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Enseignant : Pr Molimard Date : 15/11/2020

Ronéistes : Horaire : 16h - 18h

– BLANC Anaïs (anais.blanc.1@etu.u-bordeaux.fr) – LATEULADE Eva (eva.lateulade@etu.u-bordeaux.fr)

UE : Bases moléculaires, cellulaires et tissulaires des traitements médicaux

Enseignement dirigé en amphithéâtre interactif 3

Sommaire : I. DÉVELOPPEMENT DU MÉDICAMENT ............................................................................................... 2

A. De l’idée au produit : genèse d’un médicament ............................................................................. 2

1. Modalités de développement ....................................................................................................... 2

2. Médicaments récents : les risques ................................................................................................ 2

B. Recherche pré-clinique, clinique et commercialisation .................................................................. 3

1. Phase pré-clinique ......................................................................................................................... 3

2. Phase clinique ............................................................................................................................... 4

3. Commercialisation ........................................................................................................................ 5

C. Question 1 ....................................................................................................................................... 6

D. Rôles du SMR et de l’ASMR dans la CT ............................................................................................ 7

E. Question 2 ........................................................................................................................................ 8

F. Fixation du prix, taux de remboursement ........................................................................................ 8

II. Mésusage et rôle de la prescription .................................................................................................. 8

A. Mésusage : modalités ..................................................................................................................... .9

B. Conséquences sanitaires et économiques ...................................................................................... 9

1. L’exemple des psychotropes .......................................................................................................... 9

2. France, pays du mauvais usage ................................................................................................... 10

C. Mésusage et société ...................................................................................................................... 10

1. Vidéo ........................................................................................................................................... 10

2. Question 3 ................................................................................................................................... 11

3. Charlatanisme code de déontologie : ......................................................................................... 11

4. L’automédication : ....................................................................................................................... 11

5. La déprescription : ...................................................................................................................... 12

III. LIEN D’INTÉRÊT ET CONFLIT D’INTÉRÊT.......................................................................................... 12

A. Différence entre lien d’intérêt et conflit d’intérêt ......................................................................... 12

1. Question 4 : ................................................................................................................................. 12

2. Question 5 ................................................................................................................................... 13

3. Question 6 ................................................................................................................................... 13

4. Liens, conflits et prise illégale d’intérêt ...................................................................................... 13

B. Manipulation des liens d’intérêts financiers ................................................................................. 14

IV- CONCLUSION .................................................................................................................................. 15

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Cet ED, fait pour la première fois, traitera du bon usage du médicament, avec des éléments vus l’année dernière qui seront mis en perspective

I. DÉVELOPPEMENT DU MÉDICAMENT

A. De l’idée au produit : genèse d’un médicament

1. Modalités de développement

Le bon usage du médicament sous-entend que le médicament a été développé

correctement. Ce développement n’est pas

anodin ; il faut dix mille molécules pour qu’une seule soit mise sur le marché. Parmi elles, 100 vont être testées sur les modèles animaux, 10 vont passer en phase clinique chez l’Homme. La probabilité de se tromper dans le développement du médicament est donc énorme : apparition d’effets indésirables (EI), efficacité plus faible qu’attendue...

Quand on développe un médicament, le seul moyen d’être efficace et rentable, c’est d’arrêter très tôt un médicament qui n’arrivera pas sur le marché.

En effet, par exemple, Sanofi a investi un milliard d’euros dans le développement de médicaments amaigrissants dérivés du cannabis. Lors de la commercialisation, les déclarations de nombreux suicides suite à la prise de ces médicaments ont contraint l’arrêt de leur vente et fait perdre un milliard d’euros à Sanofi. Autre exemple, l’hydroxychloroquine. Les concentrations pour une possible efficacité sur l’Homme étant trop élevées, ce médicament ne pouvait pas marcher - à moins d’être toxique, voire mortel. 300 études ont été menées (exposant des patients à ce traitement inutilement), alors qu’une seule étude bien faite aurait suffi pour prouver l’inefficacité de l’hydroxychloroquine. Il est donc nécessaire d’arrêter au plus tôt la fabrication d’un médicament qui ne marchera pas.

De plus, il faut une dizaine d’années pour développer un médicament, avec deux-trois ans de procédures administratives (passage à l’AMM, fixation des remboursements, des prix…), et enfin la commercialisation. Dès lors, il lui reste une petite dizaine d’années avant d’être en concurrence avec des génériques. L’industriel doit donc aller vite pour que le développement du médicament soit remboursé par sa vente par le biais du marketing, des visiteurs médicaux qui vantent le produit (nouveau donc “forcément” mieux). Ceci a un intérêt industriel pour monter les trois-quatre premières années le chiffre d’affaires avant que les génériqueurs ne récupèrent le marché au bout de 10 ans - même si ceux qui développent le princeps font aussi leurs propres génériques.

2. Médicaments récents : les risques

Attention : en tant que prescripteurs, il ne faut pas utiliser les nouveaux médicaments dès leur sortie. En effet, on le verra en pharmacovigilance, les effets indésirables apparaissent avec le temps, quand suffisamment de patients sont traités.

