ECOLE D’ETE DU LEEM RECHERCHEJournées François-Hyafil

5 au 7 septembre 2007

Promotion 2007Abbaye des Vaux de Cernay

Dossier des écoliers

école de l’Inserm

L'objectif de l'Ecole d'été du Leem Recherche est de formerchaque année quarante chercheurs des laboratoires publicsà divers aspects de la R&D de l'industrie pharmaceutique,afin de faciliter le dialogue entre recherche publique etrecherche privée.

Organisée en collaboration avec l'Inserm, l'Ecole d'été duLeem Recherche fait partie des formations proposées parl'Ecole de l'Inserm, notre partenaire.

Le programme 2007 est centré sur le développementpré-clinique, avec un accent mis sur l'identification desmolécules candidates, la sécurité des médicaments etl'exemple de la cancérologie, afin de mieux comprendre lacomplexité du développement d'un nouveau médicament.

Cette formation est sous forme d'exposés et de débats enséance plénière et de trois ateliers menés en parallèle.Elle s'achèvera par la visite du centre de recherche desanofi-aventis à Vitry.

De nombreux membres du Conseil Scientifique du LeemRecherche nous font le plaisir d'assister à ces journées etpourront répondre à vos questions.

Bienvenue et très bon séminaire à tous et à toutes.

Catherine LassaleDirecteur des Affaires Scientifiques, Pharmaceutiques et Médicales - Leem

SOMMAIRE

1 - Qui était François Hyafil ? p. 1

2 - Le programme p. 2

3 - L’école de l’Inserm p.12

4 - Le Leem Recherche p. 14

5 - Informations pratiques p. 18

1 - Qui était François Hyaf i l ?

1

François Hyafil, diplômé de l'Ecole Polytechnique, a débuté sa carrièrescientifique dans le laboratoire de François Jacob à l'Institut Pasteuroù il obtint un Doctorat en enzymologie en 1976. Après un séjour àHarvard dans le laboratoire de Jack Strominger pour y étudier le systèmeHLA, il réintégra le laboratoire de François Jacob en tant que Chargéde Recherche Inserm pour entamer des travaux sur la compréhensiondes interactions cellulaires au cours de l'embryogenèse. En 1982, ils'orienta finalement vers l'industrie, dans un premier temps au seinde Institut Pasteur Production, où il prit la direction des projets deR&D, puis ensuite en tant que Directeur Scientifique du laboratoireGlaxo France pour y fonder un centre de recherche en 1987.

D'une vivacité d'esprit et d'une intelligence remarquable, il initia denombreux projets de recherches dans des domaines aussi variés que lacancérologie, l'immunologie, les maladies cardiovasculaires et il fut àl'origine de la découverte de 7 molécules qui ont conduits à des essaiscliniques chez l'homme. Un des moments fort de sa carrière fut en2003, la mise sur le marché du Cialis, un inhibiteur de PDE5 découvert10 ans auparavant par l'un des équipes du Centre de Recherche qu'ildirigeait.

François Hyafil qui était aux yeux de tous ceux qui ont eu la chance dele côtoyer, un " générateur d'idées " et une source d'inspiration, vivaitsa passion pour la recherche bien au-delà du centre qu'il avait créé. Il fut ainsi à l'origine du Conseil Scientifique du Leem Recherche qu'ilanima avec ardeur pour faire partager cette passion de la Rechercheaux plus jeunes. Ainsi créa-t-il des bourses post-doctorales, dont celleconsacrée aux maladies rares porte son nom, ainsi que l'école d'été duLeem Recherche, dont les trois journées lui sont dédiées.

Malgré la maladie dont dès 2005 il se savait atteint, il continuaà montrer une volonté sans faille et à insuffler son énergie pourmener des projets ambitieux dans le seul but de toujours découvrir denouveaux médicaments. François Hyafil nous a quitté le 26 mai 2006,en laissant derrière lui un groupe de chercheurs prêts à reprendre leflambeau et à faire vivre l'esprit permanent de découverte qui habi-tait ce grand scientifique.

2 - Programme

2

coordonné par Laurent Hennequin (Astrazeneca)

8h 30 - 10h 30 : Table ronde

La valorisation :Quels enjeux académiques et industriels ?

Cécile Tharaud ( Inserm - Transfert )

Florence Ghrenassia (mission valorisation AP-HP)

Sylvie Jaguelin ( Servier )

Marie-Christine Dubroeucq ( sanofi - aventis )

11h - 12h : Débat

13h - 14h 30 : Déjeuner sur place Présentation des activités du groupe par François Ballet ( sanofi - aventis )

14h 45 - 17h : Visite du centre de recherche,

organisée par sanofi - aventis

oncologie; neurologie ;

sciences génomiques,

screening,

ingénierie et production de protéines,

sciences chimiques/modélisation

moléculaire;

sciences pharmaceutiques;

pharmacocinétique et métabolisme.

