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Université de Poitiers
Faculté de Médecine et de Pharmacie
ANNÉE 2018 Thèse n°
THÈSE
POUR LE DIPLÔME D’ÉTAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE (Arrêté du 17 juillet 1987)
et
MÉMOIRE
DU DIPLÔME D’ÉTUDES SPÉCIALISÉES
DE PHARMACIE HOSPITALIÈRE (Décret 88-996 du 19 octobre 1988)
Présentée et soutenue publiquement
le 26 septembre 2018 à POITIERS
par Mademoiselle Julie SOYER
Méthotrexate haute dose en hématologie :
Impact du pharmacien sur la prévention de la toxicité
Composition du jury :
Président :
Monsieur Antoine DUPUIS, pharmacien, Professeur Universitaire et Praticien Hospitalier du CHU de
Poitiers
Membres :
Madame Laurence SPIESSER-ROBELET, pharmacien, Maître de Conférence Universitaire et Praticien
Hospitalier du CHU d’Angers
Madame Sophie TOLLEC, pharmacien, Praticien hospitalier du CHR d’Orléans
Madame Nina ARAKELYAN-LABOURE, médecin, Praticien hospitalier du CHR d’Orléans
Directeur de thèse :
Madame Véronique PRIOU, pharmacien, Praticien hospitalier du CHR d’Orléans
UNIVERSITÉ DE POITIERS
Faculté de Médecine et de Pharmacie
Année universitaire 2017-2018
PHARMACIE
Professeurs
➢ CARATO Pascal, Chimie Thérapeutique
➢ COUET William, Pharmacie Clinique
➢ DUPUIS Antoine, Pharmacie Clinique
➢ FAUCONNEAU Bernard, Toxicologie
➢ GUILLARD Jérôme, Pharmaco chimie
➢ IMBERT Christine, Parasitologie
➢ MARCHAND Sandrine, Pharmacocinétique
➢ OLIVIER Jean Christophe, Galénique
➢ PAGE Guylène, Biologie Cellulaire
➢ RABOUAN Sylvie, Chimie Physique, Chimie
Analytique
➢ SARROUILHE Denis, Physiologie
➢ SEGUIN François, Biophysique, Biomathématiques
Maîtres de Conférences
➢ BARRA Anne, Immunologie-Hématologie
➢ BARRIER Laurence, Biochimie
➢ BODET Charles, Bactériologie (HDR)
➢ BON Delphine, Biophysique
➢ BRILLAULT Julien, Pharmacologie
➢ BUYCK Julien, Microbiologie
➢ CHARVET Caroline, Physiologie
➢ DEBORDE Marie, Sciences Physico-Chimiques
➢ DEJEAN Catherine, Pharmacologie
➢ DELAGE Jacques, Biomathématiques, Biophysique
➢ FAVOT Laure, Biologie Cellulaire et Moléculaire
➢ GIRARDOT Marion, pharmacognosie, botanique,
biodiversité végétale
➢ GREGOIRE Nicolas, Pharmacologie (HDR)
➢ HUSSAIN Didja, Pharmacie Galénique (HDR)
➢ INGRAND Sabrina, Toxicologie
➢ MARIVINGT-MOUNIR Cécile Pharmaco chimie
➢ PAIN Stéphanie, Toxicologie (HDR)
➢ RAGOT Stéphanie, Santé Publique (HDR)
➢ RIOUX BILAN Agnès, Biochimie
➢ TEWES Frédéric, Chimie et Pharmaco chimie
➢ THEVENOT Sarah, Hygiène et Santé publique
➢ THOREAU Vincent, Biologie Cellulaire
➢ WAHL Anne, Pharmaco chimie, Produits
naturels
AHU
➢ BINSON Guillaume
PAST - Maître de Conférences Associé
➢ DELOFFRE Clément, Pharmacien
➢ HOUNKANLIN Lydwin, Pharmacien
Professeur 2nd degré
➢ DEBAIL Didier
Maître de Langue - Anglais
➢ SIMMONDS Kévin
Poste d’ATER
➢ JUIN Camille
Poste de Doctorant
➢ BERNARD Clément
➢ DOUMAS Manon
Remerciements
Monsieur Antoine DUPUIS,
Pour m’avoir fait l’honneur d’accepter la présidence de ce jury de thèse. Veuillez trouver ici
l’expression de ma profonde reconnaissance et de mes remerciements respectueux.
Madame Véronique PRIOU,
Merci de m’avoir proposé ce sujet, de m’avoir encadrée tout au long de cette thèse et de cette
année à Orléans où j’ai beaucoup appris sur le métier de pharmacien hospitalier. Pour m’avoir
fait partager ton expérience, ta curiosité et ton enthousiasme. Merci pour ta disponibilité.
Madame Sophie TOLLEC,
Merci de m’avoir accompagnée dans ce travail. Pour ta rigueur, tes conseils et tes réflexions
avisées. L’année à tes cotés a été très enrichissante, dans la pratique des essais cliniques et la
découverte de la recherche.
Madame Laurence SPIESSER-ROBELET,
Vous me faites l’honneur d’accepter de juger ce travail et d’apporter votre expertise dans le
domaine de la pharmacie clinique. Veuillez trouver ici l’expression de mon profond respect et
de ma reconnaissance.
Madame Nina ARAKELYAN-LABOURE,
Merci d’avoir accepté d'être membre du jury de cette thèse et d’avoir participé à ce projet. Il
nous a paru important qu'un médecin puisse juger ce travail. Veuillez trouver dans ces pages,
l'expression de mon respect et de ma gratitude.
À tous ceux qui ont participé de près ou de loin à ce travail,
Merci au service d’hématologie du CHRO et à Amaury, Serge, Karine et Nathan.
À toutes les équipes de pharmaciens et préparateurs rencontrées pendant mon internat,
Merci pour vos enseignements, votre formation et votre bienveillance.
À mes Parents,
Merci pour votre amour et votre soutien.
À Damère,
Merci pour ton accompagnement avisé et ta bienveillance durant ces années d’études.
À Mamie,
Merci pour ton soutien et tes attentions ensoleillées.
À Laura, Mary et Ola,
Pour toute la fierté d’être votre sœur.
À Cécile,
Merci de m’avoir supportée pendant toutes ces années, de les avoir rendues agréables et
festives, pour le chemin parcouru ensemble à la Laurel et Hardy.
À Morgane et Alfred,
Merci pour votre amitié sportive et sincère, aux voyages, courses et fêtes en prévision.
À la gang de Sainte Justine,
Merci pour ces 6 mois passés ensemble. Poutineusement.
À tous les Co-internes qui font la différence et aux amitiés qui comptent,
Merci pour toutes ces belles années partagées.
À la famille Brayer et la quiétude de Bouzy-La-Forêt,
Merci pour votre accueil.
Et à Arnaud,
Merci pour ta présence, pour ce que nous partageons chaque jour et les bonheurs à venir.
Plan
Introduction ........................................................................................................................................... 1
Partie 1 : De l’analyse des prescriptions à la pharmacie clinique en oncohématologie .................. 2
I. Les années 1960 .......................................................................................................................... 2
II. Les Années 1970 et 1980 ............................................................................................................ 2
1. La pharmacie clinique au Québec ........................................................................................... 2
2. Naissance de la pharmacie clinique française et de son enseignement universitaire .............. 3
3. Naissance de la SFPC .............................................................................................................. 3
III. Les Années 1990 ......................................................................................................................... 3
1. Les soins pharmaceutiques ...................................................................................................... 3
2. « Des pharmacies à usage intérieur » – Texte fondateur ......................................................... 4
3. Décret du 14 Mars 1995 – La dispensation ............................................................................. 4
4. Arrêté du 31 mars 1999 – Texte de référence ......................................................................... 5
5. Prise en charge du cancer ........................................................................................................ 5
6. Naissance de la SFPO .............................................................................................................. 6
IV. Les Années 2000 ......................................................................................................................... 6
1. Évolution de la pharmacie hospitalière dans les années 2000 ................................................. 6
1.1. Décret du 26 décembre 2000 et BPPH ............................................................................ 6
1.2. Les bonnes pratiques de préparation ............................................................................... 7
1.3 Le contrat de bon usage et la tarification à l’activité ....................................................... 7
2. Évolution de la pharmacie clinique dans les années 2000....................................................... 8
3. Évolution de la prise en charge du cancer en France dans les années 2000 ............................ 9
V. Les années 2010 ........................................................................................................................ 11
1. Évolution de la pharmacie hospitalière dans les années 2010 ............................................... 11
1.1 Arrêté du 6 avril 2011 ................................................................................................... 11
1.2 CBU 2014-2018 ............................................................................................................ 12
1.3 CAQES .......................................................................................................................... 13
1.4 Ordonnance PUI 2016 ................................................................................................... 13
2. Évolution de la pharmacie clinique dans les années 2010..................................................... 14
2.1 Référentiel pharmacie hospitalière ................................................................................ 14
2.2 Niveau d’analyse de la SFPC ........................................................................................ 14
2.3 Conciliation médicamenteuse ........................................................................................ 15
2.4 Recommandations sur l’adaptation des ressources liées à la pharmacie clinique
oncologique ............................................................................................................................... 15
2.5 Consultations pharmaceutiques et Éducation thérapeutique ......................................... 16
3. Évolutions de la prise en charge du cancer en France dans les années 2010 ........................ 16
3.1 Le 2ème et 3ème plan cancer ............................................................................................. 16
VI. Discussion ................................................................................................................................. 17
Partie 2 : État des lieux de la pharmacie clinique en oncohématologie .......................................... 18
I. Revue de la littérature et exemple de la pratique québécoise .................................................... 18
1. Revue de la littérature ............................................................................................................ 18
2. Pharmacie clinique oncologique québécoise ......................................................................... 20
2.1 Contexte......................................................................................................................... 20
2.2 Recommandations sur le rôle du pharmacien en oncologie dans les établissements de
santé au Québec ......................................................................................................................... 20
II. Enquêtes françaises ................................................................................................................... 21
1. Étude de l’impact du pharmacien en oncologie (IMPACTO) ............................................... 21
2. Enquête sur l’analyse pharmaceutique des prescriptions au sein de l'unité de préparation des
chimiothérapies ............................................................................................................................. 22
2.1 Objectif et méthode ....................................................................................................... 22
2.2 Résultats ........................................................................................................................ 22
2.3 Discussion ..................................................................................................................... 28
III. Discussion ................................................................................................................................. 30
Partie 3 : Méthotrexate haute dose et interactions médicamenteuses ............................................ 31
I. Le Méthotrexate haute dose ...................................................................................................... 31
1. Généralités – Mécanisme d’action ........................................................................................ 31
2. Pharmacocinétique ................................................................................................................ 32
2.1 Absorption ..................................................................................................................... 32
2.2 Distribution .................................................................................................................... 32
2.3 Transport ....................................................................................................................... 32
2.4 Métabolisme .................................................................................................................. 32
2.5 Élimination .................................................................................................................... 33
3. Indications ............................................................................................................................. 34
3.1 Lymphomes primaires du SNC ..................................................................................... 34
3.2 Lymphomes non hodgkiniens diffus à grandes cellules B ............................................ 34
3.3 Leucémies aiguës lymphoblastiques ............................................................................. 35
4. Effets indésirables / Toxicités ............................................................................................... 35
4.1 Insuffisance rénale aiguë ............................................................................................... 35
4.2 Toxicité neurologique .................................................................................................... 35
4.3 Toxicité hématologique ................................................................................................. 36
4.4 Toxicité pour les muqueuses ......................................................................................... 36
4.5 Toxicité pulmonaire ...................................................................................................... 36
4.6 Toxicité hépatique ......................................................................................................... 36
5. Modalités d’utilisation / Prévention des Toxicités ................................................................ 36
5.1 Hyperhydratation et alcalinisation des urines ................................................................ 37
5.2 Bilan médicamenteux et arrêt des médicaments à risque .............................................. 38
5.3 Le suivi de la concentration sanguine ........................................................................... 38
5.4 Le sauvetage par acide folinique ................................................................................... 38
6. Retard d’élimination / Surdosages......................................................................................... 39
6.1 Facteurs de risque .......................................................................................................... 39
6.2 Surdosages ..................................................................................................................... 41
II. Interactions médicamenteuses ................................................................................................... 42
1. Interactions pharmacodynamiques ........................................................................................ 42
1.1 Triméthoprime - Sulfaméthoxazole ............................................................................... 42
2. Interactions pharmacocinétiques ........................................................................................... 42
2.1 Liaison aux protéines plasmatiques ............................................................................... 42
2.2 Métabolisme hépatique .................................................................................................. 43
2.3 Élimination rénale ......................................................................................................... 43
III. RMM et actions correctives au CHRO ...................................................................................... 46
1. Le CHRO ............................................................................................................................... 46
1.1 Validation pharmaceutique de la chimiothérapie .......................................................... 46
1.2 Pharmacie clinique onco-hématologique....................................................................... 46
2. RMM autour d’un cas ............................................................................................................ 47
2.1 Observation / Chronologie de l’évènement ................................................................... 47
2.2 Non conformités ............................................................................................................ 49
2.3 Facteurs influents .......................................................................................................... 49
2.4 Bilan – Propositions ...................................................................................................... 50
3. Mesures correctives ............................................................................................................... 50
3.1 Fiche de bon usage ........................................................................................................ 50
3.2 Check List de validation pharmaceutique et de suivi .................................................... 52
3.3 Tableau prédictif d’interactions ..................................................................................... 55
Partie 4 : Évaluation des pratiques et des outils ............................................................................... 59
I. Introduction / Déroulement de l’étude ...................................................................................... 59
II. Objectifs de l’étude ................................................................................................................... 59
III. Patients et méthode .................................................................................................................... 60
1. Rétrospective n°1 – Évaluation des pratiques ....................................................................... 60
2. Rétrospective n°2 – Après modification des pratiques .......................................................... 61
3. Évaluation de la conformité à la fiche de bon usage ............................................................. 61
4. Critères d’évaluation ............................................................................................................. 62
5. Statistiques ............................................................................................................................ 62
IV. Résultats .................................................................................................................................... 63
1. Partie rétrospective 1 ............................................................................................................. 63
