Contraception hormonale

Lucie-Marie SCAILTEUX Pharmacien Centre régional de Pharmacovigilance et Pharmaco-épidémiologie, CHU Rennes Faculté de Médecine – Université de Rennes 1

06/03/2018

Rappel physiologiqueContraception hormonale: ➥ action anti-gonadotropes et donc inhibent la sécrétion de

FSH/LH en ralentissant la fréquence de la GnRH. ➥ ↓ développement folliculaire et la sécrétion des stéroïdes

gonadiques, œstradiol (E2) et progestérone (P) et donc empêche donc l’ovulation.

Les stéroïdes contenus dans la pilule ont des activités œstrogéniques et progestatives palliant l’absence de sécrétion ovarienne. FSH : Follicle stimulating hormone LH : Luteinizing hormone GnRH : Gonadotrophin releasing hormone

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Cycle ovulatoire

P et E2 faibles! faible rétrocontrôle ↑ FSH ! maturation finale du follicule ! � ⃣

↑ E2 qui exerce un rétrocontrôle négatif sur FSH

E2 = 200µg/L pendant 35 heures, le phénomène de rétroaction s’inverse. Rétrocontrôle positif sur l’hypophyse ! pics de FSH et de LH, rupture de la barrière folliculaire, ovulation et transformation des cellules de la granulosa et de la thèque en cellules lutéales.

Malgré la chute de FSH due à E2, les récepteurs à FSH sont de plus en plus nombreux sur la « membrane » du follicule. De faibles taux de FSH suffisent pour la croissance du follicule.

Les cellules lutéales présentent de nombreux récepteurs à LH et synthétisent beaucoup de progestérone.Les taux de P et E2 vont chuter à cause de la lutéolyse. Le corps jaune pourra survivre une dizaine de jours, temps nécessaire à la nidation si la fécondation a eu lieu.

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Production d’œstradiol durant la phase lutéale. La lutéolyse demande l’intervention d’une prostaglandine : PGF2.Au niveau des ovaires, production d’ocytocine ! production de PGF2.PGF2 empêche l’action de la LH; ↑ PGF2 = ↓LH !régression du corps jaune. On revient à faible taux d’hormones.

La muqueuse utérine ne va pas être maintenue : il y a dégradation et diminution de l’irrigation de celle-ci. E2 et P en faible concentration = fin du rétrocontrôle négatif sur FSH et donc, le redémarrage d’un nouveau cycle.

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5 bis

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La progestérone est l’hormone de la nidation et de la gestation. Elle intervient dans le contrôle de l’ovulation, conditionne le développement sécrétoire de l’endomètre, modifie la glaire cervicale, permet le maintien de la grossesse en agissant sur le myomètre. La progestérone agit aussi sur le sein, sur le système nerveux central, le système vasculaire. Elle complète et s’oppose aux effets de l’estradiol et est un anti-minéralocorticoïde endogène.

Sharifi et al., JAMA 2005

Cerveau

Poumons Glandes mammaires

Rate

Prostate

Testicules Epididyme

Ovaires Utérus

Récepteurs aux estrogènes

Surrénales ➥ 5% sécrétion d’androgènes

(dits périphériques)

UE Endocrinologie!7

Voie de synthèse des stéroïdes / estrogènes

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Synthèse des estrogènes

Aromatase (CYP P-450 et cytochrome réductase utilisant le NADPH) (ovaire, foie, muscles, follicules adipeux)

La biosynthèse des estrogènes s'effectue surtout dans les ovaires mais aussi dans d'autres organes : testicule, tissu adipeux, hypothalamus, cerveau.

Synthèse des estrogènes▪Avant la ménopause

E2" sécrétion ovarienne

▪Après la ménopause E2 " transformation des androgènes

surrénaliens sous l'influence de l'aromatase des tissus périphériques. Ovariectomie bilatérale ne supprime pas complètement E2

▪Durant la grossesse E2 synthétisé par le placenta et excrété dans

l'urine. ▪Chez l'homme

E2 " testicule, glande corticosurrénale et tissus adipeux.

