Hippocrate

Ecole d’été

de neurobiologie pour les médecins

Inmed Summer School

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SOMMAIRE

Introduction 4 Comité d’Organisation 6 Concepts et philosophie générale 7 Stage épilepsies

1. Techniques et préparations 9 2. Cycle Morphologie 11 3. Cycle Biologie moléculaire et cellulaire 13 4. Cycle Physiologie/Imagerie 15

Financement 19 Informations pratiques et accès 20 Formulaire de candidature 21

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Hippocrate

ECOLE D’ETE DE NEUROBIOLOGIE POUR CLINICIENS Un des problèmes majeurs de la recherche fondamentale est son insertion dans le cadre de la recherche clinique. Cela est tout aussi vrai dans l’autre sens tant sont essentielles les nécessités de rapprocher chercheurs et cliniciens afin de mieux situer les avancées de la recherche fondamentale dans un cadre clinique et faciliter les applications thérapeutiques. Ce problème est en partie dû au cursus clinique mais aussi à la complexité croissante des outils et préparations développées. Un autre facteur majeur est la faiblesse des écoles et des sites dans lesquels un rapprochement peut se faire. La construction de l’INMED à Marseille-Luminy est basée sur une conception de recherche et de formation par la recherche et la concentration de compétences couvrant l’ensemble des domaines de la recherche en Neurosciences. Ces conditions offrent une opportunité exceptionnelle d’innover en termes de rapprochement et d’insertion des recherches fondamentales dans le monde clinique. Inmed propose d’instituer une école d’été en Neurosciences/Neurologie destinée de préférence à de jeunes cliniciens (internes/chefs de clinique). Cette école aura pour but d’initier 24 internes et/ou chefs de clinique par an (durée de 9 jours avec 3 cycles de manips de 3 jours) à la recherche fondamentale en neurobiologie. L’école en 2005 se déroulera du 25 juillet au 3 août et sera centrée sur les épilepsies. Par la suite d’autres domaines seront abordés : accidents cérébro-vasculaires, maladies du développement cérébral (hétérotopies, malformations corticales etc.) et maladies neurodégénératives (SLA, Parkinson). Il s’agira d’illustrer de façon pratique les approches et préparations utilisées pour étudier ces pathologies. La philosophie qui va présider aux travaux est directement inspirée de celle d’Hippocampe1 – un projet d’initiation à la recherche en sciences par l’expérimentation et le débat et destinée au Lycéens. Il s’agit d’éviter toute approche dogmatique et de centrer au maximum sur des hypothèses et des approches expérimentales permettant de les tester. Les expériences seront préparées, testées et mises à la disposition des élèves cliniciens par les chercheurs et ITAs de l’INMED sous forme de tutorat, avec 3 personnes au minimum par groupe de 8 cliniciens. Les 3 cycles de manipulations seront centrés sur :

1 Initiation à la recherche en sciences par l’expérimentation et le débat destinée aux lycéens

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l’électrophysiologie et l’imagerie de réseau

l’histologie et l’immuno-histochimie

la biologie moléculaire et cellulaire

Les résultats obetnus seront discutés en fin de stage avec les chercheurs de l’INMED. Les participants auront accès aux outils et préparations nécessaires et feront, pour une large part, eux-mêmes les manipulations. Il sera demandé aux candidats d’exprimer dans leur dossier de candidature les domaines et les questions qu’ils aimeraient aborder. Une possibilité pour 2005 est de tester des mécanismes d’action de molécules anti-épileptiques. Le programme d’Hippocrate est placé sous l’égide de l’INSERM ainsi que de nombreuses sociétés savantes françaises et Européennes de chercheurs et de cliniciens (cf plus bas). Le stage sera associé à une attestation qui, nous l’espérons, sera progressivement considérée comme un élément de la formation de cliniciens. Tout en étant préférentiellement réservée au départ à des médecins français, il est question d’emblée que cette école d’été accueille des médecins européens avec comme but de généraliser cette approche à d’autres pays et structures de recherche. La sélection des participants se fera par le comité d’organisation sur recommandation des responsables des services concernés et sur la qualité des dossiers et lettres de motivation. Le financement sera fourni d’une part par les laboratoires GSK et en partie par l’INSERM et les sociétés savantes. Un seul candidat sera autorisé à participer à l’école par service. Nous espérons que ce programme sera adapté aux demandes et ambitions des cliniciens et qu’il contribuera à rapprocher ces deux mondes qui souvent s’ignorent, peut être aidera à susciter des vocations et l’envie de créer des équivalents MD-PhD comme dans les pays anglo-saxons.