1.1 Mise en place des mesures de prévention ...................................................................... 65
1.2 Conformité à la fiche de bon usage ............................................................................... 66
2. Partie rétrospective 2 ............................................................................................................. 68
2.1 Mise en place des mesures de préventions .................................................................... 70
2.2 Conformité à la fiche de bon usage ............................................................................... 70
2.3 Interventions pharmaceutiques ...................................................................................... 72
3. Analyse globale ..................................................................................................................... 74
3.1 Comparaison de la mise en place des mesures de préventions ...................................... 75
3.2 Comparaison de la conformité à la fiche de bon usage ................................................. 76
V. Discussion ................................................................................................................................. 77
1. Facteurs de risque d’une élimination retardée ....................................................................... 77
2. Conformité à la fiche de bon usage ....................................................................................... 78
3. Interventions et analyse pharmaceutique ............................................................................... 79
4. Impact sur les toxicités .......................................................................................................... 80
5. Limites ................................................................................................................................... 81
6. Perspectives ........................................................................................................................... 81
Conclusion ............................................................................................................................................ 83
Références ............................................................................................................................................ 84
Annexes ................................................................................................................................................ 94
Résumé ............................................................................................................................................... 102
Abréviations
ADAMP : 2,4 diamino-N-méthyl-ptéroïque
AHU : Année hospitalo-universitaire
ANSM : Agence nationale de santé du médicament
ATU : Utilisation temporaire d’utilisation
BPP : Bonnes pratiques de préparation
BPPH : Bonnes pratiques de pharmacie hospitalières
CAQES : Contrat d’amélioration de la qualité et de l’efficience des soins
CBU : Contrat de bon usage
CHRO : Centre hospitalier régional d’Orléans
CHU : Centre hospitalier universitaire
CREx : Comité de retour d’expérience
CSP : Code de la santé publique
COMEDIMS : Commission des médicaments et des dispositifs médicaux stériles
DCI : Dénomination commune internationale
DHFR : Dihydrofolate réductase
DGOS : Direction générale de l’offre de soins
DMI : Dispositifs médicaux implantables
DMS : Dispositifs médicaux stériles
HAD : Hospitalisation à domicile
HAS : Haute Autorité de Santé
IDE : Infirmière diplômée d’état
IMPACTO : Étude de l’impact du pharmacien en oncologie
INCa : Institut national du cancer
IP : Interventions pharmaceutiques
IPP : Inhibiteurs de la pompe à protons
IV: Intraveineux
LAL : Leucémie aigüe lymphoblastique
LBDGC : Lymphome B diffus à grandes cellules
LNH : Lymphome non Hodgkinien
MCO : Médecine Chirurgie Obstétrique
MTX : Méthotrexate
MTX-HD : Méthotrexate haute dose
MRP : Multidrug Resistance associated Protein
OAT : Transporteurs d’anions organiques
OMEDIT : Observatoire du médicament, des dispositifs médicaux et de l'innovation thérapeutique
PUI : Pharmacie à usage intérieur
RCP : Réunion de concertation pluridisciplinaire
RCP : Résumé des caractéristiques produits
REMED : Revue des Erreurs liées aux Médicaments et Dispositifs médicaux associés
RMM : Revue de morbi-mortalité
SFPC : Société française de pharmacie clinique
SFPO : Société française de pharmacie oncologique
SNC : Système nerveux central
THF : Tétrahydrofolate réductase
TS : Thymidylate synthase
UF : Unité fonctionnelle
UPC : Unité de préparation des chimiothérapies
URC : Unité de reconstitution des chimiothérapies
Liste des figures et tableaux
Figures
Figure 1 : Les différents niveaux d’analyse pharmaceutique…………………………………14
Figure 2 : Données renseignées dans le logiciel de chimiothérapies………………………… 23
Figure 3 : Analyse des prescriptions………………………………………………………… 24
Figure 4 : Accès aux données………………………………………………………………...24
Figure 5 : Éléments analysés………………………………………………………………… 25
Figure 6 : Validation du MTX-HD…………………………………………………………...25
Figure 7 : Validation du traitement hors chimiothérapies……………………………………26
Figure 8 : Interface……………………………………………………………………………26
Figure 9 : Activités de pharmacie clinique……………………………………………………26
Figure 10 : Rôle du pharmacien de l’UPC en clinique……………………………………… 27
Figure 11 : L’acide 4-amino-10-méthylfolique (MTX) et le cycle des folates………………31
Figure 12 : Les transporteurs hépatiques et rénaux du MTX et les différents sites potentiels
d’interactions………………………………………………………………………………… 33
Figure 13 : Équilibre entre forme ionisée et forme non ionisée du MTX selon le pH……… 38
Figure 14 : Les transporteurs exprimés par les cellules tubulaires rénales lors du phénomène de
sécrétion………………………………………………………………………………………44
Figure 15 : Résumé de l’observation de M.N………………………………………………. 48
Figure 16 : Évolution de la créatinémie et de la méthotréxatémie dans le cas de M.N………48 Figure 18 : Check List de validation du MTX-HD……………………………………………………54
Figure 19 : Chronologie de l’étude…………………………………………………………...59
Tableaux
Tableau 1 : Facteurs de risque associés à une élimination retardée du MTX et à une toxicité
rénale………………………………………………………………………………………… 40
Tableau 2 : Tableau prédictif d’interaction pour validation des prescriptions de MTX-HD…56
Tableau 3 : Caractéristiques des patients et des administrations – Données rétrospectives n°1
………………………………………………………………………………………………...64
Tableau 4 : Mesures de prévention associées – Données rétrospectives n°1………………... 65
Tableau 5 : Conformité à la fiche de bon usage – Données rétrospectives n°1………………66
Tableau 6 : Interactions médicamenteuses – Données rétrospectives n°1……………………68
Tableau 7 : Caractéristiques des patients et des administrations– Données rétrospectives n°2
………………………………………………………………………………………………...69
Tableau 8 : Mesures de prévention associées – Données rétrospectives n°2…………………70
Tableau 9 : Conformité à la fiche de bon usage – Données rétrospectives n°2………………72
Tableau 10 : Les différentes IP et leur taux d’acceptation……………………………………73
Tableau 11 : Récapitulatif par année…………………………………………………………74
Tableau 12 : Récapitulatif des différentes administrations - Données rétrospectives n°1 et n°2
………………………………………………………………………………………………...74
Tableau 13 : Comparaison des mesures de prévention - Données rétrospectives n°1 et n°2….75
Tableau 14 : Comparaison de la conformité à la fiche de bon usage - Données rétrospectives
n°1 et n°2……………………………………………………………………………………...76
1
Introduction
Le méthotrexate (MTX) est un cytostatique de la famille des antifolates utilisé depuis de nombreuses
années pour le traitement des tumeurs solides et des hémopathies malignes. Le terme de MTX haute
dose (MTX-HD) est réservé aux doses supérieures ou égales à 500 mg/m², principalement administrées
dans le traitement prophylactique du système nerveux central (SNC) chez les patients atteints de
leucémies ou de lymphomes à haut risque. Il est à l’origine de nombreuses toxicités augmentant la
morbi-mortalité. Dans 2 à 12% des cas une toxicité rénale est retrouvée et des cas de surdosage sont
également décrits nécessitant l’administration de son antidote : le Voraxaze®. Le MTX apparait comme
une chimiothérapie à risque nécessitant de nombreuses mesures de prévention lors de son
administration.
Durant l’année 2016, au Centre Hospitalier d’Orléans (CHRO), trois cas de surdosages au MTX-HD
ayant nécessité le recours à l’antidote, ont déclenché la réalisation d’une revue de morbi-mortalité
(RMM) dans le service d’hématologie en présence du pharmacien responsable de l’unité de préparation
des chimiothérapies (UPC). L’analyse d’un cas en RMM a permis de mettre en évidence des
dysfonctionnements à toutes les étapes de la prise en charge par MTX-HD et notamment la présence
d’interactions médicamenteuses.
Les interactions médicamenteuses représentent 20 à 30% des causes d’effets indésirables liés aux
médicaments. Cette incidence augmente dans la population des personnes âgées et des patients poly
médicamentés. Les patients atteints de cancer sont ainsi particulièrement à risque d'interactions [1,2].
Dans ce contexte, la mise en évidence d’interactions médicamenteuses a suscité, au niveau de la
pharmacie, une discussion sur les modalités de validation des protocoles contenant du MTX-HD. Une
réflexion s’est également portée sur les modalités de pratique de la pharmacie clinique en
oncohématologie dans notre établissement.
La première partie de cette thèse retrace l’émergence de la pharmacie clinique mondiale, le
développement de la prise en charge du cancer et celui de la pharmacie clinique oncologique en France.
La deuxième partie dresse un état des lieux de la pharmacie clinique oncologique avec une revue de la
littérature et des enquêtes françaises. La troisième partie décrit l’utilisation du MTX en hématologie
ainsi que ses interactions médicamenteuses pour ensuite mettre en avant les problématiques rencontrées
lors de la RMM et les outils mis en place. Pour finir, la quatrième partie présente une évaluation des
pratiques et des outils.
2
Partie 1 : De l’analyse des prescriptions à la pharmacie clinique en
oncohématologie
Pour mieux décrire et introduire le rôle du pharmacien dans les services d’hémato-oncologie nous allons
retracer différentes grandes étapes : celles du développement de la pharmacie hospitalière en France et
celles de l’émergence de la pharmacie clinique mondiale.
Cette première partie nous permet d’analyser les textes réglementaires qui ont façonné nos modèles de
pratique actuels, de rappeler la création des sociétés savantes et les différentes recommandations qui en
découlent, tout en faisant en parallèle un point sur l’évolution de la prise en charge du cancer ces
dernières années dans les établissements français.
Elle va se diviser en plusieurs sous-parties, dans un ordre chronologique, en commençant par les années
1960, pour arriver à nos jours.
I. Les années 1960
Le début des années 1960 marque la naissance de la pharmacie clinique aux États-Unis qui s’est
amorcée suite à l’augmentation de procès contre les hôpitaux pour erreurs thérapeutiques et iatrogènes.
La 1ère définition apparait en 1961 énoncée par Charles Walton à l’université de Kentucky aux États-
Unis : « La pharmacie clinique est l'utilisation optimale du jugement et des connaissances
pharmaceutiques et biomédicales du pharmacien dans le but d'améliorer l'efficacité, la sécurité,
l'économie et la précision selon lesquelles les médicaments doivent être utilisés dans le traitement des
patients » [3].
II. Les Années 1970 et 1980
1. La pharmacie clinique au Québec
À la suite des États-Unis, la pharmacie clinique fait son apparition au Québec à partir de 1975. Dans un
premier temps, en Amérique du Nord, l’expertise des pharmaciens a été mise au service des patients
dans le domaine de la pharmacocinétique et du monitoring pharmaceutique ce qui a conduit les
pharmaciens à contribuer de façon importante à l’optimisation des traitements [4]. En parallèle, les
pharmaciens s’intègrent progressivement aux équipes investigatrices, en participant activement à la
conception des études dans différents domaines cliniques pour arriver et s’affirmer au fur et à mesure
dans les services de soins.
Cette percée suscite de nombreuses discussions, dont la principale vise à déterminer les fondements des
programmes universitaires afin que les étudiants en pharmacie puissent pleinement appliquer le concept
3
à leur arrivée sur le marché du travail. Ainsi, dès 1976 au Québec, les stages cliniques deviennent une
partie intégrante de la formation universitaire [5].
2. Naissance de la pharmacie clinique française et de son enseignement universitaire
La circulaire ministérielle de 1976 est à l’origine de l’instauration du comité du médicament au sein des
établissements hospitaliers publics. Ce comité est défini comme « un lieu de concertation entre les
médecins prescripteurs et le pharmacien de l’hôpital » [6].
Les pharmaciens hospitaliers et universitaires français, partis en mission au Québec rapportèrent le
modèle québécois et l’idée de former les étudiants en pharmacie en fin de cursus. Ainsi, la réforme
Bohuon en 1978 a introduit la pharmacie clinique comme discipline universitaire enseignée à partir de
1984.
La réforme Laustriat-Puisieux (décret du 12 septembre 1985) complète cette formation universitaire et
crée la cinquième année hospitalo-universitaire (AHU) qui permet aux étudiants en pharmacie,
d’effectuer un stage hospitalier d’un an, à mi-temps, dans un service clinique hospitalier, sous la
responsabilité du pharmacien de l’hôpital [3].
La circulaire de 1976 et la création de la 5ème année hospitalo-universitaire initient l’exercice de la
pharmacie clinique encourageant la complémentarité des médecins et des pharmaciens.
3. Naissance de la SFPC
Le 18 novembre 1986 est créé par des pharmaciens hospitaliers une société savante par assemblée
constitutive : la Société Française de Pharmacie Clinique (SFPC).
La SFPC développe la pharmacie clinique, en collaboration avec les autres professionnels de santé, selon
3 axes : les pratiques professionnelles et leur évaluation, l’enseignement et la formation, et la recherche.
III. Les Années 1990
1. Les soins pharmaceutiques
Avant de développer les textes réglementaires apparus pendant les années 1990, nous souhaitons
expliquer la notion de « soins pharmaceutiques » (pharmaceutical care) apparue au Canada, dès 1990.
C’est Hepler et Strand qui les définissent comme étant « l’ensemble des actes et services que le
pharmacien doit procurer à un patient dans le but d’atteindre les résultats cliniques souhaités qui
améliorent la qualité de vie du patient. Ces résultats cliniques peuvent être : la guérison du malade, la
disparition ou la réduction des symptômes de la maladie, l’arrêt ou le ralentissement de l’évolution de
la maladie, la prévention de la survenue de la maladie » [4]. Fillipi et coll. définissent cette démarche
4
comme engageant le pharmacien clinicien dans un processus visant, non seulement la gestion de la
thérapeutique appliquée à un patient donné (interactions, effets indésirables, résultats biologiques,
adaptations posologiques), mais aussi l’accompagnement et l’évaluation comportementale, sociale et
économique de ce dernier [7].
2. « Des pharmacies à usage intérieur » – Texte fondateur
En France, le 1er texte d’intérêt date du 8 décembre 1992 et donne à la pharmacie hospitalière dénommée
Pharmacie à usage intérieur (PUI) un statut propre. La pharmacie hospitalière n’est ainsi plus présentée
comme une exception à l’exercice de l’officine privée (abrogation du décret du 11 avril 1943 [8]).
Le périmètre de la PUI y est défini ainsi que son responsable et ses missions [9]:
- « assurer, dans le respect des règles qui régissent le fonctionnement de l’établissement, la
gestion, l’approvisionnement, la préparation, le contrôle, la détention et la dispensation des
médicaments, produits ou objets mentionnés à l’article L. 512, ainsi que des matériels médicaux
stériles
- mener ou participer à toute action d’information sur ces médicaments, matériels, produits ou
objets, ainsi qu’à toute action de promotion et d’évaluation de leur bon usage, de contribuer à
leur évaluation et de concourir à la pharmacovigilance et à la matériovigilance
- mener ou participer à toute action susceptible de concourir à la qualité et à la sécurité des
traitements et des soins dans les domaines relevant de la compétence pharmaceutique ».
3. Décret du 14 Mars 1995 – La dispensation
L’article R5015-48 du code de la santé publique en vigueur au 14 mars 1995 définit quant à lui les
missions du pharmacien au niveau de la dispensation :
« Le pharmacien doit assurer dans son intégralité l'acte de dispensation du médicament, associant à sa
délivrance :
- L'analyse pharmaceutique de l'ordonnance médicale si elle existe ;
- La préparation éventuelle des doses à administrer ;
- La mise à disposition des informations et les conseils nécessaires au bon usage du médicament.
Il a un devoir particulier de conseil lorsqu'il est amené à délivrer un médicament qui ne requiert pas une
prescription médicale. Il doit, par des conseils appropriés et dans le domaine de ses compétences,
participer au soutien apporté au patient » [10].
C’est le premier texte réglementaire où apparait la notion d’analyse pharmaceutique et où la notion
de distribution des médicaments disparait au profit de la dispensation.
5
4. Arrêté du 31 mars 1999 – Texte de référence
Le 3ème texte traité est l’Arrêté du 31 mars 1999 qui précise les tâches techniques du médecin, du
pharmacien et des personnels soignants par rapport à la prescription, à la dispensation et à
l’administration des médicaments à l’hôpital [11].
Cet arrêté introduit la nécessité d’une ordonnance médicale pour l’acte de dispensation des
médicaments à l’hôpital et le fait que le pharmacien peut contribuer au bon usage du médicament : « le
pharmacien s’assure que la spécialité du service dans laquelle le prescripteur exerce, ou la spécialité, la
qualification ou le titre de ce prescripteur, apparaissant sur la prescription, en application de l’article 3
du présent arrêté, est conforme à ce que prévoit l’autorisation de mise sur le marché ou l’autorisation
temporaire d’utilisation. Pour accomplir cette dispensation, le pharmacien peut demander au
prescripteur tous renseignements utiles ». Le pharmacien hospitalier apparait ainsi comme un acteur
dans la prise en charge des patients.
La notion d’une possibilité d’informatisation du processus y est également pour la première fois
évoquée : « la prescription peut être rédigée, conservée et transmise de manière informatique sous
réserve qu’elle soit identifiée et authentifiée par une signature électronique et que son édition sur papier
soit possible ».
5. Prise en charge du cancer
L’évolution de la prise en charge du cancer en France, commence avec la Circulaire DGS-DH n°98-
213 du 24 Mars 1998 relative à l'organisation des soins en cancérologie dans les établissements
d'hospitalisation publics et privés [12]. Cette circulaire marque le début de l’organisation de la
cancérologie en France. Elle fait suite à la Conférence nationale de santé de juillet 1997 qui insiste sur
la nécessité d'offrir aux malades atteints de cancer une prise en charge pluridisciplinaire concertée,
pour que tous aient accès à des soins de qualité et de proximité.