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Par exemple, avec le vaccin du Covid19, une partie suffisante de la population française a été traitée donc on a assez d’informations. Cependant, ce n’est pas le cas pour la future vaccination des enfants de 5 à 11 ans. Avec l’AMM, supposons que 3000 enfants soient traités. D’après la loi de Poisson, on est donc capable de voir un effet indésirable grave qui arrivera une fois sur mille. C’est une fréquence encore élevée. Ainsi, il est préférable d’attendre que 300.000 enfants soient vaccinés, voire plus (comme prochainement en Israël et aux États-Unis), alors on connaîtra les EI, présents ou non, jusqu’à au moins 1/300.000. De plus, si avec le vaccin on a un risque de thrombose de 1/100.000, il est bien plus faible que le risque de mourir d’un accident de voiture qui est de 1/20.000 environ.

Autre exemple avec les vaccins : les moins de 30 ans devraient prendre le Pfizer plutôt que le

Moderna car ce dernier a un risque double de myocardite - or, le risque étant déjà très faible à la base, le doubler revient toujours à un risque faible (mais si on peut l’éviter, autant le faire).

Il faut donc être prudent et ne pas agir trop vite dans l’adoption d’un nouveau médicament (ce qui est contre l’intérêt de l’industriel). Sauf exceptions : vaccin contre le covid (qui a fait 100.000 morts), traitement minute du SIDA, ou traitement essentiel. Si c’est un traitement non essentiel (anti-hypertenseur, antibiotique…), il faut donner celui pour lequel on est sûr d’avoir un bénéfice plutôt que de prendre un risque. C’est la balance bénéfice-risque. On peut considérer qu’après 500.000 personnes traitées, on peut donner un nouveau médicament avec un risque moindre.

Il existe des pneumopathies interstitielles et des pneumopathies infectieuses systématisées. Une pneumopathie systématisée concerne un lobe et est plus probablement une infection à pneumocoque. La pénicilline et la béta lactamine sont efficaces en cas de pneumocoque. Les macrolides sont efficaces en cas de pneumopathie interstitielle systématisée (chlamydia…). Un laboratoire a développé un antibiotique qui fonctionne pour les deux ; pneumopathies systématisées et non systématisées. En général, en cas de suspicion de pneumocoque (maladie qui tue en 24h) on donne le traitement adapté et si au bout de 48h, il n’y a pas d’amélioration, on élargit le traitement. Après un an d’utilisation de cet antibiotique, il a été retiré du marché pour des brûlures au deuxième et troisième degré survenues lors d’une exposition solaire, à des cyclistes qui prenaient ce traitement. Ayant suivi des essais cliniques en période hivernale, cet EI n’avait pas pu être notifié.

B. Recherche pré-clinique, clinique et commercialisation

1. Phase pré-clinique

Le développement du médicament repose sur une phase pré-clinique, lors de laquelle on

veut connaître les mécanismes de la maladie, ses sites thérapeutiques (là où on veut agir). Tout cela demande de la recherche fondamentale.

Cette recherche fondamentale peut être faite en l’absence de connaissance de la pathologie. En effet, la rapidité du développement du vaccin contre le coronavirus est dû au fait que des recherches avaient déjà été menées SarsCov1 (possédant une Spike protein, protéine de surface qui devait être la cible du vaccin) - c’est pour cette raison que le développement n’a pas duré plus longtemps.

Fonctionnement du virus : il injecte l’ARN dans la cellule, cet ARN se transforme en protéine et cette protéine a besoin d'être coupée pour être active : cette coupure est réalisée par une protéase.

Actuellement, des médicaments sont mis au point contre la protéase du virus. Cette protéase était étudiée depuis longtemps et, lors de la propagation du virus la contenant, les études se sont

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révélées utiles. C’est donc grâce à cette recherche fondamentale (qui pourrait paraître non nécessaire) que l’on a les clés en main pour réagir vite lors de situations de crises par exemple. Cela coûte cher mais il faut chercher pour trouver.

Ensuite, la phase pré-clinique nécessite des modèles cellulaires (pour vérifier que le médicament marche sur des cellules), mais ceux-ci ont des limites.

Par exemple, pour les tests d’étude sur le coronavirus, la cellule Vero (cellule de rein de singe) a été utilisée car elle est, entre autres, facile à cultiver. Sur la cellule Vero, l’hydroxychloroquine fonctionne (à des concentrations très élevées déjà pas compatibles), mais cette cellule n’a pas les enzymes nécessaires à l’entrée du SarsCov2 dans la cellule humaine. Ces enzymes sont situées sur les cellules des bronches humaines : le virus s’attache via sa Spike protein sur un récepteur qui est la ce2. Dans la cellule Vero, il est collé et va rentrer facilement à l’intérieur et libérer son ARN. Or, dans la cellule humaine, il se fixe sur la ce2 mais ensuite il y a une enzyme qui va devoir le cliver et qui va permettre au virus de rentrer. Sans cette enzyme, le virus rentre dans la cellule Vero. Mais si on met cette enzyme, l’hydroxychloroquine n’a plus d’effet ; elle n’en a donc pas sur la bronche humaine. Il aurait fallu faire les tests sur des cellules épithéliales.