Vendredi 7 septembre 2007 :

coordonné par Laurent Becquemont( Faculté de médecine Paris-Sud )

8h30 - 9h30 : Pharmacocinétique et métabolismePatrick Genissel ( Servier )

9h 30 - 11h: Etudes de toxicologie et de pharmaco de sécuritéPhilippe Detilleux ( sanofi - aventis )

Sécurité d'emploi du médicament :de l'animal à l'hommeMarc Pallardy ( Inserm, Chatenay-Malabry )

11h - 12h : Ateliers12h - 13h : Débat

coordonné par Luc Van Hijfte (Jansen-Cilag )

14h30 - 18h De la molécule à la protéine en cancérologieLaurent Hennequin- ( Astrazeneca )

AteliersRestitution / DébatExposé de synthèseDébat

19h30 Dîner débat :les pôles de compétitivité et les exemples de partenariats

PierreTambourin Directeur général de Génopole

Animé par François Ballet (sanofi - aventis)

coordonné par Patrice Jaillon ( CHU Saint-Antoine )

10h 30 - 11h 15: Accueil Présentation de l'école d'étéPatrice Jaillon Président du Conseil scientifique du Leem Recherche

11h 15 - 11h45 Présentation générale de l'industrie du médicament Christian Lajoux - Président du Leem

11h 45 - 12h 45 La chaîne du médicament :de la recherche au développement cliniqueAntoine Bril ( Servier )

12h 45 - 13h Questions /réponses

coordonné par Antoine Bril (Servier )

14h 30 - 18h L'identification des candidats médicamentJorge Kirilovsky ( GlaxoSmithKline )Exposé de présentationAteliersRestitution / DébatSynthèse

19h30 Dîner débat autour de l'exemple du Tysabri

Jane Clifford ( Biogen Idec Fance )

Animé par Pierre Le Sourd Président du Leem Recherche

Jeudi 6 septembre 2007 :

Mercredi 5 septembre 2007 :

Mercredi 5 septembre 2007

coordination - Patrice Jaillon ( CHU Saint-Antoine)

10h Accueil café

10h 30 - 11h 15 Ouverture de l’écolePrésentation de l'école d'étéPatrice Jaillon Président du Conseil scientifique du Leem Recherche

11h 15 - 11h45 Présentation générale de l'industrie du médicament Christian Lajoux - Président du Leem

11h 45 - 12h 45 La chaîne du médicament :de la recherche au développement cliniqueAntoine Bril ( Servier )

13h Déjeuner

coordination - Antoine Bril (Servier )

14h 30 - 18h L'identification des candidats médicamentJorge Kirilovsky ( GlaxoSmithKline )

14h30 Exposé15h30 Ateliers16h30 Pause16h45 Restitution / Débat17h45 Synthèse

19h30 Dîner débat autour de l'exemple du Tysabri Jane Clifford ( Biogen Idec Fance )Animé par Pierre Le Sourd Président du Leem Recherche

salle 1900 - Les Haras

salle des Chasses dans l’abbaye

3

Les entreprises de l'industrie pharmaceutique

L'industrie pharmaceutique opérant en France, est le premier producteur européen de médicamentLa politique conventionnelle État-industrie (accord cadre de janvier 1994, accord sectoriel de juillet 99 etnouvel accord-cadre de juin 2003) a contribué, malgré diverses entorses faites par l'État à ses engage-ments, à ce que la France devienne le premier producteur européen et l'un des principaux exportateursmondiaux de médicaments.

En fait, avant l’émergence de l’Irlande, la réorganisation de la production en Europe s’est opérée autourdes trois seuls grands pays à prix libres (Allemagne, Royaume-Uni, Suisse) et du seul pays à prix admi-nistrés affirmant vouloir offrir une lisibilité économique aux grands groupes internationaux : la France.

Alors que de 1988 à 1992, la production française était de l’ordre de 85% de la production allemande,entre 1993 et 1995, ces deux productions nationales ont été équivalentes (environ 17 milliards d’euros).Depuis la production française croît à un taux moyen de 7% alors que la production allemande stagne etmême est rattrapée par la production britannique.

Depuis 1995, la France est le premier pays producteur de médicaments de l’Union Européenne. Cesrésultats demeurent cependant fragiles, les conditions devant être créées pour maintenir le caractèreattractif de la France en matière d’investissements industriels. Un concurrent majeur apparaît, soutenupar son gouvernement et spécialisé dans les médicaments de demain : l’Irlande. Cette nouvelle donne estl’enjeu majeur du Conseil Stratégique des Industries de Santé, d’autant que la production se rapprochedes sites de recherche.