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Estro-progestatifs

▪ Ethinyl-estradiol (E2) oDose : normodosé, microdosé (< 40 µg) oPhase : monophasique, bi- ou triphasique oVoie : orale ou non orale

▪ Progestatifs (P) oSeul ou associé oGénération… oVoie orale ou non orale

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Estrogènes

▪ Ethinylestradiol oTrès forte activité estrogénique (radical éthinyl en C17), oRésiste à la dégradation par la 17-β-hydroxystéroïde-

déshydrogénase (intestinale, hépatique ou périphérique : sein, endomètre).

oNe se lie pas à la SHBG : immédiatement disponible. oUne partie reste fixée aux microsomes hépatiques alors

qu'une autre fraction suit un cycle entéro-hépatique. oL'action persiste plusieurs heures, voire plusieurs jours.

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Progestatifs de synthèse (1)

Dérivés de la Progestérone

17αOH progestérone (pregnanes) cyprotérone chlormadinone [drospirénone]

19-nor-progestérone nomégestrol (NOMAC)

Dérivés de la Testostérone

Estranes norethistérone diénogest

Gonanes (lévo)norgestrel désogestrel gestodéne norgestimate

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Progestatifs de synthèse (2)

1ère génération : noréthistérone (NETA) 2ème génération : lévonorgestrel (LNG) 3ème génération : désogestrel, gestodène, (norgestimate) « 4ème génération » drospirénone Autres : chlormadinone, cyprotérone diénogest, nomegestrol

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Progestatif Estrogène Spécialités

1G Noréthistérone EE 35 µg TRIELLA

2G Lévonorgestrel

Norgestrel

EE 20 µg 30 µg 30-40 µg

50 µg

LEELOO, LOVAVULO, OPTILOVA MINIDRIL, LUDEAL, ZIKIALE ADEPAL, PACILIA, AMARANCE, DAILY, EVANECIA, PERLEANE, TRINORDIOL STEDIRIL

3GNorgestimate Désogestrel

Gestodène

Diénogest

EE 35 µg EE 20 µg 30 µg EE 15 µg 20 µg 30 µg 30-40 µg E 1-3 mg

EFFIPREV, (TRI)CILEST, TRIAFEMI DESOBEL, MERCILON et G DESOBEL, VARNOLINE (CONTINU) et G MELODIA, MINESSE, SYLVIANE, EDENELLE et G CARLIN, EFEZIAL, HARMONET, MELIANE et G EFEZIAL, FELIXITA, MINULET, MONEVA et G PHAEVA, TRIMINULET QLAIRA

Chlormadinone Drospirénone

Nomégestrol

EE 30 µg EE 30 µg 20 µg

E 1,5 mg

BELARA JASMINE, CONVULINE, DROSPIBEL, et G BELANETTE, DROSPIBEL, JASMINELLE (CONTINU), RIMENDIA, YAZ et G ZOELY

Progestatifs de synthèse (3)

▪ 17OH progestérone « prégnanes » o Chlormadinone LUTERAN o Cyprotérone ANDROCUR

▪ 19nor progestérone « norprégnanes » o Nomégestrol LUTENYL o Promégestone SURGESTONE

▪ Dérivés « norstéroïdes » o Désogestrel CERAZETTE o Lévonorgestrel MICROVAL o Noréthistérone MILLIGYNON o Norgestriénone OGYLINE

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Progestatifs

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Dérivés de la normethyltestostérone

forte dose

puissants antiœstrogènes, antigonadotropes +++

indiqué lors de maladie dépendantes des oestrogènes

faible dose

innocuité métabolique et vasculaire mais efficacité incomplète. Risque GEU et dystrophie ovarienne

Pregnanes et norpregnanes

Effet antigonadotrope variable: cyprotérone +++, moindre chez les autres

∅ impact vasculaire ou métabolique

Progestatifs de synthèse (4)

Classe Activité androgénique

1G - NETA ++

2G - LNG ++

3G NOMAC Neutre

Drospirénone Anti-androgénique

Diénogest Acétate de cyprotérone Anti-androgénique

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▪ Effet androgénique

▪ HDL-C ↓ LDL-C ↑ TG ↓

▪ Insulinorésistance

▪ Effet anabolisa

nt

▪ Potentialisation de l’action

des estrogènes

▪ ARP ↑ PA ↑

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Contraception non orale

▪ Contraception transdermique EVRA Éthinylestradiol 600 µg diffuse 20 µg/24 h

Norelgestromine 6 mg diffuse 150 µg/24 h.

▪ Contraception vaginale NUVARING Éthinylestradiol 2,7 mg diffuse 15 µg/24 h Étonogestrel 11,7 mg diffuse 120 µg/24 h.