Ainsi, à propos des modèles cellulaires, il faut savoir s’ils sont valides et représentatifs de ce

qui va se passer. Cependant, ils ne sont pas suffisants. On ne peut pas passer directement de la cellule à l’homme.

C’est ce qui s’est passé pour l’hydroxychloroquine. On a traité des milliers de personnes sans preuve que le mécanisme est bon. 5 morts ont été recensés en France, menant à l’arrêt de son utilisation en mars. Un modèle animal aurait permis de voir que ça ne fonctionne pas.

Il vaut donc mieux utiliser des modèles animaux que des modèles humains (le sacrifice de quelques rats est préférable à celui de quelques humains).

2. Phase clinique

La phase se compose de trois parties :

• La phase I qui correspond à la première administration du médicament, donné à des volontaires sains (étudiants en médecine…). Ils ne portent pas d’autres maladies donc ne sont pas représentatifs du malade, mais cela permet de voir quelles sont les doses à administrer, la dose atteignant la circulation et si ces doses garantissent la sécurité et donc : quelle est la pharmacocinétique du médicament. Pour la première administration à l’Homme, on choisit un petit nombre de sujets (une dizaine) dans des conditions strictes (à côté de la réanimation), et cela après autorisation de l’ANSM. Exception : les anticancéreux ne sont pas administrés à des sujets sains. Ils sont donnés à des patients qui sont atteints d’un cancer ; les phases I et II sont donc réalisées en même temps. On peut aussi ne pas avoir de modèle animal représentatif : si le médicament est un anticorps dirigé contre une protéine uniquement humaine, par exemple. En Angleterre (où il y a des chercheurs compétents qui ont trouvé les principaux effets de la dexaméthazone sur le covid et de l’absence d’effet d’hydroxychloroquine, le tout rapidement), ils ont envoyé six patients dans un centre d’essais cliniques pour une première administration à l’Homme d’un anticorps monoclonal (ce qui était la vraie première injection à un être vivant). Trois heures après la première injection au premier patient, ce dernier souffre d’une défaillance multiviscérale et est pris en charge par le SAMU : situation qui s’est répétée sur les cinq autres car les injections ont toutes été faites à la suite. Il aurait été plus judicieux de faire une injection à un seul patient et de voir ce qui se passait.

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La phase I est donc une phase dangereuse. Elle l’est évidemment moins quand il s’agit de génériques dont on connaît le mécanisme d’action.

• La phase II qui est la preuve de concept. On donne le médicament à un petit nombre de sujets pour prouver qu’il y a bien cet effet. C’est ce qu’il aurait fallu faire dans le cas de l’hydroxychloriquine. Deux groupes de patients tirés au sort qui ont le virus ; un groupe qui prend un placebo et l’autre qui prend le médicament, et regarder si dans un groupe ou dans l’autre le virus diminue (ce que n’a pas fait le savant de Marseille). Dans cette preuve de concept, on cherche donc un critère intermédiaire (= critère qui permet de savoir si le médicament est fonctionnel et s’il est judicieux de continuer l’étude). Typiquement pour un vaccin, c’est voir si les anticorps vont augmenter. On ne peut pas attendre d’avoir 30.000 personnes testées pour savoir si on a la bonne dose, et si le vaccin est opérationnel. Il faut essayer plusieurs doses sur quelques patients pour choisir la dose la plus faible qui va donner la meilleure montée d’anticorps pour l’exemple. La phase II c’est la phase de recherche de dose. Pour l’anecdote, Moderna s’est trompée dans sa recherche de dose. En effet, ils ont voulu être sûrs que leur vaccin fonctionnerait forcément, ils ont testé 10 mg, 30 mg, 50 mg puis directement 100mg. Comme 50 faisait autant d’effet que 100, ils ont choisi de donner la dose de 100mg. MAIS quand on développe un médicament, on donne la dose la plus faible qui donne l’effet maximum. Il fallait donner la dose de 50 mg. Ce surdosage explique le risque accru de myocardite - mais est justifié par l’urgence du développement. Quand on est au plateau d’effet et qu’on augmente la dose, cela n’a aucune incidence sur l’effet mais on augmente le risque d’effets indésirables.

• La phase III est l’essai clinique de grande ampleur : chez 3000 patients maximum. Il faut prendre en compte que si un médicament tue une fois sur mille, on n’a aucune chance de le voir sur 2000 patients. Exemple, le Molnupiravir, antiviral contre le covid qui va être proposé et qui réduit les hospitalisations de 50%, a uniquement été testé sur 300 patients dans les essais cliniques (comme celui de Pfizer). Si ça tue une fois sur cent, on ne le sait pas. Il est plus judicieux de se faire vacciner et de se tourner vers ces médicaments plus tard, en cas de nécessité. Une fois ces études comparatives de phase III réalisées, le médicament va être mis sur le marché avec l’autorisation de l’ANSM et son enregistrement par l’EMA, avant d’arriver en phase IV.