Yézékiel Ben-Ari

Directeur de l’INMED Directeur de l’Ecole d’Eté de l’INMED

Directeur de Recherches au CNRS

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COMITE D’ORGANISATION

Directeur Yézékiel Ben-Ari Coordination Valérie Crépel, Georg Haase & Alfonso Represa

Conseil pédagogique Constance Hammond

Conseil scientifique Yézékiel Ben-Ari, Olivier Dulac, Georg Haase, Philippe Kahane, Mathieu Milh, Alfonso Represa & Représentants des Sociétés Savantes

Responsables des trois cycles Georg Haase &Igor Medina (biologie moléculaire et cellulaire)

Alfonso Represa (histologie, immunohistochimie)

Yézékiel Ben-Ari, Rosa Cossart Valérie Crépel, & Henri Gozlan (physiologie-imagerie)

Gestion et Administration Biliana Sauvan, Marie France Tinland & Jeanine Asmanis

Instructeurs (2005)

Chercheurs Laurent Anikstejn, Yézékiel Ben-Ari, Piotr Bregestovski, Rosa Cossart, Valérie Crépel, Jean Luc Gaiarsa, Henri Gozlan, Georges Haase, Anton Ivanov, Ilgam Khalilov, Rustem Khazipov, Igor Médyna, Roman Tyzio & Alfonso Represa ITA et étudiants Ilona Chudutvorova, Hélène Clot-Faybesse, Diabé Diabira, Nadine Ferrand, Isabelle Jorquera, Jean-Bernard Manent, Christophe Pellegrino, Sylvain Rama,

Planning Du 25 juillet au 4 août : durée 9 jours ouvrables, 24 internes ou chefs de clinique Logement local à Marseille au Résid’hôtel Perrier.

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CONCEPTS ET PHILOSOPHIE GENERALE Une approche basée sur la re-découverte de concepts fondamentaux

C’est une constante en pédagogie : on apprend beaucoup mieux quand on a élaboré soi-même l’expérience à partir de l’observation d’un résultat et d’un questionnement et d’une analyse approfondie. Pour apprendre comment élaborer des hypothèses et un protocole expérimental, une façon efficace consiste à analyser des publications ayant donné lieu à des découvertes fondamentales et à essayer de comprendre pourquoi certaines expériences ont donné un résultat princeps et un concept qui a survécu. Par conséquent, l’école d’été s’organisera autour du principe de peu ou pas de conférences ex-cathedra mais beaucoup de discussions autour d’articles pour analyser et comprendre le choix du protocole et de la préparation en adéquation avec l’hypothèse de travail. Des expériences réalisées sur des préparations proches de la situation physiologique et pathologique L’utilisation de préparation dites simplifiées (cultures de cellules, lignées cellulaires etc.) a énormément contribué à déterminer quelques-uns des mécanismes moléculaires du système nerveux. Elles sont cependant limitées du fait qu’elles ne tiennent pas suffisamment compte de la complexité du système nerveux central. A l’INMED, nous avons développé des préparations in vitro qui s’approchent le plus possible de la complexité de l’in vivo avec les avantages de l’in vitro. Elles seront présentées et utilisées ainsi que les modèles animaux qui reproduisent de façon fidèle les pathologies neuro-dégénératives. De plus, les suggestions des cliniciens sur le type d’expérimentation qui se rapproche le plus de la réalité clinique devraient permettre de faire de l’école un lieu de confrontation des recherches et de leur application. Des protocoles élaborés par les étudiants eux-mêmes Une observation de départ est fournie aux cliniciens. Ils élaborent un protocole général et expérimentent encadrés par leur tuteur. Les résultats obtenus suscitent des commentaires qui conduisent à vouloir affiner l’hypothèse par une expérience supplémentaire dont le protocole là encore est élaboré dans ses grandes lignes par les cliniciens. Et ainsi de suite. Une totale liberté est laissée aux cliniciens dans l’établissement du schéma expérimental. Cependant, s’il parait logique de réaliser certaines expériences, celles-ci peuvent ne pas être réalisables dans le cadre de l’école d’été. Un contrat est donc passé entre les cliniciens et les tuteurs : la liberté de réfléchir est infinie mais celle d’expérimenter peut être plus limitée. Présentation et discussion des résultats obtenus Les résultats obtenus seront confrontés aux hypothèses de départ et les succès/échecs décryptés et analysés de façon collective. La présentation des résultats en fin d’expérience permet de confronter les interprétations des cliniciens chercheurs avec celles des chercheurs fondamentaux. Le débat est une activité fondamentale dans la pratique de la recherche et il est important de savoir argumenter sur des faits et non pas des croyances ou des dogmes.

