D.U. Chef de projet - IRC « Audits et Inspections · d’audit interne 13 . 1. Informations générales de l’étude 1.1 Méthodologie 1.2 Objectifs ... Vérifier l’adéquation

D.U. Chef de projet - IRC

URC

Groupe Hospitalier F.Widal – Lariboisière – Saint Louis

« Audits et Inspections »

1

Préparation

d’un audit ou d’une inspection

2

Préparation d’un audit ou

d’une inspection

à la pharmacie

et au laboratoire

3

Le centre

La procédure d’ audit ou une inspection d'un centre concerne

l'ensemble des services impliqués dans le déroulement de la

recherche

Le et/ou les services cliniques qui assurent le recrutement et le suivi

des patients participants à la recherche

La PUI de l'établissement qui assurent la réception le stockageetla

dispensation des UT ou des DM évalués dans le cadre de RBM

médicament ou DM

Les laboratoires qui assurent la prise en charge et le stockage des

prélèvements analysés dans le cadre de la recherche

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PUI

Prévenir le chef de service et le pharmacien des essais cliniques de

l’audit ou de l'inspection

Prévoir une salle de réunion ou un lieu pour recevoir les audits ou les

inspecteurs.

Prévoir une ou plusieurs visites à la pharmacie avant l'audit ou

l’inspection

La préparation d’audit ou d'une inspection est facilitée

si des visites de monitoring ont été réalisées régulièrement

pour vérifier les points suivants:

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PUI

La mise à jour du classeur de l'étude

a fiche d’approvisionnement initiale et les demandes de réapprovisionnement et les accusés de réception correspondants (Pas de rupture de stock)

si rupture - justification de la rupture

- identification auprès des autorités réglementaires (arrêt des inclusions et reprises des inclusions)

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PUI

la présence de la fiche de randomisation

l’adéquation avec le traitement alloué

la présence des ordonnances pour chaque patient

L'adéquation entre les dates dispensation les dates de visites du patient et le respect du calendrier de déroulement de l’étude.

7

Suite….

VERIFIER

le stock des UT

les conditions de conservation (température, relever le thermomètre),

la validité des UT date de péremption ( mise en quarantaine des Ut périmées)

La traçabilité des préparations ou des reconstitution des UT

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Suite….

VERIFIER

l’identification des coffrets

La traçabilité des contre-étiquettes

les retours des coffrets à la PUI

les retours au promoteur, et les destructions sur place dans les PUI (fiches de comptabilité etbcertificats de destruction des UT )

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laboratoires

• Identification des tubes, patient

• Conditions de stockage spécifiques pour la recherche ( congélateurs ,tiroir …)

• Conditions de réception des prélèvements (délai entre jour et/ ou heure de prélèvement et courber/ou heure de réception )

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laboratoires

• Vérifier le circuit des prélèvements

• Si envoi vers laboratoire centralisé ( froid, transporteur ),

.

11

laboratoires

• Les visites de monitoring régulières sont d'autant plus importantes

• Si le critère principal

• et /ou les critères secondaires de la recherche

• correspondent à la mesure d'un paramètre biologique

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Exemple d’un plan d’un

rapport

d’audit interne

13

1. Informations générales de l’étude

1.1 Méthodologie

1.2 Objectifs

1.2.1 Objectif primaire

1.2.2 Objectifs secondaires

1.3 Caractéristiques de l’étude

1.3.1 Conduite de l’étude

1.4 Etat d’avancement du projet XXX

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2. Référentiels d’audit

3. Audit : contrôle de qualité des données

3.1 Entretien préliminaire

3.2 Documents spécifiques de la recherche et classeurs

investigateurs

3.2.1 Classeur site

3.2.2 Classeur Coordination

3.2.3 Classeur de relecture centralisée

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3.3 Monitoring

3.3.1 Existence de patients inclus

3.3.2 Notices d’information et de consentement

3.3.3 Critères d’inclusion et non inclusion

3.3.4 Cahiers d’observation

3.3.5 EIG

3.3.6 Test sensibilité de l’étude

3.3.7 Produit de l’étude

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4. Entretien et bilan de l’Audit