3. Commercialisation

Donc le développement passe par : recherche fondamentale, essais pré-cliniques, essais cliniques, AMM (le bénéfice-risque est évalué pour qu’elle soit délivrée puis elle sera évaluée périodiquement), puis via cette dernière, le RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit qui décrit les conditions d’utilisation), la notice, l’étiquetage.

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Ce n’est pas parce qu’on a une AMM qu’on a une place sur le marché ; il faut passer par la Commission de la Transparence (CT) qui va évaluer si le médicament peut être pris en charge par la collectivité nationale. Elle peut décider que le médicament présenté est un médicament de confort non remboursable (SMR insuffisant) - or, un médicament non remboursé en France est mort : les Français payent le coiffeur mais pas un médicament pour les jambes lourdes.

Quand la HAS a donné son avis sur le SMR et l’ASMR, le prix va être fixé par le CEPS (Comité Economique des Produits de Santé) et l’État va ensuite donner le taux de remboursement. Ensuite, le médicament va dans les pharmacies de ville et hospitalières, mais également sur Internet. Attention : seuls les sites rattachés à une pharmacie sont fiables.

C. Question 1

Quel(s) élément(s) peut (peuvent) être généralement évité(s) pour repositionner un produit commercialisé connu dans une autre indication ?

A. Phase pré-clinique B. Phase I C. Phase II D. Phase III E. AMM

Repositionner signifie redonner une vie à un produit (exemple : hydroychloroquine ou faire

d’un antiviral un médicament qui était donné contre le lupus). La seule phase qui n’est pas à refaire pour gagner du temps dans le repositionnement d’un

produit est la phase I. En effet, c’est la première administration à l’Homme pour étudier la pharmacocinétique chez des gens non-malades ; quelle que soit l’indication, ce seront les mêmes volontaires sains. Attention, cette phase n’est généralement pas à refaire si la voie d’administration est la même. Si elle change (patch à comprimé par exemple), il faut la refaire.

La phase pré-clinique est obligatoire pour voir si le médicament fonctionne contre l’indication pour laquelle il est testé. La phase II, preuve de concept, est également obligatoire au même titre que la phase III qui permet de voir que le médicament est utile ou sauve des vies par exemple. Il faut savoir qu’il existe une AMM pour chaque indication, ce n’est donc pas une étape qui est évitable. Le prof passe vite sur cette diapo, on ne sera pas interrogé sur les procédures.

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D. Rôles du SMR et de l’ASMR dans la CT

Le SMR est le Service Médical Rendu.

Il est question de l’efficacité du médicament.

Un antihypertenseur est un médicament

important mais s’il est peu efficace, il aura

un SMR faible. A contrario, certains

médicaments auront toujours un SMR

important (anti-cancéreux, antidouleur).

C’est la CT qui décide si le médicament a un réel intérêt en termes de santé publique (exemple des

jambes lourdes ; non considéré comme indispensable contrairement aux cancers, hypertensions,

diabète…). Le SMR fixe le taux de remboursement, plus ou moins important.

L’ASMR est l’Amélioration du

Service Médical Rendu. C’est

l’amélioration apportée par rapport à ce

qui existe déjà. Pour un me-too (ex :

hypertenseur qui agit avec la même

efficacité que les autres), il n’y aura pas

d’amélioration donc il aura un prix 10 à

15% plus bas. L’ASMR permet de fixer le prix. Il y a 5 niveaux d’ASMR (ci-dessous). Le mieux c’est le

I (majeur) mais qui arrive rarement (tous les 2-3 ans). C’est déjà bien d’avoir le IV puisque des ASMR

de niveau élevé ne sont pas attribués facilement.

Par exemple, le vaccin contre le covid (maladie qui a fait 100.000 morts), aurait sauvé 60.000 français en un an et mérite donc un ASMR I. Autre exemple d’ASMR I, le Gleevec, donné dans la LMC (Leucémie Myéloïde Chronique), maladie qui était mortelle : un comprimé par jour permet la guérison.

Ce niveau d’ASMR est la possibilité pour les industriels de réclamer une somme d’argent très importante ; leur médicament sauve des vies donc il faut l’acheter quel que soit le prix (ce sera le prix international).

Exemple : le prix du Gleevec ; 100 euros par comprimé = 100 euros/jour = 30.000 euros/mois. La seule alternative est la greffe de moelle qui vaut un million d’euros ; on choisit le médicament.

Cependant, il y a une différence entre le prix annoncé = le prix facial, et le prix réel discuté, négocié (discussion de marchands de tapis « -il est bon mon médicament, -non pas tant que ça, vous reprendriez bien un peu de thé à la menthe »). On n’est plus dans le domaine de la médecine mais dans le domaine du commerce, sur la base de valeurs qui sont données par la CT : ASMR I on prend quel que soit le prix. Pour le V, si l’industriel veut trop négocier, ça ne nous change rien de l’avoir ou non, il n’apporte rien de nouveau.