L’ Ident i f icat ion des candidats médicamentJorge Kir i lovsky - GlaxoSmithKl ine

Un candidat médicament est une molécule active sur un mécanisme que l'on considère capable de modi-fier le cours d'une maladie et qui réunit des propriétés chimiques, physiques et biologiques qui le rendentsusceptible de progresser dans les étapes de développement pré-clinique et clinique jusqu'à sa mise surle marché. Cependant, le taux élevé d'échec qui caractérise cette activité de découverte menée par l'in-dustrie pharmaceutique, de la sélection d'un candidat médicament jusqu'à sa commercialisation, ainsique les coûts sans cesse croissant associés montrent que les critères de sélection ne sont pas suffisam-ment exhaustifs. Les différentes facettes du métier de découvreur des médicaments seront présentées,en partant de l'étape d'identification et de validation d'une cible biologique jusqu'aux essais de toxicité enpassant par le criblage de molécules, leur optimisation chimique, l'évaluation de leurs activités biolo-giques in vitro et in vivo, ainsi que la sélectivité et les propriétés pharmacocinétiques. Nous verrons qu'iln'existe pas une mais de multiples stratégies pour identifier des molécules candidates en fonction, entreautres, de l'indication thérapeutique, du niveau de risque, de la validité de l'hypothèse de départ et duniveau d'innovation recherché. Nous illustrerons par des exemples ce vrai parcours du combattant quereprésente la découverte des candidats médicament.

Références : -Macarron, R. Critical review of the role of HTS in drug discovery (2006) Drug Discovery Today 11 (7-8), 277-Sams-Dodd, F. Strategies to optimize the validity of disease models in the drug discovery process (2006) Drug Discovery Today 11 (7-8), 355-Stahl, M., Guba, W., and Kansy, M. Integrating molecular design resources within modern drug discovery research: the Roche experience (2006) DrugDiscovery Today 11 (7-8), 326-Keller, T.H. Pichota, A., and Yin, Z. A practical view of 'druggability' (2006) Current Opinion in Chemical Biology 10 (4), 357-Irwin, J.J. How good is your screening library? (2006) Current Opinion in Chemical Biology 10 (4), 352

4

5

Dîner-débatExemple de développement complexe d'un biomédicament : le Tysabri®Jane CLIFFORD (Présidente, Biogen Idec France)

Tysabri® est une nouvelle molécule, indiquée dans le traitement de la sclérose en plaques(SEP). La SEP est une maladie grave, chronique et représente la première cause non traumatique dehandicap chez les jeunes de moins de 25 ans. Tysabri® est le premier traitement nouveaudepuis 10 ans, dans une maladie pour laquelle il existe un besoin thérapeutique non couvert trèsimportant. La mise à disposition de Tysabri® a donc été très attendue par les patients et les pro-fessionnels de santé, du fait d'une efficacité double de celle des produits existants. Cette effica-cité a conduit la FDA à autoriser la commercialisation de Tysabri® sur le marché américain surla base des résultats intérimaires des études phase III, à 1 an, en poursuivant les essais pivotssur une deuxième année.

Quelques mois après la mise sur le marché, 2 cas de LEMP (leucoencéphalopathie multifocaleprogressive) étaient recensés chez les patients qui avaient reçu Tysabri®. Biogen Idec et la FDAdécident alors de suspendre la commercialisation du médicament et d'examiner tous les patientsayant reçu le produit. Cette analyse exhaustive a duré 6 mois et 1 seul autre cas a été recensé.La FDA a donc décidé d'autoriser la remise de Tysabri® sur le marché et, quelques mois plustard, l'EMEA a également donné son accord pour la commercialisation de Tysabri®.

Cependant, les populations de patients pour lesquelles les autorités ont finalement donné leuraccord ne sont pas identiques aux populations étudiées dans les essais phase III. Cette situa-tion n'est pas rare, et va sûrement se produire de plus en plus dans l'avenir.

Traditionnellement, une AMM centralisée est accordée strictement sur la base des résultats etdes critères d'inclusion des études de phase III. Dans ces études, la population est très homo-gène, ce qui limite les variables, aide à l'interprétation des résultats et permet aux autorités d'é-valuer au mieux le bénéfice risque des produits dans une population spécifique. Mais que faut-il faire quand les résultats des études ou l'expérience post-marketing révèlent un bénéfice risquedifférent ? Faut-il demander aux laboratoires de reconduire les essais phase III avec des popu-lations différentes ? Faut-il donner une AMM conditionnelle ? Faut-il limiter le remboursementdes médicaments dans un premier temps ? Faut-il mettre en place un plan de gestion desrisques ? Faut-il limiter le cadre de la prescription à certains spécialistes ?