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DE LA CLINIQUE A LA RECHERCHE FONDAMENTALE

Louis Pasteur Il n’y a pas de recherche appliquée, il y a des applications de la recherche

La formation expérimentale dédiée à des cliniciens est en phase avec deux aspects fondamentaux de la recherche. Modèles animaux

Le développement de modèles animaux qui miment avec fidélité des pathologies humaines est indispensable à la fois à la compréhension des mécanismes de la pathogenèse et des développements de nouvelles approches thérapeutiques. Il en est ainsi des modèles de la maladie de Parkinson, des épilepsies, de la maladie d’Alzheimer, des AVCs etc. Certes, ces modèles ne miment pas tous les aspects de la pathologie mais en reproduisent les aspects les plus pertinents. Il est essentiel de comprendre que les points communs entre ces modèles et les pathologies sont surtout ceux qui concernent le substrat anatomique et physiologique des pathologies et non leur sémiologie du fait de la barrière d’espèce – une hallucination chez un rongeur est difficile à décrire alors que les principales composantes de la formation hippocampique sont identiques. L’apport des cliniciens est ici crucial car il permet de mieux situer la valeur heuristique et les implications de ces modèles animaux et un des buts de cette école est de créer des passerelles pour interpréter et comparer modèles animaux et pathologies humaines.

Modèles in vitro

Une des raisons principales des échecs répétés à développer des nouvelles stratégies thérapeutiques est l’utilisation très faible de préparations intactes qui respectent la complexité physiologique et pathologique. La tendance est de redonner leurs lettres de noblesses aux préparations « complexes ». Le développement de préparations intactes et des techniques d’imagerie permettent de voir comment le réseau cortical se comporte dans les situations pathologiques. L’utilisation de ces préparations par de jeunes cliniciens va aider à mieux les situer dans une perspective thérapeutique. Ainsi, des questions comme les effets secondaires de molécules anti-épileptiques par des femmes enceintes peut être abordée par des cliniciens et les manipulations à effectuer organisées en fonction de la réalité sur le terrain. Cet aller-retour permet d’enrichir les collaborations entre cliniciens et chercheurs. C’est le but et le souhait principal de cette école.