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E. Question 2

Quelle(s)est (sont) le(s) proposition(s) exacte(s) ?

A. SMR insuffisant signifie que le médicament est inefficace. B. ASMR I correspond à un médicament qui sauve des vies. C. Un générique a toujours une ASMR V. D. Un médicament ASMR V est généralement moins cher que le comparateur. E. ASMR sert à fixer le taux de remboursement

Un générique = un me-too, fait la même chose que son produit princeps, il n’y aura donc jamais d’amélioration notable.

Les ASMR I ne sont pas les seuls qui peuvent sauver des vies (les V aussi le peuvent), mais la désignation se fait par rapport à l’existant actuel et pas dans l’absolu ; c’est instrumental. L’ajout d’un médicament ASMR I sur le marché est source d’un apport dans la stratégie thérapeutique (sauver des vies…).

F. Fixation du prix, taux de remboursement

Le CEPS va fixer les prix via une négociation. Les prix annoncés sont les prix européens (les

mêmes dans tous les pays de l’UE) mais ça n’a pas forcément le même coût pour la collectivité. Si les prix annoncés par les industriels étaient différents, les pharmaciens se fourniraient dans les pays où ils sont le moins élevés – ce que ne veulent pas les industriels. Chaque État négocie avec l’industriel puisque les taux de cotisation sociale sont différents en fonction des pays ; comme ces achats sont différents, les décisions du prix d’achat sont nationales. Il peut y avoir des rabais, mais uniquement sur les stocks importants lors de la vente par les industriels.

Ainsi, le prix affiché en gros n’est pas forcément le prix qui est payé en pharmacie in fine.

Pour l’industriel, il faut aller le plus vite sur le marché mais pour la santé publique et nous en tant que médecins dans l’intérêt des patients, il ne faut pas se presser.

II. MÉSUSAGE ET RÔLE DE LA PRESCRIPTION

La prescription est toujours une prise de risque (il n’y a pas de médicaments sans risque). Les

règles d’or de la prescription :

✔ Ne prescrire que si cela est absolument nécessaire

✔ Prescrire le moins possible

✔ Prescrire une posologie adaptée (ni trop ni pas assez)

✔ Prescrire de préférence des médicaments éprouvés (anciens, génériques)

✔ Expliquer au patient l’ordonnance

✔ Réévaluer régulièrement la pertinence de la prescription

✔ S’informer et se former continuellement

✔ Garder son esprit critique face aux pressions marketing

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A. Mésusage : modalités

Une fois qu’un médicament est

sur le marché, il faut décider de la

prescription. (un ed aura lieu au

second semestre pour savoir quoi et

comment prescrire). Pour chaque

patient, il faudra décider des

référentiels thérapeutiques (choix

thérapeutique) et pour la prescription,

on aura le RCP (qui donne la dose, la

durée, les adaptations de posologie,

les précautions d’emploi en fonction

des facteurs de risque).

Cependant, il existe des mauvaises prescriptions et des mauvais usages qui peuvent être une

prescription inadaptée par le prescripteur (mauvais médicament, mauvaise dose, hors AMM,

mauvaise durée) ou par le pharmacien (mauvaise délivrance d’après une mauvaise ordonnance du

médecin ou mauvaise lecture de l’ordonnance) ou par l’infirmier/aidants.

Exemples : fervex + Efferalgan + prescription Doliprane = surdosage / risques d’abus en cas de

prise de morphiniques.

Quand on développe un médicament, on le donne

normalement à la cible (en jaune) ; le patient qui a telle

caractéristique, telle pathologie. Or, les patients traités (en bleu)

ne sont pas forcément dans la cible : c’est le problème des

mésusages. La cible correspond aux patients qu’on devrait traiter.

Cependant, ceux qu’on traite correctement sont seulement dans

la zone hachurée. Certaines cibles ne sont pas traitées donc ces

patients seront malades (ce qui coûte cher, ils continuent à avoir la pathologie) et certains sont

traités alors qu’ils ne devraient pas l’être (effets indésirables du médicament). Le mésusage est donc

présent à la fois dans la zone bleue (par excès) et dans la zone jaune (par défaut).

B. Conséquences sanitaires et économiques

Les traitements non justifiés (ou n’étant plus justifiés) vont avoir :

• Des coûts directs (du médicament)

• Des coûts indirects (surveillance de la glycémie, des effets indésirables…)

Les traitements justifiés, mais non prescrits ou non utilisés ou mal utilisés vont provoquer :

• Un coût de la maladie qui est non efficacement traitée (infarctus...)

• Des conséquences socio-économiques (dépressions, suicides).

1. L’exemple des psychotropes

L’utilisation des psychotropes en France est témoin d’une mauvaise observance. Les

benzodiazépines, qui fonctionnent avec le système GABA, sont consommées à hauteur de deux

boîtes par habitant (France = premier consommateur européen). Leur effet est aussi social : leur

grande consommation calme la population et éviterait des révolutions (ex : gilets jaunes). De la

même façon, la prescription des antidépresseurs n’est pas justifiée une fois sur deux, et la moitié de

ceux qui en ont besoin ne s’en font pas prescrire.