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Mécanismes d’action (1)▪ Axe hypothalomo-hypophysaire Effet antigonadotrope ↓ gonadotrophines, suppression du pic E2 et du pic de LH ! inhibition de l’ovulation

▪ Endomètre Atrophie de l’endomètre impropre à la nidation

▪ Glaire cervicale Devient imperméable à la migration des

spermatozoïdes

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Mécanismes d’action (2)

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▪ Endomètre ▪ Glaire cervicale

Estro-progestatif Progestatifs

Axe hypothalamo-hypophysaire

Estro-progestatif Progestatifs macrodosés oraux

Efficacité (1)

▪ Indice de Pearl oNombre de grossesse / nombre de cycles oExprimé en % années-femmes oRésultats

Estro-progestatif 0 – 0,4% Microprogestatif 0,9 – 3% Spermicides 5 – 30% Préservatif 0 – 20%

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Efficacité (2)▪ Interaction médicamenteuse #perte d’efficacité o Inducteur enzymatique ▪ anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, primidone,

carbamazépine, topiramate), ▪ rifabutine, rifampicine, griséofulvine, ▪ antirétroviraux (efavirenz, névirapine, nelfinavir, ritonavir,

lopinavir) oDiminution du taux d'estrogène ▪ Modafinil (psychostimulant / narcolepsie) ▪ Lamotrigine

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Sécurité des oestro-progestatifs

Focus sur ▪Métabolisme glucidique ▪ Métabolisme lipidique ▪ Pression artérielle ▪ Coagulation et risque de thrombose ▪ Risque artériel ▪ Risque carcinologique

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▪ Métabolisme glucidique

oE2, P-G1 et P-G2 : ↑ glycémie Le mécanisme exact de leur action reste incomplètement élucidé (insulino-résistance, stimulation de la glucogénèse hépatique...).

Aux doses actuelles, effet inconstant.

Effet inconstant pour G3

Progestatifs microdosés ne modifient pas le glycémie.

oPas d’augmentation du risque de diabète

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▪ Métabolisme lipidique oEstrogènes

↑ TG (par synthèse accrue des VLDL) et HDL-C (par baisse de son épuration hépatique), ↓ LDL-C et Lp (a) (rôle de la dose)

oProgestatifs G1 G2 (norstéroïdes) effets inverses « en miroir » de

type androgène (↓ VLDL, TG et HDL-C), G3 non androgéniques ont peu ou pas d’effets.

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! Faire suivi bilan bio dont bilan glyco-lipidique +++ avant puis après instauration M+3, M+6, M+24

▪ Pression artérielle

oEstrogènes et progestatif G1, G2

↑ PAS et PAD pratiquement constante, Les antécédents familiaux d'HTA prédispose à ce

risque, ↑ la synthèse d’angiotensine et la pression artérielle

(élévation discrète ≤ 10 mm Hg et réversible à l’arrêt), Les œstrogènes de synthèse induisent une rétention

hydrosodée, Les progestatifs norstéroides ont aussi une responsabilité.

oProgestatifs micro dosés en continu Ne modifient pas la pression artérielle.

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▪ Coagulation Effet pro-coagulant

oEstrogènes + progestatifs Diminution de la dose (30 ! 20 µg) Voie transdermique ou vaginale # pas de bénéfice en terme de risque clinique ou d’impact sur

les marqueurs biologiques 3G induisent par rapport aux 2G: une ↓ sensibilité à la PCa une ↑ du taux F1+2

oProgestatifs seuls Le niveau de preuve est faible pour apprécier le risque clinique. Pas de différence détectable entre 2G et 3G sur les marqueurs

biologiques.

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▪ Risque de thrombose veineuse Exposition versus Réf. OR Incidence / 10.000 ♀/ an Risque de base 2 E2 + 1G ou 2G 2,5 5 à 7 E2 + 3G / drospirénone ≈ 5 9 à 12

E2 + 1G ou 2G 1 5 à 7 E2 + 3G / drospirénone ≈ 2 9 à 12

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▪ Risque artériel

oIDM : risque x 2

✓ Moindre (?) si EE = 20 µg, progestatif 3G

✓ Majoré si âge > 35 ans et/ou facteur de risque

oAVC ischémique : risque x 2

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▪ Risque artériel et veineux

⚠ combinaison facteurs de risque CV: tabac, obésité, atcd familiaux… + au t res r i sques p ropres à la contraception (effet procoagulant, modif profil lipidique etc.)