La première partie évoque les principes d’organisation de la prise en charge du patient et la deuxième
partie évoque la stratégie pluridisciplinaire et le schéma de prise en charge. Il y est indiqué que : « Pour
chaque patient, un schéma d'ensemble doit être élaboré et retracé par écrit (diagnostic, bilan d'extension,
traitements, surveillance, accompagnement psychologique). Selon les cas, ce schéma est établi en
concertation avec un oncologue médical, un chirurgien, des spécialistes d'organes, un
anatomocytopathologiste, un radiothérapeute, le médecin traitant et un psychologue ou un gériatre si
nécessaire. L'avis du pharmacien de l'établissement doit être requis si une chimiothérapie est envisagée
». Ainsi, le pharmacien est cité dans cette prise en charge mais peut cependant apparaitre comme un
élément « extérieur » pas forcément inclus dans la concertation.
6
6. Naissance de la SFPO
La même année, 1998, est créée la Société Française de Pharmacie Oncologique (SFPO) qui marque le
développement de la pharmacie clinique dans le domaine de l’oncologie. La SFPO est une société
savante née à l’initiative de pharmaciens d’établissements hospitaliers publics ou privés. Ses objectifs
sont de proposer des référentiels de bonne pratique spécialisés en pharmacie oncologique, de
développer des programmes multicentriques de recherche et de participer à la formation continue des
pharmaciens dans le domaine de l’oncologie [13].
IV. Les Années 2000
1. Évolution de la pharmacie hospitalière dans les années 2000
1.1. Décret du 26 décembre 2000 et BPPH
Le décret n°2000-1316 du 26 décembre 2000 relatif aux PUI, décret d’application de la loi du 8/12/1992,
fixe 8 ans après celle-ci les missions obligatoires et optionnelles des PUI et détaille les tâches à
accomplir par le pharmacien hospitalier [14].
Les missions obligatoires de la PUI sont définies comme telles : « La gestion, l'approvisionnement et la
dispensation des médicaments (…) ainsi que des dispositifs médicaux stériles ; la réalisation des
préparations magistrales à partir de matières premières ou de spécialités pharmaceutiques et la division
des produits officinaux ». Les missions optionnelles comprennent notamment : la réalisation des
préparations hospitalières, la réalisation des préparations des essais cliniques et la stérilisation.
Il rend obligatoire, l’application de la circulaire de 1976, à savoir la constitution dans chaque
établissement de santé d’un comité du médicament et des dispositifs médicaux stériles (COMEDIMS) :
« Ce comité participe, par ses avis, à la définition de la politique du médicament et des dispositifs
médicaux stériles à l'intérieur de chaque établissement de santé, notamment à l'élaboration de la liste
des médicaments et dispositifs médicaux stériles dont l'utilisation est recommandée dans l'établissement
ainsi que des recommandations en matière de prescription et de bon usage des médicaments et dispositifs
médicaux stériles et de lutte contre la iatrogénie médicamenteuse».
Le décret souligne également que les PUI doivent fonctionner conformément aux bonnes pratiques de
pharmacie hospitalière (BPPH).
Les principes des BPPH, énoncées dans ce décret, seront fixés par arrêté du ministre chargé de la santé,
6 mois plus tard (arrêté du 22 juin 2001 et article R. 5126-14 du CSP [15]). Les modalités d’analyse de
l’ordonnance ne sont pas évoquées dans ces BPPH, on retrouve seulement dans la section Matériel que
la PUI « dispose de moyens de communication lui permettant d’assurer les missions de vigilance,
d’information, d’analyse pharmaceutique des ordonnances et de formation qui lui sont dévolues ».
7
Le rôle du pharmacien est décrit comme concentré sur : l’organisation et la gestion du circuit du
médicament, la préparation du médicament, l’évaluation (COMEDIMS) et l’achat du médicament ainsi
que sur le développement d’un circuit d’assurance qualité en parallèle.
1.2. Les bonnes pratiques de préparation
En 2007, sont publiés les Bonnes Pratiques de Préparation (BPP). Ces BPP s’appliquent « à l’ensemble
des préparations, notamment magistrales, officinales et hospitalières, réalisées dans les établissements
disposant d’une PUI dûment autorisée (…) elles s’appliquent aussi aux préparations rendues nécessaires
par les recherches biomédicales, y compris la préparation des médicaments expérimentaux » [16].
Les Chapitres 6 et 7 intitulés respectivement : « Préparations de médicaments stériles » et
« Préparations de médicaments contenant des substances dangereuses pour le personnel et
l’environnement » régissent la préparation des anticancéreux. Bien que les unités centralisées de
préparation des anticancéreux se soient développées quelques années avant la publication des BPP, ces
dernières apparaissent comme un outil pour développer, réaliser et contrôler les activités de
pharmacotechnie et notamment la préparation des anticancéreux.
1.3 Le contrat de bon usage et la tarification à l’activité
Le contexte politique et financier des années 2000 est marqué par la volonté appuyée de maitriser les
dépenses de santé. Pour ces raisons, une nouvelle réglementation est mise en place, instaurant
notamment le contrat de bon usage (CBU) et l’accréditation des établissements de santé.
Le décret n° 2005-1023 du 24 août 2005 relatif au contrat de bon usage des médicaments et des produits
et prestations mentionné à l’article L.162-22-7 du code de la sécurité sociale [17] mentionne que « Le
présent contrat a pour objet de déterminer les objectifs en vue d’améliorer et de sécuriser, au sein de
l’établissement, le circuit du médicament (…) et de garantir leur bon usage, de préciser les actions à
mettre en œuvre pour atteindre ces objectifs ». L’article 4 mentionne que : « L’établissement (…)
souscrit à des engagements relatifs aux médicaments ou aux produits et prestations qui prennent la forme
d’un programme pluriannuel d’actions qui doit porter a minima sur les points suivants:
– l’informatisation du circuit du médicament et du circuit des produits et prestations
– le développement de la prescription et de la dispensation à délivrance nominative
– la traçabilité de la prescription, à l’administration pour les médicaments ou à l’utilisation pour les
produits et prestations
– le développement d’un système d’assurance de la qualité
– par ailleurs, pour autant que l’établissement de santé soit concerné, la centralisation de la
préparation sous la responsabilité d’un pharmacien des traitements anticancéreux. » [17]
Ce dispositif entre dans le cadre de la réforme de la tarification à l’activité (T2A). C’est un mode de
financement des établissements de santé français issu de la réforme hospitalière du plan Hôpital 2007
8
[18]. Le CBU a pour objectif de garantir le bien-fondé des prescriptions des spécialités et dispositifs
médicaux inscrits sur la liste des produits remboursés en sus des prestations d’hospitalisation.
Cela a permis un accès plus concerté à ces médicaments, dès lors que leur prescription reste assortie aux
respects des référentiels scientifiques (la mesure 46 du plan Cancer détaillée dans la sous-partie 3 énonce
ces référentiels pour les anticancéreux). Le non-respect des engagements contractuels souscrits induit
une chute du taux de remboursement des médicaments et dispositifs médicaux en sus de la T2A, de 0 à
30 % [3].
Dans ce contexte, se sont mis en place des Observatoires des Médicaments, des Dispositifs médicaux et
des Innovations Thérapeutiques (OMEDIT) [19]. Ils suivent de manière exhaustive, les données
quantitatives de consommation sur tous les médicaments et dispositifs médicaux de la liste hors GHS
transmises par les établissements de santé. Ils analysent également pour le compte des ARS les
informations nécessaires au contrôle du respect des engagements contractuels se rapportant notamment
aux médicaments et aux dispositifs médicaux facturables en sus des prestations d’hospitalisation.
Le pharmacien est ainsi un des partenaires principaux de ce système réglementaire qui instaure une
médicalisation du financement du système de santé. L’activité de pharmacie clinique entre dans ce cadre
d’exigences puisqu’elle va permettre d’améliorer la qualité du circuit des produits de santé en limitant
les erreurs médicamenteuses, en favorisant l’utilisation des médicaments et dispositifs médicaux dans
les indications recommandées et donc en contribuant à leur bon usage [20]. Le pharmacien a alors un
rôle d’aide à la décision thérapeutique et de suivi du patient.
2. Évolution de la pharmacie clinique dans les années 2000
En parallèle à ces différents changements dans la pharmacie hospitalière, la notion, les définitions et les
recommandations de la pharmacie clinique s’enrichissent.
Pour répondre à la politique d’amélioration de la qualité des soins et de prévention de la iatrogénie
médicamenteuse, la pharmacie clinique, définie par l’activité du pharmacien au lit du patient, intégrant
en même temps les propriétés pharmacologiques des médicaments et la physiopathologie du patient, se
développe [21].
Ainsi, pendant les années 2000, la pratique clinique de la pharmacie commence à s’exercer en
s’adonnant à diverses activités, dont le monitorage pharmaco-thérapeutique des patients, la participation
aux visites médicales, l’enseignement aux professionnels de la santé, les conseils aux patients et la
détection des interactions médicamenteuses. Cette notion de pharmacie clinique repose sur une
pratique pharmaceutique centrée sur les besoins des patients (analyse de la médication prescrite et
observation de la réponse pharmaceutique) et reconnait la nécessité d’établir des relations avec les
autres professionnels de la santé. La réalisation de ces activités nécessite la décentralisation des
activités des pharmaciens vers les unités de soins.
9
De plus, les interventions pharmaceutiques (IP) liées à la thérapeutique peuvent être quantifiées et
qualifiées pour valoriser l’activité de pharmacie clinique qui se met en place. Une IP est définie comme
: « Toute proposition de modification de la thérapeutique médicamenteuse initiée par le
pharmacien » [22]. La classification des problèmes liés à la thérapeutique médicamenteuse proposée par
Strand et coll. dès 1990, a permis de définir la première typologie des interventions [23]. Celle-ci a
évolué depuis et beaucoup de pays l’ont modifiée en fonction de leurs spécificités, c’est par exemple le
cas de Barber et coll. au Royaume-Unis en 1997 [24] et de Mallet et coll. au Canada en 1998 [25].
Quelques années plus tard, en 2004, c’est la SFPC pour la France qui a proposé une codification des
interventions pharmaceutiques au moyen d’une fiche standardisée de recueil de données [26]. Cette
codification est le fruit du travail du groupe « Standardisation et valorisation des activités de pharmacie
clinique » mis en place en 2003 et composé de pharmaciens ayant acquis une expertise en pharmacie
clinique et exerçant dans six établissements publics de santé. La codification est complétée par la
création de la base ACT-IP destinée à mettre en commun les IP réalisées [27]. Cette base permet aux
pharmaciens hospitaliers de codifier, enregistrer et analyser les IP qu’ils réalisent auprès des médecins
lors de leur activité d’analyse de prescriptions selon l’outil de codification.
3. Évolution de la prise en charge du cancer en France dans les années 2000
Cette partie souligne les évolutions dans la prise en charge du cancer et aborde plus particulièrement un
des grands bouleversements dans l’organisation de la cancérologie en France : le premier Plan cancer.
Un des préambules à l’apparition des plans cancers est l’identification de problèmes dans l’organisation
de la prise en charge des cancers en France. Les difficultés identifiées sont notamment : une multiplicité
des acteurs, la dispersion des établissements, des disparités inter-régionales, un faible intérêt pour la
prévention et le dépistage et une sous dotation de la recherche. Les trois plans cancers sont alors mis en
place pour résoudre ces problématiques.
Le premier plan cancer est doté d’un budget adapté qui représente 100 millions d’euros dès 2003, pour
atteindre 640 millions d’euros en 2007. Cet effort a été financé par la hausse des droits sur le tabac,
compte tenu de l’importance du tabac parmi les déterminants du cancer [28]. Ce 1er plan dresse la
stratégie des cinq ans qui suivent et comporte six chapitres opérationnels et prioritaires pour 2007 :
prévenir, dépister, soigner, accompagner, enseigner, comprendre et découvrir. En 5 ans l’objectif du
plan est de diminuer la mortalité par cancer de 20%.
L’Institut National du Cancer (INCa) est créé par ce premier plan cancer. Il est présenté comme « clé
d’une meilleure coordination de l’ensemble des intervenants de la lutte contre le cancer » [28].
Pour poursuivre, nous allons développer 3 mesures d’importance de ce plan cancer, les mesures 36, 31
et 46 qui exposent les critères d’agrément, la concertation pluridisciplinaire et les référentiels de bon
usage. Dans chacune de ces mesures, le pharmacien a son rôle à jouer.
10
La mesure 36 du 1er plan cancer est la suivante : « Établir des critères d’agrément pour la pratique de la
cancérologie dans les établissements publics et privés ». Ainsi, l’INCa est chargé de définir des
référentiels identifiant des critères qualité. Ces critères sont simples, mesurables et visent à monter le
niveau de la qualité. Le décret du 21 mars 2007 prévoit ces critères d’agrément pour les pratiques de la
chirurgie des cancers, des traitements médicaux des cancers et de la radiothérapie externe [29]. Le critère
n°7 stipule qu’une démarche qualité, comportant notamment des réunions pluri-professionnelles
régulières de morbi-mortalité (RMM) sur les événements sentinelles, est mise en place. Elle doit
impliquer « l’équipe définie par les professionnels qui travaillent habituellement ensemble au quotidien
et qui contribuent à la prise en charge d’un même patient ». Différentes approches sont définies par la
Haute Autorité de Santé (HAS) dans le guide méthodologique « Revue de mortalité et de morbidité »
[30]:
- La RMM : «analyse collective, rétrospective et systémique de cas marqués par la survenue d'un
décès, d’une complication, ou d’un évènement qui aurait pu causer un dommage au patient »
- Le Comité de Retour d’Expérience (CREx) : « RMM spécifiquement centrée sur les
évènements ayant eu (ou qui auraient pu aboutir à) une conséquence de nature médicale
impactant l’état du patient »
- Revue des Erreurs liées aux Médicaments et Dispositifs médicaux associés (REMED) :
« RMM spécifiquement centrée sur les erreurs médicamenteuses avec ou sans conséquence
impactant l'état du patient » définies par la SFPC [31]
Une adaptation de ce guide a été réalisée pour créer le guide méthodologique des RMM en cancérologie
[32].
Cette mesure est une évolution majeure dans la gestion des risques médicamenteux dont le
pharmacien, par sa contribution, est un des acteurs privilégiés. En effet, le critère d’agrément n°11 confie
la responsabilité au pharmacien des préparations d’anticancéreux dans des locaux dédiés sous isolateurs
ou hotte à flux laminaire vertical.
La mesure 31 du 1er plan cancer est la suivante : « Faire bénéficier 100% des nouveaux patients atteints
de cancer d’une concertation pluridisciplinaire (RCP) autour de leur dossier. Synthétiser le parcours
thérapeutique prévisionnel issu de cette concertation sous la forme d’un programme personnalisé de
soins (PPS) remis au patient ». Ainsi cette mesure officialise la notion des RCP qui doivent avoir des
rythmes, des horaires et un quota d’acteur prédéfinis. Elle nécessite la préparation des dossiers en amont,
une présentation personnalisée du dossier et le temps de discussion est variable en fonction du caractère
« standard » ou non du cas. Le compte rendu est écrit et reclassé dans le dossier. Les avantages de cette
pluridisciplinarité sont de favoriser les échanges d’informations réguliers, contribuer à l’amélioration
des relations professionnelles, exercer un effet pédagogique permanent et partagé mais également de
réduire les délais d’attente, de rationaliser le circuit du patient et de prévenir les dérives coûteuses et
inutiles. Le pharmacien a toute sa place à jouer dans ces RCP qui deviennent des sources d’informations
indispensables à la validation pharmaceutique en oncohématologie.
