Dopage à l’hormone de croissance

Dr M GUINOT AMPD Rhône-Alpes – Service EFCR Grenoble

Y LE BOUC Explorations fonctionnelles endocriniennes Trousseau

Plan de l’exposé

1. Généralités sur l’axe somatotrope

2. GH et effets ergogènes

3. Effets secondaires

4. Détection de l’abus d’utilisation de la GH

La GH est-elle détournée à des fins de dopage ?

Peu de données épidémiologiques Pas de source des contrôles antidopage (Produit non

détecté)Saisies douanières et policières (Tour de France 1998,

Giro 2000, Championnat du monde de natation Sydney, Affaire Rumsas TDF 2002)

Déclarations spontanées (Culturistes, sportifs « repentis »)

Manuels d’utilisation des anabolisants recommandant l’usage de la GH

Extrait de la liste des substances interdites (code mondial antidopage)

S5 : Hormones peptidiquesIncluant substances mimétiques, analogues et « releasing

factors »)3. Érythropoïétine (EPO)4. Hormone de croissance (GH), Insulin like Growth

Factor (IGF-1), GH Related peptides, GHRH, Ghreline 5. Hormone chorionique gonadotrophique (HCG) (pour les

sportifs masculins)6. LH7. Insuline8. Corticotrophines

www.wada-ama.org

www.jeunesse-sports.gouv.fr/

Qu’est-ce que l’hormone de croissance ?

Protéine de 191 acides aminés secrétée par l’hypophyse

Demi-vie plasmatique courte ce qui la rend difficilement détectable dans le sang

Rôle essentiel dans la croissance chez l’enfant et à des propriétés métaboliques anabolisante

Utilisée chez l’enfant (chez l’adulte) qui présente un déficit de sécrétion :Extraction cadavériqueForme recombinante obtenue par génie génétique

Hypophyse

GHRH SRIFHypothalamus

GH

IGF- I

IGFBP- 3Effets tissulaires

PUBERTE Stéroïdes Sexuels

GH 20 et 22 kDa

Os

IGFBP3

Foie

ALS

IGF- I

Axe Somatotrope

β++α +α +

NUTRITION NUTRITION Insuline

++

Métabolisme(Gly, AA)Stress, Sommeil

ALS

3IGF I

Ghreline+

Estomac

++

++

GH

Effets tissulaires de la GH et de l’IGF1

Croissance cellulaireEffets métaboliques

NéoglucogenèseAnabolisme protidiqueLipolyse

-

GHRH

GH

Ghreline

IGF-1

IGF-BPs

- SomatostatineTestostéroneOestradiol

GHR

Différenciation cellulaireEffets métaboliques

« Insuline like »Anabolisme protidiqueLipogenèse

Effets de la substitution hormonale chez le sujet déficitaire en GH

• Le plus connu : effet sur le retard statural chez l’enfant

• Plus récemment, chez l’adulte GHD– Amélioration de la composition corporelle– Amélioration du bilan lipidique– Amélioration de la tolérance à l’effort

Revue in Carroll et al J Clin Endocrinol Metab 1998

VO2 max force musculaire

puissance aérobie force musculaire

Tolérance à l’effort

métabolisme basalOxydations lipidiques synthèse protidique

métabolisme basal Effets métaboliques

ou normal IGF1 plasmatique

ostéoformation et résorption

Effets controversés DMORemodelage osseux

Volume plasmatiqueVolume érythrocytaire

MM MG s/s cut et viscérale

MM MG s/s cut et viscérale

Composition corporelle

vitalité et bien être vitalité, dépression, isolement

Neuro-psychiques

Effets de la substitution hormonale

Sujets déficitaires en GH

Effets de doses supra-physiologiques de GH et fonction musculaire

MM +; MG -6 semainesGH 8 mg/semaineCristJ Appl Physiol 1988

Pas de synthèse protéique musculaire2 semaines GH 40µg/kg/jYarasheski

J Appl Physiol 1993

Typologie des fibres musculaires inchangée10 semainesGH 20 µg/kg/jTaaffe

JCEM 1996

Gain FM quadriceps, biceps = 06 semainesGH 45µg/kg/jDeyssig

Acta Endocrinol 1993

FM = 0; MM = 0Eau corporelle +, Tissu Conjonctif +

12 semaines GH 40µg/kg/jYarasheski

Am J Physiol 1992

Effets de l’administration supraphysiologique de GH sur le métabolisme aérobie

Oxydation lipidique effort et post effortProduction et utilisation glucidique post effort

