIBE randomized trial. Community-dwelling adults aged ≥65 years who were chronic users (≥3 months) of inappropriate medications were randomised to receive the D-PRESCRIBE educational intervention or control wait list. The D-PRESCRIBE intervention involved pharmacists providing eligible patients and their family physicians with educational material about the benefi ts and harms of inappropriate medications.

The 15-item PATD questionnaire and the 10-item BMQ-Specifi c were administered in person to all participants at baseline. Data from all participants who received the educational intervention and completed the post-intervention 6-month follow-up were included. Chi-square univariate analyses were used to detect

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associations between percentage agreement of each questionnaire item with discontinuation of benzodiazepines, non-steroidal anti-infl ammatory drugs (NSAIDs), glyburide or 1st generation antihistamines. Sensitivity and specifi city of each signifi cant item, alone and in combination with other items, was calculated, along with receiver operating characteristic (ROC) curves and area under the curve (AUC) statistics to distinguish effi cient screening questions for discontinuation.

RESULTS: Three hundred and ninety-eight participants completed the trial, most were women (65.8%) and the mean age was 74.4 years (6.3 years standard deviation). Five statements were signifi cantly associated (p<0.05) with discontinuation: “I would like to reduce the number of medications that I am taking” from the PATD, and “My health, at present, depends on (medication)”, “Without my (medication) I would be very ill”, “Having to take (medication) worries me”, and “I sometimes worry about long-term effects of my (medication)” from the BMQ-Specifi c. Positive predictive values for individual questions ranged from 43-55% while negative predictive values ranged from 62-67%. The highest predictive value was obtained when all fi ve items minus “Having to take (medication) worries me” were combined into one model with an AUC of 0.62.

CONCLUSIONS AND RELEVANCE: No individual question or specifi c combination of questions effi ciently predicted which patients are likely to respond to deprescribing interventions. Current tools to assess patients’ experiences and attitudes towards medication use and/or deprescribing have low predictive validity for successful deprescribing.

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PROFIL DE LA CONSOMMATION DES ANTI-INFECTIEUX DANS UN HÔPITAL MÈRE-ENFANT EN 2017-2018

Bénédicte Franck1, Hélène Roy1, Philippe Ovetchkine2, Jean-François Bussières1

1Unité de recherche en pratique pharmaceutique, Département de pharmacie, CHU Sainte-Justine, 2Département de pédiatrie, CHU Sainte-Justine

Introduction : L’antibiorésistance est une priorité en santé publique. La sur-utilisation des anti-infectieux contribue à l’antibiorésistance. Dans le cadre des activités d’antibiogouvernance des anti-infectieux, les établissements de santé du Québec colligent des données relatives aux doses défi nies journalières (DDJ) et nombre de jours de traitement (JT).

Objectifs : Décrire la consommation des anti-infectieux au CHU Sainte-Justine.

Méthodologie : Étude descriptive rétrospective. L’étude porte sur l’utilisation de 90 anti-infectieux (i.e. antibiotiques, antiviraux, antifongiques) utilisés dans l’établissement du 01/04/2017 au 31/03/2018. À partir des données du dossier pharmacologique (Gespharx, CGSI TI Inc. Québec, Canada), nous avons extrait les données de consommation des anti-infectieux de tous les patients hospitalisés (i.e. mères et enfants). Les DDJ et DDJ pour 1000 jours-patients et les JT et JT pour 1000 jours-patients ont été calculés

pour chaque anti-infectieux.

Résultats : Le nombre de DDJ pour 1000 jours-patients d’anti-infectieux était de 517. Il est similaire aux années précédentes (i.e. respectivement 469 en 2016-2017 (réduction liée à ouverture d’un nouveau bâtiment), 506 en 2015-2016, 537 en 2014-2015, 529 en 2013-2014). Le nombre de JT pour 1000 jours-patients était de 760. Il est similaire aux années précédentes (i.e. respectivement 779 en 2016-2017 (réduction liée à ouverture d’un nouveau bâtiment), 789 en 2015-2016, 792 en 2014-2015, 795 en 2013-2014). En utilisant le ratio de JT par 1000 jours-patients comme critère de tri, les 20 anti-infectieux les plus utilisés étaient : pipéracilline/tazobactam (65), triméthoprime-sulfaméthoxazole (61), ampicilline (56), céfazoline (51), vancomycine (47), céfotaxime (47), tobramycine (43), amoxicilline (39), fl uconazole (34), clindamycine (22), méropénem (22), gentamicine (21), acyclovir (19), amoxicilline/acide clavulanique (16), famciclovir (15), ceftriaxone (15), micafungine (15), céphalexine (13), métronidazole (12) et ciprofl oxacine (11). De plus, le nombre de JT par 1000 jours-patients par programme de soins se décline comme suit : oncologie (2634), soins intensifs (1331), pédiatrie (1186), chirurgie (550), néonatalogie (429), obstétrique et gynécologie (427), pouponnière (110), réadaptation (43) et psychiatrie (19). Une circulaire administrative impose le calcul annuel des DDJ mais le calcul des JT est préféré en pédiatrie en raison des grandes variations de poids.

Conclusion : La consommation d’anti-infectieux au CHU Sainte-Justine est stable de 2014 à 2018. La production annuelle du profi l de consommation des anti-infectieux est utilisée en antibiogouvernance par les médecins et les pharmaciens afi n d’assurer un bon usage.

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QUANTITATIVE METHOD TO ANALYZE THE EFFECT OF ACETAMINOPHEN ON BILE ACIDS IN RAT PLASMA BY LC-MRM

Vivaldy Prinville1, Leanne Ohlund1, Lekha Sleno1

1UQAM

Bile acids (BA) are derived from a series of enzymatic reactions of cholesterol. They play different roles that are crucial for metabolism and liver health. They help with the absorption of lipids and cholesterol. The accumulation of BA is a serious sign of chronical diseases of the liver. The different physiological functions of bile acids, and their implication in pathological processes highlight the importance to understand bile acid patterns in drug-induced hepatoxicity. A quantitative method was developed by LC-MRM in order to visualize the effects of acetaminophen (APAP) at different dosing levels on the concentration of bile acids in rat plasma.

An optimized method using 15 standard BA was developed by LC-MRM. Rat plasma from animals previously dosed (IP) with 75, 150, 300 and 600 mg/kg of acetaminophen was collected after 24h. A protein precipitation step with MeOH was done to purify the bile acids. A deuterated (d4) isotope labeled internal standard was used. Samples were injected onto an Aeris PEPTIDE XB�-C18 100 x 2.1mm column heated to 40°C with a gradient of water and acetonitrile (+ 0.1% formic acid) set at fl ow rate of 0.250 mL/min. Samples

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were analyzed in both positive and negative mode using a hybrid quadrupole�linear ion trap system.

The 15 standards used for this optimization include cholic acid, taurocholic acid, glycocholic acid and deoxycholic acid, as well as many of their isomers. It was observed that APAP signifi cantly infl uenced the concentration of some BA such as ursodeoxycholic acid and glycochenodeoxycholic acid. Other features having different retention times and adequate sensitivity in each MRM transition were taken into account for comparison of sample groups. These “unknown” features extended our method by adding more potential BA. A total of 401 eatures (transition/RT pairs) in positive mode and 105 in negative mode were evaluated by observing changes in peak area between the rat plasma dosed at 75 and 600 mg/kg. Statistical analysis was performed on features in positive and negative mode to visualize a pattern between APAP-dosage and peak area ratio of BA.

An optimized LC-MRM method was used to quantitatively show the infl uence of APAP on the levels of several bile acids in rat samples. As well, hundreds of unknown features (potential BA) showed perturbation patterns from acetaminophen dosing.

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REVUE SYSTÉMATIQUE DE LA LITTÉRATURE DES VALEURS D’UTILITÉ MESURÉES POUR LES MALADIES INFLAMMATOIRES DE L’INTESTIN

Marie-Ève Richard1, Kimberly Guinan1, Catherine Beauchemin PhD1, Jean Lachaine PhD1

1Université de Montréal

INTRODUCTION Les maladies infl ammatoires de l’intestin (MII), telles que la maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU) affectent environ 112 000 et 88 500 Canadiens et Canadiennes respectivement en 2012. Entre autres, le Canada se classe parmi l’un des pays ayant le plus grand taux d’incidence rapporté. L’arrivée des biothérapies a grandement contribué à l’avancement des options thérapeutiques en MII. Bien que ces nouveaux traitements soient effi caces, l’évaluation de leur effi cience demeure incontournable. Pour la réalisation d’une analyse de type coût-utilité, il est primordial d’avoir une estimation valable des valeurs d’utilité.

OBJECTIFS Recenser les études ayant mesuré les valeurs d’utilité pour les MII à l’aide d’une revue systématique de la littérature et identifi er les valeurs d’utilité en fonction des divers états de santé de la MC et de la CU.

MÉTHODOLOGIE Une revue des bases de données bibliographiques MEDLINE (1946-2018), EMBASE (1974-2018) et PubMed (2018), une recherche de la littérature grise ainsi qu’une révision des listes bibliographiques des articles clés ont permis d’identifi er une liste de références potentielles. Les mots clés retenus pour la recherche de littérature étaient ‘’Infl ammatory Bowel Disease’’, ‘’Hybrid questionnaires’’, ‘’Quality Adjusted Life Years’’ et ‘’Utility’’. La sélection des études a été effectuée par la revue des titres et abrégés et selon plusieurs critères d’inclusion préétablis. Par ailleurs, la sélection des études et l’extraction des données ont été effectuées par deux réviseurs indépendants pour des fi ns de

validations.

RÉSULTATS 6 130 références ont été identifi ées par la recherche bibliographique, et de ces références, 38 ont été incluses dans l’analyse fi nale. La majorité des études proviennent de l’Europe et le questionnaire hybride EQ-5D était le plus répandu. Les valeurs d’utilité varient de 0,85 – 0,44 et de 0,89 – 0,66 pour les différents états de santé (Rémission, légère, modérée et sévère) de la MC et la CU, respectivement.

CONCLUSION Les valeurs d’utilité varient considérablement en fonction des différents états de santé des MII et également selon le type d’instrument de mesure privilégié. Malgré que cette étude projette un meilleur portrait des valeurs d’utilité pour les MII, une étude canadienne serait nécessaire afi n d’établir un score d’utilité pour les différents états de santé de la MC ainsi que la CU.

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STABILITY OF PEGYLATED AU NANOPARTICLES IN A CHIRAL ENVIRONMENT

mahdi roohnikan1,2, Alejandro Rey1, michael linder-d’addario1, violeta toader1, linda reven1

1McGill University, 2Université de Montréal

Background/Purpose: Liquid crystallinity can be found in nucleic acids, proteins, carbohydrates, and fats. [1] Biological materials, such as DNA in body cells, chitin in arthropods cuticles, and collagen in bones, show Bouligand’s twisted plywood structure , which is that of chiral nematic liquid crystals.