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PRAC - octobre 2013

Rapport bénéfice/risque favorable ; efficacité contraceptive identique; pas de preuve d’une différence en termes de tolérance;

Risque thromboembolique, faible, supérieur chez les utilisatrices/ non utilisatrices, maximum lors de la 1ère année d’utilisation et augmenté lors de la reprise de la contraception après une interruption de plus de 4 semaines;

Risque de thrombose veineuse en fonction du progestatif : sur-risque avec les progestatifs les plus récents (désogestrel, gestodène, drospirénone, étonogestrel et norelgestromine).

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Recommandations ANSM - HASUtiliser préférentiellement des COC contenant du

lévonorgestrel ou de la noréthistérone (ou du norgestimate) en combinaison avec la dose la plus faible d’estrogène.

Lors de la première prescription, repérer les facteurs de risque et d’adapter au mieux la contraception (contre-indication / autre moyen contraceptif adapté).

Information sur les premiers signes et symptômes d’accident thromboembolique.

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▪ Risque carcinologique

o↑ potentielle du risque de certains cancers, notamment du sein et du col utérin. oPr le cancer du sein: plutôt chez patientes avec mastopathie bénigne et atcd familiaux cancer sein. Etudes récentes --> risque concernerait surtout usage long terme avec exposition jeune âge.

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Synthèse

Données de mortalité OMS France Femmes de 15 à 44 ans, pour 100.000

Globale 64,6 (%) morbidité IDM 0,61 1 2 AVC 2,01 3 10 MVTE 0,10 0,1 10 Cancer sein 6,20 10 AVP 7,15 11 Obstétrique 0,41 0,6

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2007 2008 2009 20101G 3,6 3,5 3,0 1,52G 54,5 53,8 52,7 50,03G 32,3 30,3 29,3 32,0Autres 9,6 12,5 15 16,5

2010 20111G Généralistes

Gynécologues70% 29%

73% 27%

2G Généralistes Gynécologues

68% 32%

68% 31%

3G Généralistes Gynécologues

42% 57%

45% 54%

Evolution des ventes (1)

▪ Premières molécules dans les années 60

▪ Classe de médicaments très prescrite et très banalisée

▪ Risque de thrombose veineuse bien connu (suivi ++)

▪ Composition des COC a évolué depuis les années 1960 ▪ Quantité diminuée en éthinylestradiol afin de limiter les

risques d’effets indésirables ▪ Diversité des progestatifs utilisés

▪ COC dits de 2ème génération : lévonorgestrel ou norgestrel ▪ COC dits de 3ème génération : désogestrel, gestodène ▪ COC dits de 4ème génération : drospirénone

essentiellement, chlormadinone, diénogest, ou nomégestrol

Contraceptifs oraux combinés (COC)

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Communication EMA 2001 sur le risque thromboembolique veineux des COC 3ème G

▪1995 : publications de 3 études épidémiologiques conduisent l ’EMA (agence européenne du médicament) à réévaluer les COC de 3ème génération sur le risque thromboembolique veineux

▪2001 : EMA communique sur l’augmentation du risque thromboembolique veineux des COC ▪ plus importante lors de l’utilisation des COC de 3ème

génération par rapport aux 2ème génération ▪ Risque plus important au cours de la 1ère année d’utilisation

(tous COC confondus)

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Incidences des évènements thromboemboliques veineux (ETV)

▪ Femmes (15-44 ans) non utilisatrices de pilule : ▪ incidence des ETV de 5 à 10 cas par an pour 100 000 femmes ▪ incidence augmente à 60 cas pour 100 000 femmes par an au cours

de la grossesse (soit un risque de base multiplié par 6 à 12)

▪ Femmes (15-44 ans) ▪ utilisatrices de pilule de 2ème génération

incidence des ETV de 20 cas par an pour 100 000 femmes ▪ utilisatrices de pilule de 3ème génération

incidence des ETV de 30 à 40 cas par an pour 100 000 femmes

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Communication EMA (suite)

▪2009 : publication danoise sur les COC de 4ème génération contenant de la drospirénone montrant un sur-risque d’ETV avec ce type de contraceptif par rapport aux COC de 2ème génération.