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STAGES 2005 : EPILEPSIES

TECHNIQUES ET PREPARATIONS

1. Les tranches de cerveau et les structures intactes maintenues en survie artificielle

2. Les cultures neuronales

3. La biologie moléculaire et la transfection neuronale

4. Les enregistrements in vivo et in vitro

5. L’imagerie neuronale

6. La pharmacologie et la neuroprotection

7. L’histologie et l’immunocytochimie

8. La reconstruction de neurones

A la fin du stage « Epilepsies », le participant saura évaluer les modèles animaux utilisés en épileptologie , interpréter les faiblesses des méthodes et réaliser des expérimentations in vitro, enregistrer des réponses cellulaires et de réseau, tester les effets de molécules anti-épileptiques, transfecter des neurones et suivre in vitro par imagerie la morphogenèse et le développement neuritique, déterminer les effets de molécules et procédures sur l’excitabilité du neurone et du réseau, mesurer les effets de crises sur des hippocampes intacts maintenus en survie artificielle, déterminer la plasticité nerveuse et les effets adverses sur la transmission synaptique etc. Les préparations et techniques utilisées et qui seront maîtrisées par les participants incluent les tranches d’hippocampe en survie artificielle, les hippocampes intactes, les enregistrements cellulaire et macroscopiques, l’imagerie neuronale, les colorations histochimiques qui permettent d’identifier les marqueurs de neurones, le reconstruction neuronale qui permet d’apprécier la compartimentation et l’hétérogénéité des neurones, les techniques de transfection qui permettent d’introduire des gènes dans les neurones et d’en altérer ainsi le fonctionnement et l’imagerie cellulaire biphotonique qui permet de visualiser l’activité de tout un réseau. Des illustrations du type de manipulations qui seront faites dans le stage consacré aux épilepsies sont montrées ci-après. Le programmes suivant pourra bien entendu être modifié en fonction à la fois des critiques émises lors des premiers cycles et des propositions faites par les cliniciens.

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Figure 1 Identification de neurones en culture à l’aide d’anticorps. Double marquage montrant qu’il s’agit de neurones immuno-réactifs à un marqueur peptidique.

Figure 2 Enregistrement intracellulaire des oscillations produites pendant des crises d’épilepsies. Analyse type fréquence /temps des fréquences dominantes pendant les crises.

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CYCLE Morphologie Responsable : Alfonso Represa

Contributeurs : Helène Clot-Feybesse, Isabel Jorquera, Jean-Bernard Manent Le modèle d’étude choisi est celui de la pilocarpine, agent convulsivant qui induit chez le rat un modèle bien caractérisé d’épilepsie « temporale ». Les animaux développent d’abord un état de mal qui dure plusieurs heures, suivi d’une période de latence de plusieurs jours-semaines et l’apparition ensuite des crises limbiques récurrentes. Nous nous questionnerons sur les altérations dégénératives et plastiques chez les animaux épileptiques et les effets protecteurs des anticonvulsivants. Les expériences se dérouleront en trois étapes : 1) Traitement des animaux avec l’agent convulsivant « pilocarpine » en combinaison ou

non avec des anti-convulsivants (diazepam) : suivi des crises limbiques. Perfusion-fixation des cerveaux et réalisation des coupes au microtome.

2) Colorations histologiques :

Pour évaluer les dégénérescences seront effectuées : colorations de crésyl violet, TUNEL. Pour l’évaluation du devenir des cellules inhibitrices (GABAergiques) seront effectués des marquages immunohistochimiques : anticorps anti-GABA et anti-parvalbumin. Pour l’évaluation des terminaisons glutamatergiques seront effectuées : Coloration de Timm, immunohistochimie vGLUT1

3) Analyse de résultats : microscopie confocale, analyse quantitative Le traitement à la pilocarpine induit une série dévènements emblématique des scléroses temporales - dégénérescence dans les premiers jours suivant le traitement des cellules pyramidales et des interneurones ; bourgeonnement des fibres glutamatergiques (vGlut immunopositives) notamment des fibres moussues (Timm) au niveau du gyrus denté ; réduction de l’inhibition et une argumentation de l’innervation glutamatergiques avec comme conséquence une augmentation de l’excitabilité neuronale et le déclenchement de crises. Ce cycle permettra aux participants de se familiariser avec les modèles animaux les plus proches de la clinique en ce qui concerne les épilepsies temporales avec sclérose de la corne d’ammon. Les concepts fondamentaux générés suite à la recherche chez l’animal ont été confirmées chez l’homme et servent de base à la compréhension de cette maladie et de son traitement.

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Figure 3 Bourgeonnement réactif dans le tissu épileptique. Dans un modèle animal d’épilepsie temporale, les fibres moussues, ici colorées en noir avec un marquage du Zinc (A et C) et des récepteurs kainate (B et D), ont bourgeonné et établi de nouvelles connexions synaptiques.

Figure 4 Diversité des neurones : les neurones sont reconstruits après marquage intracellulaire.