5. Conclusions et recommandations

17

Retour d’expérience

INSPECTION ANSM

18

INSPECTION ANSM

3 jours

ETUDE AAA

Service XXXX

Hôpital YYYY

Centre coordonateur

19

Inspection ANSM (1)

• ETUDES Dispositif Médical

20

Inspection ANSM (2)

• Où :

• Centre coordonnateur

• Service XXX

• Hôpital YYY

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Inspection ANSM (3)

• Motivation :

Sécurité du patient assurée par la conformité des consentements et de la déclaration des EIGs

• Pourquoi ?

Pas d’EIGs transmis ANSM

Inspection du département de pharmacovigilance du Promoteur

Nature de l’étude YYY

Nombre de recherches menées par l’investigateur coordonnateur

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• Objectifs :

Vérifier l’adéquation entre la notification

des EIGs relevés sur site transmis au

promoteur et la déclaration et des EIGs

inattendus reliés à la recherche ou au DM

déclarés à l’ANSM.

Inspection ANSM (4)

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Inspection ANSM (5)

Comment :

• Évaluation de l’organisation du site de recherche = service de l’investigateur coordonnateur, celui-ci étant impliqué dans de nombreuses recherches

• Revue et conformité des démarches réglementaires

• Revue et conformité des documents essentiels pour le déroulement de la recherche

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Inspection ANSM (5)

• Contrôle des données médicales relatives

à la recherche :

Conformité

– Information et recueil du consentement

auprès du patient

– Données cliniques (efficacité et sécurité)

relatives à la recherche

• Traçabilité du dispositif médical

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Inspection ANSM (6)

• Moyens :

• 3 inspecteurs

• 3 jours

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I : Plan de l’inspection (1)

• Annonce : 3ème trimestre Pas de date précise annoncée

+ 15 jours

• Dossier préparatoire :

• Courrier de l’ANSM au Coordonnateur et au Promoteur

Courrier de l’ANSM au Promoteur

Demande d'un dossier préparatoire sur les études dont l’inspection est envisagée

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Plan de l’inspection(2)

• + 2 mois

• + 11 semaines

• Communication de la

date de l’inspection par

l’ANSM à

l’investigateur

coordonnateur

• Nouveau dossier

demandé par l’ANSM

au Promoteur pré-visite

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Plan de l’inspection(3)

• + 13 semaines

• + 3 mois

• + 2 semaines

• + 20 jours

• Inspection 3 jours

• Réception du rapport préliminaire de l’ANSM

• Réponse Coordonnateur et Promoteur à l’ANSM

• Réception Rapport définitif de l’ANSM

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Plan de l’ANSM A Renseignements administratifs et contexte de l’Inspection

B Exposé des constatations

B1 Activités en terme de recherches biomédicales de l’investigateur

B2 Champs de l’inspection

B3 Aspects réglementaires et administratifs

B4 documents essentiels de la recherche Etude AAA

B4.1 Observation concernant la gestion des données de

sécurité

B5 Données des sujets

B5.1 Recueil du consentement

B5.2 Données médicales relatives à la recherche

B6 Dispositif médical

C Conclusion

D Signature

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II : Préparation de l’Inspection (1)

• Premier dossier préparatoire pour l’ANSM

• Documents demandés par l’A/Q Promoteur

• Visite de l’A/Q et des chefs de projets : +11

semaines / annonce

• Deuxième dossier préparatoire avant

l’inspection pour l’ANSM

• Monitoring du centre

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Préparation de l’inspection (2) • Premier Dossier préparatoire:

Documents Envoi

ANSM

Tableau avec le bras randomisé, le

traitement réalisé et la date par

patient

non

Par étude, liste des centres avec le

nombre de patients inclus

oui

EIGs manquants et informations

complémentaires à renvoyer

oui

Circuit des DM avec documents

annexes

oui

Notices utilisation des DM oui 32

Préparation de l’inspection (3) • Premier Dossier préparatoire: constitué en 2 semaines