In recent years there has been many works concerning the employment of gold nanoparticles (Au NPs) in medical applications including diagnostic imaging and drug delivery. [2]

In this study, oligomeric ethyleneglycols were used to PEGylate gold nanoparticles and their behaviour in a highly chiral medium was investigated using polarized optical microscopy (POM). Such system can act as a model for studying diffusing gold nanoparticles in tissues with supramolecular chirality.

Methods: PEG ligands with molecular weights of 300, 700 and 2000 were purchased from Polymer Source or synthesized. Gold nanoparticles were prepared and functionalized with previously prepared PEG ligands. No change in the color of gold nanoparticles was observed. The gold nanoparticles were dispersed in a blue phase liquid crystal comprising 36% wt chiral dopant and a 1:1 molar ratio of 6BA and 4-BCHA. POM measurements were conducted on a Nikon LEICAL100A polarizing optical microscope.

Results: Gold NPs functionalized with low MW PEG oligomer ligands are highly miscible with the blue phase mixture, with no phase separation observed up to a 10 wt%. Whereas the free PEO300 enhanced the BP stability, the AuNP-PEO300 had a negligible effect on the phase stability, similar to earlier studies of the same size AuNPs with mesogenic ligands in a cyanobiphenyl based BP mixture.

Conclusion: Gold nanoparticles functionalized with low molecular weight thiolated PEG have very high compatibility with the highly elastic blue phase; however, the BP stability is not affected that may be due to the localization of the AuNP-PEO300 into specifi c

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trapping sites in the cubic lattice of the BP disclination lines, which, in fact, may be a universal behavior of NPs in BPs that has been previously undetected. Further investigation of such system can provide worthwhile understanding of gold nanoparticles behavior in similar media in biological environments.

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STUDYING THE METABOLISM OF SUNSCREEN COMPOUNDS IN RAT AND HUMAN LIVER MICROSOMES USING LC-MS/MS

Amal Guesmi1, Leanne Ohlund1, Lekha Sleno1

1Université du Québec à Montréal

The exposure to UV radiation can induce adverse effects on human health, such as photo-aging, immunosuppression and cancers. Sunscreens are used as UV protection agents. However, some UV fi lters can also act as endocrine disruptors and carcinogens. The metabolism of active ingredients contained in sunscreens was studied using human and rat liver microsomes with liquid chromatography coupled to high-resolution tandem mass spectrometry. A focus of this study was to determine if these compounds can form reactive metabolites with potential toxic effects.

Six sunscreen compounds, including avobenzone, oxybenzone, homosalate, octisalate, octinoxate and octocrylene, were incubated with human and rat liver microsomes, NADPH and GSH. Controls were prepared without cofactors. Metabolite analysis was performed on a Shimadzu Nexera HPLC coupled with a Sciex 5600 TripleTOF system, in positive and negative electrospray mode. LC separation used a biphenyl reversed-phase column and gradient elution with water and ACN (both with 0.1% formic acid). Data were examined using Metabolite Pilot, PeakView and Masterview softwares (Sciex) to fi nd metabolites and adducts formed in these incubations.

We have detected GSH adducts for many of these compounds tested in both human and rat. We also detected hydrolysis products for compounds containing ester groups. High resolution MS/MS data was used for structural elucidation of metabolites and GSH adducts.

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SURFACE CONTAMINATION BY ANTINEOPLASTIC DRUGS IN TWO ONCOLOGY INPATIENT CARE UNITS

Delphine Hilliquin1, Audrey Chouinard2, Caroline Plante3, Cynthia Tanguay1, Jean-François Bussières1

1Unité de recherche en pratique pharmaceutique, Département de pharmacie, CHU Sainte-Justine, 2Centre Hospitalier de l’Université de Montréal, 3Unité d’oncologie, CHU Sainte Justine

Introduction: Numerous studies have shown the contamination of surfaces by antineoplastic drugs in healthcare facilities, mostly in pharmacy and outpatient areas. There is less data published about the surface contamination of patient care units. Workers exposed to traces of antineoplastic drugs are at risk of adverse health effects, mainly reproductive risks.

Objectives: Measure and describe the contamination of antineoplastic drugs in the patient care units of two teaching hospital centers.

Methods: Cross-sectional descriptive study. The study was conducted in the patient care units of two teaching hospitals in December 2017 and March 2018. The study targeted 36 comparable sampling points grouped into fi ve zones: nursing pod, teaching pod, corridor, drug storage room and patient room. At least one antineoplastic drug was administered within the last 24 hours in each targeted patient’s room. Patients were present in the room during the sampling and the cleaning of high touch surfaces was performed once a day. Area of 600 cm2 was wiped per sampling point. Samples were analyzed by Ultra Performance Liquid Chromatography- tandem mass spectrometer (UPLC-MS-MS). Ten antineoplastic drugs were analyzed: cyclophosphamide, cytarabine, docetaxel, 5-fl uorouracile, gemcitabine, ifosfamide, irinotecan, methotrexate, paclitaxel and vinorelbine.

Results: Hospital A and B had, respectively, 44 and 18 hematology-oncology beds located in buildings constructed in 1995 and 2017. Out of the 72 samples collected, 25 (35%) were positive to at least one antineoplastic drug: 18/36 for the hospital A (50%) and 7/36 for the hospital B (19%). The patient room was the most contaminated area (n=12 positive samples). Other positive samples were located in drug storage rooms (n=5), corridors (n=4), nursing pod (n=3) and other areas (n=1). The highest reported value (12 ng/cm2 for methotrexate) was measured on a pen used by healthcare workers in hospital A. Cyclophosphamide was found on 17 surfaces (14 and 3, respectively), cytarabine on 6 surfaces in hospital B, methotrexate on 16 surfaces (15 and 1, respectively), ifosfamide on 3 surfaces in hospital A, irinotecan on 2 surfaces in hospital A and vinorelbine on 1 surface in hospital A.

Conclusion: Antineoplastic drug traces were measured on different work surfaces on oncology care units from two teaching hospitals. Healthcare workers must protect themselves to reduce their risk of occupational exposure, particularly in the rooms of patients receiving a treatment with an antineoplastic drug. Patients themselves are probably a high source of contamination, via their skin and their excreta. Cleaning methods should also be reinforced.

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SYNTHÈSE D’ALCALOÏDES DE TYPE ASPIDOSPERMATANE VIA UNE CASCADE DE CYCLISATIONS SUIVIE D’UNE FORMATION NON-USUELLE D’INDOLINE

Jean-Philippe Fontaine1, Clémence Hauduc1, Guillaume Bélanger*1

1Université de Sherbrooke

Introduction. L’indole et ses bioisostères sont reconnus comme étant des groupements fonctionnels biologiquement actifs et rependus dans les alcaloïdes et les médicaments. La stratégie généralement utilisée pour la synthèse des alcaloïdes indoliques de type aspidospermatane est de former en premier lieu la portion indolique et ensuite broder le restant de la molécule autour de l’indole. Nous avons déjà démontré l’effi cacité de l’approche exploitant une polycyclisation en un seul pot réactionnel développée

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dans notre laboratoire pour accéder à un intermédiaire tricyclique avancé vers la synthèse de la tubotaiwine et congénères, mais de façon racémique. De plus, les méthodes connues ne permettront pas (ou diffi cilement) d’introduire la portion indoline en fi n de synthèse.

Objectif. 1) Développer une approche non racémique menant à l’intermédiaire tricyclique avancé. 2) Terminer la synthèse totale de la (+)-tubotaiwine et congénères à partir de cet intermédiaire avancé. 3) Développer une façon d’introduire la portion indoline en fi n de synthèse.

Méthodologie. Différentes approches sont explorées pour permettre la synthèse non racémique du précurseur d’étape clé (organocatalyse, auxiliaires d’Enders et d’Evans). L’incorporation de l’indoline est d’abord développée sur un composé modèle et sera ensuite appliquée dans la synthèse totale. Les approches envisagées consistent en une décarboxylation radicalaire oxydante avec piégeage intramoléculaire d’aniline.

Résultats. Un seul centre stéréogénique sur ce précurseur de cascade réactionnel contrôle la confi guration absolue de tous les centres stéréogéniques de la molécule fi nale. L’étape clé de cyclisation de Vilsmeier-Haack et de cycloaddition dipolaire-1,3 d’ylure d’azométhine génère trois cycles et trois liens carbone-carbone en une seule transformation. Les résultats présentés font état d’une approche non racémique développée avec succès, ainsi que les avancées récentes pour la mise au point d’une nouvelle méthode de formation d’indolines à partir de �-cétoesters modèles par voie radicalaire.

Conclusion. En incorporant la préparation d’indoline en fi n de synthèse, l’approche proposée pour les alcaloïdes aspidosperma est originale et effi cace. L’étape clé de cyclisations en cascade permet une augmentation de complexité remarquable, en générant le squelette tricyclique correctement fonctionnalisé des produits naturels. Le développement d’une nouvelle méthode de préparation d’indoline est particulièrement intéressante pour la préparation d’alcaloïdes ou de composés pharmaceutiques à base d’indole et diffi cilement accessible autrement.

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SYNTHÈSE DE NOUVEAUX GLYCOPEPTIDES POUR APPLICATIONS IMMUNOGÉNIQUES, ANTIFONGIQUES ET ANTITUMORAUX

Thomas Tremblay1, Vincent Denavit1, Denis Giguere1

1Université Laval

Beaucoup de polysaccharides ainsi que de glycopeptides font partie de la grande famille des antigènes. À l’aide de la synthèse totale d’antigènes, il est possible de mettre en place des outils afi n de sensibiliser le système immunitaire contre ces antigènes ou encore faciliter la détection de maladies. Comme les infections fongiques sont de plus en plus une cause importante de mortalité dans le monde, et que leur traitement représente des défi s importants pour les équipes médicales, la mise en place d’un vaccin à base de polysaccharides est une nouvelle approche très innovatrice. En effet, comme la surface des champignons est composée en majorité de chitine (polymère N-acétyl-D-glucosamine) et de chitosane (polymères D-glucosamine), il est donc possible de construire une

structure semblable à ces composantes.

L’objectif principal du projet est de synthétiser un oligosaccharide de chitine et un autre de chitosane qui aura le rôle d’imiter les antigènes des champignons et ainsi sensibiliser le système immunitaire pour que celui-ci apprenne à se défendre effi cacement contre (GlcNAc-beta-1-4)n et (GlcN-beta-1-4)n. Le pentasaccharide orthogonalement protégé sera couplé à une chaîne de polyglycine, qui lui permettra d’être fi xé sur des nanoparticules de mosaïque de virus de la papaye (PapMV) issues des travaux de notre collaborateur Denis Leclerc (CHUL, Centre de recherche en infectiologie).

Jusqu’à maintenant, la synthèse d’un monomère de chitosane couplé à une chaîne triglycine a été effectuée afi n d’évaluer la possibilité de fi xer ces types de molécules sur les PapMV. Ce monomère est présentement testé pour la réaction de greffage.