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CYCLE Biologie moléculaire et cellulaire Responsables : Igor Medina, Georg Haase

Contributeurs : Anton Ivano, Christophe Pellegrino, Sylvain Rama Les crises d’épilepsies provoquent une mort neuronale. Nous nous questionnerons sur les mécanismes de cette mort, les cascades impliquées notamment, ainsi que la neuroprotection produite par différents agents. Nous utiliserons les outils de la transfection pour marquer ces phases et les inhiber afin de protéger l’évolution vers la dégénérescence. Ce cycle permettra aux participants de maîtriser les outils et concepts utilisés dans l’étude des mécanismes de la mort neuronale et de la neuroprotection. Marquages en immunohistochimie pour révéler les signaux de l’apoptose

Des cultures primaires de neurones hippocampiques seront mises à disposition des participants. Un agoniste des récepteurs glutamatergiques de type AMPA/kaïnate, sera utilisé pour induire une mort neuronale. Les participants pourront réaliser les expériences suivantes :

- Immunomarquage de la caspase-3 activée (pour visualiser l’activation protéolytique d’une caspase effectrice)

- Immunomarquage du cytochrome c (pour détecter le relargage du cytochrome c de la mitochondrie vers le cytoplasme)

- Coloration au DAPI (pour détecter la fragmentation du noyau) Marquage à l’annexine V (pour visualiser l’externalisation de la phosphatidylsérine)

Approches pharmacologiques de neuroprotection

Traitement des cultures avec différents antagonistes des récepteurs glutamatergiques, des antiépileptiques, et/ou des inhibiteurs tetrapeptidiques des caspases. Etude de la survie neuronale par comptage manuel et par cytomètre. Analyse de la dégénérescence et de la protection des neurites par analyse d’images. Modification génétique ex vivo de neurones

Préparation des plasmides d’ADN pouvant servir à l’expression de protéines fluorescentes biologiquement inertes (GFP, DsRed). Transfection de ces plasmides dans des neurones hippocampiques. Présentation de différentes techniques pour transduire des neurones : méthodes non-virales (lipofection, gene gun, électroporation etc), virales (lentivirus, adeno associated virus). Comparaison en terme d’efficacité, inocuité, biosécurité etc. Présentation de la méthode du siRNA (small interfering RNA) pour inhiber l’expression d’un gène cible.

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Figure 5 Images de neurones de l’hippocampe en culture exprimant la GFP (à gauche) et la MAP2 (Microtubule Associated Protein 2, au milieu). Images de neurones moteurs (à droite) en apoptose (flèche rouge) montrant une activation de la caspase-3 et une condensation nucléaire. Des neurones sains sont indiqués par des flèches blanches.

Figure 6

Dans les neurones de l’hippocampe l’interaction du récepteur au glutamate de type NMDA (sous-unité NR2B) avec la protéine RasGRF1 aboutit à l’activation de la molécule ERK1 (en rouge). En effet, la sur-expression de formes tronquées (BD) de NR2B ou de RasGRF1 entraîne une diminution des taux d’ERK (Extracellular Regulated Kainase) activé par rapport à ceux dans les cellules contrôles.

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CYCLE Physiologie/imagerie Yézékiel Ben-Ari, Valérie Crépel & Rosa Cossart

Contributeurs : Piotr Bregestovski, Djabe Diabira, Jean-Luc-Gaiarsa, Henri Gozlan, Ilgam Khalilov & Roman Tyzio

Les enregistrements de neurones et de réseaux in vitro pendant les crises d’épilepsies illustrent les avantages et les possibilités de déterminer les mécanismes de genèse et de propagation des crises. Des questions essentielles peuvent être illustrées notamment : la crise entraîne-t-elle la crise ? Quelles sont ses conséquences sur la transmission synaptique ? Quels sont les effets des agents antiépileptiques ? Quelle est la similitude des enregistrements obtenus dans des modèles animaux et des tracés de patients épileptiques ? Mesure en temps réel des modifications qui interviennent dans des réseaux neuronaux à l’aide d’un microscope bi-photonique. Analyse de la genèse et de la propagation des crises ; identification des neurones générateurs de rythmes et oscillations etc. Techniques et préparations 1. Dissection du cerveau de rat et prélèvement de la formation cortico-hippocampique 2. Préparation de tranches d’hippocampe 3. Préparation de structures intactes doubles maintenus en survie artificielle 4. Electrodes d’enregistrement et de stimulation, micromanipulateurs 5. Enregistrements (amplificateurs, logiciels) analyse mathématique Type d’expériences Enregistrements de Potentiels de champ, mesure des courbes entrée-sortie pour esti- mer l’efficacité synaptique Induction de PLT, un modèle de mémoire Genèse de crises dans la formation cortico-hippocampique (P6 et P8)