4 semaines67 µg/kg/j de GHPlacébo

Healey JCEM 2006

Pas d’augmentation de la VO2 maxPas de déplacement du seuil lactique

4 semaines67 µg/kg/j de GH33 µg/kg/j de GHPlacébo

BerggrenJCEM 2005

Oxydation des AA au repos et pendant l’effortMM, MG

4 semaines67 µg/kg/j de GHPlacébo

HealeyJCEM 2003

Tolérance effortGlycémie +, AG +, lactate +Oxydation lipide

4 heures avant une EE

1 injection aiguë de GH 2.5 mg Placébo

LangeJCEM 2002

En résumé, chez l’adulte non GHD

• Peu ou pas d’effets ergogènes directs• Modifications de la composition corporelle

inconstantes• Effets anabolisants sans gain de masse musculaire • Effets prédominants sur le tissu conjonctif non

contractile

Pourquoi cette fascination pour la GH ?????

Limite des études pour l’obtention de la preuve de l’efficacité de la GH

Doses insuffisantes

Durée insuffisante

Utilisation en monothérapie

Cohortes insuffisantes pour détecter des effets minimes mais déterminants à haut niveau

Intérêt centré sur le gain de force musculaire

Jenkins (Clin Endocrinol 1999)

Prédispositions individuelles : Sujets répondeurs et

non-répondeurs ? Tolérance des fortes

doses

Mesure de la performance difficile en laboratoire

Études n’intéressant pas des sujets hyper-entraînés

Atteinte à l’éthique médicale et scientifique

Pourquoi interdire la GH ?

• Peu de preuves objectives de ses effets ergogènes justifiant son interdiction

• Inefficacité de la détection

• L’abus de GH est-il dangereux ?

La GH est utilisée dans toutes les disciplines sportives

Poly-consommation avec recherche de synergies

GH et

•Anabolisants•Insuline

•Rh IGF-1?•Hormones thyroïdiennes

•Produits de récupération divers

Effets de l’administration de Rh IGF1 Jones & Clemmons End Rev 1995

Entraînement en « résistance » de 10 semainesKraemer et al. J Appl Physiol 1999

Paradoxe : alors que la GH à l’effort,

entraînement la force musculaire sans

modifications des concentrations

plasmatiques d’IGF1

IGF1 : mécano - transducteur

Figure : IGF1 et contrôle paracrine de la masse musculaire

Dopage génétique : surexpression de l’IGF1 musculaire

Rationalités de l’utilisation de la GH chez le sportif

– Propriétés lipolytiques ( % MG, amélioration de la disponibilité des substrats énergétiques mais Insulino-résistance ?)

– Amélioration du débit cardiaque ? (Effets inotropes, augmentation du volume plasmatique)

– Renforcement de l’appareil tendineux et cartilagineux– Potentialisation des effets des stéroïdes anabolisants sur le

gain de masse musculaire – Propriétés anabolisantes contre-balançant le catabolisme

induit par l ’exercice musculaire prolongé ou la prise illégale de glucocorticoïdes

– Gain de taille dans certains sports chez l’enfant– Effet psycho-stimulant ?

Sonksen P : J Endocrinol 2001

Effets synergiques de la GH et de l’insuline sur l’anabolisme protidique

Plan de l’exposé

1. Principales régulations de l’axe somatotrope

2. GH et effets ergogènes

3. Effets secondaires

4. Détection de l’abus d’utilisation de la GH

GH et effets secondaires

• Administration aiguë :– Hypertension intracranienne– Rétention hydrosodée– Compression nerveuse canalaire– Maladie de Creutzfeld Jacob (forme cadavérique)

• Administration chronique :– Modèle pathologique : acromégalie– Cardiomyopathie– Développement de cancer ?