Les prochaines étapes sont de terminer la synthèse des antigènesde chitine et de chitosane. Ces molécules liées à cette protéine immunogénique permettra d’obtenir un potentiel vaccin antifongique.

Également, afi n de développer un futur outil de détection du cancer, la synthèse totale du Tn antigène couplé à une fonction d’ancrage a été effectuée. Ces antigènes, retrouvés sur les tumeurs cancéreuses, seront greffer à la surface de nanoparticules synthétisées par un collaborateur, le professeur Denis Boudreau. Son groupe de recherche pourra ainsi confi rmer par différentes techniques optiques s’il est possible de détecter l’interaction spécifi que entre des anticorps du Tn antigène, à l’intérieur de différents fl uides, et l’antigène lui-même à la surface des nanoparticules.

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SYNTHESIS OF BURKHOLDERIA PSEUDOMALLEI LIPOPOLYSACCHARIDE MIMICS AS POTENTIAL VACCINES AGAINST MELIOIDOSIS

Maude Cloutier1, Emmanilo Delar1, Seynabou Ndong1, Robert R. Hoyeck1, Kevin Muru1, Charles Gauthier1

1INRS - Institut Armand-Frappier

Gram-negative bacteria (GNB) Burkholderia pseudomallei (Bp) and Burkholderia mallei (Bm), the respective etiologic agents of

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melioidosis and glanders, are endemic in tropical and subtropical regions. Their potential use as bioterrorism weapons highlight the relevance of developing vaccines against these diseases. Bp and Bm produce lipopolysaccharides of similar structures. Their O-antigen (OAg), both the protective antigen and the virulence factor, is a linear heteropolymer containing a disaccharidic repeating unit composed of D-glucose and 6-deoxy-L-talose residues. Bp and Bm OAg is particular as it bears different methylation and acetylation patterns on the talose residue. Our team recently reported the synthesis of oligosaccharides mimicking these substitution patterns, and biological assays showed that polyclonal and monoclonal antibodies principally interacted with the terminal 6-deoxy-L-talose 3-O-methylated residue as well as the major intrachain residue of Bp and Bm.

Based on the hypothesis that tetrasaccharides bearing both the intrachain and terminal epitopes of Bp and Bm OAg could be potential antigens for the development of vaccines, our project addresses the obstacles inherent to the fabrication of synthetic glycoconjugate vaccines. Therefore, our objective is to develop a synthesis route to oligosaccharides mimicking Bp and Bm OAg, and ultimately evaluate their antigenicity and immunogenicity.

For this purpose, our methodology relies on the use of monosaccharidic building blocks equipped with participating and orthogonal protecting groups, offering a selectivity to the reactions and ensuring the preparation of anomerically pure oligosaccharides. Moreover, these groups allow the use of a [1 + 1 + 1 + 1] glycosylation methodology to assemble the tetrasaccharides of interest. The building blocks have been targeted so that they can be prepared by common synthetic route from commercially available sugars. NMR and HRMS analyzes are conducted to confi rm the structure and confi guration of the synthesized compounds.

Thus, the four targeted building blocks have been synthesized in global yields of 13%, 38%, 34%, and 48%. Optimization of the glycosylation conditions allowed us to prepare a tetrasaccharide of which all hydroxyl groups are protected. Since the penultimate step before obtaining one of the compounds of interest proved to be unsuccessful, a slightly modifi ed synthetic route is currently studied.

In the current global context, a special attention should be given to prophylactic measures against potential bioterrorist agents. It is by addressing the obstacles inherent to the synthesis of Bp and Bm antigenic mimics that our work could contribute to the well-being of society.

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SYNTHESIS OF POTENTIAL INHIBITORS OF BACTERIAL KDO-PROCESSING ENZYMES

Gokulakrishnan Ravicoularamin 1, Oscar Javier Gamboa Marin 1, Nassima Ameur 1, Gayetri Shreshta 1, Paul Gormand 1, Charles Gauthier 1

1INRS-Institut Armand-Frappier

There is an important need for new types of antibacterial agents in present days because of the increased resistance of pathogenic bacteria. Inhibiting enzymes involved in the biosynthesis of

polysaccharides from Gram-negative bacteria (GNB), such as lipopolysaccharides (LPS) and exopolysaccharides (EPS), stands as an underexplored approach to pursue. Such inhibition could ultimately lead in damaging the outer membrane of GNB, which would pave the way for the development of broad spectrum-antibiotics. Cytidine monophosphate 3-deoxy-d-manno-oct-2-ulosonic acid (CMP-Kdo) synthase is a crucial enzyme for LPS biosynthesis as it catalyses the rate determining step for the formation of lipid A-Kdo2, which is responsible of membrane integrity. Kdo residues are also found in the EPS of Burkholderia spp., which is an important component of bacterial biofi lm and is involved in the pathogenesis of Burkholderia-related infections.

Therefore, the objective of the research project is to synthesize Kdo mimics that could act as potential inhibitors of Kdo-processing enzymes involved in the biosynthesis of Kdo-containing LPS and EPS from pathogenic GNB. 2-Deoxy and 8-amino-2,8-deoxy Kdo derivatives along with their corresponding glycosides in both �- and �-anomeric forms have been synthesized through multi-step organic synthesis starting from d-arabinose. Compounds have also been prepared under their acetylated forms in order to improve their penetration to the cytoplasm owing to bacterial esterases. As a preliminary assay, Kdo derivatives have been evaluated for their ability to inhibit the formation of EPS from Burkholderia spp. in collaboration with the group of Prof. Éric Déziel from INRS-Institut Armand-Frappier. We showed that 2-adamantane glycosides of Kdo are able to prevent the formation of mucoid bacteria and that only the �-forms are active. In order to quantify the inhibition, 8-azido-Kdo have been prepared and will be used to label the EPS of bacteria through strain-promoted alkyne-azide cycloaddition with a dibenzylcyclooctyne derivative covalently linked to a fl uorescent dye. Ultimately, the research project could generate novel sugar-based chemical entities, which could be used as broad-spectrum antibiotic agents against pathogenic GNB.

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TARGETING SURVIVING TO TACKLE CANCER CHEMORESISTANCE IN RETINOBLASTOMA

Victor Passos Gibson1, Rabeb Mouna Derbali1, Ghina Moussa1, Pierre Hardy2, Jeanne Leblond Chain1

1Faculté de Pharmacie, Université de Montréal, 2CHU Sainte-Justine

Introduction: Cancer is the leading cause of death in Canada. One of the major challenges in the cancer therapy is chemoresistance, which plays a critical role in cancer dissemination, relapse and patient clinical outcome. In retinoblastoma, the most common cancer affecting children eyes, refractory cancer is treated by enucleation in order to avoid brain metastasis. Overexpression of the oncogene survivin is recurrent in many cancer types, including retinoblastoma. Survivin upregulation results in apoptosis inhibition, cell mitosis stimulation and DNA repair. Therefore, survivin silencing through small-interfering RNA (siRNA) technology has emerged as a powerful approach in cancer therapy to overcome chemoresistance. However, delivery issues are still a major barrier to the clinical development of siRNA therapies. Objectives: Here we

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propose a novel pH-sensitive liposome to deliver a survivin-targeted siRNA in vitro and evaluate its synergy with chemotherapeutics. Methodology: survivin-targeted nanocomplex (STN) composed of pH-sensitive liposomes and survivin-targeted siRNA were screened for silencing effi ciency at a panel of cancer cell lines, including retinoblastoma cells (Y79). We also evaluated the impact of survivin silencing on cell cycle progression and proliferation of Y79 cells. Finally, we also measured the effect of different chemotherapeutics on survivin and caspase-3 expression in Y79 cells to rationally select a drug to perform viability studies with and without STN transfection. Results and conclusion: STN silenced survivin to an extent comparable or higher than Lipofectamine RNAiMAX in the cancer cell lines screened (lung, breast, ovarian, colon, cervix, retinoblastoma). In Y79 cells, STN completely depleted protein level 96 hours after transfection as confi rmed by western blot. Furthermore, survivin downregulation also arrested Y79 cells at G2/M phase and their proliferation in a time-dependent fashion when compared to non-transfected cells. We also evaluated the mRNAs levels of survivin and capase-3 in Y79 cells following the treatment with four chemotherapeutics currently used in the retinoblastoma protocol. We rationally selected carboplatin, which upregulated survivin and downregulated caspase-3 mRNA levels by 1.5-fold and 2-fold, respectively. In the viability study, survivin silencing signifi cantly improved carboplatin effectiveness when compared with non-transfected cells. In summary, the results reported hold a promising clinical translational application, encouraging further experimentation in vivo.

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THE ANTIOXIDANT EFFECT OF THE CD36 LIGAND MPE001 IN THE CONTEXT OF AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION

Marie-France Dorion1, Ken Itoh2, Huy Ong1

1Faculté de Pharmacie, Université de Montréal, 2Department of Stress Response Science, Graduate School of Medicine, Hirosaki University

Introduction Age-related macular degeneration (AMD) is one of the leading cause of irreversible blindness in the elderly population. Oxidative stress and chronic infl ammation are thought to cause the dysfunction of the retinal pigmented epithelium (RPE) and the subsequent degeneration of the macula. The Nuclear factor erythroid-derived 2-like 2 (NRF2) pathway is crucial for RPE to fi ght oxidative stress, as NRF2-/- mice develop age-related retinopathy. We have previously shown that selective CD36 ligands improve retinopathy in ApoE-/- mice fed with high-fat high-cholesterol diet. Although selective CD36 ligands are known to induce the accumulation of 15-deoxy-∆12,14-PGJ2, an activator of NRF2, their effect on NRF2 activity has yet to be elucidated.

Objectives Our aims are 1) to study the potential antioxidant and cytoprotective effects of the novel CD36 ligand MPE001 in RPE, and 2) to assess the role of NRF2 in mediating these effects.

Methods Oxidative insults were infl icted on hTERT RPE-1 (ATCC® CRL-4000TM) by sodium iodate. The effect of MPE001 on sodium iodate-induced reactive oxygen species production and cytotoxicity

were investigated. The involvement of 15-deoxy-∆12,14-PGJ2 was assessed by using a selective inhibitor of COX-2, NS-398.

Results MPE001 was found to reduce the reactive oxygen species production and the apoptosis of hTERT RPE-1 caused by sodium iodate. The cytoprotective effect of MPE001 was COX-2 dependent.

Conclusion We have shown for the fi rst time that a CD36 ligand confers cytoprotection to RPE exposed to oxidative stress. This fi nding suggests that CD36 ligands might be effective at maintaining RPE integrity in the context of AMD.