Jeudi 6 septembre 2007

6

coordination - Laurent Becquemont( Faculté de médecine Paris-Sud )

8h30 - 9h30 Pharmacocinétique et métabolismePatrick Genissel ( Servier )

9h 30 - 11h Etudes de toxicologie et de pharmaco de sécuritéPhilippe Detilleux ( sanofi - aventis )

Sécurité d'emploi du médicament :de l'animal à l'hommeMarc Pallardy ( Inserm, Chatenay-Malabry )

11h Pause

11h30 - 12h30 Ateliers

12h30 - 13h Restitution / Débat

13h Déjeuner

coordination - Luc Van Hijfte (Jansen-Cilag )

14h30 - 18h De la molécule à la protéine en cancérologieLaurent Hennequin ( Astrazeneca )

14h30 Ateliers15h30 Restitution / Débat16h Pause16h15 Exposé de synthèse17h45 Synthèse et Débat

19h30 Dîner débat :les pôles de compétitivité et les exemples de partenariatsPierreTambourin Directeur général de GénopoleAnimé par François Ballet (sanofi - aventis)

salle 1900 - Les Haras

salle des Chasses dans l’abbaye

Sécurité d’emploi du médicamentMarc Pallardy - (Inserm,Chatenay-Malabry)

La notion qu'un produit chimique peut induire une toxicité est acceptée depuis l'antiquité avecles exemples des métaux lourds et des produits naturels. Cette notion est donc intrinsèquementliée à l'emploi des molécules médicamenteuses et chacune de ces molécules reçoit une autori-sation de mise sur le marché sur la base d'un rapport bénéfice sur risque. Un médicament n'estdonc jamais un produit anodin et quelques exemples ont récemment confirmé cet aspect. Lacérivastatine, un médicament appartenant à la classe des statines, a été retirée du marché enAoût 2001 pour des rhabdomyolyses ayant entraîné la mort de plusieurs patients traités aux USA.Les éléments ayant conduits à cette toxicité par ailleurs bien décrite dans les modèles de toxi-cologie non-clinique sont probablement une association avec le gemfibrozil et/ou la prescriptiond'une dose forte en début de traitement. Dans ce cas nous sommes en présence de " mésusageautorisé " associé à une gestion du risque défectueuse. Depuis l'épisode de la terfénadine ayantaboutit au retrait de cette molécule pour des décès associés à des torsades de pointes, de nom-breuses molécules provoquant un allongement de l'espace QT ont été identifiées. Dans ce cas denombreux outils in vitro ou de modèles non-cliniques in vivo ont été développés. Néanmoins, l'é-valuation du risque réel au cours du développement et en clinique reste complexe malgré cesmodèles et ces outils. Par contre, pour les médicaments hépatotoxiques pour lesquels la toxici-té est retrouvée en toxicologie animale il existe un consensus avec des biomarqueurs de suivibien décrits et validés (transaminases…) permettant ainsi une bonne gestion du risque d'emploien clinique. Ces cas de figures pour lesquels il existe soit des modèles animaux prédictifs, soitun biomarqueur, soit un consensus de gestion du risque ne doit pas nous faire oublier que noussommes démunis dans de nombreux cas de toxicité retrouvés en clinique. Ainsi, dans le cas desatteintes cutanées graves (syndrome de Lyell ou de Steven-Johnson) probablement liés à uneréponse immunitaire anti-médicament il n'y a ni modèle, ni biomarqueur.Quelles sont les stratégies actuelles pour définir la sécurité d'emploi d'un médicament ? Tout d'a-bord il est nécessaire de définir le " danger " lié à un produit. Ce danger représente le potentielde toxicité intrinsèque du produit : mutagène, cancérogène, reprotoxique, toxique pour un orga-ne…Ce danger devra être mis en évidence au cours des études de toxicologie qui définiront leprofil de toxicité et la dose sans effet chez l'animal. Il sera ensuite nécessaire d'employer cesrésultats trouvés chez l'animal pour passer chez l'homme dans des conditions de sécurité satis-faisantes pour évaluer ce produit au cours des essais cliniques. Nous passons alors dans uneétape d'évaluation de risque. La phase I des essais cliniques définira le profil de tolérance du pro-duit et la sécurité d'emploi sera aussi évaluée au cours des phases II et III. Une fois le produit surle marché des procédures de surveillance des éventuels effets toxiques des produits non détec-tés auparavant sont mises en place, il s'agit de la pharmacovigilance.Dans ce cours seront développés des exemples récents de toxicité de produits ayant conduit àdes retraits du marché, les différentes étapes d'évaluation de la sécurité d'emploi des médica-ments et le contexte réglementaire existant autour de cette problématique.