Documents Envoi

ANSM

Rapport de sécurité oui

Notes d’info patient /étude

Toutes les versions

oui

Protocole / étude

Toutes les versions

oui

Date de début de la recherche/étude oui

Récapitulatif des différentes versions

de protocole et NIPC /étude

oui

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Préparation de l’inspection (3)

• Sources des documents requis

Documents Source

Tableau de randomisation,

le traitement réalisé et la date.

par patient

Suivi global et information

complémentaire sur le

traitement de substitution.

liste des centres

le nombre de patients inclus

Suivi global

Identification des EIGs manquants et

informations complémentaires à

transmettre au promoteur

Contact de chaque centre et

relances

Circuit des DM avec documents

annexes

Classeur central et documents

constitué de toutes pièces

Notices utilisation des DM Classeur pharmacie

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Préparation de l’inspection (4) • Documents requis à l’URC

Pour l’étude AAA

• Tableau des consentements tous les centres

– Nombre obtenus

– Nombre conformes / Nombre non-conformes

– Pourcentage de consentement

– Identification des problèmes et des actions menées avec les résultats.

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• Tableau des EiGs

tous centres et centre coordonateur

– Liste de tous les EIGs un par un

– Nombre d’EIGs reliés à la procédure ou non

– Nombre de décès.

– Vérification des consentements

correspondants

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• Tableau du monitoring

Pourcentage de visites réalisées

– Visites monitorées avec pourcentage.

– À comparer avec ce qui est attendu en

fonction du risque de la recherche.

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Source des documents

Documents type source

Tableau des

consentements

création Suivi global

CR de monitoring

Tableau des EIGs création Suivi global

CR de monitoring

Tableau de monitoring adaptation Suivi global

CR de monitoring

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• Dossier pour le Promoteur avant la visite de l’AQ/Promoteur : 2,5 semaines pendant la période des fêtes de fin

d’année

• Registre des inclusions

• Registre du monitoring

• Délégations de fonctions

• - un état récapitulatif des consentements

• - un état récapitulatif du monitoring effectué

• - les rapports de visites de MEP

• - les rapports de visites de monitoring

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• Visite de l’A/Q Promoteur 2 semaines avant l’inspection

– Vérification des conditions de réception des

inspecteurs (salle)

– Revue des problèmes des études et actions menées

(consentement).

– Vérification des classeurs réglementaires des études

– Vérification de la mise à disposition de l’ensemble

des dossiers médicaux et des cahiers d’observation.

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• Documents pre inspection pour l’Afssaps 10 jours avant l’inspection

documents source Envoi

Afssaps

Nombre Inclusions par

protocole

Promoteur oui

Grille des EI/EIGs Promoteur oui

Tableau des EIGs(PV) Promoteur oui

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• Monitorings du centre inspecté : service XXX et pharmacie

avant l’audit de l’A/Q du Promoteur et après

• Vérification de tous les consentements pour l’ensemble des patients inclus

• Vérification et mise à jour des classeurs site et pharmacie : tous les documents du classeur site avec page de signature de protocole signée, grille EI/EIG signée

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III : Déroulement de l’inspection (1)

• Réunion avec tous les investigateurs et

participants de la recherche du service

XXX plus URC et AQ et chef de projets

du Promoteur :

• - présentation de l’origine de l’inspection

(EIGs non transmis à l’Afssaps)

• Des objectifs (sécurité du patient)

• Du déroulement

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Déroulement de l’inspection(2)

• Questions sur :

Activité du service XXX

Activité de la recherche clinique dans le service

XXX

Comité de Surveillance prévu, jamais réuni

Comité scientifique

Les grilles EI/EIGs

Les EIGs non notifiés dès le début des études

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• Mise à disposition de l’ensemble des cahiers d’observation et des dossiers médicaux et des classeurs site: vérification du lieu de rangement des documents de l’étude.

• Inspection de l’étude AAA randomisée

• Inspection pour chaque étude de l’ensemble des consentements, des cahiers d’observation et des EI/EIGs.