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TRAITEMENT DU CANCER DE LA PROSTATE LOCALISÉ : COMMENT LES HOMMES EN RÉGION ÉLOIGNÉE DE L’ABITIBI-TÉMISCAMINGUE FONT LEUR CHOIX

Abir El-Haouly1, Hares El-Rami3, Frédéric Liandier3, Alice Dragomir2, Anaïs Lacasse1

1Université du Québec en Abitibi-Témiscamingue, 2McGill University, 3Centre intégré de santé et de services sociaux de l’Abitibi-Témiscamingue

Dans le contexte de la prise en charge du cancer localisé de la prostate, les hommes se voient offrir un choix de traitements démontrés équivalents en effi cacité, mais différents en termes d’effets indésirables. Actuellement, ce choix est une problématique peu documentée chez les personnes vivant en région éloignée, contexte où l’accès à certains traitements offerts uniquement dans les grands centres est conditionnel à des déplacements sur plusieurs centaines de kilomètres et à certains coûts non couverts par le système de santé. Objectifs : Caractériser le choix de traitement des hommes atteints de cancer de la prostate localisé habitant la région éloignée de l’Abitibi-Témiscamingue et en identifi er les déterminants. Méthode : Entre novembre 2017 et avril 2018, des hommes atteints de cancer de la prostate ont été recrutés à la clinique externe d’urologie du Centre intégré de santé et de services sociaux de l’Abitibi-Témiscamingue - Hôpital de Rouyn-Noranda. Les données ont été colligées grâce à un questionnaire autoadministré. Résultats : Un total de 107 patients (âge moyen : 68 ± 7,46) atteints d’un cancer localisé et ayant eu à faire un choix de traitement a participé à l’étude. La radiothérapie était le traitement le plus fréquemment choisi (67,3%), suivie de traitements disponibles en région, soit la chirurgie (23,4%) et la surveillance active (9,3%). La majorité des patients a rapporté avoir choisi le traitement qui offrait la meilleure de chance de guérir (88,8 %) et préférait jouer un rôle actif dans ce choix (53,3%). Quant aux déterminants du choix de la radiothérapie, traitement offert hors région, les résultats de la régression logistique multivariée ont montré que : 1) les hommes ayant un stade de cancer ≤ T2a avaient moins de chance de choisir ce traitement (p = 0, 000; OR: 0,022; IC95%: 0,004-0,114) tandis que ceux qui ont un score de Gleason élevé avaient plus de chance de le choisir (p = 0, 021; OR: 3,811; IC95%: 1,335-10,879). Les variables âge, revenu, état civil, niveau de scolarité et taux d’APS ne sont pas apparus comme des déterminants du choix de traitement (p < 0,05). Conclusion : Bien que la radiothérapie ne soit pas offerte dans la région de l’Abitibi-Témiscamingue, elle est le traitement le

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plus fréquemment choisi. Malgré l’absence de données probantes permettant de dire que la radiothérapie est plus effi cace que les autres traitements, la perception d’une meilleure effi cacité est un élément de justifi cation pour une grande majorité de patients.

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UTILISATION D’UN SUPPORT SOLIDE POUR LE DÉVELOPPEMENT D’UNE MÉTHODOLOGIE DE SYNTHÈSE DE GLYCOPEPTIDES

Gabrielle Robert-Scott1, Thomas Tremblay1, Antoine Carpentier1, Christopher Bérubé1, Normand Voyer1, Denis Giguere1

1Université Laval

Utilisation d’un support solide pour le développement d’une méthodologie de synthèse de glycopeptides

Gabrielle Robert-Scott, Thomas Tremblay, Antoine Carpentier, Christopher Bérubé, Normand Voyer, Denis Giguère*

Département de Chimie, Université Laval, 2325 rue de l’Université, Québec, Qc, Canada, G1V 0A6

Certains glycopeptides possèdent des applications biologiques et thérapeutiques intéressantes, mais la synthèse de ceux-ci peut s’avérer de vrais défi s synthétiques. En effet la formation de liens peptidiques en solution présente plusieurs désavantages comme de faibles rendements ainsi que des problèmes lors des purifi cations. L’objectif principal du projet est donc de développer une nouvelle méthode de couplage peptidique entre un glucide possédant une fonction amine et un peptide installé sur résine oxime. Cette méthode permet effi cacement et rapidement de synthétiser plusieurs glycopeptides.

Les conditions de couplage peptidique ont tout d’abord été optimisées pour ensuite synthétiser différents analogues afi n de tester la robustesse et la fl exibilité de cette nouvelle méthode. L’infl uence des groupements protecteurs des glucides ainsi que l’effet de la position de l’amine ont ensuite été testés. Différents groupements protecteurs ont été utilisés permettant ainsi de vérifi er l’effet d’encombrement de ceux-ci sur le sucre aminé et l’effet de leur rigidité. De plus, quatre différentes positions de l’amine ont été testées en plus de vérifi er si la méthode était applicable sur des glucides plus complexes tel un disaccharide. Chacun des analogues a été testé avec différents dipeptides permettant de vérifi er l’effet de la longueur de celle-ci, l’effet d’encombrement et la stéréoisomérie des acides aminés. De plus, des chaînes peptidiques plus longues ont été clivées de la résine afi n de vérifi er l’effet de la longueur du peptide sur le rendement. Pour terminer, la déprotection des glucides dans des conditions standards permet d’obtenir rapidement des nouveaux glycopeptides d’intérêts biologiques.

La diversité de notre méthode nous a permis de synthétiser et caractériser plus de 30 analogues. Une position de l’amine moins encombrée ainsi qu’un groupement protecteur plus rigide permettent d’obtenir des rendements supérieurs. La méthode de couplage peptidique s’avère davantage effi cace avec certains groupements protecteurs spécifi ques. Également, la méthode utilisant des conditions douces permet de générer des liens peptidiques en présence de groupements protecteurs pouvant être

sensibles à la présence d’acides.

L’objectif à plus long terme est d’utiliser la méthodologie développée pour former différents dérivés qui ont potentiellement des propriétés antibactériennes. Différents glucides plus complexes seront synthétisés et appliqués au nouveau procédé développé.

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UTILISATION DES VÉSICULES EXTRACELLULAIRES DU PETIT LAIT DE BREBIS POUR DÉVELOPPER UN TEST DE STRUCTURE-ACTIVITÉ POUR LE DCIR

Gabriel Pépin1, Abderrahim Benmoussa1, Émilie Côté1, Benjamin Goyer1, Maurice Dufour2, Patrick Provost1, Caroline Gilbert1

1Université Laval, Faculté de médecine, département de microbiologie-infectiologie-immunologie, Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval, axe maladies infectieuses et immunitaires, 2Maison d’affi nage Maurice Dufour

Introduction : Le DCIR (Dendritic Cell ImmunoReceptor) est une lectine de type C présente sur les cellules dendritiques (DC) et les lymphocytes T CD4+ (LTCD4) infectés par le virus de l’immunodéfi cience humaine de type 1 (VIH-1). Ce récepteur favorise l’attachement du VIH-1 aux DC grâce à une interaction entre la glycoprotéine GP-120 du virus et le domaine CRD (Carbohydrate Recognition Domain) du DCIR. Cette liaison inhibe l’activation des TLR 8 et 9, diminuant la réponse immunitaire. Ainsi, chez les patients VIH-1 positif, le DCIR pourrait devenir une cible immunomodulatrice potentielle. Bien que plusieurs inhibiteurs du DCIR diminuent l’infection au VIH-1 in vitro, la spécifi cité de ces nombreuses molécules doit être évaluée. Un test de structure-activité (SAR) doit être développé afi n de déterminer les IC50 des molécules inhibitrices du DCIR dans le but de trouver les molécules avec le meilleur potentiel inhibiteur. Les interactions entre les sucres et les récepteurs de types lectines étant de faibles avidités, les ligands et/ou le récepteur devraient être sous une forme multimérique.

Objectifs : Afi n d’accroitre l’avidité et de mimer plus précisément une interaction du DCIR avec le virus dans un contexte physiologique, des vésicules extracellulaires (VE) isolées du petit lait de brebis seront fonctionnalisées avec des ligands du DCIR pour réaliser un SAR sur des cellules Raji-CD4 exprimant le DCIR ou d’autres lectines de type C.

Méthodologie : Les VE du petit lait de brebis ont été purifi ées par ultracentrifugations successives (35 000 x g 2h, 100 000 x g 1h, 100 000 x g 16h). Elles ont été caractérisées et comptées. Les VE ont été marquées avec le DiD avant d’être incubées avec les cellules Raji-CD4 exprimant ou non le DCIR. Les cellules ayant capturé des VE ont été mesurées par cytométrie en fl ux et visualisées en microscopie.

Résultats : Les résultats obtenus valident notre capacité à purifi er des VE du petit lait de brebis. Les VE provenant de la fraction 100 000 x g 1 h ont été quantifi ées en cytométrie en fl ux. Ces VE ont été incubées avec les différentes lignées cellulaires et le pourcentage de cellules ayant capturé les VE a été déterminé par cytométrie en fl ux.

Conclusion : Les VE purifi ées du petit lait de brebis ont le potentiel d’être fonctionnalisées avec des ligands du DCIR et pourront être

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utilisées dans la détermination des IC50 des molécules inhibitrices du DCIR dans un contexte physiologique où le DCIR conservera sa glycosylation.

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VAGUS NERVE DETECTION OF INDUCED ALLERGIC RESPONSE

Trevor Rajchgot1, Sebastien Talbot1, Audrey Claing1, Theo Crosson1, Clara Soulard1

1Université de Montréal

Introduction. Half of severe asthma patients suffers from uncontrolled exacerbations. Although several classes of drugs control asthma symptoms and help abort attacks, no treatment accelerates the resolution of infl ammation. Recent work has shown that interactions between the nervous and immune systems occur in allergic states, and may initiate allergic airway infl ammation.

Objective. We aim to investigate the role of the vagal sensory neurons in the in vivo detection of invading allergens.

Methodology. To test this aim, we will use the classic ovalbumin (OVA) mouse model of asthma. 8-week-old male CD1 (Charles River #022) mice were sensitized (day 0 and 7) by a 200μl i.p. injection of a solution containing 1 mg/ml OVA and 5 mg/ml aluminum hydroxide (AlOH; adjuvant). One week after the second sensitization, mice were anesthetized (induced by 3% isofl urane and maintain under 1% isofl urane), with their vagus nerves surgically exposed and patched with a cuff electrode. The mice were sequentially challenged (100 μl) with intraperitoneal saline (negative control), IgE-OVA (complex of 1 μg/ml mouse monoclonal IgE anti-OVA with 100 μg/ml of ultra-pure LPS-free OVA, formed by moderate shaking (30min, RT)), and capsaicin (300nM; control for nociceptor-functionality). The vagus nerve electrical response was then recorded by whole nerve electrophysiology (5 min before and after ligands). These electrical signals were then analyzed using the BioPac software by taking averages of the electrical nerve potential before (baseline) and after each injection; fold changes were calculated and group differences were analyzed using GraphPad Prism.