1. Induction des crises (low Mg) 2. Morphologie des crises ictales et interictales 3. Propagation des crises vers l’hémisphère contra latéral 4. Blocage par les barbituriques et d’autres agents (Stiripentol)

Enregistrements cellulaires et imagerie neuronale L’enregistrement unitaire de courants synaptiques par la technique de patch clamp a joué un rôle central dans la compréhension des mécanismes neuronaux et de la genèse de crises d’épilepsies notamment. Nous enregistrerons l’activité des neurones sur tranches et culture de cellules afin d’identifier les courants synaptiques (GABA, glutamate) et leur blocage par des antagonistes. Utilisant des marqueurs du calcium, nous enregistrerons les augmentations de calcium dans des neurones par imagerie sur tranches. Enfin, utilisant une démonstration des enregistrements de plusieurs centaines de neurones dans une tranche d’hippocampe par microscopie bi-photonique seront réalisées et les générateurs de crises produits par des agents convulsivants identifiés.

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A C S F B le u d e m é thyle n eR ou ge d ’é os ine

C ham bredro ite

C ham brein te rm éd ia ire

C ham bregauche

Figure 7 La chambre triple avec les deux structures cérébrales hémisphériques (ici les deux hippocampes dans deux compartiments indépendants ainsi que les connexions commissurales). Les deux hippocampes sont perfusés ici avec soit du rouge d’éosine soit du méthylène bleu. Il n’y a presque pas de diffusion d’un côté à l’autre, on peut par conséquent appliquer des liquides différents dans les deux hémisphères.

TTX

ipsi-

contra-

3 min

Figure 8 La crise entraîne la crise. Après quelques applications de produit convulsivant sur un hémisphère, le côté controlatéral, qui n’a jamais reçu de produit convulsivant, est devenu épileptique de façon chronique. L’hippocampe génère des crises après avoir été déconnecté de l’hémisphère stimulé par l’agent épileptogène.

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Spontaneous Ca2+ oscillations

1

23

4

5050

1234

Figure 9 Oscillations calciques dans des neurones épileptiques. Les neurones enregistrés dans des tranches de cerveau en survie artificielle ont été marqués avec un colorant sensible aux ions Ca2+ et les oscillations enregistrées par imagerie.

Layer V- P18, Fura2 30µM

100 µm

Layer II/III- P17, Alexa

100 µm

Figure 10 Marquage d’un réseau cortical par des colorants calciques et identification de neurones générateurs. Un neurone est ensuite directement enregistré, marqué en intracellulaire par un colorant et reconstruit in situ.

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CONCLUSIONS L’approche expérimentale – mettre la main à la pâte - est de loin l’approche la plus productive en termes de formation et de dissémination des connaissances. De façon parallèle, le développement d’outils pédagogiques modernes permet d’adapter la même philosophie à des auditoires très variés. Ainsi, dans l’école expérimentale « hippocampe », on peut voir de jeunes lycéens construire des hypothèses tout en faisant des manipulations complexes –dont on pensait jusqu’à peu qu’elles n’étaient pas exportables à cet âge. Cette maturation des outils pédagogiques est facilitée par la simplification des techniques –moléculaires, imagerie, analyse de signaux électriques –et des préparations in vitro. La philosophie centrale est ici d’éviter toute approche dogmatique et de déterminer ensemble les expériences à faire en fonction des questions posées. Les avantages de cette approche sont de rapprocher le milieu de la recherche fondamentale du milieu hospitalo-universitaire. On ne fera pas l’économie de ce rapprochement car il est indispensable en terme de santé publique. Pour des raisons d’organisation, ces deux mondes sont bien plus éloignés en France que dans les pays anglo-saxons. Les allers-retours des débats avec les jeunes cliniciens et responsables de demain auront, j’en suis convaincu, des conséquences importantes. Les scientifiques pourront confronter leurs visions des domaines péri-cliniques et de santé publique avec des cliniciens et donc appréhender les limites de leurs modèles animaux, de leurs nouvelles approches thérapeutiques etc. Dans le sens inverse, les cliniciens pourront mieux comprendre les problèmes auxquels est confrontée la recherche fondamentale. Le projet INMED se situe entièrement au service de cette ambition et dans ce but l’Institut a été organisé autour du principe de mise en commun des hommes et des moyens au service de la formation. Les plates-formes qui s’y trouvent -et dont certaines en neurophysiologie sont parmi les plus complètes en Europe- permettent de remplir dans de bonnes conditions de travail les projets prévus.