▪Réévaluation menée par l’EMA : confirmation des résultats de l’étude danoise, à savoir que le risque d’ETV était multiplié : ▪ x 2 avec les pilules de 2ème génération ▪ x 4 avec les pilules de 3ème et 4èmegénération ▪ par rapport aux femmes ne prenant pas de contraceptif oral ▪ risque d’ETV lors d’une grossesse étant toujours bien plus

élevé (risque x 6)

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Communication ANSM (1)

Octobre 2012

▪ Recommandation aux prescripteurs d’initier un traitement contraceptif par COC de 2ème génération

▪ Maintien de la prescription d’un COC de 3ème génération ou d’un COC contenant de la drospirénone chez les femmes utilisatrices depuis une longue période, dans la mesure où aucun facteur de risque connu de thrombose n’a été identifié.

En effet, le risque d’ETV est plus élevé lors de la 1ère année de prescription ou lors de la reprise d’une pilule après interruption (même d’un mois).

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Communication ANSM (2)

Depuis 2012, points très réguliers réalisés par l’Agence

▪Evolution des moyens de contraception utilisés par la population française avec chute des ventes des 3ème et 4ème génération

▪Etude pharmaco-épidémiologique ▪ Objectif : évaluer l’impact de la modification récente des méthodes de

contraception en France sur la survenue d’embolies pulmonaires chez les femmes de 15 à 49 ans.

▪ Principal résultat : diminution de 11% du nombre de femmes hospitalisées pour EP entre 2012 et 2013

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Evolution des ventes (2)

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Evolution des ventes (3)

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Evolution des ventes (4)

Contre-indications (1)▪ Estro-progestatifs (1/2)

oAccidents thromboemboliques artériels ou veineux (présence ou antécédent)

oPrédisposition aux thromboses

oMaladie cérébro-vasculaire ou coronarienne, oHypertension artérielle non contrôlée, oValvulopathie, troubles du rythme thrombogènes. oAntécédents de migraine avec signes neurologiques

focalisés.

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Facteurs de risque vasculaire

Tabagisme

site HAS: recommandation contraception hormonale

Contre-indications (2)▪ Estro-progestatifs (2/2)

oPancréatite ou antécédent de pancréatite associée à une hypertriglycéridémie sévère.

oDiabète compliqué de micro ou de macro-angiopathie. oTumeur maligne connue ou suspectée du sein,

carcinome de l'endomètre ou toute autre tumeur estrogénodépendante connue ou suspectée, adénome ou carcinome hépatique,

oAffection hépatique sévère jusqu'au retour à la normale de la fonction hépatique.

oHémorragies génitales non diagnostiquées.

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Contre-indications (3)

▪ Micro-progestatifs

oHépatite et antécédents récents d'hépatite, o Insuffisance hépatique, oCancer du sein et de l'endomètre oHypersensibilité

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Précaution d’emploi

▪ Micro-progestatifs

oDystrophie ovarienne (LNG, NETA), oMastopathie bénigne, mastodynie,

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Effets indésirables (1)▪ Estro-progestatifs oAcné, oDouleur et tension mammaires, oDysménorrhée, modification des secrétions vaginales et des règles,

oRétention hydrique/œdème, oModification du poids

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Effets indésirables (2)

▪ Micro-progestatifs oAménorrhée, saignements intermenstruels, spotting, modification du flux menstruel,

oDouleur, tension et gonflement des seins, oGrossesse extra-utérine, oRetard de l'atrésie folliculaire (kyste ovarien)

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Conclusion (1)

▪ Laisser le choix (éclairé) de la méthode contraceptive

• La COC : méthode de 1ère intention pour les femmes sans facteur de risque particulier. ✓ Sur-risque thrombose veineuse avec les progestatifs les plus

récents (désogestrel, gestodène, drospirénone, étonogestrel et norelgestromine) ✓ Risque thrombose artérielle identique quel que soit le

progestatif,

▪ Privilégier la contraception combinée la moins à risque… (voie orale, EE 30 µg + LNG).

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Conclusion (2)

Il est possible d’utiliser la contraception par progestatif seul dans certaines situations où les pilules oestro-progestatives sont contre-indiquées, notamment en cas de risque cardiovasculaire.

La contraception par progestatif seul n’est cependant pas qu’une méthode de 2ème intention.

Le préservatif (masculin, féminin) représente la seule méthode de contraception efficace contre les infections sexuellement transmissibles (IST), y compris le SIDA.

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