Results. In comparison with saline (fold change: 0.797 sensitized, 0.967 naïve), the administered capsaicin (2.258 sensitized, 2.403 naïve) injections induced an increase in vagus nerve compounded electrical activity in naïve and allergen-sensitized mice. In contrast, only allergen-sensitized mice (4.6 vs 1.0 fold) responded to IgE-Ova injection. Finally, to exclude mast cell-released histamine as the cause of the increase in vagus nerve activity triggered by IgE-OVA, we will perform the same procedure in mice lacking mast cells (c-kit-/-).

Conclusions. This experiment suggests that allergen-sensitized mice vagal neurons partake in the detection of immune complexes.

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LA SUBSTITUTION AU VALSARTAN PSEUDOGÉNÉRIQUE NE SEMBLE PAS ASSOCIÉE À UN EFFET NOCEBO

Jacinthe Leclerc1,2, Jennifer Midiani gonella 2,3, Claudia Blais1,4, Louis Rochette1, Denis Hamel1, Line Guénette4,5, Claudia Beaudoin1,5, Paul

Poirier4,6

1Institut national de santé publique du Québec, Bureau d’information et d’études en santé des populations, 2Université du Québec à Trois-Rivières, Département des Sciences infi rmières, 3Université de Sao Paolo, École des Sciences infi rmières de Ribeirao Preto, 4Université Laval, Faculté de Pharmacie, 5Centre de recherche du CHU de Québec, Axe Santé des populations et pratiques optimales en santé, 6Centre de recherche de l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec

Introduction : Contrairement à la plupart des médicaments génériques, les médicaments pseudogénériques contiennent exactement les mêmes ingrédients inactifs que leur homologue de marque (« original »). Suite à la substitution à un médicament générique régulier, un patient vit parfois des effets indésirables qu’il peut attribuer à la substitution. Les professionnels de la santé, quant à eux, attribuent fréquemment ces effets indésirables à un effet nocebo, soit une réaction négative à un traitement en raison d’idées préconçues. Dans la littérature, ce sujet a été peu étudié.

Objectif : Évaluer si la substitution au médicament générique est suivie d’un effet nocebo en comparant la survenue d’événements indésirables dans la population ayant été substituée au valsartan pseudogénérique comparativement à la population utilisant de façon continue le valsartan original.

Méthodologie : À partir de 2011, une cohorte rétrospective d’utilisateurs de valsartan (original vs. pseudogénériques) âgés de 66 ans et plus a été constituée à partir des données du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec. Le début du suivi a été déterminé par la date exacte de la substitution aux pseudogénériques pour les exposés. Pour prévenir un biais de temps immortel chez les non-exposés (utilisateurs d’original), une date correspondante de substitution leur a été attribuée par appariement aléatoire (« time distribution matching »). Des modèles ajustés de régression de Cox à risque proportionnels (rapport de taux, RT) ont comparé le délai avant la survenue d’un événement indésirable (consultation à l’urgence, hospitalisation ou décès) jusqu’à 60 jours de suivi entre les ex posés et les non-exposés. Les hypothèses de validité ont été évaluées (censure non-informative et proportionnalité des risques).

Résultats : Dans la cohorte (exposés, N = 15 758; non-exposés, N = 13 554), l’âge moyen était de 76 ans, il y avait 60 % de femmes, 90 % d’hypertension et 13 % d’insuffi sance cardiaque. Le rapport de taux (RT; [intervalle de confi ance à 95%]) d’événement indésirable jusqu’à 60 jours était de 1,03 [0,95-1,11] (p = 0,55) pour la consultation à l’urgence, 1,04 [0,91-1,19] (p = 0,58) pour l’hospitalisation et 0,56 [0,29 à 1,07] (p = 0,08) pour le décès. Tous les modèles respectaient les hypothèses de validité.

Conclusion : Les rapports d’événements indésirables dans la population substituée au valsartan pseudogénérique étaient similaires à ceux de la population n’ayant pas substituée. L’effet nocebo ne semble pas être associé à la substitution aux pseudogénériques dans cette cohorte. Des études cliniques pourraient valider ces résultats.

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1 - Acute postoperative opioid trajectories and long-term outcomes in pediatric patients after surgeryMandy Le

2 - Cumate-inducible CHO platform for enhanced expression of recombinant proteinsYves Durocher

3 - Deprescribing conversations: an exploratory study on provider-patient communication.Marie-Thérèse Lussier

4 - Individual benzodiazepine exposure during early pregnancy and the risk of spontaneous abortionJin-Ping Zhao

5 - Méropénem par voie injectable : Pour une gestion revisitée du temps d’entreposage avant administration de préparations en seringue ou en sac de polychlorure de vinyle à l’IUCPQBenoit Drolet

6 - Nanomedicine to streamline the development of endoplasmic reticulum stress aggravatorsNicolas Bertrand

7 - Novel synthetic glycoconjugates as antifungal immunogenic toolsDenis Giguere

8 - Polyhydroquinoléines substituées à partir d’acides aminés à l’aide d’une cascade de cyclisation à six transformationsGuillaume Bélanger

9 - Prevalence and predictors of opioid use during pregnancy over 15 years in the Quebec Pregnancy Cohort Odile Sheehy

10 - QUANTITATIVE SENSORY TESTING AS A CLINICAL PAIN ASSESSMENT TOOL IN CHILDREN AND ADOLESCENTS SUFFERING FROM CHRONIC PAINAlice Bruneau

11 - Relative frequency and risk factors for prolonged opioid use after surgery and trauma: a systematic review and meta-analysisPagé MG

12 - Rôles et besoins des pharmaciens communautaires en GMF au Québec: une étude réalisée en vue de créer une communauté de pratique de pharmaciens en GMF Anne Maheu

13 - The Development of a Less Toxic Anti-Infl ammatory Drug for the Treatment of GoutGuillaume Paré

14 - What about the objective of WHO « virtual elimination » of new paediatric HIV infections in Cameroon at the end of 2015? A computer simulation-based assessmentHermine NGUENA

Présentation par affi ches - membres réguliers et associés

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ACUTE POSTOPERATIVE OPIOID TRAJECTORIES AND LONG-TERM OUTCOMES IN PEDIATRIC PATIENTS AFTER SURGERY

Mandy Le1, Don Daniel Ocay2,3, Jean A. Ouellet1,2,4, Gabrielle Pagé5,6, Catherine E. Ferland1,2,7

1Faculty of Medicine, McGill University, Montreal, Canada, 2Shriners Hospitals for Children-Canada, Montreal, Canada, 3Department of Experimental Surgery, McGill University, Montreal, Canada, 4Department of Orthopedics, McGill University, Montreal, Canada, 5CRCHUM, 6Département d’anesthésiologie, Université de Montréal, Montréal, Canada, 7Department of Anesthesia, McGill University, Montreal, Canada

Aims:Characterize opioid trajectories in the acute postoperative period, identify predictors of opioid trajectory membership and determine associations between opioid trajectories and long-term patient outcomes of adolescents with idiopathic scoliosis scheduled to undergo posterior spinal fusion.

Material and Method:In adolescents with idiopathic scoliosis, medication use, pain and mental health status were assessed at baseline. Cumulative 6-hour opioid consumption was recorded for up to 5 days after spinal surgery. At 4-6 weeks and 6 months after surgery, medication use, pain and physical function were evaluated. Growth mixture modeling was used to identify opioid trajectories.

Results:One hundred and six patients were included in the study. Mean cumulative opioid consumption in the acute postoperative period was 13.23 ±5.20 mg/kg. The model with the best fi t contained 5 acute postoperative opioid trajectories and a quadratic term (AIC = 6703.26, BIC = 6767.19). Opioid trajectories differed in the total amount of opioids consumed and the rate of opioid intake over the acute postoperative period. Intraoperative epimorphine dose was a predictor of opioid trajectory membership (p = 0.0498). Opioid trajectory groups were signifi cantly associated with pain at 4-6 weeks (p = 0.0103) and 6 months (p = 0.0457) after surgery.

Conclusions:Intraoperative epimorphine dose predicts opioid trajectory membership in the acute postoperative period. The 5 opioid trajectories are associated withlong-term pain in pediatric patients after surgery.Understanding the acute postoperative period and its association with baseline predictorsand long-term patient outcomeswill allow forpersonalizedperioperative care.

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CUMATE-INDUCIBLE CHO PLATFORM FOR ENHANCED EXPRESSION OF RECOMBINANT PROTEINS

Yves Durocher1

1Conseil national de recherche Canada

Introduction: The production of recombinant proteins (r-proteins) in stably transfected mammalian cells is an essential activity for many drug discovery and biologics development projects. The fi rst step for generating stably transfected mammalian cells expressing r-proteins is to transfect the cells with a plasmid DNA containing two expression cassettes, one for the gene of interest and one for a drug resistance gene allowing the selection of high expressers.

Often cells will not cope with the simultaneous stress of high level expression of a challenging r-proteins (e.g. membrane proteins, cytokines, bispecifi c antibodies, etc) and the one resulting from the presence of the selection agent. The inability of producing suffi cient quantities of r-proteins often represent a bottleneck for the advancement of a discovery project. Alternative approaches are required, especially when a mammalian cell expression system is needed to provide proper post-translational modifi cations (glycosylation, maturation…)

Objective: Our hypothesis is that the use of an inducible expression system may alleviate this bottleneck by dampening r-protein expression stress during the selection process. Our objective was to evaluate the usefulness of the cumate-inducible switch for the generation of stable CHO cells expressing various challenging r-proteins (cytokines, receptor ectodomains, transmembrane proteins and one nuclear protein).

Methods: We use the cumate-inducible gene switch to control expression of several r-proteins. Following transfection, selection of cells having stably integrated the expression plasmid was done under non-induced or induced conditions. Productivity of the resulting stable cells was then evaluated.

Results: Performing the selection phase in the non-induced state signifi cantly reduced cell mortality compared to the induced state. Productivity of the selected cells was signifi cantly higher for many (50-500%), but not all, r-proteins tested. The cumate-inducible switch allows the generation of stable CHO population in two weeks post-transfection where more than 95% of the cells expressed high levels of membrane proteins. For one receptor ectodomains fused to an IgG1 antibody Fc fragment, level of expression reached (>1g/L) in a 14 days fed-batch.

Conclusion: Herein, we show that the ability to regulate r-protein expression during the selection process confers an advantage for generating high-producing cells. Reducing expression level (non-induced state) during pool selection process dramatically enhances r-protein productivity compared to stably transfected cells selected in the presence of the inducer, mimicking a constitutive expression system.

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DEPRESCRIBING CONVERSATIONS: AN EXPLORATORY STUDY ON PROVIDER-PATIENT COMMUNICATION.