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FINANCEMENT DE L’ECOLE D’ETE 2005 L’ Ecole d’Eté de l’INMED est placée sous l’égide de L’INSERM et un parrainage important des laboratoires GSK. Hippocrate va aussi bénéficier du parrainage et du soutien financier de nombreuses fédérations cliniques et de recherche et des sociétés savantes, notamment de:

Eurépa La Société Française des Neurosciences La Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) La Fédération Française pour la Recherche sur l’Epilepsies (FFRE) La Fédération de Recherche sur le Cerveau (FRC) La Ligue Française Contre les Epilepsies (LFCE) La Société Française de Neurologie (SFN) La Société de Neurophysiologie Clinique (SNC) La Société Française de Neuropédiatrie (SFNP)

La publicité et une aide logistique seront fournies par L’INSERM & les laboratoires GSK. Des informations seront communiquées au travers des DIUs de Neurophysiologie clinique et de Neuropédiatrie, des services de neurologie et des organes et moyens des sociétés savantes. Les fédérations qui parrainent l’opération pourront avoir un représentant dans le conseil scientifique de l’école d’été. Le coût total par participant au stage est de 4500 Euros. Cette somme inclut les frais de laboratoire - petits équipements et fonctionnement, location de matériels, et immobilisation des postes et installations pendant 2 semaines- et de séjour mais pas le paiement des tuteurs et instructeurs et les frais de transport vers Marseille. GSK s’est engagé à fournir 3000 Euros par participant sous forme de bourse individuelle. Les sommes restantes seront payées par les sociétés savantes et L’INSERM. L’hébergement ainsi que la nourriture pendant le séjour seront couverts par ces subventions. Les participants devront cependant verser des frais d’inscription de 100 Euros par personne.

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ACCES En train Arrivée à la Gare Saint Charles Prendre le bus n° 21 devant le Centre Bourse (5 min à pieds de la gare) Descendre au terminus puis suivre le plan ci-dessous En voiture A partir de la Place Castellane (accessible depuis toutes les autoroutes) Suivre l’Avenue du Prado (I) Puis le boulevard Michelet Puis l’avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny Au rond point de Cassis prendre la direction Luminy (Avenue de Luminy) Au bout suivre le plan ci-dessous En avion Prendre la navette jusqu’à la gare Saint Chalres Puis suivre les explications ci-dessus (cf En train)

Parc scientifique de Luminy Entrée du Campus

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Pièces à joindre : curriculum vitae et lettre de motivation

1ère ECOLE D’ETE INMED du 22 Juillet au 2 Août 2005

FORMULAIRE DE CANDIDATURE (à envoyer par e-mail à : sauvan@inmed.univ-mrs.fr)

Titre

Nom

Prénom

Adresse Professionnelle (Etablissement)

Rue

Code, Ville, Pays

Téléphone, Fax

E-mail

Adresse Personnelle

Rue

Code Ville Pays

Téléphone, Fax

E-mail

Fonction (Interne, CCA)

Nom du Chef de Service

Coordonnées du Service

Nom de la personne qui partagera la chambre

Nuits supplémentaires

Régime alimentaire éventuel

Information concernant le logement

Une grande partie des chambres sont doubles. Vous pouvez faire une demande de réservation individuelle, elle sera prise en compte dans la limite des chambres disponibles.

Avis motivé du Chef de Service :

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COORDINATION ET INFORMATION

Biliana Sauvan Téléphone : 04 91 82 81 02 Télécopie : 04 91 82 81 05

sauvan@inmed.univ-mrs.fr

www.inmed.univ-mrs.fr

INMED – INSERM U 29

163, route de Luminy BP 13

13273 Marseille Cedex 09

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