11
Enfin, la mesure 46 de ce premier plan cancer est intitulée : « Rapprocher les modes de financement des
médicaments et dispositifs onéreux et innovants dans le public et le privé afin de garantir une équité
d’accès à ces dispositifs pour les patients » [28]. Cette mesure vise les dispositions de la tarification à
l’activité et du CBU évoqué précédemment. Elle illustre le CBU en cancérologie et le rôle important
des OMEDIT ainsi que celui non évoqué du pharmacien dans la notion de « contrôle des prescriptions ».
Les divers avantages du CBU pour les patients atteints de cancer sont une facilitation de l’accès à
l’innovation ainsi qu’une équité d’accès aux traitements validés. Pour les professionnels de santé,
incluant le pharmacien, les retombées peuvent être une prise de conscience civique, un gain de temps
d’argumentation et une aide au décloisonnement des professions avec par exemple l’incorporation des
pharmaciens au RCP et les participations des cliniciens aux OMEDIT. Enfin, les retombées au niveau
de l’établissement sont un contrat d’objectifs et de moyens structurés, l’absence de discrimination sur
le remboursement et également une aide pour l’informatisation de différents processus.
V. Les années 2010
1. Évolution de la pharmacie hospitalière dans les années 2010
1.1 Arrêté du 6 avril 2011
L’arrêté du 6 avril 2011 relatif au management de la qualité de la prise en charge médicamenteuse et
aux médicaments dans les établissements de santé (dit « RETEX ») [33] résume un objectif : l’utilisation
sécurisée, appropriée et efficiente du médicament chez le patient pris en charge par un établissement de
santé. Cet arrêté est principalement centré sur la gestion des risques et la notion de patients et de
médicaments à risques y est abordée.
L’article 8 « Étude des risques encourus par les patients lors de la prise en charge médicamenteuse »
précise que l’établissement doit réaliser une étude « a minima sur les risques pouvant aboutir à un
événement indésirable, à une erreur médicamenteuse ou un dysfonctionnement à chaque étape de : la
prescription (y compris la gestion du traitement personnel du patient à l’admission et la prescription de
sortie) ; la dispensation ; la préparation ; l’approvisionnement ; la détention et le stockage ; le transport
; l’information du patient ; l’administration et la surveillance du patient. Cette étude doit comprendre
les dispositions prises pour réduire les événements jugés évitables. Une attention particulière est portée
notamment sur : les médicaments à risque et les patients à risque ; les traitements personnels des
patients ; (…) et les risques liés à l’utilisation d’une démarche informatisée pour une ou plusieurs
étapes du processus de la prise en charge médicamenteuse ».
Le RETEX vient ainsi soutenir une volonté d’agir contre la iatrogénie médicamenteuse clairement
identifiée dans les hôpitaux français [34,35]. L’organisation du circuit du médicament en établissement
de santé est ainsi un moyen de lutte contre cette iatrogénie médicamenteuse avec le rôle du pharmacien
12
dans la prévention des effets secondaires, la détection des interactions médicamenteuses, ou des
erreurs d’administration.
Dans la deuxième partie du texte, l’arrêté reprend les dispositions applicables à la prescription du
médicament déjà évoquées dans l’arrêté du 31 Mars 1999 [11] ainsi que celles de la dispensation repris
de l’article R5015-48 de 1995 [10]. Il y est cependant ajouté que l'établissement doit s'organiser pour
garantir une validation pharmaceutique pour les médicaments à risque. Ces derniers sont définis
comme des médicaments requérant une sécurisation de la prescription, de la dispensation, de la
détention, du stockage, de l'administration et un suivi thérapeutique approprié, fondés sur le respect des
données de référence afin d'éviter les erreurs pouvant avoir des conséquences graves sur la santé du
patient (exemples : anticoagulants, anti arythmiques, agonistes adrénergiques IV, digitaliques IV,
insuline, anticancéreux, solutions d'électrolytes concentrées...).
1.2 CBU 2014-2018
Le CBU 2014-2018 [36] est la continuité du premier contrat de bon usage. Il a pour objectif d’adapter
et d’harmoniser le CBU avec les nouvelles réglementations existantes relatives à la prise en charge
médicamenteuse et aux règles de prescription du médicament.
Les objectifs à souligner sont les suivants [36]:
- « L’établissement devra avoir informatisé l’ensemble du circuit du médicament (de la
prescription à la traçabilité de l’administration) pour au moins 80 % de ses lits MCO et 80% des
autres types de lits à la fin du présent contrat. »
- « Les prescriptions (exhaustivité des traitements du patient) sont transmises à la Pharmacie à
Usage Intérieur et leur analyse pharmaceutique est mise en place pour au moins 10% des lits à
fin 2014 et 25% des lits à fin 2018. »
- « Les prescriptions en initiation de chimiothérapies seront informatisées à 100% à fin
2014, en lien avec le thésaurus des protocoles de chimiothérapies et sans ressaisie entre la
prescription et la fiche de fabrication. »
Le CBU évoque ainsi clairement l’analyse pharmaceutique qui y est même définie : « L’analyse
pharmaceutique comprenant l'analyse réglementaire et l'analyse pharmaco-thérapeutique de la
prescription complète, par du personnel formé, doit porter en priorité :
- sur les patients recevant un médicament à risque,
- sur les patients à risque,
- s’appuyer sur des données récentes et facilement accessibles au pharmacien (a minima : poids,
taille, clairance de la créatinine, INR si prescription d’AVK),
- s’appuyer sur des données cliniques (allergie, …),
- être en lien avec une base de données certifiée par la HAS.
13
L’émission d’avis pharmaceutiques est faite avec compétence et discernement et ces avis sont pris en
compte par les prescripteurs. L’établissement permet l’accès au dossier pharmaceutique, au DMP et à
tout autre dossier permettant aux professionnels autorisés d’accéder aux informations nécessaires dans
l’exercice de leur art, notamment l’historique médicamenteux du patient » [36].
L’OMEDIT de la région Centre Val de Loire a publié un bilan du CBU 2014-2017 des données déclarées
par 40 établissements MCO, dialyse et HAD [37]. Les résultats en lien avec les objectifs évoqués
précédemment sont les suivant : les médicaments à risque sont identifiés dans le livret thérapeutique de
88% des établissements MCO et les règles de la prescription à l’administration de ces médicaments sont
définies dans 93% des établissements, 100% de l’ensemble des établissements de la région Centre ont
acquis un logiciel d’informatisation du circuit du médicament, 88% de la prescription informatisée
complète est transmise à la pharmacie et l’analyse pharmaceutique de la totalité du traitement est réalisée
pour 73,7% des lits MCO. Ainsi, à l’heure actuelle, l’informatisation est présente pour l’ensemble des
centre interrogés et les objectifs du CBU sont remplis. Des progrès restent à faire sur l’analyse
pharmaceutique de la totalité du traitement, il serait intéressant de détailler les modalités pratiques de
cette analyse pharmaceutique et les services où cette dernière n’est pas encore réalisée.
1.3 CAQES
Le contrat d’amélioration de la qualité et de l’efficience des soins (CAQES), créé par l’article 81 de la
LFSS pour 2016, permet de fusionner en un support unique l’ensemble des dispositifs contractuels
existants entre les établissements de santé, les agences régionales de santé (ARS) et l’assurance maladie.
Le CAQES a pour objet d’améliorer la qualité, la sécurité et la pertinence des soins et des prescriptions
et permet une diminution des dépenses d’assurance maladie.
Il remplace, à partir du 1er janvier 2018, les contrats d’objectifs existants portant sur les produits de santé
(CBU), les transports, la pertinence et la qualité des soins. De nouveaux objectifs sont mis en place à
échéance fin 2022 tels que l’analyse complète de la prescription de niveau 2 pour au moins 50% des lits
et analyse pharmaceutique complète de niveau 3 pour 100% des patients priorisés en conciliation
médicamenteuse.
1.4 Ordonnance PUI 2016
Cette ordonnance redéfinit les missions de la PUI au sein d’un établissement de santé mais également
au sein d’un groupement hospitalier de territoire (GHT) et marque l’implantation de l’activité de la
pharmacie clinique actuelle dans les PUI.
Les missions évoquées dans les textes précédents y sont présentes avec l’introduction de la pharmacie
clinique comme mission : « De mener toute action de pharmacie clinique, à savoir de contribuer à la
sécurisation, à la pertinence et à l’efficience du recours aux produits de santé et de concourir à la qualité
14
des soins, en collaboration avec les autres membres de l’équipe de soins et en y associant le patient »
[38].
2. Évolution de la pharmacie clinique dans les années 2010
2.1 Référentiel pharmacie hospitalière
La SFPC publie en 2010, le référentiel de pharmacie hospitalière [39], élaboré sur le modèle du manuel
de certification des établissements de santé de la HAS. Il propose 7 chapitres amenant à la mise en place,
l’amélioration et l’évaluation des activités dans un contexte d’assurance de la qualité. Le critère 5.1.2
« Analyser et valider les prescriptions » récapitule certains points à évaluer dans nos pratiques :
- Le pharmacien a accès à l’ensemble du dossier du patient nécessaire pour l’analyse de
prescription.
- Toute intervention pharmaceutique (IP) visant à optimiser ou sécuriser le traitement du patient
est tracée.
- Des outils d’aide à l’analyse sont utilisés.
- Le pharmacien effectue une analyse complète de la prescription.
- Des évaluations de la méthode d’analyse de prescription sont réalisées. »
Ce référentiel récapitule les bases de la pratique de la pharmacie et intègre la notion « d’outils d’aide à
l’analyse ».
2.2 Niveau d’analyse de la SFPC
En septembre 2012, la SFPC distingue classiquement 3 niveaux différents d’analyse pharmaceutiques
des prescriptions.
Figure 1 : Les différents niveaux d’analyse pharmaceutique [40]
15
Comme vu précédemment, le niveau minimal requis par la réglementation (article du 8 aout 2004) est
le 1er niveau qui consiste en une analyse réglementaire de la prescription, complétée d’une analyse
pharmacologique minimale. Le niveau 2 consiste à faire une analyse pharmacologique mieux adaptée à
la physiopathologie du patient et dans le respect des recommandations définies par les commissions
spécialisées de l’établissement. Les plus-values escomptées sont l’optimisation thérapeutique par un
partenariat avec les prescripteurs, les pharmaciens, les biologistes et les autres intervenants. C’est le
niveau préconisé par les normes de référence (HAS, DGOS) et celui défini par les engagements du
contrat de bon usage (objectif de 25% des lits MCO d’ici fin 2018). La SFPC recommande quant à elle
une prise en charge en suivi pharmaceutique (niveau 3) de tous les patients.
2.3 Conciliation médicamenteuse
D’après la Haute autorité de santé (HAS), la conciliation médicamenteuse est définie comme un
processus formalisé interactif et pluridisciplinaire qui garantit la continuité des soins en prenant en
compte les traitements en cours et habituellement pris par le patient lors de l’élaboration d’une nouvelle
prescription [41]. Depuis 2012, la Direction Générale de l’Offre de Soins (DGOS) soutient des
programmes de recherche sur la conciliation médicamenteuse.
En oncohématologie, la pratique de la conciliation médicamenteuse a montré que la majorité des
discordances observées concerne le traitement de maladies non liées au cancer, le médecin hospitalier
se focalisant davantage sur les chimiothérapies et les soins de support au détriment des autres traitements
[42]. Le taux de discordances est cependant inférieur par rapport à ceux retrouvés dans la littérature pour
la population générale (40% en moyenne). Cette différence peut être expliquée par la récurrence des
hospitalisations et le fait que les patients sont souvent amenés à transmettre aux médecins l’ensemble
de leur traitement. La prévalence de la prise de phytothérapie et de compléments alimentaires se révèle
non négligeable et soulève la question des interactions, potentiellement majeures, avec les
chimiothérapies.
2.4 Recommandations sur l’adaptation des ressources liées à la pharmacie clinique oncologique
La SFPO publie en octobre 2012, les « recommandations sur l’adaptation des ressources liées à la
pharmacie oncologique » qui ont pour objectif d’éclairer et d’orienter les choix des pharmaciens
impliqués dans la pharmacie clinique oncologique. Elles portent sur l’adaptation des ressources au
regard d’une activité non seulement technique mais aussi clinique.
On y retrouve la définition du pharmacien spécialisé en oncologie : « Le pharmacien spécialisé en
oncologie est un des acteurs de la sécurisation de la prise en charge médicamenteuse des patients atteints
de cancer aussi bien sur le plan pharmacotechnique que clinique. Sa responsabilité s’applique de
l’analyse de la prescription exhaustive dont le respect du bon usage, au suivi de l’administration du
médicament. Il doit être un partenaire privilégié des équipes médicales et paramédicales dans la prise
en charge du patient cancéreux. Ses compétences doivent porter sur les traitements anticancéreux
16
comme sur les médicaments de support. Le pharmacien oncologue doit s’impliquer de la décision
thérapeutique initiale aux traitements palliatifs » [43]. Il y est également mentionné les logiciels
informatiques : « Toute activité de pharmacie oncologique doit être informatisée. Le même outil doit
intégrer les fonctionnalités médicales (prescription), pharmaceutiques (validation et préparation) et
paramédicales (administration). A minima, des interfaces avec d’autres logiciels doivent permettre
l’accès à l’ensemble des données cliniques, biologiques et thérapeutiques du patient ».
2.5 Consultations pharmaceutiques et Éducation thérapeutique
Les années 2010 sont marquées par le développement des thérapeutiques par voie orale dans le
traitement du cancer. Du fait de la complexité des modalités de prise, des risques liés au traitement, à
l’organisation des soins et au patient, le rôle du pharmacien commence à émerger. Cet accompagnement
est d’ailleurs souligné et encouragé par le Plan Cancer 2014-2019 évoqué plus loin. Cet
accompagnement peut reposer sur des programmes d’Éducation Thérapeutique (ETP) et/ou des
consultations pharmaceutiques. La SFPO publie en 2017 des recommandations pour la réalisation des
consultations pharmaceutiques en oncologie et souligne le rôle central du pharmacien spécialisé en
Oncologie [44].
3. Évolutions de la prise en charge du cancer en France dans les années 2010
3.1 Le 2ème et 3ème plan cancer
Le 3ème plan cancer, dans la continuité du 2ème, conforte les organisations mises en place et prend en
compte les nouvelles avancées scientifiques mais aussi juridiques et administratives. À l’image du
développement de la pharmacie clinique, il a pour objectif d’améliorer la coordination ville hôpital,
les échanges d’informations entre les professionnels et de sécuriser l’utilisation des chimiothérapies
orales.
L’objectif 2 qui est de garantir la qualité et la sécurité des prises en charge évoque le pharmacien comme
un acteur central : « La prise en charge en cancérologie évolue (augmentation des prises en charge à
domicile et développement des allers et retours ville-hôpital) en sollicitant plus fortement les
professionnels de premier recours, en première ligne desquels, le médecin traitant, mais également les
professionnels IDE, dans le cadre de la délivrance des traitements à domicile, et les pharmaciens dans
le cadre du conseil et de l’information en matière d’interactions médicamenteuses et d’effets indésirables
des traitements » [45].
En matière de bon usage du médicament, des protocoles de chimiothérapies de référence sont définis et
des guides nationaux sur les chimiothérapies orales sont élaborés sur la base des travaux initiés par les
OMEDIT. Les équipes hospitalières médicales et pharmaceutiques développent une capacité de suivi et
un rôle d’appui aux professionnels de ville afin de sécuriser et d’améliorer l’usage de ces thérapies.
17
VI. Discussion
Cette première partie met en avant les développements et les avancées de la pharmacie clinique en
particulier dans le domaine de l’oncologie. Cette activité se développe en parallèle de la pharmacie
hospitalière et avec le nombre croissant de patients atteints de cancer (en 2017, le nombre de nouveaux
cas de cancer en France métropolitaine est estimé à 399 626 [46]).