Claude Richard1, Marie-Thérèse Lussier1,2, Marie-Eve Lavoie1, Justin Turner3,4, Denis Roberge5, Barbara Farrell6,7,8, Cara Tannenbaum4,9

1Équipe de recherche en soins de première ligne, Centre intégré de santé et de services sociaux de Laval, 2Département de médecine de famille et de médecine d’urgence, Université de Montréal, 3Département de pharmacie, Université de Montréal, 4Centre de recherche de l’Institut universitaire de gériatrie de Montréal, 5Entre les Lignes inc., 6Bruyère Research Institute, 7Department of Family Medicine, University of Ottawa, 8School of pharmacy, University of Waterloo, 9Facultés de médecine et de pharmacie, Université de Montréal

INTRODUCTION: Deprescribing, the process of reducing or stopping an unnecessary or potential harmful medication, has been proposed

Présentations par affi ches - membres réguliers et associés

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for reducing polypharmacy and inappropriate use of medications. Patient involvement is essential to deprescribing. However, little is known about how patients and healthcare providers (HCP) communicate around deprescribing.

OBJECTIVES: To explore patterns of conversation initiation, style and content for deprescribing conversations between patients and HCP when a patient-targeted educational intervention on proton pump inhibitors (PPI) or benzodiazepines is delivered before or after a primary care encounter.

METHODS: Participants of this exploratory study were HCP (n=13) working in primary care practices (n=3) in Montreal, Canada, and patients aged 65 years and older (n=24) who were chronic users of PPIs and/or benzodiazepines. Eligible patients were identifi ed by the electronic medical records and invited to participate in the study. All HCP were given access to a short web-based training session on medication harms and deprescribing communication strategies. Patients received an evidence-based educational brochure on potential harms and benefi ts of their PPI or benzodiazepine prior to (n=15) or after (n=9) seeing their HCP. Conversations were audio-recorded and coded using MEDICODE to analyse who initiated the conversation, whether it followed a monologue or dialogue style, and to what extend the thematic content addressed issues pertaining to: “dosage/instructions”, “medication action”, “risk/adverse effects”, “attitudes/emotions”, “adherence” and “follow-up”. Analysis of the deprescribing conversations was performed with comparison between patients who received the brochure before or after their encounter.

RESULTS: Patients were mostly women (67%) with a mean age of 74±6 years. For PPI users, prior education resulted in a greater proportion of patients initiating deprescribing conversations (44% vs 17%) and dialogue-style interactions (48% vs 28%). Amongst benzodiazepine users, conversation initiation was similar in the two groups (52% vs 47%) as were dialogue-style interactions (53% vs 48%). Variation in the content of PPI and benzodiazepine deprescribing conversations illustrates two different approaches. Conversations focused on the logistics of “how to deprescribe” for PPI users while they focused more on “if I should deprescribe, then…” for benzodiazepine users.

CONCLUSION: Pre-education seems promising for promoting patient participation in conversations with their HCP about deprescribing for PPI users. However, it had a less marked effect on patient-HCP conversations for benzodiazepine users. Whether the conversation variations observed (topics/discussion style) result in deprescribing outcomes will require further studies.

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INDIVIDUAL BENZODIAZEPINE EXPOSURE DURING EARLY PREGNANCY AND THE RISK OF SPONTANEOUS ABORTION

Jin-Ping Zhao1, Odile Sheehy1, Anick Bérard1,2

1Research Center, CHU Sainte-Justine, Montreal, Quebec, 2Faculty of Pharmacy, University of Montreal, Montreal, Quebec

Introduction: Benzodiazepines are frequently prescribed during pregnancy. A recent population-based study shown that early pregnancy benzodiazepine exposure was associated with an increased risk of spontaneous abortion. No study has examined the risk of spontaneous abortion associated with individual benzodiazepine prenatal exposures. Data concerning the safety of individual benzodiazepines are of major clinical relevance.

Objective: We quantifi ed the risk of spontaneous abortion associated with prenatal benzodiazepine use as a class and for individual benzodiazepine.

Method: We conducted a nested case-control study in a cohort of pregnancies insured by the Quebec Public Insurance Plan between 1/1/1998 and 31/12/2008. Each case of spontaneous abortion was randomly matched to 5 controls on the index date (date of spontaneous abortion), gestational age and calendar year of pregnancy. Use of benzodiazepines was defi ned by fi lled prescriptions and was compared with non-use. Benzodiazepine exposure was identifi ed as 1) use in the year prior to the fi rst day of gestation (to control for confounding by indication), and 2) from the fi rst day of gestation until index date. We considered the 10 most frequently prescribed individual benzodiazepines in the Quebec Pregnancy Cohort including long-acting benzodiazepine—chlordiazepoxide, clonazepam, diazepam and fl urazepam; intermediate-acting benzodiazepine—bromazepam, lorazepam and temazepam; and short-acting benzodiazepine—alprazolam, oxazepam and triazolam. Conditional generalized estimating equation regressions were used to estimate odds ratios (OR) and 95% confi dence intervals (CI) for the risk of spontaneous abortion.

Results: A total of 694 (4.0%) of the 17,180 pregnancies ending with a spontaneous abortion had at least one fi lled prescription for benzodiazepine during pregnancy, as compared with 1,505 (1.8%) of the 85,562 matched controls. After adjusting for potential confounders, early pregnancy benzodiazepine exposure was associated with an increased risk of spontaneous abortion (aOR 1.55, 95%CI 1.36-1.76); but not pre-pregnancy exposure (aOR 0.99, 95%CI 0.90-1.08). Early pregnancy exposure to clonazepam (aOR 1.29, 95%CI 1.07-1.57), lorazepam (aOR 1.42, 95%CI 1.15-1.75), oxazepam (aOR 1.37, 95%CI 1.01-1.85) and temazepam (aOR 1.70, 95%CI 1.08-2.67) were associated with an increased risk of spontaneous abortion.

Conclusion: Maternal exposure to clonazepam, lorazepam, oxazepam and temazepam during early pregnancy was associated with an increased risk of spontaneous abortion. Benzodiazepine exposure before pregnancy alone was not increasing the risk of spontaneous abortions, indication that fi ndings cannot be explained by indication bias.

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MÉROPÉNEM PAR VOIE INJECTABLE : POUR UNE GESTION REVISITÉE DU TEMPS D’ENTREPOSAGE AVANT ADMINISTRATION DE PRÉPARATIONS EN SERINGUE OU EN SAC DE POLYCHLORURE DE VINYLE À L’IUCPQ

Sylvie Pilote1, Erika Grimard1, Audrey Vachon2, Julie Racicot2, Benoit Drolet1,3, Chantale Simard1,3

1CRIUCPQ , 2IUCPQ , 3Université Laval

Introduction: Le méropénem est un antibiotique à large spectre de la classe des carbapénems, couramment utilisé dans les hôpitaux pour traiter entre autres les infections et surinfections compliquées. Ce médicament est disponible sous forme de poudre qui doit être reconstitué pour administration par voie intraveineuse en bolus ou par perfusion. Plusieurs études de stabilité ont été effectuées à travers le monde avec différents solutés, à différentes températures et concentrations mais il demeure diffi cile d’arriver à un consensus afi n d’établir une durée de conservation qui garantisse un traitement effi cace et sécuritaire.

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Objectifs: L’objectif de cette étude était d’évaluer la stabilité du méropénem préparé dans l’eau stérile ou dans le NaCl 0,9% en seringue ou en sac de polychlorure de vinyle (PVC), afi n de déterminer si les modes de préparation et de conservation préconisés à l’IUCPQ peuvent être optimisés.

Méthodologie: Six reconstitutions de méropénem (en triplicata) préparées soit en seringue dans l’eau stérile à 30 et 40 mg/mL, en seringue dans le NaCl 0,9% à 30 et 40 mg/mL ou en sac de PVC dans le NaCl 0,9% à 30 et 40 mg/mL ont été analysées. Les diverses préparations ont été conservées à 4°C pendant toute la durée de l’étude. La quantifi cation d’un aliquot de méropénem de chacune des préparations, prélevé à 0, 24, 36, 42, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120 heures a été réalisée par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) couplée à un détecteur ultraviolet à 298 nm.

Résultats: L’entreposage des échantillons pendant 120 heures à 4� entraîne une dégradation moyenne du méropénem de 22±1% par rapport à la concentration de départ peu importe le diluant utilisé ou la concentration. On observe déjà une perte de plus de 10% après 48 heures d’entreposage à 4 �C. Il n’y a aucune différence signifi cative observée dans le profi l de dégradation, quel que soit le type de conditionnement.

Conclusion: La pharmacopée américaine (USP) défi nit la stabilité comme étant la capacité d’un produit à retenir au moins 90% de la concentration initiale de l’ingrédient actif, à l’intérieur de limites spécifi ques et à travers sa période d’entreposage et d’utilisation.

Les données de cette étude confi rment donc que les solutions de méropénem, préparées à l’IUCPQ , sont adéquates pour maintenir une stabilité et des paramètres physico-chimiques optimaux, lorsqu’elles sont conservées à 4°C et administrées dans les premières 48 heures et ce, quel que soit le mode de reconstitution.

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NANOMEDICINE TO STREAMLINE THE DEVELOPMENT OF ENDOPLASMIC RETICULUM STRESS AGGRAVATORS

Nicolas Bertrand1, Donald Poirier2

1Faculté de Pharmacie - Université Laval, 2CHU de Québec-Université Laval

Contexte: Certaines drogues peuvent être encapsulées dans des vecteurs pharmaceutiques pour en améliorer la pharmacologie. Le laboratoire du Dr Poirier développe depuis plusieurs années, une famille de petites molécules aux propriétés anticancéreuses ciblant le réticulum endoplasmique. Étant donnée leur très faible solubilité aqueuse, ces molécules hydrophobes pourraient bénéfi cier d’une encapsulation dans certains vecteurs thérapeutiques.

Objectifs: Mettre au point une formulation liposomale de RM-581, une molécule anticancéreuse aggravatrice du stress du réticulum endoplasmique et en évaluer la pharmacocinétique chez des souris.

Méthodologie: Le RM-581 a été encapsulé dans différentes formulations de phospholipides par l’hydratation d’un fi lm de lipide, suivi d’une extrusion à travers des membranes de polycarbonates. La pharmacocinétique d’une formulation a été évaluée chez des souris Balb/c saines après injection intraveineuse.

Résultats: Une formulation liposomale de RM-581 a été mise au point. Cette formulation permet la préparation d’une suspension colloïdale aqueuse stable, sans l’ajout de solvents. Cette formulation se distingue des autres formulations liposomales par sa déstabilisation rapide en présence de protéines plasmatiques.

Conclusion : Des études subséquentes évalueront l’impact de cette déstabilisation rapide sur l’effi cacité du RM-581.

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NOVEL SYNTHETIC GLYCOCONJUGATES AS ANTIFUNGAL IMMUNOGENIC TOOLS

Denis Giguere1, Thomas Tremblay1, Marilène Bolduc2, Caroline Garneau2, Denis Leclerc2

1Université Laval, 2CHU de Québec/U Laval

Fungal infections have emerged as one of the major causes of infectious mortality in patients with underlying immune impairment and individuals with chronic lung diseases. Fungi are characterized by a polysaccharide-rich cell wall which plays a pivotal role in host-fungal interactions. Nearly all fungal cell walls contain chitin, a polymer of N-acetylglucosamine (GlcNAc), (GlcNAc�1-4)

n. and chitosan (GlcN�1-4)n. Chitosan is a promising target for immunotherapies as it is a pathogen-associated molecular pattern that is absent from mammalian host.