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Attention : lors de la prescription, il faut raisonner avec les référentiels et pas des influences

extérieures de source incertaine (BFMTV).

2. France, pays du mauvais usage

• 20% de prescriptions hors AMM en moyenne en Europe

• La France, l’un des plus forts consommateurs mondiaux de médicaments

• Déjà en 2007, comparée à Allemagne, Royaume Uni, Espagne et Italie, la France se classait

en tête pour 6 des 9 classes étudiées (hypocholestérolémiants, antibiotiques,

antidépresseurs, benzodiazépines, IPP, etc.).

Dans notre culture, si à la fin d’une consultation, on sort sans ordonnance, on considère

que le médecin n’est pas compétent. Il faut réussir à changer cette tendance, en tant que nouveaux

médecins. Elle est perpétrée partout (ex : Tchoupi va chez le médecin, celui-ci pense qu’il a n’a rien

mais lui fait une ordonnance au cas où). MAIS s’il n’y a pas besoin de médicament, il ne faut pas en

donner.

C. Mésusage et société

Lors de l’épidémie de coronavirus, on pensait en mars que la chloroquine était efficace pour

soigner les malades. On parlait de chloroquine, avant de parler d’hydroxychloroquine. Or, la

chloroquine est utile contre le paludisme alors que l’hydroxychloroquine n’est pas utile contre le

paludisme mais contre le lupus (les maladies de système).

La cellule Vero utilisée dans les essais sur la chloroquine avait aussi été testée sur la grippe,

le chikungunya, l’Ebola avec un résultat semblable : efficacité sur les cellules Vero mais pas in vivo

sur l’Homme. Dans le cas du chikungunya, les essais comparatifs de l’effet de l’hydroxychloroquine

face à un placebo ont démontré une exacerbation des douleurs arthralgiques avec plus de séquelles

à long terme pour ceux qui avaient pris le médicament.

Pour revenir à notre épidémie, l’hydroxychloroquine (qui peut allonger le Q-T) est donc

administrée en masse et des morts du trouble du rythme cardiaque se manifestent. Cette

manifestation sur le Q-T est plus fréquente en cas d’hypokaliémie et de myocardites (le virus baisse

le potassium et donne des myocardites).

Ainsi, on prend des risques sans avoir la preuve du bénéfice : c’est le contraire du bon usage

du médicament.

L’hydroxychloroquine a ensuite été interdite dans l’usage contre le covid ; des études

ultérieures fiables ont démontré qu’elle augmentait de 13% le risque d’être intubé, ventilé ou de

décéder du covid.

1. Vidéo

Le prof nous montre ensuite une vidéo du Professeur Harousseau, ancien directeur général

de l’HAS (responsable notamment de la commission de la transparence) interviewé sur BFMTV au

sujet de l’usage de la Chloroquine en avril 2020. Il y dit que « comme on n’a rien il faut foncer, on n’a

rien à perdre », « je fais partie de ceux qui ont poussé à ce qu’on puisse l’utiliser » « il faut encadrer

la prescription ».

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2. Question 3

Quelle(s) proposition(s) est(sont) acceptable(s) ?

A Comme on n’a rien on n’a rien à perdre

B Il faut encadrer la prescription

C Primum non nocere doit s’appliquer en toute circonstance

D On ne prescrit pas sans preuve d’efficacité

E On peut prescrire car c’est un médicament ancien avec peu de risques

A est faux : on ne peut pas dire ça car on a toujours quelque chose à perdre, d’autant plus si

on n’a pas démontré l’effet d’un médicament : on prend 100% de risque pour 100% des personnes

à qui on le donne sans savoir si on a le bénéfice.

C est vrai : c’est le principe de base de la médecine. Les patients du covid avaient au maximum

18% de risque de décès chez les personnes âgées alors que ce médicament était censé être donné

à tous les malades, entraînant une augmentation de 13% de la mortalité.

Petit aparté :

Il y a eu une grosse crise de mésusage/charlatanisme aux États Unis avec la crise des opiacés

(oxycodone) qui a fait énormément de morts car ils étaient prescrits en affirmant qu’il y avait très

peu de risques de dépendance. Il s’agit aussi d’une mauvaise prescription par les médecins qui ont

sûrement été encouragés par les laboratoires (qui sont en train de se faire condamner).

On arrive à la notion de charlatanisme.

3. Charlatanisme code de déontologie

Le charlatan (qui peut être un médecin) va proposer aux patients comme salutaire, sans

danger, un remède qui n’est pas éprouvé. C’est-à-dire dire qu’il va lui assurer qu’un médicament va

le sauver sans en avoir la preuve, et surtout lui dire qu’il ne risque rien. Cette pratique est

condamnable et les pratiquants sont poursuivis pour charlatanisme.

