Du poumon prématuré …… à la BPCO?

ML CHOUKROUN, Exploration Fonctionnelle Respiratoire Pellegrin CHU de

Bordeaux, Université Bordeaux 2.

GPPA 2012

Quelques données….• Prématurité #5- 7% des naissances

– Morbidité respiratoire reste importante

– Principale complication: dysplasie bronchopulmonaire(DBP) • 24 <GA< 31SA: 7,6 à 13 %O naissances vivantes

– Aujourd’hui 3 populations

• Anciens prématurés sans DBP: population adulte à risque, mais peu de données!

• Anciens prématurés avec DBP:» risque d’asthme élevé» Infections respiratoires, obstruction bronchique majorée par la tabagie» HRB non atopique ….mais peu de données au-delà de 30 ans!

• Anciens prématurissimes» Naissance à un stade beaucoup plus précoce du développement pulmonaire» Devenir âge adulte ????» A plus ou moins long terme………Bronchopneumopathie Chronique Obstructive

BPCO ??????

D’après Gasior N, M David, V Millet, M Reynaud- Gaubert, JC Dubus. Devenir respiratoire à l’âge adulte de la prématurité et de la dysplasie bronchopulmonaire. Rev Mal Resp 2011; 28: 1329- 1339

� La Dysplasie bronchopulmonaire: DBP

• Northway 1967 DBP« ancienne forme de DBP »

(secondaire à l’exposition du poumon prématuré

à la ventilation en pression positive et à l’hyperoxie)

• NICHD Neonatal Network 2000 CLD« nouvelle forme de DBP »

• Prématuré < 32 SA

• O2 dépendance de plus de 28 jours – légère : arrêt de O2 à 36 SA ou à la sortie de l’hôpital

– modérée : O2 < 30% à 36 SA ou à la sortie de l’hôpital

– sévère : O2 ≥ 30% et/ou – support ventilatoire à 36 SA ou à la sortie de l’hôpital

LA DBP: quelques données histologiques

Ancienne forme de la DBP :atteinte des voies aériennes, alternance de lésions d ’emphysème et de

fibrosehyperplasie du muscle lisse des voies aériennesHypertension artérielle pulmonaire

Nouvelle forme de DBP :larges structures alvéolaires simplifiéesun réseau capillaire dysmorphique, peu denseune cellularité interstitielle et une prolifération fibreuse variablesparoi épaisse ⇒ Atteinte du poumon profond

Arrêt du développement alvéolaire et du lit capillaire pulmonaire⇒⇒⇒⇒ diminution de la surface d’échange

D’après Baraldi et al NEJM 2007

D’après Baraldi et al NEJM 2007

A la naissance, le poumon humain ne comporte qu’une fraction du nombre total d’alvéoles du poumon adulte: # 5O millions à la naissance

# 300 millions à l’âge adulte

Développement pulmonaire, croissance, vieillissementd’après Burri et al. Biol Neonat 2006; 89: 313- 322

Acini, vascularisation,Cel. type I , II. Début sécrétion du surfactant

3SA 7 SA 16 SA* 23SA 28SA 32 SA 38 SA 1an 2 ans 3 ans 35 ans

Embryonnaire

Pseudo glandulaire

Canaliculaire

Sacculaire Alvéolaire

Maturation micro vasculaire

Vieillissement

Alvéolisation tardive ??

Voies aériennes de conduction en place

Alvéolisation par septation

(septa immatures)

Remodelage des septas

(septa matures)

Dilatation et division des sacculesAugmentation de surface d’échange gazeux.Alvéoles immatures

Bourgeons pulmonaires:

Trachée, bronches souches, bronches lobaires, segmentaires

1 membrane basale

2 cel typeI

3 cel endothéliale

4 hématie

5 espace alvéolaire

6 côté fin de la MAC

7 côté épais de la MAC

4

5

6

7

Étape sacculaire Étape d’alvéolisation

� mécanisme de septation

septa immature septa mature

Poumon humain

26 jours

Poumon humain

adulte

Burri P H, Biol Neonate 20O6;89: 313- 322

A quel moment s’arrête la formation des alvéoles?

2- 3 ans? 8 ans? 20 ans?