Thus, we will synthesize defi ned (GlcNAc�1-4)n and (GlcN�1-4)n, which will be conjugated as an antigen to a novel vaccine nanoparticles that also can trigger strong humoral immune response. Then we will use them to produce specifi c monoclonal antibodies (mAbs) directed against the polymers. The development of these mAbs will be invaluable reagents for improving our understanding of the role of these polysaccharides in fungal pathogenesis, and lay the foundation for the development of novel diagnostic and immunotherapeutic strategies for fungal infections.

Generation of immunogenicity against carbohydrate antigens remains challenging. One strategy to overcome this problem is the use of new more potent vaccine platforms that present antigens and act as adjuvant. Papaya mosaic virus nanoparticles can activate innate immunity and be used as an adjuvant and/or a vaccine platform to enhance the humoral immune response to peptides. We propose to use this platform to generate a long lasting immune response to antifungal carbohydrates. The synthesis and characterisation of well-defi ned (GlcN�1-4)n and (GlcNAc�1-4)

n oligosaccharides is highly challenging. Therefore, we used the Tn antigen (GalNAc) as model compound to validate effi cient attachment to nanoparticles. This choice is no coincidence since this antigens occur in human pathologies and are recognized as disease markers. The Tn antigen is a tumor-associated carbohydrate antigens (TACA) expressed by both tumor and host cells, but are involved in the key pathological processes during different steps of tumor progression. In the past, TACA were studied for their use as specifi c tumor biomarkers and potential use in carbohydrate-based anticancer vaccines.

Our long-term goal is to produce antibodies directed against antifungal related carbohydrates. On our way to this goal, we hope to produce a potential carbohydrate-based anticancer vaccines.

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POLYHYDROQUINOLÉINES SUBSTITUÉES À PARTIR D’ACIDES AMINÉS À L’AIDE D’UNE CASCADE DE CYCLISATION À SIX TRANSFORMATIONS

Guillaume Bélanger1, Shawn Gallagher-Duval1

1Département de chimie, Université de Sherbrooke

Introduction. Les polyhydroquinoléines substituées sont des

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noyaux omniprésents retrouvés dans de nombreux médicaments et produits bioactifs naturels. Les composés azotés saturés polycycliques sont particulièrement intéressants pour les programmes de chimie médicinale et occupent une place unique parmi les structures privilégiées. Au fi l des ans, plusieurs approches ont été développées pour accéder aux polyhydroquinoléines, mais plusieurs présentent des limitations importantes.

Objectif. Avec un objectif ultime d’effi cacité et de polyvalence pour la préparation de librairies de polyhydroquinoléines substituées, nous avons voulu assembler ces composés azabicycliques en une seule opération à partir de substrats carbamates linéaires provenant d’acides aminés commercialement disponibles.

Méthodologie. L’étape clé de cyclisations en cascade débute par une activation du carbamate, piégé par un nucléophile interne. L’ion oxycarbénium généré subit une addition de Prins d’un dinucléophile externe. Une désalkylation in situ, une activation d’amide subséquente et une cyclisation de type Vilsmeier-Haack complètent la cascade réactionnelle.

Résultats. En moins de 45 minutes, deux cycles, trois liaisons carbone-carbone et un centre quaternaire entièrement carboné sont créés dans un processus hautement convergent. Cette stratégie permet la substitution sur le cycle pipéridine et à la jonction cyclique. Nous avons aussi préparé des analogues de différentes tailles de cycle. Pour augmenter davantage la valeur synthétique des produits aza-bicycliques, nous avons transformé les produits d’étape clé en polyhydroquinoléines portant une fonction énaminone. Cette dernière est présente dans plusieurs molécules bioactives en plus d’être connue comme un levier synthétique polyvalent pour une fonctionnalisation ultérieure.

Conclusion. En résumé, la méthodologie que nous avons développée est une approche effi cace pour générer des polyhydroquinoléines à haute valeur, ainsi que des congénères cyclohexapyrrolidine et azépam. Les précurseurs de l’étape clé sont facilement préparés à partir d’acides aminés en quatre à cinq étapes seulement. La cascade de six transformations en un seul pot réactionnel est hautement chimiocontrôlée. Cette voie est parfaitement conçue pour accéder à des librairies de ces molécules et pour des applications en chimie médicinale.

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PREVALENCE AND PREDICTORS OF OPIOID USE DURING PREGNANCY OVER 15 YEARS IN THE QUEBEC PREGNANCY COHORT

Odile Sheehy1, Christelle Berthod1,2, Anick Bérard1,2

1Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine, 2Faculté de pharmacie, Université de Montréal, Montréal, Québec.

Background:Opioids are used in the treatment of chronic and acute pain. A dramatic increase in the number of opioid prescriptions has been observed over the last 20 years, including among pregnant women. Objective: To determine the prevalence, indications and predictors of opioid use during pregnancy in a large population-based cohort of pregnant women. Study design: This study was performed within the Quebec Pregnancy Cohort, which includes data on all pregnancies covered by the Quebec Provincial drug insurance plan between 1998 and 2015. Prescriptions fi lled for opioid agents were obtained using pharmacy claims. Opioids were fi rst defi ned as a class and then by individual agent (i.e. codeine, hydromorphone,

meperidine, morphine, oxycodone, morphine, pentazocine, fentanyl, methadone and buprenorphine). Pattern variations of fi lled opioid agent use are presented by calendar year and based on pregnancy outcome (live birth, planned abortion or spontaneous abortion). Opioid user characteristics were compared to non-users to identify predictors.

Results: Among the 442,079 eligible pregnancies, 23,257 (52.6 per 1,000) pregnancies were exposed to opioid agents during pregnancy; this prevalence increased from 42.7 in 1998 to 52.6 in 2015 per 1,000 pregnancies (p< 0.001). Codeine and hydromorphone were the most commonly prescribed opioid agents. The prevalence of codeine use during pregnancy began to decrease in 2006 while the prevalence of hydromorphone and morphine increased. The median number of fi lled prescriptions for opioid agents was one (1st quartile=1; 3rd quartile=2). The prevalence of opioid use during pregnancy was higher among pregnancies ending in spontaneous abortion than in pregnancies ending in live birth (71.7 versus 54.9 per 1,000 pregnancies). Users of opioids during pregnancy were more likely to live in rural area and be welfare recipient than non-users. Users had more comorbidities related to opioid (headaches and migraine, chronic pain, genitourinary pathologic evidence and orthopedic pathologic evidence). Conclusion: The prevalence of opioid use during pregnancy is increasing. Physicians need to carefully evaluate the risks and benefi ts when prescribing opioid agents during the sensitive period of pregnancy.

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QUANTITATIVE SENSORY TESTING AS A CLINICAL PAIN ASSESSMENT TOOL IN CHILDREN AND ADOLESCENTS SUFFERING FROM CHRONIC PAIN

Alice Bruneau1,2, Pablo M. Ingelmo3,4,5, Catherine E. Ferland1,2,3,4,5

1Integrated Program in Neuroscience, McGill University, 2Shriners Hospitals for Children-Canada, 3Department of Anesthesia, McGill University, 4Montreal Children’s Hospital Chronic Pain Services, 5Alan Edward Center for Research on Pain

Introduction: The application of semi-quantitative tools may help clinicians to improve pharmacological treatment options in chronic pain conditions. Quantitative sensory testing (QST) provides information on the mechanisms of pain transduction, modulation and perception.

Aim: To evaluate if QST serves as a mechanism-based therapeutic targeting tool in a pediatric chronic pain clinic.

Methods: Before attending the clinic, patients were assessed with QST for the presence of peripheral (PS) and central sensitization (CS), and the effi cacy of their endogenous inhibitory pain control evaluated with a conditioned pain modulation (CPM) paradigm. The medical charts and QST results were reviewed and analyzed retrospectively. The primary end-point was the proportion of patients receiving pain medication based on the QST results.

Results: A total of 165 female patients (103 controls and 62 with QST) were included in the analysis, with a mean age of 14.5 ±2.2 years old. Differences in medical treatment were observed between the QST group and the control group. QST patients received less opioids (9.7% vs 29.1% for controls, �2 = 8.582, P = 0.003) and less anticonvulsants (5.3% vs 16.2%), �2 = 12.526, P < 0.001), but received more other drugs (24.2% vs 6.8%, �2 = 4.377, P = 0.002). Results were then stratifi ed by diagnosis categories. Among patients

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with a chronic primary pain diagnosis (N=86), QST patients had a signifi cant increase in other drugs (25% vs 5.6% for controls, 2 = 6.811, P = 0.016). Among patients with a chronic secondary pain diagnosis (N=79), QST patients received signifi cantly less opioids (10% vs 40.8%, �2 = 8.562, P = 0.04), and anticonvulsants (0% vs 34.7%, �2 = 13.262, P < 0.001). With respect to QST results, it was also noted that patients who had an optimal CPM result were prescribed less antidepressants compared to patients with a suboptimal CPM result (29.4% vs 3.8%, �2 = 6.432, P = 0.016), and that patients who had a positive CS result were prescribed less NSAIDS compared to patients with a negative CS result (61.9% vs 81.5%, �2 = 4.780, P = 0.036).

Conclusions: The implementation of QST evaluations in a pediatric chronic pain interdisciplinary clinic infl uences medical treatment. These results suggest that QST could be used to guide treatment in the daily clinical practice. Further investigations are needed to evaluate if using QST is associated with clinical improvement of the patients.

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RELATIVE FREQUENCY AND RISK FACTORS FOR PROLONGED OPIOID USE AFTER SURGERY AND TRAUMA: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS

Pagé MG1,2, Kudrina I3, Ngangue P4, Fortier M1, Martin E1, Ewusi-Boisvert E1, Zomahoun HTV5, Croteau J5, Ziegler D6, Beaulieu P2, Charbonneau C7, Cogan J2, Daoust R2, Martel M3, Néron A6, Richebé P2, Clarke H8

1Centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal, 2Université de Montréal, 3Université McGill, 4Université de Québec en Abitibi-Témiscamingue, 5Université Laval, 6Centre hospitalier de l’Université de Montréal, 7Association québécoise de la douleur chronique, 8University of Toronto

Introduction: Up to 80% of post-surgical patients receive prescribed opioids in the US. Usually, acute prescribing is meant to be time-limited, however, 27% of chronic pain patients receiving long-term opioid therapy report they were initially prescribed opioids following surgery. Given that opioid therapy is associated with risks of adverse effects and addiction, it is essential to understand risk factors contributing to the unwarranted opioid therapy continuation.