L’analyse pharmaceutique des prescriptions de chimiothérapies et leur préparation sont des activités
codifiées par des textes réglementaires et également par le contrat de bon usage. Les sociétés savantes,
telles que la SFPC et la SFPO, complètent ces textes par des recommandations et des modalités de
pratiques qui restent encore à mettre en place et à évaluer dans les établissements français.
Enfin les thérapeutiques du cancer s’élargissent, d’ici 2020, 50% des patients atteints de cancer seront
traités par voie orale et les chimiothérapies IV pourraient diminuer de 25% [45]. Le champ d’expertise
du pharmacien hospitalier spécialisé en oncologie s’élargit avec l’initiation des thérapeutiques orales à
l’hôpital en association à l’injectable ou en monothérapie. La mise à disposition précoce de certaines
thérapeutiques par le biais d’ATU nominative ou de cohorte amène le pharmacien hospitalier à la
dispensation aux patients ambulatoires. Ainsi, les activités de pharmacie clinique oncologique,
encouragées par la SFPO, se développent et il est recommandé de mettre en place des consultations, de
participer aux projets pluridisciplinaires et la participation à des programmes d’éducation thérapeutique
des patients.
L’avenir de la pharmacie clinique oncologique laisse envisager une place importante au développement
du lien ville-hôpital par le virage ambulatoire de la prise en charge avec les thérapies orales coûteuses.
Dans les textes, le rôle du pharmacien tant hospitalier qu’officinal et leur collaboration s’inscrivent
comme une évidence dans la sécurisation des circuits et la maitrise des coûts de santé aux côtés des
autres professionnels. L’implication du pharmacien hospitalier dans la préparation des anticancéreux
injectables est probablement à l’origine de ces changements.
Cependant, le pharmacien hospitalier spécialisé en oncohématologie a-t-il démontré l’impact positif de
son rôle sur la prise en charge du patient atteint de cancer ?
18
Partie 2 : État des lieux de la pharmacie clinique en
oncohématologie
L’analyse pharmaceutique des prescriptions de chimiothérapie et leur préparation par les pharmaciens
hospitaliers sont des activités codifiées à la fois par la réglementation et les contrats de bon usage comme
vu en partie 1.
Cependant l’implication réelle des pharmaciens sur l’ensemble des activités de pharmacie clinique en
oncologie est moins connue. L’impact du pharmacien en oncologie a-t-il été démontré ? Comment cela
s’organise t’il en établissement de santé ?
La première partie dresse un état des lieux de la pharmacie clinique en oncohématologie avec dans un
premier temps l’exposition de l’impact de la pharmacie clinique retrouvé dans la littérature et l’exemple
de la pratique québécoise. La deuxième partie expose deux enquêtes sur l’organisation de la pharmacie
clinique en oncohématologie dans les établissements de santé français avec les difficultés rencontrées.
I. Revue de la littérature et exemple de la pratique québécoise
1. Revue de la littérature
Barbier et coll. ont réalisé une revue de la littérature sur les rôles et impact du pharmacien en oncologie
[47]. Ils ont sélectionné 22 articles soit 15 études observationnelles/descriptives, 2 études de cohorte, 2
études randomisées contrôlées, 2 études avant-après et 1 étude comparative. Sur les 22 études inclues
seules 2 étaient des études françaises.
En ce qui concerne les actions effectuées par les pharmaciens en oncologie, la revue de la littérature met
en évidence neuf types d’interventions :
- des interventions visant à établir une relation de confiance avec le patient et les autres
intervenants
- de la conciliation médicamenteuse
- du travail en interdisciplinarité (travailler en collaboration avec le médecin et l’infirmière,
réaliser des interventions et proposer des solutions à l’équipe médicale, participer aux visites
médicales)
- du transfert de connaissances vers le patient et les autres intervenants (effectuer des sessions de
formation et des ateliers de manipulation des cytotoxiques aux infirmières, réaliser une
éducation thérapeutique, donner des livrets informatifs au patient)
- une évaluation de la pharmacothérapie et des mesures non pharmacologiques (vérifier les
interactions médicamenteuses et l’absence de médicaments inappropriés, améliorer la
pertinence des prescriptions, analyser les résultats de laboratoire)
19
- le suivi clinique des patients (évaluer la réponse des patients au traitement)
- une évaluation des besoins du patient et de l’équipe traitante (réduire la polymédication, rédiger
des ordonnances pré-remplies)
- la gestion et la préparation des médicaments (améliorer l’efficacité de distribution des
médicaments, réaliser des préparations)
- de la mise à jour des compétences (se former de façon continue aux nouvelles lignes directrices).
À travers cette revue de la littérature 22 indicateurs d’impact sont mis en évidence dont 82%
d’indicateurs positifs et 18% d’indicateurs neutres. On retrouve l’impact du pharmacien en oncologie
sur la morbidité (9%), sur les effets indésirables (4,5%), sur les erreurs médicamenteuses (14%), sur
l’observance thérapeutique (9%), sur la satisfaction (4,5%), sur le coût (9%) et sur des impacts d’autres
domaines (50%). Serrano et coll. par exemple, mettent en évidence le rôle de la validation
pharmaceutique des chimiothérapies dans l’amélioration significative de la détection des erreurs
médicamenteuses avec une signification clinique importante (4,09/1 000 patients jours pour le groupe
contrôle vs 8,89/1 000 patients jours pour le groupe intervention) [48].
Les auteurs soulignent, en pharmacie oncologique, que le fait d’intégrer l’unité de production de
chimiothérapie à l’exercice de la pharmacie clinique dans les services offre davantage
d’opportunités tant pour les rôles que pour les impacts des pharmaciens en oncologie. Cependant,
paradoxalement, ils font ressortir qu’il existe un nombre relativement limité d’articles identifiés sur les
rôles et impacts des pharmaciens en oncologie.
Un des facteurs identifiés par les auteurs pour expliquer le peu de données retrouvées est la hausse du
nombre de patients atteints de cancer augmentant la charge de travail des pharmaciens en oncologie
et laissant peu de place à l’évaluation des modèles de pratiques.
En France, une étude médico-économique contrôlée (intervention pharmaceutique contre non-
intervention), montre une incidence des erreurs de 1,5% dans le cas de la prescription informatisée des
cytotoxiques avec une estimation de coûts évités de 249 844 euros sur un an (sur 14 854 prescriptions
analysées de 2056 patients traités au CHU de Besançon) [49]. Cette étude prend en compte uniquement
la validation pharmaceutique du cytotoxique et pas une validation globale du traitement.
Ainsi, les études démontrant l’impact d’un pharmacien en oncohématologie sont limitées et
majoritairement nord-américaines. Les données françaises sont rares et ne concernent généralement que
la validation unique de la chimiothérapie. Avant de présenter deux enquêtes françaises, il nous a semblé
intéressant de présenter le contexte et la mise en place de la pharmacie clinique oncologique au Québec
pour illustrer et mieux comprendre les différences existantes avec la pratique en France.
20
2. Pharmacie clinique oncologique québécoise
2.1 Contexte
À la suite d’un stage d’interne de six mois au CHU Sainte Justine à Montréal, nous avons voulu présenter
le contexte québécois.
Comme évoqué en partie I, les « soins pharmaceutiques » font partie intégrante de la pratique du
pharmacien hospitalier au Québec. Les modalités d’organisation de cette pratique sont cependant à
inscrire dans un contexte différent de celui de la France. Tout d’abord, le ratio élevé de pharmacien par
rapport au nombre de lits d’hospitalisation permet une présence pharmaceutique importante et quasi
permanente dans les unités de soins malgré un contexte de pénurie en pharmaciens (8,2 % de postes
vacants au Québec) [9]. De plus, le cursus des études pharmaceutiques est de plus courte durée pour la
pratique à l’hôpital (5,5 ans contre 9 en France) et la part des enseignements des sciences
pharmaceutiques, pharmacologiques, bio-pharmaceutiques et cliniques représente 47 % du programme
québécois contre 32 % en France.
Le temps alloué aux activités cliniques est de 39 % (tous sites canadiens confondus), le reste du temps
étant alloué à la distribution (46 %), à l’enseignement (6 %), à la recherche (2%) [9].
Il est à noter que le pharmacien hospitalier québécois est centré sur le médicament et ne s’occupe ni des
DMS ni de l’activité de la stérilisation contrairement à ce qui est fait en France [10,17].
En ce qui concerne la pharmacie clinique oncologique, dès le début des années 1990, des services
multiples et diversifiés sont offerts par le pharmacien en oncologie : la tenue d’un dossier
pharmacologique complet pour chaque patient, la participation à l’évaluation pré-chimiothérapique des
patients hospitalisés et la participation à la rédaction des protocoles de chimiothérapie et aux conseils
donnés aux patients par exemple [6].
2.2 Recommandations sur le rôle du pharmacien en oncologie dans les établissements de santé
au Québec
En 2016, le ministère de la santé et des services sociaux (MSSS) publie les Recommandations sur le
rôle du pharmacien en oncologie dans les établissements de santé au Québec [56]. Ces recommandations
ont été établies, à la suite d’une enquête qui a démontré l’existence d’une certaine diversité de pratiques
pharmaceutiques en oncologie dans les différents établissements de santé du Québec.
Ainsi, ces recommandations décrivent les soins et les services pharmaceutiques à prodiguer aux
personnes atteintes de cancer ainsi que les effectifs en pharmaciens nécessaires pour en assurer la qualité,
la sécurité, l’accessibilité et la continuité tout en optimisant l’utilisation des ressources.
En ce qui concerne les soins pharmaceutiques, 10 recommandations sont énoncées dont notamment :
21
« Le pharmacien en oncologie :
- réalise une histoire pharmaco-thérapeutique (équivalent de notre conciliation) de tous les patients
recevant un médicament anticancéreux dans son établissement
- rencontre tout patient recevant une thérapie anticancéreuse
- assure le suivi requis de la médication anticancéreuse, notamment en ce qui a trait à l’apparition des
effets indésirables
- recourt aux analyses de laboratoire et aux paramètres cliniques appropriés
- initie des traitements médicamenteux qui concernent, entre autres, la thérapie de soutien
- rencontre tout patient avant la première dispensation d’une thérapie anticancéreuse administrée par
voie orale. »
Une des annexes de ces recommandations est le calcul du temps nécessaire au pharmacien en oncologie
pour prodiguer des soins et services pharmaceutiques en continuité. Le temps pharmacien requis pour
un patient lors de l’initiation d’un protocole antinéoplasique est de 73 minutes en moyenne et le temps
pharmacien requis pour un patient en cours de traitement est de 33,5 minutes. Sachant qu’un pharmacien
équivalent temps plein travaille 40h par semaine il prodigue des soins à un maximum de 11 patients par
jour.
II. Enquêtes françaises
1. Étude de l’impact du pharmacien en oncologie (IMPACTO)
En 2014, sous l’égide de la SFPO, Le Guen et coll. publient l’étude impacto : analyse descriptive des
pratiques de pharmacie clinique en cancérologie [50]. Une cartographie des activités a été effectuée à
partir d’un questionnaire. Cent sept centres ont participé à l’étude au niveau national. L’informatisation
du processus y est évaluée, le référencement de nouveaux médicaments en cancérologie, les référentiels
utilisés pour la validation du thésaurus informatisé de protocole, la participation du pharmacien référent
aux RCP, le niveau de participation du pharmacien à l’analyse de prescription, les erreurs
médicamenteuses relevées par les pharmaciens et l’impact du pharmacien sur les processus décisionnels
relatifs à la prescription.
Une distinction est faite entre l’intervention pharmaceutique effectuée a priori (participation aux RCP)
et l’intervention pharmaceutique effectuée a posteriori au niveau de l’analyse pharmaceutique des
prescriptions lors de leurs transmissions avant préparation.
En ce qui concerne l’analyse a priori de la prescription, dans 46 % des centres, les pharmaciens
participent aux RCP, dans 24 % des centres, ce sont les pharmaciens seniors qui y participent, dans 9 %
les pharmaciens juniors et dans 23% les deux catégories. Cette participation permet d’anticiper les
modifications de protocoles ainsi que les demandes ATU. Quatre-vingt-douze pour cent des
pharmaciens seniors déclarent attirer l’attention du staff médical sur le niveau de preuves limité et les
22
risques de non financement de prescriptions conduisant dans 40% des cas à la modification des
prescriptions initiales. Ce taux d’intervention est de 64% pour les internes qui n’obtiennent une
modification de prescription que dans 10% des situations.
En ce qui concerne l’analyse a posteriori de la prescription, l’étude met en évidence le fait que l’analyse
pharmaceutique complète de la prescription d’un patient en oncologie ou hématologie recevant une
chimiothérapie IV était réalisée dans seulement 9,6% des centres de l’étude. Ce faible nombre de
prescriptions analysées dans leur globalité, du fait de moyens limités, renvoie au risque important
d’interactions médicamenteuses entre les chimiothérapies et les autres thérapeutiques, risque majoré par
la fragilité des patients traités.
2. Enquête sur l’analyse pharmaceutique des prescriptions au sein de l'unité de
préparation des chimiothérapies
2.1 Objectif et méthode
L’étude IMPACTO décrivant principalement les activités réalisées en validation pharmaceutique des
chimiothérapies à l’URC et l’impact du pharmacien au RCP, nous avons voulu compléter cet état des
lieux. Pour cela, nous avons réalisé un questionnaire pour évaluer plus en détail les modalités d’analyse
pharmaceutique des prescriptions au sein de l'unité de préparation des chimiothérapies (UPC) ainsi que
les activités réalisées en pharmacie clinique oncologique dans plusieurs établissements français.
Un questionnaire a été créé (Google Forms ®) se divisant en 3 rubriques :
- Effectifs et logiciel
- Validation pharmaceutique de la chimiothérapie injectable
- Pharmacie clinique en oncohématologie
Le questionnaire compte un total de 19 questions fermées avec possibilité de commentaires (ANNEXE
1). Il a été adressé à 42 centres identifiés comme travaillant dans le secteur de production de préparations
des chimiothérapies, principalement dans l’Ouest de la France. Le questionnaire a été envoyé à 2 reprises
à un total de 51 pharmaciens.
2.2 Résultats
Un total de 23 réponses a été enregistré correspondant à un taux de réponse de 54,7%.
43,5% (n=10) des centres répondeurs correspondaient à des CHU, 39,1% (n=9) à des CH, 8,7% (n=2) à
des centres de luttes contre le cancer et 8,7% (n=2) à des établissements privés.
La moyenne des préparations réalisées par année sur l’ensemble des établissements était de 28 830
préparations avec une médiane de 32 340, un minimum de 4 500 et un maximum de 70 000.
23
Effectifs et logiciels
Effectif amené à valider une chimiothérapie (choix multiples)
- 75% des centres ont répondu qu’un pharmacien praticien hospitalier / pharmacien gérant
était amené à valider des chimiothérapies
- 65% des centres ont répondu qu’un pharmacien assistant / pharmacien adjoint était amené
à valider des chimiothérapies
- 15% des centres ont répondu qu’un pharmacien attaché était amené à valider des
chimiothérapies
- 55% des centres ont répondu qu’un interne en pharmacie était amené à valider des
chimiothérapies
L’effectif quotidien retrouvé pour la validation en moyenne est de 1,3 ETP (Minimum : 0,5 ETP et
maximum 2 ETP).
Logiciel de prescription : Dans 90% des centres le logiciel de prescription est Chimio®, dans 10% des
centres Asclepios® et dans 10% des centres un logiciel de développement local.
Données renseignées dans le logiciel de prescription : La figure 2 représente le % des différentes
données renseignées dans le logiciel de chimiothérapies pour les différents centres.
Figure 2 : Données renseignées dans le logiciel de chimiothérapies (n=23).
Pour 95% des centres les données renseignées dans le logiciel comportent les traitements annexes
(hydratation, antiémétiques, prémédication) et les modalités de surveillance. Pour seulement 15% des
centres, les données renseignées impliquent des interactions médicamenteuses.