7

Etudes de Toxicologie et de pharmacologie de sécuritéPhilippe Detilleux - (sanofi - aventis)

Toute molécule en développement est soumise à une série de tests in vitro et sur animaux visantà en évaluer l'innocuité ou la toxicité potentielle, ceux-ci sont un passage incontournable enamont des essais cliniques mais se poursuivent également en parallèle de ceux-ci. Les principa-les études de toxicité réalisées peuvent être regroupées en cinq grandes catégories. On commence souvent par les études de toxicologie génétique où sont recherchées les interac-tions potentielles de la molécule avec le DNA et les chromosomes et celles de pharmacologie desécurité où sont recherchés les effets non désirés sur les grandes fonctions vitales, comme lesfonctions cardiaques, respiratoires ou nerveuses centrales et périphériques. C'est au cours desétudes de toxicologie générale on défini aussi bien la toxicité aigue qui pourrait résulter d'uneadministration massive accidentelle que les effets à long terme après administration réitérée ouchronique, le but étant d'identifier les doses maximales tolérées et les organes ou tissus ciblesqui devront être particulièrement surveillés en clinique. Les effets potentiels des molécules surla fertilité, le développement embryonnaire et fœtal, et la viabilité des nouveau-nés et leurhabilité à se développer normalement sont l'objet des études de toxicologie de la reproduction.Enfin, lorsqu'un médicament est destiné à être administré de façon régulière sur une longuepériode de temps, on en étude le potentiel cancérogène en traitant quotidiennement des ron-geurs pour la durée de leur vie (2 ans) dans ce qu'on appelle des études de carcinogénicité.Les objectifs, le design, et l'enchainement de ces différents types d'études de toxicologie classi-quement réalisées au cours du développement préclinique seront discutés et illustrés au traversde quelques exemples.

De la molécule à la protéine en cancérologieLaurent Hennequin - (AstraZeneca France)

Mon intervention sera centrée autour de l'angiogénèse tumorale (AT) et du design d' inhibiteursde l'AT a vocation d' être utilisé dans le traitement des cancers. Une tumeur cancéreuse d'une taille inférieure à 1 mm3 est suffisamment oxygénée grâce à la dif-fusion passive de l'oxygène à partir de micro-vaisseaux environnants. Pour croître au-delà decette taille, la tumeur doit accéder à un apport supplémentaire d'oxygène et pour se faire, lescellules cancéreuses développent la capacité à enclencher un processus appelé l'angiogénèsetumorale. Ce processus consiste en la stimulation de la prolifération des vaisseaux sanguins nor-maux existants du patient par des facteurs de croissance produits par la tumeur elle même. Lenouveau réseau vasculaire formé apporte ainsi à la tumeur le supplément d'oxygène fondamen-tal à sa survie et à sa croissance. J'essaierai de vous montrer le processus complexe qui va du choix de la cible biologique jusqu'auxrésultats cliniques obtenus avec ce type d'agents en passant par tous les méandres de la recher-che industrielle (mise en place d'une cascade de tests ; conception et design d'inhibiteurs ; éva-luation pharmacologique pré-clinique ; choix de marqueurs d'efficacité clinique) en bref lesespoirs, les frustrations (!) et les joies d'un designer de médicaments durant le long chemin quile mène d'un concept biologique à une efficacité clinique !

Références intéressantes :1)Ferrara N., VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors, Nat Rev Cancer 2002, 2, 795-8032)Hennequin LF, J. Med. Chem.. 2002, 45, 1300-1312

8

9

Vendredi 7 septembre 2007

coordination par Laurent Hennequin (Astrazeneca)

8h 30 - 10h 30 Table ronde

La valorisation :Quels enjeux académiques et industriels ?

Cécile Tharaud ( Inserm - Transfert )

Florence Ghrenassia (mission valorisation AP-HP)

Sylvie Jaguelin ( Servier )

Marie-Christine Dubroeucq ( sanofi - aventis )

11h - 12h Débat

12h Départ pour le centre de recherche sanofi-aventis

13h - 14h 30 Déjeuner sur place Présentation des activités du groupe par François Ballet ( sanofi - aventis )

14h 45 - 17h : Visite du centre de recherche organisée par sanofi - aventis

Oncologie (Biologie/pharmacologie)Neurologie (Biologie/pharmacologie)Sciences GénomiquesScreeningIngénierie et production de protéinesSciences chimiques/modélisation moléculaireSciences pharmaceutiques

Pharmacocinétique et métabolisme

17h Départ de Vitry pour rejoindre la place Denfert-Rochereau à Paris

salle 1900 - Les Haras

La valorisation: Quels enjeux académiques et industiels ?Marie-Christine Dubroeucq ( sanofi - aventis )

La valorisation de la recherche est au cœur de la stratégie de l'industrie pharmaceutique. Toutau long de la "chaine de valeurs" en sciences de la vie, dans les domaines les plus amont tels ladécouverte, ou dans les phases de développement, tant pour des technologies que pour desproduits, voire pour des concepts, on peut identifier des opportunités susceptibles d'être valo-risées.Les alliances et les collaborations, les réseaux, qui permettent de mettre en commun dessavoirs afin de générer des idées nouvelles et des résultats, sont des éléments essentiels devalorisation.L'étape de négociation de ces alliances fixe le cadre de la protection et l'exploitation des résul-tats à venir. Après la signature des contrats, l'étape de gestion de l'alliance est un facteur-cléde succès et doit permettre de maximiser l'exploitation de l'ensemble des résultats, y comprisdans des domaines connexes au domaine d'origine. Des exemples de partenariats seront mentionnés.