Alvéolisation tardive

Burri P H, Biol Neonate 20O6;89: 313- 322

�Facteurs altérant le développement alvéolaire

• Anomalies du développement:HDC, oligoamnios, trisomie 21…

• Hypoxie: inhibe la prolifération cellulaire

• Hyperoxie:inhibe prolifération cel, interfère avec renouvellement de

la matrice extracellulaire, diminue la synthèse d’élastine,diminue

expression VEGF

• Ventilation artificielle, modifie régulation de la synthèse des

cytokines, des facteurs de croissance

• Infection

• Réponse inflammatoire

• Administration de glucocorticoïdes/(modifie régulation rétinol/a

rétinoïque)

• Malnutrition

• Tabac

∆∆∆∆ V 20%100%

∆∆∆∆ P

� Tabac, développement pulmonaire foetal

Lésions alvéolaires secondaires au tabac in utero

nombre d’alvéoles taille alvéolaire volume pulmonaire cellules alv. de type IIélastine dans le collagène type I et III

parenchyme pulmonaire taille & nb de corpsdestruction des attaches alvéolaires neuro-endocriniens

B. Fauroux J Gynecol Obstet Biol Reprod 2003;32: 1S17- 1S22

Maritz GS. Birth Def Res 2008;84:45- 53

Normal Tabagisme Tabagisme

« attaches alvéolaires »

7 SA 16 SA* 23SA 28SA 32 SA 38 SA 1an 2 ans 3 ans 35 ans

Embryonnaire

Pseudo glandulaire

Canaliculaire

Sacculaire Alvéolaire

Maturation micro vasculaire

Vieillissement

Alvéolisation tardive ??

Grands prématurés

Facteurs antenataux

Stéroides

Chorioamniotite

RCIU

Génétique

Facteurs Postnataux

Ventilation

Stress Oxydatif

Infections

Stéroides

Nutrition

Retard de résorption

Anomalies du développement

alvéolaire

« Nouvelle DBP »

Lésions structurelles

« Ancienne DBP »

Coalson et al Am J Crit Care Med 1999; 160:1333- 1346

�Devenir à long terme???

- Séquelles alvéolo- capillaires?

- Rattrapage de la croissance alvéolaire?

• Enfants avec DBP comparés aux autres enfants prématurés ou à terme

– � CVF,� VEMS/CVF,�DEMM25-75, � VR/CPT, HRB

⇒ Obstruction des voies aériennes avec « piégeage » de l’air.

• La présence de signes d’obstruction à l’âge scolaire est corrélée à la présence d’une obstruction pendant la première année de vie

⇒ en faveur d’un « remodelage » irréversible précoce des voies aériennes et non d’un « rattrapage »

DEVENIR RESPIRATOIRE A LONG TERMEEvolution de la fonction respiratoire

« Ancienne DBP »

Avec la croissance, normalisation de la mécanique du poumon(résistances, compliance), mais persistance d’anomalies despetites voies aériennes et de gaz « piégé »(« air trapping »).La sévérité des anomalies est reliée à la durée de l’oxygénothérapie.

• Quelques données à l’âge adulte

– Obstruction bronchique

– HRB

– Hyperinflation» Northway et al. N EngL J Med 1990; 323: 1793- 1799.

– CT scan: emphysème (16/19 patients )

– Diminution DLCO» Wong et al Eur Resp J 2008; 32: 321- 328

– Naissance prématurée avec ou sans DBP associée avec maladie respiratoire à l’âge adulte

» Walter et al Am J Crit Care Med 2009; 180: 176- 180

DEVENIR RESPIRATOIRE A L’AGE ADULTE« Ancienne DBP »

Nai

• Avant 2 ans:– morbidité respiratoire importante (réhospitalisation # 40- 60% chez DBP)

– Fonction pulmonaire dégradée chez les DBP• diminution des V’maxCRF, diminution VA, diminution DLCO..

• Entre 2 et 6 ans:– 30% de toux, 10% de wheezing pour tous les prémas (x2 chez les DBP)

– Obstruction bronchique, air piégé

• A 6- 10 ans: amélioration fonction pulmonaire mais reste légèrement abaissée vs nn à terme– Diminution du DEP pour tous les prémas, VEMS, DEMM25-75 inférieurs prémas vs

nn terme, mais dans les limites de la normale,

– Débits d’autant plus abaissés que V’max CRF petite enfance bas

– Piégeage de l’air modéré

– Présence d’HRB dans 40 à 50% des cas

– TLCO: résultats discordants

– Réduction de la capacité maximale d’exercice

• Grands Prématurés nés à l’ère du surfactant

DEVENIR RESPIRATOIRE A LONG TERME

Hennesey et al. Arch Dis Chid 2008; 93: 1037- 104Greenough A. Neonatalogy 2008; 93: 324- 327Smith LJ et al. Pediatrics 2008; 122: e287- e293A Hislop; CIPPIX 2010Fawke et al. Am J Resp Crit Care Med 2010; 182: 237- 245

Devenir respiratoire à 8-9 ans de préma d’âge gestationnel <32SAnés au CHU de Bordeaux en 1999/2000

• 151 inclus /444 éligibles préma nés avec AG<32 SA

– 36,4% de DBP

– + de 50% symptomatologie respiratoire, alors que seuls 18% avaient un ttt !

