21/04/2009

1

Dyskinésie ciliaire primitives : Nouvelles orientations physiopathologiques et programmes de recherche

Estelle ESCUDIERService de Génétique et embryologie médicales

Inserm U933

Centre de Référence des Centre de Référence des Maladies Respiratoires Rares Maladies Respiratoires Rares

TrousseauTrousseau

Recrutement

Explorations ciliaires

battement ultrastructure

Guy MontantinHenrique Tenreiro

Anne Marie Vojtek

Service de Génétique et embryologie médicalesHôpital Armand Trousseau

Laboratoire de Microscopie électroniqueCentre hospitalier intercommunal de Créteil

21/04/2009

2

Recrutement

~200 prélèvements/an pour suspicion de DCP

Diagnostic exclu~50%

Explorations ciliairesfonction, ultrastructure

PAS d ’anomalies du battement

ni de l ’ultrastructure

Recrutement

Diagnostic exclu~50%

Explorations ciliairesfonction, ultrastructure

Diagnosticconfirmé

~20%ANOMALIES du battement

et de l ’ultrastructure

~200 prélèvements/an pour suspicion de DCP

21/04/2009

3

Recrutement

Diagnostic possible

~30%

Diagnostic exclu~50%

Explorations ciliairesfonction, ultrastructure

Résultats du battement et de l ’ultrastructure

DISCORDANTSDiagnosticconfirmé

~20%

~200 prélèvements/an pour suspicion de DCP

Recrutement

Diagnostic possible

~30%

Diagnostic exclu~50%

Explorations ciliairesfonction, ultrastructure

Diagnosticconfirmé

~20%

~40 nouveaux patients DCP/an

~200 prélèvements/an pour suspicion de DCP

21/04/2009

4

Phénotype ultrastructural

confirmé

~30%

~15%

~10%

~15%

~ 30%

BDE seuls

BDE et BDI

BDI seuls

CCKartagener avec cils normaux

• affirme le diagnostic

Papon et al, Eur Resp J (soumis )

Phénotype ultrastructural situs inversus

confirmé

BDE seuls ou avec BDI

BDI seuls

CCKartagener avec cils normaux

32%

100%

48%0%

21/04/2009

5

Phénotype ultrastructural problèmes diagnostiques

~30%

~15%

~10%

~15%

~ 30%

BDE seuls

BDE et BDI

BDI seuls

CCKartagener avec cils normaux

Doute sur les BDI

possible

Escudier et al, Am J Respir Crit Care Med. 2002

Phénotype ultrastructural problèmes diagnostiques

~30%

~15%

~10%

~15%BDE seuls

BDE et BDI

BDI seuls

CCKartagener avec cils normaux

Minorité de cils anormaux

possible

~ 30%

Doute sur les BDI

Tamalet et al, Pediatrics. 2001

21/04/2009

6

Phénotype ultrastructural problèmes diagnostiques

~30%

~15%

~10%

~15%BDE seuls

BDE et BDI

BDI seuls

CCKartagener avec cils normaux

Anomalies du battementNO effondré

possible

~ 30%

Doute sur les BDI

Minorité de cils anormaux

Phénotype ultrastructuralgènes

confirmé

~30%

~15%

~10%

~15%BDE seuls

BDE et BDI

BDI seuls

CCKartagener avec cils normaux

• affirme le diagnostic• guide la génétique

RPGR (1 famillle)

10%53%

DNAI1DNAH5

TXNDC3 5%

DNAI2

(1 famille)

~ 30%

Pennarun et al, Am J Hum Genet. 1999Moore et al, J Med Genet. 2006Duriez et al, PNAS. 2007

21/04/2009

7

Phénotype ultrastructuralgènes

confirmé

~30%

~15%

~10%

~15%BDE seuls

BDE et BDI

Kartagener avec cils normaux

• affirme le diagnostic• guide la génétique

RPGR (1 famille)

DNAH11(2 familles) 10%

53%

DNAI1DNAH5

TXNDC3 5%

DNAI2

(1 famille)

diagnostic difficile car cils mobilessurtout si situs inversus absent

~ 30%

BDI seuls

CC

Phénotype ultrastructuralgènes

confirmé

BDE seuls

BDE et BDI

BDI seuls

CCKartagener avec cils normaux

• affirme le diagnostic• guide la génétique

KTU (2 familles)

RPGR (1 famille)

RSPH4A (5 familles)

RSPH9 (2 familles)

DNAH11(2 familles) 10%

53%

DNAI1DNAH5

TXNDC3 5%

DNAI2

(1 famille)

~30%

~15%

~10%

~15%

~ 30%

21/04/2009

8

Phénotype ultrastructuralgènes

confirmé

~30%

~15%

~10%

~15%BDE seuls

BDE et BDI

BDI seuls

CCKartagener avec cils normaux

• affirme le diagnostic• guide la génétique

KTU (2 familles)

RPGR (1 famille)

RSPH4A (5 familles)

RSPH9 (2 familles)

DNAH11(2 familles) 10%

53%

DNAI1DNAH5

TXNDC3 5%

DNAI2

(1 famille)

LRRC5017 %

~ 30%

Phénotype ultrastructuralgènes

confirmé

~30%

~15%

~10%

~15%BDE seuls

BDE et BDI

BDI seuls

CCKartagener avec cils normaux

• affirme le diagnostic• guide la génétique

KTU (2 familles)

RPGR (1 famille)

RSPH4A (5 familles)

RSPH9 (2 familles)

DNAH11(2 familles) 10%

53%

DNAI1DNAH5

TXNDC3 5%

DNAI2

(1 famille)

LRRC5017 %

RSPH4A

~ 30%

UF de Génétique clinique et moléculaireMarie Legendre

21/04/2009

9

Phénotype ultrastructuralgènes

confirmé

~30%

~15%

~10%

~15%BDE seuls

BDE et BDI

BDI seuls

CCKartagener avec cils normaux

• affirme le diagnostic• guide la génétique

KTU (2 familles)

RPGR (1 famille)

RSPH4A (5 familles)

RSPH9 (2 familles)

DNAH11(2 familles) 10%

53%

DNAI1DNAH5

TXNDC3 5%

DNAI2

(1 famille)

LRRC5017 %

RSPH4A

~ 30%

UF de Génétique clinique et moléculaireMarie Legendre

Perspectivesrercherche de nouveaux gènes

BDE seuls

BDE et BDI

BDI seuls

CCKartagener avec cils normaux

• préciser l ’implication des gènes identifiés• trouver de nouveaux gènes

Inserm U933 (ANR 2006)

21/04/2009

10

Diagnostic possible Diagnostic

exclu

Nouvelles explorations ciliaires

Diagnosticconfirmé

Bruno LouisJean François Papon

Inserm U955

PHRC 2006

Perspectivesaméliorer le diagnostic

Philippe DuquesnoyLaetitia Vincensini

Inserm U933

Loge

s et

al,

2008

PHRC qui débute... Investigateur principal : Serge Amselem

� Évaluer la fréquence des mutations des gènes déjà impliqués

� Rechercher l ’implication de nouveaux gènes candidats

� Etablir des corrélations phénotype-génotype

21/04/2009

11

PHRC Investigateur principal : Serge Amselem

probable confirmé

Patients suspects de DCP

INCLUSIONanalyse des gènes connus

possible

anomalies du battement

analyse de gènes candidats

MutationsOUI NON

Fréquence des mutationsCorrélation phénotype génotype

Merci de votre attention

� études ciliaires :estelle.escudier@trs.aphp.fr

01 44 73 52 44

� études moléculaires :marie.legendre@trs.aphp.fr

01 44 73 52 95