Dépistage indirect de la GH(1) Isoformes de la GH

• Basée sur le rétrocontrôle inhibiteur de l’administration de Rh GH

• 2 Isoformes principales sécrétées : – 22 kDa (90%), 20 kDa (10%)

• Rapport 20 kDa/22 kDa effondré en cas d’administration de Rh GH 22 kDa (Wu et al Lancet 1999)

• Limites :– Détection limitée dans le temps– Concentrations faibles à la limite de la détection– Ne résout pas le problème des sécrétagogues

Dépistage indirect de la GH(2) Modifications des IGFs et IGFBPS et du remodelage des tissus conjonctifs

Principes du dépistage indirect de la GH

IGF I

BP1, BP2.....BP6

ALS

IGF I

1%1/2 vie: 10 ’

BP1 BP2 BP3 petit complexe

10% à 20%

1/2 vie: 30 ’’

ALS + BP3 + IGF I grand complexe > 80%

1/2 vie: 12 à 15H

GH-R dimère

GHRH

GHGHBP

sécrétion pulsatile

SRIF

FOIE

+ --

+

Principales formes

circulantes d’IGF1

Ostéoblaste

GH

Remodelage osseux

OC, PICP, PINP, CTX

Effet d’un exercice prolongé sur la sécrétion de GH

Pritzlaff et al J Appl Physiol 1999

Effets de l’administration de GH sur IGF1

et IGFBP3Ghigo et al Am J Physiol 1999

Effets GH + effort

21 hommes randomisés, GH 50µg/kg/j pdt 7 jours Wallace et al J Clin endoc Metab 1999

Effets de l’administration de RhGH sur axe somatotrope (1)

Wallace et al JCEM 1999

Wallace et al JCEM 1999

Intérêts du dépistage indirect

• IGF 1 et ALS paramètres sensibles si associés aux marqueurs du remodelage osseux

– Paramètres stables peu influencés par l’EM (environ 10%)

– Sensibilité augmentée si couplée à l’ALS – Mais

• Limité dans le temps (96 heures) (Wallace JCEM 99)

• Cependant peu spécifique, car nombreuses causes de modifications des marqueurs de l’axe somatotrope

Régulation de la fonction somatotrope et sport

GHRHGhreline

GH

- Somatostatine

Restriction calorique (globale ou protidique)InflammationEfforts musculaires répétés

-

Testostéroneet autres stéroïdes

β2 agonistesAtropiniques

OestrogènesSERM

Bêta Bloqueurs

α2 agonistes GH RP

?

-

-

ALS

IGF IIGFBP3

En conclusion

• GH probablement utilisée en association et produits de récupération justifiant son interdiction actuelle

• L’action endocrine est insuffisante pour expliquer l’hypertrophie musculaire compensatrice. La découverte des « mécano-transducteurs » associée aux progrès biotechnologiques laissent supposer une évolution des méthodes de dopage vers la modification de l’expression locale de ces facteurs.

• Problème de la détection de la GH non résolus• Le dosage de l’IGF1 apparaît pertinent dans la

surveillance médicale des sportifs

Merci de votre attention !

Adapté d'après Giustina & Veldhuis End Rev 1998

Neuro-régulation de la sécrétion hypophysaire de GH

Ghreline

00

100100

200200

300300

400400

500500

600600

700700

800800

900900

00 2020 4040 6060 8080 100100

Age Age (années)(années)

IGF

I sé

riq

ue

(ng

/ml)

IGF

I sé

riq

ue

(ng

/ml)

Variations de l’IGF1 sérique en fonction de l’âge

IGF I

BP1, BP2.....BP6

ALS

IGF I

1%1/2 vie: 10 ’

BP1 BP2 BP3 petit complexe

10% à 20%

1/2 vie: 30 ’’

ALS + BP3 + IGF I grand complexe > 80%

1/2 vie: 12 à 15H

GH-R dimère

GHRH

GHGHBP

sécrétion pulsatile

SMS

FOIE

+ --

+

Principales formes

circulantes d’IGF1

Effets de la restriction calorique sur la concentration plasmatique d’IGF1

D'après Adams J Appl Physiol 2002

Transduction du signal de l’IGF1

(+)(+)

GH

GH rSOCS

Régulations trancriptionnelles

IGF1

JAK

STAT

Cytokines pro-inflammatoires

Corticoïdes?

Autres (EPO ?)

Régulation de la transduction de la signalisation du GH R

-

Déficit calorique

(+)(+)Oestrogènes

SERMs