Objectives: The objectives of this systematic review and meta-analysis were to examine the relative frequency of and risk factors (patient, surgical, medical, clinical) for prolonged opioid therapy among surgical and trauma patients.

Methods: Studies published in English and French between 1998 and April 2018 examining risk factors for prolonged (3-6 months) or chronic (>6 months) opioid use after surgery/trauma were included in the systematic review. Literature search: seven databases were queried, empirical studies were identifi ed via direct and back citation search, grey literature was also included. A minimum of two independent reviewers assessed studies for inclusion, extracted data and assessed studies quality.

Results: Thirty-fi ve studies were included in the systematic review. There were great variations in prevalence of opioid use after surgery/trauma depending on the type of surgical populations studied. Among studies examining prolonged opioid use, between 0.1-12.2% (median=3%) of pre-event opioid naïve patients and between 34.0-79.50% (median=59%) of pre-event opioid users

were still using opioids up to 6 months post-event. Among studies examining chronic opioid use, between 0.3-14.5% (median=2%) of opioid naïve patients and between 31.3-88.2% (median=60%) of pre-event opioid users were using opioids more than 6 months post-event. Results of the meta-analysis (n=11 articles that examined common sets of risk factors) showed that among pre-event opioid users, baseline tobacco use, baseline depressive disorder and history of migraines were signifi cant (p<0.05) risk factors associated with prolonged opioid use post-event. Among pre-event opioid naïve patients, baseline tobacco use and baseline use of antidepressants (but not sex or anxiety disorder) were signifi cant risk factors for prolonged opioid use post-event; and baseline alcohol abuse and baseline depressive disorder (but not sex, age or surgical treatment for trauma) were signifi cant risk factors for chronic opioid therapy post-event.

Conclusion: Baseline tobacco use and depressive disorder were the only risk factors for prolonged and/or chronic opioid therapy present across pre-event opioid users and non-users. These risk factors could help identify patients susceptible of benefi ting from preventive and intervention measures geared at reducing POT and avoid unwarranted opioid therapy.

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RÔLES ET BESOINS DES PHARMACIENS COMMUNAUTAIRES EN GMF AU QUÉBEC: UNE ÉTUDE RÉALISÉE EN VUE DE CRÉER UNE COMMUNAUTÉ DE PRATIQUE DE PHARMACIENS EN GMF

Anne Maheu1,2, Marie-Claude Vanier1,3, Lyne Lalonde1, Léonie Rouleau1, Nicolas Dugré1,4, Line Guénette5,6,7

1Université de Montréal, 2Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux (CIUSSS) du Nord-de-l’île-de-Montréal, GMF-U Bordeaux-Cartierville, 3Centre intégré de santé et de services sociaux (CISSS) de Laval, GMF-U Cité de la santé de Laval, 4Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux (CIUSSS) du Nord-de-l’île-de-Montréal, GMF-U Sacré-Cœur, 5Université Laval, 6Centre de Recherche du CHU de Québec, Axe Santé des Populations et Pratiques Optimales en Santé, 7Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux (CIUSSS) de la Capitale-Nationale

Introduction: Un nombre grandissant de pharmaciens pratiquent dans les groupes de médecine de famille (GMF) au Québec. À ce jour, cette nouvelle pratique est peu documentée.

Objectifs: Décrire les rôles et évaluer les besoins des pharmaciens GMF afi n de développer une communauté de pratique.

Méthodologie: Les pharmaciens oeuvrant en GMF, recensés à travers des appels téléphoniques, courriels et annonces sur les réseaux sociaux de pharmaciens GMF, ont été invités à répondre à un sondage en ligne portant sur trois thématiques: 1) caractéristiques des pharmaciens GMF et de leur pratique; 2) besoins pour une pratique optimale; 3) collaboration inter et intra-professionnelle. Une analyse descriptive a été effectuée et discutée avec un comité de travail composé de pharmaciens GMF et un comité de partenaires.

Résultats: Au 31 août 2018, 299 pharmaciens ont été identifi és comme travaillant en GMF au Québec. Parmi ces pharmaciens, 178 (59,5%) ont répondu au sondage en ligne : 128 (71,9%) sont des femmes et 128 (71,9%) sont âgés de moins de 40 ans. La moitié (49,4%) des pharmaciens sondés a entre 1 et 2 ans d’expérience en GMF et y travaille en moyenne 11,2 heures (+/- 6,8) par semaine. Les activités auprès des patients les plus courantes sont la révision

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de la médication pour optimiser la thérapie réalisée par 86% des pharmaciens GMF et les appels à domicile pour évaluation ou suivis de la pharmacothérapie (71,3%). Auprès de l’équipe, ce sont surtout les réponses à des questions ponctuelles qui occupent le pharmacien GMF (90,4%). Les formations et le mentorat adaptés à la pratique en GMF et une meilleure connaissance par les autres professionnels du rôle du pharmacien GMF, sont les besoins les plus criants identifi és pour optimiser la pratique. Pour faciliter l’intégration dans l’équipe, 37,6% mentionnent le souhait de travailler un plus grand nombre d’heures en GMF. La collaboration intra-professionnelle est défi ciente : 93,2% des pharmaciens GMF sondés mentionnent ne jamais communiquer ou seulement à l’occasion avec les pharmaciens communautaires.

Conclusion: On connaît maintenant mieux les pharmaciens oeuvrant en GMF. Un répertoire et des outils visant à répondre à leurs besoins seront développés par le comité de travail et partagés au sein de la communauté de pratique. Ces initiatives seront soutenues par le Réseau STAT, un réseau de recherche axé sur la pratique de la pharmacie de 1ère ligne. Il permettra aux membres de partager des outils cliniques et d’échanger entre eux afi n d’optimiser leur pratique.

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THE DEVELOPMENT OF A LESS TOXIC ANTI-INFLAMMATORY DRUG FOR THE TREATMENT OF GOUT

Guillaume Paré1, Julien Vitry1, Myriam Vaillancourt1, François Marceau1, Paul Naccache1, Jack Tuszynski2, Maria Fernandes1

1CHU de Québec, Université Laval, Québec, Canada, 2Alberta Health Services, Edmonton, Canada

Gout is one of the most painful types of arthritis, and its prevalence is on the rise worldwide. It arises when the body mounts an acute infl ammatory reaction against monosodium urate crystals (MSU). Neutrophils are the most abundant leukocyte in the synovial fl uid during gout fl ares and play a key role during these infl ammatory episodes. Although several anti-infl ammatory drugs are used to treat gout attacks, they are associated with side effects and the majority of patients have contraindications to their use due to co-morbidities. We used a rational drug design approach to develop a novel anti-infl ammatory drug that is less toxic by preferentially targeting it to the neutrophil. The design was based on the structure of colchicine, since this drug effectively dampens infl ammation and is more specifi c towards the molecular pathways involved in gout than other anti-infl ammatory drugs. Colchicine is, however, associated with undesirable side effects. More importantly, the range of therapeutically safe doses of colchicine is very small. We, therefore, modifi ed the structure of colchicine to increase its binding to beta-tubulin in neutrophils. We show that one the colchicine derivatives we generated is active at a 100-fold lower dose than colchicine and at a 10-fold lower dose in an in vivo model of MSU-induced infl ammation. We have thus developed a less toxic, anti-infl ammatory compound that has the potential to alleviate gout patients of their painful infl ammatory episodes.

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WHAT ABOUT THE OBJECTIVE OF WHO « VIRTUAL ELIMINATION » OF NEW PAEDIATRIC HIV INFECTIONS IN CAMEROON AT THE END OF 2015? A COMPUTER SIMULATION-BASED ASSESSMENT

Hermine NGUENA1,2, Sophie DESMONDE3,4, Odile OUWE MISSI OUKEM-BOYER5, Valériane LEROY3,4, Ahmadou ALIOUM3,4

1National Advanced School of Engineering of The University of Yaounde I, Cameroon, 2Laboratoire de recherche en épidémiologie de la douleur chronique, Département des sciences de la santé, Université du Québec en Abitibi-Témiscamingue, Rouyn-Noranda, Québec, Canada, 3Inserm U897, Bordeaux, France, 4Bordeaux School of Public Health, The Universityof Bordeaux, France, 5Centre de Recherche Médicale et Sanitaire (CERMES), Niamey, Niger

Background: To Prevent Mother-To-Child Transmission of HIV, Cameroon has focused on the strengthening of PMTCT programs services and the care of paediatric HIV infections for the 2011-2015 period. But the lower level of uptake of the services offered by the PMTCT program impedes to know the extent of the Mother-To-Child Transmission of HIV. We developed a stochastic simulation model to estimate the number of HIV new infected children and the MTCT based on the level of the observed PMTCT program offering services uptake, during different steps of the support process in Cameroon for the 2011-2015 period.

Methods: A discrete event computer simulation-based approach with a stochastic structure was proposed to generate a cohort of pregnant women followed-up in several states during pregnancy until delivery (perinatal transmission), and optionally until complete weaning (postnatal transmission). Transition probabilities from one state to another are derived from published data sources at the national level in Cameroon reporting on the prevalence of HIV, access to antenatal care, coverage of HIV testing, number of women aware of their HIV status, coverage of CD4 cell assessment and the live birth rates. After simulation, HIV transmission rates depended on the timing of the infection (before or during pregnancy or during breastfeeding), maternal CD4 count, type of PMTCT treatment, type and duration of breastfeeding.

Results: Available data show a low level of uptake of PMTCT services (antenatal, prenatal HIV testing, PMTCT interventions) in Cameroon between 2011 and 2013. Assuming that the level of uptake of PMTCT services will grow at the same speed in 2014-2015 period, the global MTCT rate from birth to 24 months postpartum is estimated at 22.1% (95% CI, [18.6-25.2]) in 2011, 20.1% (95% CI, [17.0-23.2]) in 2012, 18.9% (95% CI, [15.7-21.7]) in 2013, 17.2% (95% CI, [14.3-20.3]) in 2014 and 15.0% (95% CI, [12.0-18.4]) in 2015.When simulating several PMTCT service coverages for 2015, we found that the MTCT rate for prevalent mothers is estimated at 3.6% (95% CI, [1.7-5.5]) if ANC access and HIV testing coverage are fi xed at 100% and all other PMTCT services reach at least 80%.

Conclusion: To reach the goal of ‘virtual elimination’ of paediatric HIV by the end of 2015, the national strategic plan needs to fi x ANC access and delivery of antenatal HIV testing to 100% for prevalent HIV-infected mother before delivery. In addition, a substantial effort needs to be done to prevent HIV incidence in lactating women.

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MERCI À TOUS·TOUTES POUR VOTRE PARTICIPATION !

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Réseau québécois de recherche sur les médicaments Tél. : 514-345-4931, poste 42713175, Ch. Côte-Sainte-Catherine, Bureau B.17.119 courriel : info@rqrm.caMontréal (Québec) twitter : @RQRMedicamentsH3T 1C5 LinkedIn : company/RQRM