10

Visite du Centre de Recherche sanofi-aventis de Vitry-Alfortville-Evry

12h45 Accueil au Centre de Recherche sanofi-aventis de Vitry-sur-SeineDéjeuner sur place (salon, bâtiment Pascal)

14h Présentations des activités du site (François Ballet - Directeur du Centre de Recherche)

14h30 Visite du Centre de recherche à partir de deux thèmes que vous avez préalablement choisis

Oncologie (Biologie/pharmacologie)Neurologie (Biologie/pharmacologie)Sciences GénomiquesScreeningIngénierie et production de protéinesSciences chimiques/modélisation moléculaireSciences pharmaceutiquesPharmacocinétique et métabolisme

14h30 - 15h40 - 1er session pour la visite du site et échanges avec les chercheurs

15h40 - 15h50 - Pause pour constitution de la 2ème session de visite, Niveau 1 du bâtiment Pascal

15h50 - 17h00 - 2ème session pour la visite du site et échanges avec les chercheurs

17h00 - Départ du Centre de recherche

Les thématiques de visite

• Pharmacocinétique et métabolismeDiscussion / débat sur les études & méthodologies :- Support à la recherche amont (études in vitro, études in vivo)- Support au développement préclinique et clinique

• Ingénierie et production des protéinesPrésentation et visites des laboratoires : bâtiment Monod, 4ème (JD Guitton, PF Berne, J Dumas)Utilisation des protéines dans l'industrie pharmaceutique (cibles, médicaments ou outils dia-gnostic) et modes de production.

• Visite des robots permettant le criblage à haut débit (HighThroughput Screening)Pourquoi cribler des milliers de molécules ?- Gestion d'un protocole de dosage d'activité enzymatique ou cellulaire par un robot- Visite d'une chaîne robotique permettant l'identification de molécules précurseur de médi-caments.La mise en place du criblage à haut débit (High Throughput Screening) a été une étape clépour l'amélioration de la productivité en recherche pharmaceutique. Il s'agit d'un processusoù des milliers de molécules sont testées sur des modèles thérapeutiques en quelques joursgrâce à la robotisation des protocoles de dosage d'activités enzymatiques ou cellulaires. Laprésentation des robots dédiés au HTS ainsi que l'impact sur les nouvelles molécules identi-fiées seront discutées

• Sciences GénomiquesVisite des laboratoires (bâtiment Pasteur)- Levure : La levure, modèle et outil pour l'identification et la caractérisation de moléculesà visées thérapeutiques (A. Fournier 20 mn)- Protéomique : Détermination de profils d’expression de biomarqueurs dans le plasma etleur identification par spectrométrie de masse (M. Duchesnes 20 min)- Biologie moléculaire : Identification de nouvelles cibles pour les biothérapeutiques le CNSet le métabolisme. Applications de la PCR quantitative par Transcriptomic Low-DensityArrays (F. Besnard 20-30 min)

• Sciences PharmaceutiquesVisite des laboratoires (bâtiment Galien) et présentation des missions du département deSciences Pharmaceutiques- Application des nanotechnologies à la galénique- Formulation des produits biotechnologiques- Visite du pilote de fabrications cliniques

• Sciences Chimiques / modélisation moléculaire Discussion / débat, bâtiment Friedel, 1er étage (A Karlsson)- Principales approches de chimie médicinale- Utilisation de la modélisation moléculaire dans le processus de la découverte d’un médi-cament

• Département Thérapeutique : Système Nerveux CentralPrésentation sur les grands thèmes de recherche SNC Vitry (30 mins), suivi d’une visite delaboratoires

1. Études in vivo pharmacologie (en zone animale), limitée absolument à 5 participants (PBarnéoud)- Principaux modèles animaux utilisés pour le test des molécules SA- Description des différents tests comportementaux et de biochimie in vivo utilisés avec desexemples de molécules

2. Plateforme quantification du peptide amyloïde et dérivés biochimiques (L Pradier)- Principe de la technique à moyen débit en phase homogène.- Application aux différents modèles cellulaires et fluides biologiques. Exemple de résultatsde traitements aigus et chroniques sur animaux. Extrapolation pour les tests cliniques

11

3 - L’école de l’Inserm

12

4 - Le Leem Recherche

14

Pour favoriser la recherche et le progrèsthérapeutique, en cohérence avec lesobjectifs de la politique de recherche euro-péenne, le Leem Recherche a pour objectifsde faciliter les partenariats de recherchepublic/privé, de mettre en avant les enjeux dela recherche thérapeutique et d'en mesurer lacompétitivité, afin de créer un environnementplus favorable en France. Les propositions partagées et les initiativesprises en commun permettent de donner unevisibilité indispensable au développement decette recherche directement liée à la santé etaux pathologies humaines.