Retranscription médicale dans le logiciel :
Pour 100% (n=23) des centres répondeurs le prescripteur renseigne la créatininémie ou la clairance
calculée du patient dans le logiciel de prescription. Pour 15% des répondeurs le prescripteur renseigne
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Données renseignées dans le logiciel de prescription de chimiothérapies
Conduite à tenir si extravasation Incompatibilités Interactions médicamenteuses
Conduite à tenir si EI Adaptations posologiques Modalités de surveillance
Traitements annexes
24
le statut mutationnel. Dans aucun des centres interrogés le prescripteur ne renseigne le bilan hépatique
ou la NFS.
Validation pharmaceutique
55% des centres valident la chimiothérapie avec le seul logiciel de chimiothérapie.
45% des centres valident la chimiothérapie avec 2 logiciels séparés (un pour la chimiothérapie, l'autre
pour le reste de la prescription).
Analyse des prescriptions dans leur globalité
Figure 3 : Analyse des prescriptions (n=19, choix unique)
Modalités d'accès aux informations patients en hospitalisation classique et HDJ :
Figure 4 : Accès aux données (n=20, question à choix multiples)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Participation aux visites médicales / Staff service…
Dossier pharmaceutique
Entretien pharmaceutique
Accès à la fiche de RCP
Accès informatique au logiciel de prescription /…
Accès au logiciel biologique
Par un autre pharmacien
Pas d'accès
Nombre de centre
Accès aux données en HDJ et hospitalisation
HDJ
Hospitalisation
5
1
8
2
2
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Non
Systématiquement
Seulement pour des patients d’hospitalisation
Seulement pour des patients identifiés à risque
Seulement pour des molécules identifiées à risque (MTX /…
Seulement lors de la première cure
Nombre de centres
Analyse globale de la prescription
25
Éléments analysés lors de la validation :
Figure 5 : Éléments analysés (n=20, choix multiples)
Exemple du MTX-HD
Figure 6 : Validation du MTX-HD (n=20, choix multiples)
75%
100%
100%
25%
15%
5%
5%
0 5 10 15 20 25
Inclusion / Choix du protocole
Schéma thérapeutique
Clairance rénale
Bilan hématologique
Bilan hépatique
Traitement du patient
Indicateurs physiologiques
Nombre de centre
Eléments analysés lors de la validation
55%15%
20%25%
45%55%
25%20%
0 2 4 6 8 10 12
Clairance
Bilan hépatique dont albumine
Facteurs de risque d'un surdosage
Interactions médicamenteuses
Vérification conformité hydratation et alcalinisation
Sauvetage par acide folinique
Suivi du patient durant son hospitalisation
NA
Nombre de centres
Eléments vérifiés lors de la validation du MTX-HD
26
Pharmacie clinique en oncohématologie
Validation du traitement hors chimiothérapie des patients en oncohématologie et interface
Figure 7 : Validation du traitement hors chimiothérapies (n=22, choix unique)
Figure 8 : Interface (n=22, choix unique)
Activités de pharmacie clinique réalisées :
Figure 9 : Activités de pharmacie clinique (n=20, choix multiples)
0 2 4 6 8 10 12 14
Conciliation
Education thérapeutique
Consultations pharmaceutiques
Participation aux RCP
Participation aux visites médicales
Participation aux RMM
Déclarations de pharmacovigilance
Analyse fiches d'EI
Participation à des réunions…
Aucune
Nombre de centres
Activités réalisées en oncohématologie
Pharmacien/Interne extérieur Pharmacien/Interne de l'UPC
2
18
2
Interface logiciel de chimio /
logiciel de prescription
Oui
Non
Très partiel
1110
1
Validation du traitement hors
chimiothérapie
Pharmacien/Interne
de l'UPC
Pharmacien/Interne
extérieur à l'UPC
Selon le planning
27
Rôle du pharmacien de l’UPC dans les activités cliniques
La dernière question du questionnaire était une réflexion sur le rôle du pharmacien de l’UPC : Pensez-
vous que le pharmacien de l'UPC peut réaliser des activités de pharmacie clinique en oncohématologie,
en plus de son activité de production de chimiothérapie ? Un commentaire pouvait être ajouté à la
suite de la réponse.
Figure 10 : Rôle du pharmacien de l’UPC en clinique (n=23, choix unique)
Différents commentaires retrouvés (n=10) :
- « Le pharmacien devrait réaliser de la pharmacie clinique mais cela dépend des moyens
alloués. »
- « Dans le privé : le pharmacien rattaché à l'activité de l'UPC a beaucoup d'autres fonctions, et
par conséquent, pas de temps dédié à cette activité. »
- « La pharmacie clinique en oncohématologie doit être réalisée par les pharmaciens UPC (plus
d'efficience, plus de cohérence...) »
- « La pharmacie clinique fait partie du quotidien des pharmaciens de l'UPC. Je ne vois pas
comment il serait possible de dissocier les 2 activités. »
- « Il faudra quand même un pharmacien pour gérer la production. »
- « Pour développer la pharmacie clinique dans les URC, certaines activités de routine du
pharmacien à moindre valeur ajoutée devraient être réglementairement déléguées à l'équipe, aux
préparateurs. »
- « Il faut du temps dédié pour les activités de pharmacie clinique. »
- « La difficulté : l'accès aux informations, administrations et prescriptions des chimios sur 2 sites,
décalage entre validation de la chimio et des autres traitements. »
6
11
6
Rôle du pharmacien de l'UPC en clinique
Oui, évidemment
Oui, à tempspartiel
Non, pas le tempsen routine
28
2.3 Discussion
L’échantillon de réponses obtenu est inférieur à celui rencontré dans l’étude Impacto mais permet
néanmoins d’avoir une idée de l’organisation au sein de l’UPC de différents centres et des éléments de
réflexion sur la place de la pharmacie clinique.
En ce qui concerne l’effectif de validation de la chimiothérapie au sein de l’UPC, ce dernier varie entre
0,5 et 2 ETP selon les centres et est généralement corrélé au nombre de préparations. Le fait que le
pharmacien hospitalier soit le praticien le plus souvent amené à valider les chimiothérapies (dans 75%
des centres) met en évidence une « seniorisation » de cette activité, encore peu présente il y a quelques
années et introduite par le 1er plan Cancer. Il est à noter que, dans les CHU, lors de la validation en
routine, l’association interne en pharmacie et assistant spécialiste est l’association la plus fréquemment
retrouvée.
En ce qui concerne la validation pharmaceutique de la chimiothérapie, les résultats retrouvés
apparaissent quelques peu discordants selon les questions. En effet, 55% des centres déclarent analyser
la prescription avec le seul logiciel de chimiothérapie mais seulement 25% déclarent ne pas valider la
prescription dans sa globalité et seul 5% des centres répondent regarder le traitement du patient comme
éléments d’analyse de la chimiothérapie. L’analyse globale est effectuée principalement pour les
patients hospitalisés où les données patients nécessaires semblent être le plus disponible (données
biologiques, logiciel de prescription). Il est à noter qu’un centre déclare valider systématiquement
l’ensemble du traitement médicamenteux du patient à chaque validation d’une chimiothérapie incluant
l’hôpital de jour. Une interface entre le logiciel de chimiothérapies et le reste du traitement, qui
faciliterait cette analyse globale n’est disponible que dans 10% des centres.
En ce qui concerne l’accès aux différentes données du patient, 20% des centres répondeurs n’ont pas
encore accès à la fiche de RCP et plus de 30% des centres n’ont pas l’accès au logiciel de prescription
et au dossier médical notamment en HDJ. Cette difficulté d’accès aux différentes données limite la
validation pharmaceutique.
La validation des traitements hors chimiothérapies est réalisée dans 45% des centres par un pharmacien
extérieur à l’UPC ne réalisant pas de validation de chimiothérapies en routine. Ce pourcentage élevé
met en évidence le décalage qui peut exister avec la définition de la SFPO du « pharmacien spécialiste
en oncologie ».
Les activités de pharmacie clinique réalisées en oncohématologie sont dans la majeure partie des cas
réalisées par un pharmacien attaché à l’UPC à part l’activité de conciliation médicamenteuse et la
participation aux visites médicales, activités jugées les plus chronophages. Les activités de pharmacie
clinique sont cependant peu représentées et présentes dans moins de 50% des centres à part pour
l’analyse d’EI et les déclarations de pharmacovigilance.
29
La figure 10 sur le rôle du pharmacien de l’UPC et les commentaires associés mettent en évidence les
difficultés qui existent à réaliser des activités de pharmacie clinique et de production. L’élément le plus
souvent évoqué est le temps à consacrer aux deux activités mais également l’accès aux informations.
30
III. Discussion
La pharmacie clinique oncologique dans les établissements français se met en place pas à pas, éloignée
de la pratique québécoise et de leurs moyens associés. La revue de la littérature met en évidence ces
différences de pratique avec une littérature plus riche retrouvées dans les pays Nord-américains où la
pratique de la pharmacie oncologique apparait plus formalisée facilitant des études d’impact et
d’évaluation.
Les différentes enquêtes réalisées et la littérature française retrouvée, soulignent l’existence d’une
dissociation entre les activités de production (associée à la validation unique de la chimiothérapie) et les
activités de pharmacie clinique réalisées. Ces enquêtes mettent également en évidence l’existence d’un
décalage entre les recommandations des sociétés savantes et la pratique actuelle.
Le peu d’activité de pharmacie clinique oncologique retrouvé en France associé au faible pourcentage
de centres validant le traitement médicamenteux d’un patient atteint de cancer et recevant une
chimiothérapie dans sa globalité met en évidence une problématique de logiciel, d’accès aux données
patients et de répartitions des moyens.
Avec les moyens à notre disposition et la mise en évidence de cette problématique lors d’une RMM,
nous avons décidé de compléter notre activité de pharmacie clinique oncologique, sur une molécule à
risque, le MTX.
La troisième partie va détailler les outils d’aide à l’analyse mis en place afin que le pharmacien effectue
une analyse complète de la prescription conformément au référentiel de pharmacie hospitalière de la
SFPC et aux recommandations de l’adaptation des ressources de la SFPO [39,51].
31
Partie 3 : Méthotrexate haute dose et interactions
médicamenteuses
Après avoir décrit le développement de la pharmacie clinique oncologique en France ainsi que
différentes pratiques et organisations, cette 3ème partie présente les outils développés au CHRO à la suite
d’un surdosage au MTX-HD ayant entrainé une revue de morbi mortalité (RMM).
La première partie décrit les données bibliographiques actuelles et les modalités d’utilisation du MTX-
HD, la deuxième partie fait le point sur les différentes interactions médicamenteuses du MTX pour
ensuite détailler les problématiques rencontrées lors de la RMM et les outils mis en place pour la pratique
de la pharmacie oncologique dans notre établissement.
I. Le Méthotrexate haute dose
1. Généralités – Mécanisme d’action
Le méthotrexate (MTX) ou acide 4-amino-10-méthylfolique (figure 12) est un cytostatique de la classe
des antimétabolites. Il appartient à la famille des anti-folates au même titre que le Pémetrexed et le
Raltitrexed.
Figure 12 : L’acide 4-amino-10-méthylfolique (MTX) et le cycle des folates
L’acide folique est une substance indispensable à la synthèse de l’ARN et de l’ADN. Il subit plusieurs
réductions permettant de générer de l’acide tétrahydrofolique (THF), cofacteur indispensable à la
synthèse des bases puriques (adénine, guanine) et de la thymidine (base pyrimidique).
Les deux enzymes indispensables à cette voie métabolique sont la thymidylate synthase (TS) et la
dihydrofolate réductase (DHFR).
Le MTX agit en faux substrat (analogue structural) et inhibe de manière compétitive l’activité de la
DHFR induisant une carence en THF. Cette carence entraîne à son tour une déplétion en nucléotides
32
puriques et en thymidine, et donc une inhibition de la synthèse des acides nucléiques aboutissant à un
défaut de synthèse de l’ADN et un blocage du cycle cellulaire en phase S [52,53].
Le MTX agit également en inhibant la TS et la DHFR par ses métabolites poly glutamates (association
à une ou plusieurs molécules d’acide glutamique dans les cellules) [52,54].
2. Pharmacocinétique
2.1 Absorption
Par voie orale, l’absorption du MTX est incomplète et dose-dépendante. Une saturation de l’absorption
apparaît à des posologies inférieures à 40mg/m2 ce qui réduit significativement sa biodisponibilité
(variation de 13 à 76% en fonction de la dose) [55]. Cette biodisponibilité limitée explique l'utilisation
de la voie IV pour des posologies plus élevées.
2.2 Distribution
Le MTX est une petite molécule (poids moléculaire : 454g/mol) faiblement liée aux protéines
plasmatiques (50% à l’albumine) et dont la diffusion est rapide et dose dépendante. Son volume de
distribution est évalué à 0,76 L/kg, représentant un volume de 40 à 80 % de la masse corporelle, avec
une préférence pour le foie et le rein [56].
Il peut également s’accumuler dans les liquides d’ascites ou pleuraux (3ème secteur), impliquant un
relargage retardé vers le sang augmentant l’exposition au MTX et sa toxicité [57].
Bien que sa diffusion soit principalement extracellulaire il a également la capacité de pénétrer les
membranes cellulaires et, à haute dose, la barrière hémato méningée.
2.3 Transport
Le MTX utilise un système de transport transmembranaire actif. Le passage à travers la membrane
cellulaire s’effectue en utilisant différentes protéines de transports saturables à hautes concentrations
telles que les transporteurs solubles d’anions organiques (OAT), les transporteurs pompes ABC (ATP
binding cassette) et les protéines d’efflux MRP (Multidrug Resistance Protein) [58,59].
2.4 Métabolisme
Le MTX est métabolisé selon trois voies dépendantes de la dose [57]:
- Au niveau intestinal : inactivation en acide 2,4 diamino-N-méthyl-ptéroïque (ADAMP) par une
carboxypeptidase (voie mineure)
- Au niveau hépatique : métabolisation en 7-hydroxy-méthotrexate (7-OH-MTX) inactif
33
- Au niveau hépatique et tissulaire : métabolisation en dérivés polyglutamates inhibiteurs de la
DHFR et de la TS
Une fois entré dans la cellule, le MTX fixe de 2 à 5 résidus polyglutamates, ce phénomène est plus
important dans les cellules tumorales que dans les cellules saines. Les dérivés polyglutaminés du MTX
restent dans les cellules durant plusieurs semaines ou plusieurs mois selon les tissus (plusieurs semaines
dans le rein et jusqu’à quatre mois dans le foie) [58].
2.5 Élimination
L’élimination du MTX et du 7-OH MTX est principalement rénale (60-90% sous forme inchangée).
Les mécanismes identifiés sont : la filtration glomérulaire (pour des faibles posologies), la réabsorption
par le tubule proximale et la sécrétion tubulaire active (distale et proximale) grâce à différents
transporteurs.
Les transporteurs identifiés lors de la réabsorption sont les transporteurs OAT4 et URAT1.
Les transporteurs identifiés lors de la sécrétion tubulaire active sont les transporteurs : OAT1, OAT3,
OATP4C1, MRP2, MRP4, BCRP et RFC-1 [55,60].
Moins de 10% de la dose est éliminé au niveau biliaire par les transporteurs OATP1B1, OATP1B3,
MRP2, MRP3, MRP4 et BCRP.
Ces différents transporteurs sont résumés dans la figure 12 et peuvent être le site d’interactions
médicamenteuses qui seront détaillés dans les parties suivantes.
Figure 12 : Les transporteurs hépatiques et rénaux du MTX et les différents sites potentiels
d’interactions [55].
34
3. Indications
Le MTX est très largement utilisé en oncologie pour toutes sortes de cancers depuis les années 1950
aussi bien chez l’adulte que dans la population pédiatrique où il est le 1er anticancéreux à induire une
rémission dans les leucémies de l’enfant [61].