4. L’automédication

Il nous montre un extrait de Desperate Housewives dans lequel on voit un des personnages

en pleine nuit aller se servir dans la boîte à pharmacie afin de tenir plus longtemps éveillée. Elle

n’avait donc plus sommeil et était hyper active. On remarque en particulier qu’elle a de grands yeux

(pupilles dilatées). (Il faut savoir que les enfants du personnage sont hyperactifs).

Quel médicament a été pris en automédication ?

➔ L’absence de sommeil, l’hyperactivité et les pupilles dilatées nous font penser à des amphétamines. Plus précisément du Méthylphénidate (ritaline®) prescrit chez les hyperactifs (médicament qui fait l’objet de surveillance car utilisé en récréatif, par l’addictovigilance)

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5. La déprescription

Histoire vraie :

Vous êtes appelé pour Madame F 95ans, qui présente un délire avec une fièvre à 41°C, une

confusion, des sueurs, une hypotension, une hypotonie.

L’examen du dossier montre qu’elle est traitée par IRS depuis 2 ans, bêtabloquants, antiagrégants,

statines.

Elle a des hallucinations depuis quelques semaines ce qui a justifié la mise en route d’un

traitement neuroleptique à petite dose.

Que pensez-vous de l’épisode actuel et de son origine ?

➔ Premièrement on peut remarquer qu’il y a beaucoup de médicaments. De plus on apprend

qu’elle souffre de sueurs, de fièvre, de confusion, de délire. Cela nous guide vers un

syndrome malin aux neuroleptiques. Ce neuroleptique lui a été donné suite à ses

hallucinations. On se demande alors pourquoi elle avait des hallucinations. Ces dernières

sont dues aux IRS car l’augmentation de sérotonine entraîne des perturbations cognitives :

c’est le syndrome sérotoninergique.

➔ Finalement tout a été arrêté et Madame F n’avait plus de symptômes. Il faut penser qu’on

est toxique avec les médicaments. Chaque fois qu’un patient a des symptômes, il faut

observer la liste de médicaments déjà présents et se demander si l’un d’entre eux n’en est

pas responsable. Il faut penser donc à déprescrire (surtout chez les personnes âgées).

III. LIEN D’INTERET ET CONFLIT D’INTERET

A. Différence entre lien d’intérêt et conflit d’intérêt

1. Question 4

Quels éléments sont des liens d’intérêt ?

A. Être invité et payé par un industriel pour parler d’un médicament à un congrès

B. Avoir un oncle dans l’industrie pharmaceutique

C. Avoir un(e) amant(e) dans l’industrie pharmaceutique

D. Avoir écrit un livre pour dire que ces médicaments sont dangereux sans avoir reçu d’argent

de quiconque

E. Être rédacteur d’une revue sur le médicament

Être payé pour parler d’un médicament est un lien d’intérêt évident. Avoir un proche dans

l’industrie pharmaceutique aussi. Pour ce qui est de l’écriture d’un livre sur les médicaments ou la

rédaction d’une revue, cela prouve que votre perception du sujet n’est pas la même que quelqu’un

d’autre puisque vous aurez une très bonne connaissance du médicament. On a tous des liens

d’intérêt. Si vous prenez un médicament qui ne fait pas effet sur vous, vous allez avoir un mauvais

avis sur celui-ci et donc en quelque sorte un lien d’intérêt particulier avec lui, différent de celui de

quelqu’un qui est soigné par le médicament.

Il faut bien distinguer lien d’intérêt et conflit d’intérêt. Parmi les liens d’intérêt, il y en a qui

doivent obligatoirement être déclarés pour juger s’il y a conflit d’intérêt.

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2. Question 5

Quels sont parmi les éléments suivant ceux qui doivent être déclarés pour juger d’un

éventuel conflit d’intérêt ?

A. Être invité et payé par un industriel pour parler d’un médicament à un congrès

B. Avoir un oncle dans l’industrie pharmaceutique

C. Avoir une(e) amant(e) dans l’industrie pharmaceutique

D. Avoir écrit un livre pour dire que ces médicaments sont dangereux sans avoir reçu d’argent

de quiconque

E. Être rédacteur d’une revue sur le médicament

C est faux : même s’il s’agit d’un lien d’intérêt qui peut être un gros conflit d’intérêt, ce n’est

pas obligatoire car cela relève de la vie privée. Ce n’est pas pareil que d’avoir un membre de sa famille

ou son mari/sa femme dans l’industrie pharmaceutique car ici il s’agit de relations officielles donc

qui doivent être déclarées.

D est faux : écrire un livre sur les médicaments en général sans avoir été payé et sans attendre

de celui-ci une amélioration des ventes d’un médicament qui pourrait vous rapporter de l’argent,

n’est pas à déclarer.

En fait, quand on doit déclarer nos liens d’intérêt il faut se demander si quelqu’un pourrait

nous attaquer en disant qu’on a essayé de cacher quelque chose, cela sert à se protéger.