Aujourd'hui, les approches par projets, mul-tidisciplinaires, régionales,nationales, paneuropéennes, impli-quent une pluralité d'acteurs etde plates-formes de recherche.

La performance des acteursdépend aussi de leur organisationet de leur coordination. Dans lecontexte actuel où les pouvoirspublics cherchent à améliorer lacompétitivité de la France, à travers la créa-tion des pôles de compétitivité et celle del'Agence Nationale de la Recherche, le LeemRecherche devient un carrefour d'échangesincontournable, permettant l'intégrationdes compétences de la recherche publiqueet privée. L'innovation thérapeutique est une chaînecontinue qui va de la découverte au systè-me de soins.

Le Leem recherche fédère tous les acteursdu progrès thérapeutique pour établir celien indispensable au développement quidevient moteur de progrès.Placée sous la présidence du Dr Pierre LeSourd, cette association est dotée d´unConseil d´administration et d´un Conseilscientifique paritaires. Le Conseil scienti-fique, bras opérationnel du LeemRecherche est présidé par le professeurPatrice Jaillon, Catherine Lassale, directeurscientifique et médical du Leem, en assure l’a-nimation.

Le Leem Recherche associe les organismesde recherche, les administrations concer-

nées, les chercheurs du publiccomme du privé, impliquésdans la recherche fondamen-tale comme dans la rechercheclinique, aux côtés des entre-prises du médicaments quidisposent d'une structure deR&D en France.

L’association est aussi leberceau de réflexions et de travauxd'experts issus des mondes acadé-miques et industriels.

Cette mise en commun d ' idées et deconna i s sances es t à l ' o r ig ine derecommandat ions et de propos i -t ions dont le Leem Recherche assu-re la promotion.

Le Leem Recherche

Faciliter les partenariats entre les univers public et privé au service de la recherche en santé humaine

Créée il y a trois ans, cette association paritaireréunit les organismes de recherche publique impliqués dans la santé humaine, les entreprises du médicament et celles de biotechnologie.

ABBOTTACTELION Phamaceuticals fr

ALLERGANALTANA PHARMA

AMGENASTELLAS

ASTRA ZENECABIOCODEX

BIOGENBOEHRINGER INGELHEIMBRISTOL MYERS SQUIBB

CEPHALONCHIESI

CHUGAI EISAI

FOURNIERGALDERMA

GLAXOSMITHKLINEGRUNENTHAL

GUERBETIPSEN

JANSSEN CILAGLEOLFB

LILLYLUNDBECK

MERCK SANTEMSD

NOVARTISNOVO NORDISK

PFIZERPIERRE FABRE

PROCTER & GAMBLEROCHE

SANOFI AVENTISSANOFI PASTEUR MSD

SCHERING PLOUGHSERONOSERVIER

SHIRETAKEDA

THEAWYETH

L'innovation thérapeutique est une chaîne

continue qui va dela découverte ausystème de soins

15

Pour favoriser la recherche et le progrès thérapeutique, en cohérence avec les objectifs dela politique de recherche européenne, le Leem Recherche a pour objectifs de faciliter les par-tenariats de recherche public/privé, de mettre en avant les enjeux de la recherche thérapeutique et

d'en mesurer la compé-titivité, afin de créer unenvironnement plusfavorable en France. Les propositions par-tagées et les initiati-ves prises en communpermettent de donnerune visibilité indispensa-ble au développementde cette recherchedirectement liée à lasanté et aux pathologieshumaines.

A u j o u r d ' h u i , l e sapproches par pro-jets, multidisciplinai-res, régionales, natio-nales, paneuropéennes,impliquent une pluralitéd'acteurs et de plates-formes de recherche.

La performance desacteurs dépend aussi deleur organisation et deleur coordination. Dansle contexte actuel où lespouvoirs publics cher-chent à améliorer lacompétitivité de la

France, à travers la création des pôles de compétitivité et celle de l'Agence Nationale de laRecherche, le Leem Recherche devient un carrefour d'échanges incontournable, permettantl'intégration des compétences de la recherche publique et privée. L'innovation thérapeutique est une chaîne continue qui va de la découverte au système desoins. Le Leem Recherche fédère tous les acteurs du progrès thérapeutique pour établir ce lien indispensable au développement qui devient moteur de progrès.

A ce titre, l'association participe à des colloques, organise des séminaires pour faci l iter les échanges et le partage d ' information.