Le terme de MTX haute dose (MTX-HD) par voie IV est réservé aux doses supérieures ou égales à 500
mg/m² voire 1 g/m² selon les sources [62,63]. Il est principalement administré dans le traitement
prophylactique du système nerveux central (SNC) chez les patients atteints de leucémies ou de
lymphomes à haut risque, pour le traitement des métastases leptoméningées, pour les lymphomes
primaires du SNC et les ostéosarcomes [64].
L’administration intrathécale de MTX à des doses allant de 6 à 15mg peut également être utilisée, à
distance du MTX-HD, afin de traiter et prévenir l’atteinte tumorale méningée.
3.1 Lymphomes primaires du SNC
Les lymphomes primaires du SNC font partie des lymphomes non-Hodgkiniens (LNH) extra
ganglionnaires exclusivement localisés au niveau du cerveau, de la moëlle épinière, des méninges ou de
l’œil. On compte environ 300 nouveaux cas par an en France et depuis l’introduction des trithérapies
antirétrovirales pour le VIH, cette pathologie atteint de façon majoritaire les sujets immunocompétents
[65]. Le traitement standard repose sur une polychimiothérapie à base de MTX-HD suivie d’une
radiothérapie cérébrale [66,67].
Le réseau d’expert national pour les lymphomes oculo-cérébraux (LOC) créé en 2011, dans le cadre du
Plan Cancer 2009-2013, publie des recommandations nationales de bonnes pratiques concernant les
différentes stratégies et protocoles à utiliser [68].
Trois chimiothérapies sont habituellement utilisées en France. Il s’agit du MBVP suivi de 2 cures de
cytarabine, du COPADEM ou du MPV-A [69].
3.2 Lymphomes non hodgkiniens diffus à grandes cellules B
Représentant 25 à 30% des lymphomes non hodgkiniens, le lymphome B diffus à grandes cellules
(LBDGC) est le lymphome le plus fréquent. La rechute au niveau du SNC est une complication
relativement rare mais à très mauvais pronostic car elle est le plus souvent rapidement fatale.
L'identification des patients à risque de rechute neuro-méningée repose actuellement sur les données de
l'Index Pronostique International (IPI) et des sites extra-ganglionnaires envahis : les patients avec un
score IPI > 2, et principalement ceux qui ont des atteintes extra-ganglionnaires et une élévation des
LDH, sont à risque de rechute.
35
Pour ces patients, une prophylaxie neuroméningée est réalisée associant le protocole de référence pour
le traitement des LNH (R-CHOP), au MTX-HD ou le protocole R-MPV [70].
3.3 Leucémies aiguës lymphoblastiques
De 30 à 40 % des rechutes initiales des leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont des rechutes
méningées. Le risque est plus élevé en cas de leucémies à cellules « T », de forte hyperleucocytose et
de certaines anomalies génétiques. Comme pour les LBDGC, le MTX-HD est alors utilisé en traitement
de consolidation pour la prophylaxie des atteintes neuroméningées.
4. Effets indésirables / Toxicités
Le MTX est à l’origine de nombreuses toxicités augmentant la morbi-mortalité. Les effets indésirables
les plus fréquents sont dose-dépendants étant donnée l’action du MTX sur les cellules à prolifération
rapide, telles que les cellules de la moelle osseuse et celles des muqueuses digestives et rénales.
D’autres sont non doses-dépendants telles que la photosensibilisation et la toxicité pulmonaire.
Les toxicités associées au MTX-HD ne sont pas toujours associé à une concentration sanguine élevée
du médicament, mais plutôt à la durée de l'exposition. Par exemple, des niveaux aussi bas que 0,01
mmol/L pendant plus de 24 heures sont associée à une suppression significative de la moelle osseuse.
4.1 Insuffisance rénale aiguë
Dans 2 à 12% des cas, une toxicité rénale est retrouvée qui retarde l’élimination du MTX et potentialise
ces autres toxicités notamment hématologiques [62].
Elle se traduit par une nécrose tubulaire aiguë par cristallisation du MTX et de son métabolite. Ce
phénomène est d’autant plus important que la concentration plasmatique du MTX est élevée et que le
pH urinaire est faible. Cette toxicité peut entrainer une insuffisance rénale aiguë (IRA), réversible,
prolongeant l’hospitalisation du patient.
L’incidence d’une néphrotoxicité, définie par une toxicité égale ou supérieure à un grade 2 selon la
CTCAE [71], est retrouvée à 5,7% pour 462 patients dans une étude mono-centrique rétrospective
française chez des patients traités par MTX-HD pour un lymphome ou une leucémie aiguë [72]. Wiczer
et coll. ont rapporté une incidence de 10,7% dans une étude rétrospective américaine incluant 170
patients traités pour lymphome ou leucémie [63]. May et al. quant à eux, pour 151 patients traités pour
lymphome ont retrouvé une incidence de 9% [73].
4.2 Toxicité neurologique
Le MTX interfère avec des réactions de transméthylation qui ont lieu dans le processus de formation de
la myéline notamment. Des complications neurologiques en découlent [74,75] :
36
- Aiguës : leuco-encéphalopathie débutant par une insomnie puis pouvant conduire vers la confusion,
stupeur, agitation et peut aller jusqu’à la crise comitiale généralisée
- Retardées : leuco-encéphalopathie nécrosante pouvant apparaître plusieurs mois après le traitement.
4.3 Toxicité hématologique
Par son mécanisme d’action, le MTX peut engendrer une myélosuppression, favorisée par un retard
d’élimination et qui se traduit par une thrombopénie suivie d’une leuco-neutropénie à progression
rapide. Ces cytopénies peuvent être sévères [76].
4.4 Toxicité pour les muqueuses
Des ulcérations superficielles souvent très douloureuses peuvent devenir une toxicité dose-limitante et
nécessiter l’utilisation d'opioïdes. Ces mucites post MTX-HD sont causées par des dommages cellulaires
au niveau de cellules à division rapide telles que les cellules épithéliales retrouvées le long du tractus
gastro-intestinal. Le mécanisme de ces dommages est basé sur une cascade d'interactions cellulaires et
tissulaires impliquant l'endothélium, la matrice extracellulaire et des métalloprotéinases [77].
4.5 Toxicité pulmonaire
Des signes pulmonaires tels qu'une toux, une douleur thoracique, une dyspnée, une hypoxie, un infiltrat
sur une radiographie du thorax, ou une pneumopathie non spécifique peuvent être apparaître pendant le
traitement par MTX [64]
Des pneumopathies immunoallergiques pouvant évoluer vers la fibrose pulmonaire peuvent être
observées et nécessiter une corticothérapie.
4.6 Toxicité hépatique
La cytolyse est l’anomalie hépatique la plus fréquemment rencontrée lors d’un traitement par MTX-HD.
Elle disparaît généralement à l’arrêt du traitement et ne contre-indique pas l’utilisation de MTX. De
nombreuses études ont cependant montré qu’un traitement prolongé par MTX pouvait induire une
fibrose hépatique. La prévalence de la fibrose varie de 0 à 33 % et le risque de cirrhose de 0% à 26 %
[78].
5. Modalités d’utilisation / Prévention des Toxicités
Pour prévenir ces toxicités, la prescription, l’administration et le suivi des patients traité par MTX-HD
requiert des précautions strictes et doit être réalisée en milieu spécialisé.
37
Les modalités d’administration peuvent varier selon les protocoles, mais des conditions rigoureuses
d’hydratation alcaline, de diurèse forcée, de surveillance clinique, biologique, et de « sauvetage » par
l’acide folinique sont dans tous les cas indispensables.
5.1 Hyperhydratation et alcalinisation des urines
De par sa voie d’élimination, le principal effet indésirable du MTX est une toxicité rénale. Elle peut se
traduire par une nécrose tubulaire aigue par cristallisation du MTX et de son métabolite. Ce
phénomène est d’autant plus important que la concentration plasmatique du MTX est élevée et que le
pH urinaire est faible.
En effet, le MTX est un acide faible bicarboxylique dont le pKa est égal à 4,8. La solubilité du MTX
dans l'urine humaine est directement proportionnelle au pH. Le MTX et son métabolite précipitent dans
l'urine acide (pH < 5,5). L’augmentation, par exemple, du pH urinaire de 6 à 7 multiplie par un facteur
de 5 à 8 fois la solubilité du MTX et de ses métabolites [62].
Figure 13 : Équilibre entre forme ionisée et forme non ionisée du MTX selon le pH [84].
Une hyperhydratation alcaline (environ 2,5-3,5 L/m²/jour) permet ainsi d’optimiser l’élimination rénale
du MTX et du 7-OH-MTX en augmentant le débit de filtration glomérulaire et d’éviter sa précipitation
intra-tubulaire.
Elle est généralement composée de deux tiers de chlorure de sodium 0,9% et d’un tiers de bicarbonate
de sodium à 1,4%. Elle est débutée dans les 8 à 12h précédent la perfusion de MTX et est à maintenir
jusqu’à élimination de ce dernier.
Le pH urinaire ne doit pas être inférieur à 7 avant de débuter la cure de MTX et il est ensuite mesuré à
chaque miction. S’il apparait inférieur à 7, une alcalinisation supplémentaire par bicarbonate de sodium
à 1,4% est prescrite. Ce rattrapage est également à poursuivre jusqu’à élimination complète du MTX.
Ainsi une surveillance stricte de l'apport liquidien et des diurèses est recommandée pendant et après
l'administration de méthotrexate.
La prescription d’Acétazolamide, inhibiteur de l’anhydrase carbonique, de 250 à 500 mg est à
privilégier lors d’anomalies de la diurèse, par rapport aux diurétiques classiques comme le furosémide
[85]. En effet, l’Acétazolamide en plus de ses propriétés diurétiques a la capacité d’alcaliniser les urines
sans augmenter le pH sanguin [86].
38
5.2 Bilan médicamenteux et arrêt des médicaments à risque
Du fait de son élimination rénale évoquée précédemment et surtout par sa sécrétion tubulaire active le
MTX est l’objet de nombreuses interactions médicamenteuses, pour la plupart d’ordre
pharmacocinétique.
Les médicaments diminuant l’excrétion tubulaire rénale du MTX et les médicaments néphrotoxiques
sont les principaux médicaments incriminés. Ils doivent être arrêtés pendant la cure de MTX ; le délai
entre la dernière prise d’un de ces médicaments et le début du MTX, est fonction de la demi-vie du
médicament concerné.
Toutes les interactions du MTX seront détaillées dans la prochaine partie.
5.3 Le suivi de la concentration sanguine
Le MTX peut être dosé et les concentrations sériques mesurées en μmol/l sont utilisées afin de suivre
l’élimination du MTX et de prévenir la toxicité dans le cas d’une élimination retardée.
La méthotrexatémie est le plus souvent réalisée par techniques immunoenzymatiques ou
immunofluorescentes (Enzyme multiplied immunoassay technique (EMIT) ou Fluorescence
polarization immunoassay (FPIA)), ou bien, plus rarement, par HPLC (chromatographie liquide haute
performance) qui reste la technique la plus sensible et la plus spécifique bien que difficile à mettre en
œuvre [57].
Ce dosage chez l’adulte, est débuté, selon les protocoles utilisés, 24 à 36 heures après le début de la
perfusion IV. Des dosages sont ensuite réalisés à 24 heures d’intervalle jusqu’à atteindre une
concentration plasmatique inférieure à 0,05-0,1 µmol/L.
Une élimination est considérée comme retardée si la méthotrexatémie à 24h/36h est supérieure ou égale
à 10 µmol/L ou à 1 µmol/L à 48h ou à 0.10 µmol/L à 72h [62,74,79,80].
Ainsi, le suivi thérapeutique du méthotrexate administré à haute dose fait l’objet d’un consensus général
et est recommandé en termes de contrôle de la toxicité. Il permet d’une part d’apprécier la cinétique
d’élimination du MTX et d’autre part d’adapter les mesures correctives dès qu’un retard d’élimination
est objectivé.
Parmi ces mesures correctives, le « sauvetage par acide folinique » est une des mesures indispensables.
5.4 Le sauvetage par acide folinique
L’acide folinique reconstitue la réserve cellulaire de folates réduits et rétablit la synthèse des nucléotides
(figure 12). Il permet ainsi de réduire la toxicité du MTX.
39
L’acide folinique est un dérivé de l'acide L-glutamique, qui est un mélange racémique de dérivés
dextrogyre et lévogyre. Le lévofolinate de calcium, forme lévogyre (L), est la forme active du racémique
DL-acide folinique [64].
Il est administré 24 à 36 heures après l’administration du MTX selon les protocoles (délai jugé
suffisant pour obtenir un effet cytotoxique sans exposer le patient à une toxicité trop importante) et sa
posologie est adaptée en fonction de la méthotrexatémie. Les posologies usuelles citées dans la
littérature vont de 10 à 30 mg/m2 toutes les 6 heures (le réseau LOC recommande par exemple 15mg/m2)
[62,64,74,81].
À noter que le RCP du folinate de calcium recommande pour l’utilisation de doses de MTX >1,5g/m²,
la posologie d’acide folinique (chez un patient normo-rénal) recommandée est de 50 mg/m² toutes les
6h, jusqu’à obtenir une méthotrexatémie < 0,10 µmol/L à 72h [82].
Enfin, des abaques existent afin d’adapter la dose d’acide folinique en fonction de la méthotréxatémie
(protocole GRAALL, réseau LOC [68]) et il existe également une possibilité d’adapter les doses selon
la formule suivante : (rapport entre la méthotrexatémie observée et la méthotrexatémie autorisée)
x 40 = dose journalière d’acide folinique en milligrammes [83].
6. Retard d’élimination / Surdosages
6.1 Facteurs de risque
De nombreux auteurs ont étudié les facteurs de risque associés à une élimination retardée du MTX et à
l’apparition d’une toxicité rénale.
Ces différents facteurs de risque sont résumés dans le tableau 1.
Ils sont évoqués par les auteurs par une connaissance préalable de la physiopathologie de la toxicité
rénale du MTX et par des études rétrospectives des patients traités par MTX dans leur centre. Le nombre
de patients et de cycles analysés varient d’une étude à l’autre. Certains facteurs de risque sont seulement
issus d’observation sur un nombre limité de patients.
Dans un nombre limité d’études, les facteurs de risque sont identifiés par régression linéaire, régression
logistique ou par l’utilisation du modèle de Cox.
40
Tableau 1 : Facteurs de risque associés à une élimination retardée du MTX et à une toxicité rénale
Liés au patient
Âge > 50ans
Sexe masculin
IMC > 25 kg/m²
3ème secteur : ascite, œdème, épanchement pleural, liquide intracrânien
Antécédents de toxicité rénale
[62,63,73]
Biologiques / Génétiques
Clairance de la créatinine < 60 mL/min
Hypoalbuminémie
Anomalies hépatiques
Polymorphismes génétiques au niveau des transporteurs du MTX : SLCO1B1,
SLC19A1, MTHFR, ABCC2, ABCG2, allèle T du MTHFR C677T
Hyperhomocystéinémie
[62,63,73]
[63,89]
[63]
[62,80,90]
[62]
Liés au MTX
Exposition cumulative (à partir du 4ème cycle)
Dose de méthotrexate > 3,5 g / m2
Perfusion courte
[63]
[63]
[63,85]
Pendant la cure
Diarrhées / Vomissements
Infection à C.difficile
Polyuries / Hypovolémie / Hypoperfusion rénale
Fièvre
pH urinaire < 7
Apport hydrique < 3L/m²
Courte durée de pré-hydratation
Acide folinique par voie orale
Alimentation acidifiant les urines : Coca-cola, fromage, viande, riz blanc
[63,85]
[63]
[62]
[80]
[63]
[63]
[90]
[63]
[91]
Interactions médicamenteuses
IPP
Furosémide
Pénicillines
[63,73,84,85]
41
6.2 Surdosages
De nombreux cas de surdosage au MTX sont décrits et définis par une méthotrexatémie à 24h supérieure
ou égale à 10 µmol/L ou à 1 µmol/L à 48h ou à 0.10 µmol/L à 72h associée ou non à une augmentation
d’au moins 1,5 fois la valeur de la créatinine de base.