• Inspection des classeurs sites et documents réglementaires

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• Rencontre des inspecteurs avec différents

acteurs de la recherche tous les jours.

• Questions posées au fur et à mesure,

croisement des informations.

• Possibilités d’apporter des documents

manquants.

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Déroulement de l’inspection(4) POINTS Abordés :

– Page de signature des protocoles

– NIPC version portée sur la note d’information et sur le consentement lui-même.

– Relecture des notes d’information au patient

– Bas de page des NIPC durée de conservation des documents/paraphés

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Déroulement de l’inspection(4) POINTS Abordés :

– Dater les grilles d’EI/EIGs

– Questionnaires de qualité de vie : les prévoir en dupliqué ou faire une copie à laisser sur site.

– CR de MEP dans le classeur site.

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Dispositif Médical :

• Inspection du lieu de stockage du dispositif

médical dans le service XXX

• Inspection à la pharmacie des DM (penser à

prévenir le chef de service)

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Dispositif Médical :

• Inspection à la pharmacie des DM (penser à

prévenir le chef de service)

– Étiquetage

– Traçabilité

– Ordonnance

– Procédure de remplacement en cas de refus du ttt

conventionnel: stock de la recherche ?

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• Réunion de conclusion le dernier jour

• En présence également de l’AQ et Chef

de Projet Promoteur plus URC.

• Consentement non présent : rappel à la

loi.

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IV : rapport préliminaire (1)

• Comprend des remarques et des écarts à

la réglementation

• Conduit à trois types d’observations :

– Critique

– Majeure

– Mineure

52

rapport préliminaire (2)

• Observation critique :

Un consentement manquant :

connu

recueil clairement notifié dans le

Dossier Médical

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• observations sur les consentements :

– Versions antérieures à celles en vigueur au

moment de l’inclusion

– Consentement d’une autre étude similaire

– Consentement d’un autre bras de traitement

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• Observations sur les EIGs

- notification tardive de 2 semaines à

plusieurs mois

• Observations au Promoteur

– transmission des EIGs

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V réponse à l’Afssaps

• Dans un délai de 15 jours à la réception

du rapport

• Vérifier toutes les observations

• Argumenter les réponses

• Décrire les actions mises en place depuis

l’inspection

• Réponse Coordonnateur/URC/Promoteur

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VI RAPPORT FINAL AFSSAPS

1 écart critique maintenu sur le recueil du

consentement malgré le DM portant mention du

recueil du consentement. Il faut impérativement

mentionner dans le DM : »information sur étude

AAA donnée au patient et signature du

consentement le (date) »

2 EIGs : écart majeur maintenu malgré les

informations apportées sur les délais de

notification: notamment pour un délai de un mois

entre la survenu de l’EIG et sa transmission :

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VI RAPPORT FINAL AFSSAPS (2)

• Il faut pouvoir justifier du délai de notification :

• - date à laquelle l’information est connue / à la survenue (calendrier des visites de suivi – présence du médecin investigateur pour l’imputabilité)

• Délai d’obtention des CRH à partir du moment où l’info est connue. Disposer des dates de demandes et relances.

• Idem pour les démarches de patient non revenu et décédé si l’info est recherchée auprès des médecins traitants et/ou des mairies.

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VI Conclusion (1)

• Un problème de consentement = une action

tracée, un suivi, un résultat. Utiliser les

documents du Promoteur d’aide au monitoring

• EIG : à vérifier à chaque monitoring. Demander

les CRH lors de la visite de monitoring. Faire un

suivi.

• Mise à jour régulière et prioritaire du suivi global

: dates de visites, information sur le

consentement, dates de monitoring,

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Conclusion (2)

• Faire un tableau des EI/EIGs connus à l’URC

• Mettre à jour les tableaux

• Dans les centres mettre à jour les documents réglementaires et les nouvelles versions de consentements à chaque visite et/ou amendements aux protocoles

• Envoyer les nouvelles versions de protocoles et NIFC aux investigateurs et conserver le email d’envoi (traçabilité de transmission de l’information).

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