Pour nous contacter :

Leem Recherche25 rue de Montevidéo

75116 Paris

tel : 01 45 03 88 49fax : 01 45 03 88 43

leem-recherche@leem.org

16

Une fédération d'acteurs au sein d’un conseil scientifique pour des actions communesUne large représentation de la Recherche publique MembresChristine Atkinson Faculté de Pharmacie Nancy PharmacologieJean-Pierre Benoît Inserm ERIT M0104 GaléniqueOlivier Blin La Timone PharmacologiePatrice Jaillon Saint-Antoine Pharmacologie PrésidentPierre Galtier Inra Pharmacologie - toxicologieMarc Grégoire Inserm U601 Thérapie cellulaireJacques Haïech Faculté Pharmacie Biotechnologie

Strasbourg Drug DiscoveryPascale Jolliet Faculté Médecine Nantes PharmacologieMarion Leboyer AP-HP PsychiatrieChristian Libersa Faculté Médecine Lille PharmacologieDominique Mazier Inserm Maladies infectieusesGérard Orth CNRS / Institut Pasteur VirologieMarc Pallardy Faculté Pharmacie

Chatenay Malabry ToxicologieMarc Savey AFSSA Santé animaleAndré Tartar Faculté Pharmacie Lille Chimie thérapeutiqueGilles Vassal Institut Gustave Roussy

InsermIFR 54 CancérologieBernard Zalc INSERM U-495 SNC

SuppléantsFranck BellivierFranc Boury INSERM GaléniquePierre Boutouyrie AP-HP CardiovasculaireBenois Duprez Faculté de pharmacie Lille Chimie ThérapeutiqueGilbert Lenoir INSERM IFR 54 CancérologieSylvie Van der Werf Institut Pasteur Virologie

L’implication des BiotechnologiesOlivier Amédée-Manesme Paris Biotech Thérapeutique - biotech Anne-Marie Masquelier Généthon Biotech génétique

Les moteurs industriels MembresFrançois Ballet Sanofi- Aventis Pharmacologie / toxicologieLaurent Bertin Sanofi- Aventis Pascal Bilbault Boehringer Ingelheim cardiovasculaireAntoine Bril Servier Drug Discovery Vice-PrésidentClaire Corot Guerbet Diagnostique / imagerieSoizic Courcier GSK Recherche cliniqueFrédéric Dubois Roche PharmacologieJean-Louis Junien Fournier Drug DiscoveryLaurent Hennequin AstraZeneca CancérologieJorge Kirilovsky GSK Drug DiscoveryPierre Teillac Pierre Fabre Drug DiscoveryYannick Pletan Pfizer Recherche CliniqueJean François Prost LFB Drug DiscoveryAlain PuechChristophe Thurieau Ipsen CancérologiePatrick Trunet Novartis Recherche CliniqueLuc Van Hijfte Janssen Cilarg Immunologie CancérologieOlivier Watts Galderma

SuppléantsPhilippe Detilleux Sanofi-Aventis Pharmacologie / ToxicologieAlain Francillon Novartis Recherche CliniqueStéphane Huet GlaxoSmithKline Drug DiscoveryDominique Tonelli BMS Recherche CliniquePierre Sokoloff Pierre Fabre Drug DiscoveryRemi Urbain LFB Drug Discovery

(Membres du Conseil scientifique, présents pendant cette école d’été 2007 pour échanger avec vous)

Pr Patrice JaillonPrésident du Conseil scientifique

17

5 - Informations générales

LieuxLes trois jours de séminaire se dérouleront dans lasalle “Atelier 1900” située dans le Haras à proximitéde l’abbaye.

Les dîner-débats auront lieu dans la “salle des chasses”dans l’abbaye.

Nous vous remercions de votre ponctualité pour permettre le bon déroulement de ce programme.Si vous êtes hébergés sur place, nous vous rappelonsque tous les suppléments et consommations dans leschambres seront à régler par vous même avant ledépart.Pendant la durée du séminaire, vous pouvez être joints:

Abbaye des Vaux de Cernay78720 Cernay-la-Ville

tel : 01 34 85 23 00fax : 01 34 85 20 95

TransportLe tranfert au site de recherche est prévu par car.Celui-ci assurera aussi une liaison pour rejoindre laplace Denfert-Rochereau à Paris au terme de notreséminaire.

Cette école d’été du Leem Recherche est organisée parAccess Conseil en partenariat avec ActiPress

Isabelle Giri et Laurence Mauduit sont à votre dispo-sition pendant la durée de ce séminaire. Elles sontdonc les contacts utiles pour toute question relativeà l’organisation.

Isabelle Giri Laurence Mauduitcoordination scientifique organisation

Access Conseil ActiPress06 03 07 59 11 06 19 19 00 05

18