3. Question 6

Parmi les affirmations suivantes lesquelles sont correctes ? (Si on vous demande de déclarer vos

liens)

A. Je n’ai pas de conflit d’intérêt

B. Je n’ai pas de lien d’intérêt à déclarer

C. Tout le monde a des liens d’intérêts

D. Être en conflit d’intérêt traduit la malhonnêteté

E. Je n’ai pas de liens d’intérêt car je n’ai jamais reçu de cadeau ou d’invitation par l’industrie

pharmaceutique

A est faux : on ne peut pas dire soi-même que l’on n’a pas de conflit d’intérêt, cela dépend de

la perception de l’interlocuteur.

D est faux : le conflit d’intérêt n’a rien à voir avec la malhonnêteté. La malhonnêteté c’est la prise

illégale d’intérêt c’est-à-dire prendre le bénéfice d’un conflit d’intérêt pour favoriser sa situation. Ça

rentre dans la catégorie de la justice.

E est faux : l’argent n’est que la partie émergée de l’iceberg.

4. Liens, conflits et prise illégale d’intérêt

Il ne faut pas confondre conflit d’intérêt et la prise illégale d’intérêt. Prenons l’exemple de

quelqu’un qui travaille pour le laboratoire Novartis qui a promu l’utilisation de l’hydroxychloroquine

et a fait des essais cliniques. Cette personne est en conflit d’intérêt direct avec l’hydroxychloroquine.

Pourtant elle décide de ne pas soutenir la chloroquine et de dire qu’il faut arrêter les essais cliniques.

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Son conflit d’intérêt avec la chloroquine ne l’a pas empêché de bien la juger. Il y aurait eu prise

illégale d’intérêt si au lieu de ça elle avait soutenu le médicament et que ça lui avait rapporté de

l’argent par sa vente ou si elle avait pris des actions en retournant sa veste.

En résumé : tout le monde a des liens d’intérêt et il faut déclarer les plus pertinents qui

pourraient être perçus par quelqu’un comme des conflits d’intérêts. Quelqu’un d’autre peut

ensuite dire qu’il s’agit de conflit d’intérêt d’après lui, puis la justice peut dire que vous avez abusé

de votre position de conflit d’intérêt pour en tirer des bénéfices (donc malhonnêteté).

Dans les liens d’intérêts on ne voit que

l’argent.

Il y a aussi les liens liés à la carrière :

• Subordination (c’est-à-dire par

rapport à son supérieur)

• Concurrence académique (par

exemple les concurrences entre

les équipes de Marseille et de

Paris)

Également d’appartenance à un groupe :

• Ne pas vouloir se fâcher avec ses camarades

• Exemple de Bernard Bégaud qui s’est retrouvé dans le journal Mediapart parce que Cahuzac

était dans le même amphithéâtre que lui en médecine et cela a été considéré comme conflit

d’intérêt

Mais aussi des liens affectifs :

• Règlement de compte : exemple du conflit entre le

directeur général de l’INSERM et Didier Raoult

• La reconnaissance, la gloire, la notoriété (passer

sur BFM).

On surestime le poids de l’argent dans les liens

d’intérêts. C’est comme l’histoire de celui qui a perdu ses

clés de voiture et qui les cherche sous un lampadaire alors

que sa voiture et très loin. Il y a plus de chances qu’elles

soient vers sa voiture mais il préfère chercher là où il y a de

la lumière.

B. Manipulation des liens d’intérêts financiers

« La crise de la Covid a permis que le problème des conflits d’intérêts soit mis en lumière

dans les médias. Malheureusement, ces conflits ont souvent été instrumentalisés, brandis comme

autant d’attaques ad-hominem pour masquer l’indigence des arguments scientifiques » (formindep,

3 juillet 2020).

C’est-à-dire que grâce à la crise du Covid, certains conflits d’intérêt ont été révélés mais trop

souvent pour de mauvaises raisons, entre autres comme défense contre ceux qui disaient que la

chloroquine ne marchait pas parce qu’ils ne pouvaient pas prouver le contraire.

« Les plus grosses déclarations sont les plus hostiles à l’IHU » Eric Chabrière décembre 2020

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En fait il prenait uniquement les déclarations qui l’intéressaient et il les manipulait pour servir

son intérêt.

IV- CONCLUSION

Il faut prescrire juste plutôt que juste prescrire. En d’autres termes, il faut prescrire en DCI,

penser en termes pharmacologiques (systèmes impliqués, mécanisme d’action, pharmacocinétique).

Il faut aussi avoir le réflexe de la pharmacovigilance (se demander si les symptômes sont dus aux

médicaments). Et surtout il faut garder son indépendance de prescription, se former en continu et

garder son esprit critique face aux pressions des industries pharmaceutiques. Un point important à

retenir est qu’il faut savoir déprescrire !

Une ordonnance reste correcte jusqu’à 3-4 médicaments. Entre 1 et 2 médicaments il y a peu

de risques d’interactions, au-delà de 3 on ne sait pas ce qu’on fait en termes d’interactions. Quand

on arrive à 5-6 médicaments il faut surveiller le patient.