– #58% EFR anormales: 47% syndrome obstructif, 11% syndrome restrictif

– # 41% HRB à l’exercice

– # 15% diminution de DLCO

– Le traitement par surfactant est associé à un risque plus faible d’EFR anormales.

– La présence de DBP est associé à un risque plus élevé de syndrome restrictif ou mixte.

� Chez des anciens préma de GA<32SA pour la plupart sans signes cliniques sévères:

-A l’âge scolaire : persistance d’ anomalies modérées des volumes pulmonaires et de la membrane alvéolo- capillaire.

• Une remarque

– DBP : symptômes « asthmatiformes »• Traités souvent par TTT anti asthmatiques/ CS inhalés, β2 agonistes

• Hors la physiopathologie est différente

– DBP:» FENO normal,

» réversibilité aux β2 agonistes partielle (suggère remodelage fixé)

» CT scan/ anomalies parenchymateuses

DEVENIR RESPIRATOIRE A LONG TERME

Age (années)

VEMS (% de la valeur maximale)

0 5 25 50 75

Sujets normaux

Dysplasie BronchoPulmonaire

Facteurs néonatauxImmaturité pulmonaireOxygénothérapie prolongéeVentilation mécaniqueInfectionsCanal artériel persistantRCIU

Facteurs postnatauxTabagisme actifAsthme mal contrôlé..

100 -

75 -

50 -

25 -

Modèle théorique de modifications de la fonction pulmonaire dans le DBP avec l’âge

(adapté de Baraldi 2007)

�Maladie pulmonaire chronique de la petite enfance(CLDI) ⇒⇒⇒⇒ BPCO???

Stress oxydatifInflammationGènesTabac

Immaturité pulmonaire

BPCOSDR du nn

HDC, HTAPP, hypoplasie pulmonaire, aspiration méconiale, désordres neuromusculaires, cardiopathies congénitales….

CLDI

DBP« ancienne » « nouvelle »

DBP

à terme

CLD préma ???

Anomalies de la synthèse d’élastineInflammation pulmonaireAnomalies protéase/antiprotéaseLésions type emphysème

Atteinte respiratoire/-obstruction peu ou pas réversible-Hyperinflation- ���� TLCO

Conclusion

� Maladie pulmonaire chronique de la petite enfance (CLDI) ne doit plus être

considérée en terme de maladie uniquement pédiatrique

� Si l’évolution respiratoire pendant l’enfance est plutôt favorable en raison

des processus de croissance alvéolaire et de réparation, chez quelques

prématurés des anomalies (surtout de type obstructif) persistent pendant

l’adolescence et à l’âge de jeune adulte.

� Si les anomalies pulmonaires restent latentes pour la plupart des anciens

prématurés, une fonction respiratoire diminuée augmente le risque de

développer à long terme des anomalies fonctionnelles de type BPCO.

� Ce risque est vraisemblablement augmenté par les infections virales

de la petite enfance, et surtout par l’exposition au tabac !

Références1. Burri P H Structural aspects of postnatal lung development- alveolar formation and growth. Biol

Neonate 2006; 89: 313- 322.

2. Delacourt C, P- H Jarreau, J Bourbon. Développement alvéolaire normale et pathologique. Rev Mal Respir 2003; 20 : 373- 383.

3. B Fauroux. Tabac, développement pulmonaire foetal et pathologie pulmonaire de l’enfant. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2003 ; 32 : 1S17- 1S22.

4. A H Jobe and M Ikegami. Lung development and function in preterm infants in the surfactant treatment era. Ann Rev Pysiol 2000; 62: 825- 846.

5. Baraldi E and M Filippone. Chronic Lung Disease after Premature Birth. N Engl J Med 2007; 357:1946-1955.

6. Deschildre A. Séquelles respiratoires à l’âge adulte des pathologies respiratoires néonatales. La lettre du pneumologue 2007; 12- 15.

7. Gasior N, M David, V Millet, M Reynaud- Gaubert, JC Dubus. Devenir respiratoire à l’âge adulte de la prématurité et de la dysplasie bronchopulmonaire. Rev Mal Resp 2011; 28: 1329- 1339.

8. De Blic J, A Deschildre. Racines pédiatriques de la bronchopneumopathie chronique obstructive. Rev Mal Resp 2011; 28: 187- 191.