Le MTX étant dialysable, l’une des alternatives thérapeutiques en cas d’intoxication sévère par le MTX
est la dialyse. Différentes méthodes de dialyse ont été décrites dans plusieurs cas d’intoxication :
hémodialyse séquentielle, hémofiltration et hémodialyse à flux continu [87]. Cependant, le recours à la
dialyse, quelle que soit la technique utilisée, expose à un effet rebond post-dialyse. Ce dernier peut aller
jusqu’à une augmentation de 90 à 100 % de la concentration avant dialyse. Il est dû à une redistribution
du MTX des compartiments tissulaires et intracellulaires vers le compartiment sanguin [57].
Le traitement, le plus récent et le plus spécifique, dans la prise en charge d’une intoxication sévère au
MTX, est la carboxypeptidase G2 (CPDG2 ou glucarpidase). C’est une métalloenzyme à zinc qui
hydrolyse le MTX en acide glutamique et en un dérivé de l’acide ptéroïque, l’acide diamino-
méthylptéroïque (ADAMP), tous deux inactifs et non toxiques. Cet antidote est disponible en France,
commercialisé sous le nom Voraxaze® et sous autorisation temporaire d’utilisation (ATU) nominative.
Il s’administre par voie IV à une posologie de 50 UI/kg sans dépasser 4000UI. Le coût pour un patient
s’élève à 80 000 euros. Le Voraxaze® peut entrainer une diminution de la concentration plasmatique du
MTX de plus de 90 % en 15 minutes [57,85].
Une analyse rétrospective menée par Widemann et coll. [88] a démontré l’intérêt de la glucarpidase dans
la prise en charge des IRA induites par le MTX-HD. Les résultats sur 100 patients recrutés sur 7 ans
ayant tous reçu de la glucarpidase, montrent une diminution du MTX sérique élevée (moyenne de 98,7
%). Sur les 12 décès observés, six sont reliés à la toxicité du MTX, dont cinq avaient reçu une dose
d’acide folinique inadéquate. Pour le sixième patient, l’administration d’acide folinique avait été arrêtée
trop tôt.
Enfin, il est à noter que l’ADAMP présente une réaction croisée avec le MTX lorsque l’on utilise la
méthode immuno-enzymatique classique pour doser les concentrations sériques de MTX en circulation.
À la suite de l’utilisation du Voraxaze® la présence de ce métabolite peut donc fausser les résultats des
dosages sanguins de MTX. Seul un dosage réalisé par HPLC permet de différencier le MTX de
l’ADAMP après administration de l’antidote.
Compte tenu du coût du traitement de référence en cas de surdosage, l’identification des facteurs de
risque semble primordiale et notamment l’identification des interactions médicamenteuses que nous
allons détailler maintenant.
42
II. Interactions médicamenteuses
Il a été décrit que 20 à 30% des effets indésirables liés aux médicaments sont causés par des interactions
médicamenteuses [2]. Par ailleurs, l’incidence des interactions médicamenteuses peut varier d’environ
10 % à plus de 60 % chez les patients atteints de cancer, selon la localisation tumorale et la prise en
charge du patient (ambulatoire ou hospitalisation) [92].
Par sa marge thérapeutique étroite et son élimination rénale, beaucoup d’interactions concernant le MTX
ont été décrites. D’ordre principalement pharmacocinétique, elles font intervenir les transporteurs
membranaires. Du fait des avancées récentes de la pharmacologie sur le rôle de ces transporteurs, ces
interactions et surtout leurs mécanismes, ne sont pas décrit dans les RCP des spécialités.
Nous allons décrire les interactions médicamenteuses impliquant le MTX en commençant par les
interactions pharmacodynamiques pour ensuite s’attarder sur les interactions pharmacocinétiques et
notamment celle impliquant la sécrétion tubulaire.
1. Interactions pharmacodynamiques
1.1 Triméthoprime - Sulfaméthoxazole
L’interaction du MTX avec le Triméthoprime-Sulfaméthoxazole est certainement la plus connue. Elle
est retrouvée dans les RCP des 2 produits et également dans le thésaurus des interactions
médicamenteuses de l’ANSM comme contre-indication [93].
Le mécanisme est une augmentation de la toxicité hématologique du MTX par inhibition additive de la
DHFR. Cette interaction est connue depuis 1987 [94] mais des cas graves voir fatals d’utilisations sont
encore rapportés [95–99].
Quelques auteurs relatent cependant, sur la base d’études rétrospectives, la possible utilisation du
Cotrimoxazole (Sulfaméthoxazole/Triméthoprime) en dose préventive, trois fois par semaine pour la
prévention de la pneumocystose, en association avec le MTX [100,101].
2. Interactions pharmacocinétiques
2.1 Liaison aux protéines plasmatiques
Un certain nombre d'articles ont été publiés dans la littérature et remettent en question l'importance
clinique du déplacement d’un médicament de sa liaison aux protéines plasmatiques [102–104].
Cependant, il a été décrit des interactions entre le MTX et des molécules fortement liées à l’albumine
telles que les AINS, l’aspirine, les pénicillines, les sulfamides antibactériens et le kétoconazole
[94,105,106].
43
2.2 Métabolisme hépatique
Le MTX subit un métabolisme hépatique faible pourtant une étude incluant 716 enfants atteints de LAL
a montré qu’une clairance plus rapide du MTX était retrouvé parmi les enfants sous antiépileptiques
inducteurs enzymatiques (phénytoïne, carbamazépime et phénobarbital) réduisant l’efficacité du
MTX et la survie des enfants dans le groupe antiépileptiques [107].
Cette interaction au niveau hépatique a besoin d’être mieux étudiée et plus rapportée.
2.3 Élimination rénale
Médicaments néphrotoxiques
Le RCP du MTX mentionne les médicaments ayant une toxicité rénale propre comme une association
déconseillée. Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste
iodés, les aminosides, les organoplatines, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les
«ciclovirs », la ciclosporine ou le tacrolimus [64].
Le mécanisme de cette interaction est une diminution de la filtration glomérulaire entrainant une
diminution de la clairance du MTX.
L’acide acétylsalicylique et le triméthoprime sont également retrouvés dans cette catégorie comme
contre-indication.
Le thésaurus de l’ANSM rajoute quant à lui : les AINS et les inhibiteurs de la pompe à protons comme
association déconseillée.
Blum et coll. décrivent le cas d’une toxicité rénale chez un patient traité par MTX-HD et vancomycine
mais le mécanisme de cette interaction n’est pas expliqué [108].
Sécrétion tubulaire et transporteurs : Généralités
La sécrétion tubulaire, à l’inverse du processus de filtration glomérulaire, est un processus actif
impliquant de nombreux transporteurs et jouant un rôle important dans l’excrétion rénale de certains
médicaments.
La fonction de sécrétion tubulaire repose sur la participation de transporteurs d’influx situés à la
membrane basolatérale des cellules proximales appartenant pour la plupart, à la superfamille SLC
(OAT1, OAT3, OCT2, OATP4C1) et de transporteurs d’efflux au pôle luminal (MRP2, MRP4,
BCRP, MDR1, MATE1, MATE2K).
44
Figure 14 : Les transporteurs exprimés par les cellules tubulaires rénales lors du phénomène de sécrétion
[109].
Comme vu dans les éléments cinétiques ci-dessus le MTX est un substrat des transporteurs OAT1,
OAT3, OATP4C1, MRP2, MRP4 et BCRP.
La sécrétion tubulaire étant d'une part saturable, et d'autre part caractérisée par des antagonismes, le
plus souvent de type compétitif, entre substrats d'un même groupe, peut donc être à l'origine
d'interactions médicamenteuses.
Probénécide
Le probénécide est le premier médicament décrit comme un inhibiteur puissant de nombreux
transporteurs des familles OAT, OATP et MRP. Il est utilisé dès les années 1950 pour retarder
l’élimination de l’amoxicilline et prolonger son efficacité antibiotique.
Le probénécide est ainsi contre-indiquée avec le MTX par inhibition de sa sécrétion tubulaire [64,93].
Pénicillines
Les pénicillines sont éliminées à 80% par sécrétion rénale et sont des substrats et inhibiteurs des
transporteurs OAT1, OAT3 et MRP4.
Leur association est déconseillée avec le MTX par inhibition de sa sécrétion tubulaire [64,93,110].
AINS
On a longtemps cru que l’interaction entre le MTX et les AINS était due d’une part au déplacement de
la liaison aux protéines plasmatiques et d’autre part à la diminution du débit de filtration glomérulaire.
On sait aujourd’hui que cette interaction implique en grand partie les transporteurs car les AINS inhibent
les transporteurs OAT1, OAT3, MRP2 et MRP4 [55,111].
Leur association est déconseillé avec le MTX dans le thésaurus de l’ANSM mais le mécanisme identifié
est la diminution de l’élimination rénale, le terme de sécrétion tubulaire n’est pas retrouvé [93].
Inhibiteurs de la pompe à protons
L’interaction inhibiteur de la pompe à protons (IPP)/MTX est une interaction largement documentée
dans la littérature [63,72,81,84,112–126]. La première évocation d’une possible interaction est retrouvée
dès 1993 avec un rapport de cas sur un patient traité par MTX et IPP pour un ostéosarcome [116].
Boerrigter et coll. ont quant à eux réalisé une étude non-interventionnelle rétrospective de cohorte sur
l’interaction entre le MTX-HD et les IPP. Sur 89 cycles, la co-administration d’un IPP était
Pôle basal Pôle luminal Pôle basal Pôle luminal
45
significativement plus élevée dans le groupe à élimination retardée que dans le groupe à élimination
normale [112].
Santucci et coll., de la même manière, sur un total de 197 cycles de MTX-HD ont retrouvé la co-
prescription avec un IPP pour 53% des cycles avec élimination retardée contre 15% des cycles sans
élimination retardée concluant à un facteur de risque majeur d’élimination retardée (OR = 6,66).
La co-prescription d’IPP au MTX augmente le risque d’élimination retardée de 2 à 6,6 fois selon les
études analysées.
Le mécanisme identifié est une inhibition des transporteurs BCRP, OAT1, OAT3 ou encore MRP
par les IPP [119,127] .
L’association est ainsi retrouvée comme association déconseillée dans le thésaurus de l’ANSM.
La FDA à la suite de nombreux cas déclarés à la pharmacovigilance a ajouté la mention d’interaction
avec les IPP sur les étiquettes de MTX et recommande l’utilisation d’anti-H2 lors d’une cure de MTX-
HD [113].
Des études contradictoires sont cependant également retrouvées :
En effet, Reeves et coll., avec une étude rétrospective de 201 cycles, bien que relevant des écarts de
concentration plasmatique en MTX significative avant la mise en évidence d’un effet de groupe, suggère
qu'il n'y a pas d'association significative entre l'utilisation concomitante d’IPP et le MTX-HD [128].
Enfin, Ranchon et coll., sur une cohorte de 412 cycles, retrouve un retard d’élimination dans 20,5% des
cycles avec IPP, 21,9% des cycles avec la ranitidine et 19,4% des cycles sans IPP ni ranitidine concluant
à une association non significative (p = 0,89) [126].
Antibiotiques
En plus des pénicillines, l’association déconseillée du MTX et de la Ciprofloxacine a été bien décrite
[64,93,129–132]. Le mécanisme identifié est une diminution de la sécrétion tubulaire du MTX mais les
transporteurs restent cependant encore mal identifiés.
Concernant la Pipéracilline/tazobactam et l’Oxacilline, seul des rapports de cas sont retrouvés et le
mécanisme identifié serait une compétition au niveau de OAT1 et OAT3 [133–135].
La Ceftriaxone, présentant une élimination biliaire et peu d’affinités pour les transporteurs d’anions
organiques est à privilégier dans l’utilisation des bêtalactamines [136].
Furosémide
Une étude récente met en évidence que le furosémide est un inhibiteur puissant des transporteurs OAT1
et OAT3 [111]. De plus, des études de cohorte rétrospective retrouvent que sa co-prescription avec le
MTX est un facteur de risque d’élimination retardée [59,74,82,85].
46
Ainsi, les interactions médicamenteuses avec le MTX sont nombreuses et les systèmes de sécrétion
tubulaire active d'anions et de cations organiques jouent un rôle important.
Les connaissances sur les différents transporteurs et leurs rôles dans les interactions médicamenteuses
sont cependant encore récents et méconnus des prescripteurs car ces interactions ne sont pas reportées
dans les résumés des caractéristiques du produit.
Dans la partie suivante nous allons décrire le cas d’un surdosage au MTX-HD avec mise en évidence
d’interactions médicamenteuses qui nous a conduit à mettre en place entre autres, un outil prédictif
d’interactions pour la validation du MTX haute dose.
III. RMM et actions correctives au CHRO
1. Le CHRO
Au Centre Hospitalier Régional d’Orléans, l’unité de reconstitution des chimiothérapies est installée à
proximité des services cliniques depuis le 14 septembre 2015.
Le service d’hématologie clinique et thérapie cellulaire est composé de dix hématologues. Les patients
sont pris en charge sur 3 secteurs : l’hôpital de jour qui accueille environ 18 patients par jour, le secteur
d’hospitalisation conventionnel composé de 20 lits dont six chambres à sas et l’Unité de Soins Intensifs
d’hématologie (USIH) composé de dix lits en secteur protégé et fermé.
La préparation d’anticancéreux est réalisée pour 21 UF de l’hôpital et un centre associé. L’activité de
production en 2017 était de 32 248 chimiothérapies. L’équipe de l’URC est constituée de 6 ETP
préparateurs, 2 ETP pharmaciens praticien attaché (et un interne selon les semestres) et 1 ETP
pharmacien praticien hospitalier responsable de l’URC.
1.1 Validation pharmaceutique de la chimiothérapie
La validation pharmaceutique de la chimiothérapie est réalisée sur le logiciel Chimio®. Le choix du
protocole, l’inclusion, le schéma thérapeutique et les posologies sont validées pharmaceutiquement
avec le logiciel de chimiothérapie. Le plan d’administration est imprimé, annoté au besoin et rangé dans
le dossier patient papier avec les plans d’administration précédent. Cette validation est réalisée la
majeure partie du temps par un pharmacien attaché pouvant être aidé et/ou remplacé par l’interne en
pharmacie ou le pharmacien responsable. Un deuxième pharmacien est en zone d’atmosphère contrôlée
pour imprimer les fiches de fabrication et gérer la production.
1.2 Pharmacie clinique onco-hématologique
La validation pharmaceutique des traitements hors chimiothérapies des patients en hospitalisation est
effectuée sur le logiciel Actipidos® et sur CristaLink® depuis Juin 2018. La validation du service
47
d’hématologie est réalisée une fois par semaine par un interne en pharmacie en stage avec l’agrément
108 : pharmacie clinique sous la responsabilité d’un pharmacien « pharmacie clinique » validant quant
à lui les services d’oncologie. Ces 2 intervenants ne sont pas présents dans les services de soins et
valident les prescriptions depuis la pharmacie « délocalisée ». Une visite hebdomadaire dans les services
de soins en hématologie est en train de se mettre en place depuis le mois de Juin 2018.
Le pharmacien responsable de l’URC quant à lui, participe aux RCP hebdomadaires en hématologie,
analyse les EI déclarés par les services d’oncologie et d’hématologie et déclare les EI à la
pharmacovigilance. Il est également l’interlocuteur privilégié pour répondre aux questions médicales et
infirmières concernant les médicaments anticancéreux. De plus, il gère le thésaurus des DCI et des
protocoles de la base CHIMIO®.
La base comprend pour chaque DCI les informations de la monographie avec notamment les
interactions, les incompatibilités et les adaptations de posologies (en fonction de la fonction rénale,
hépatique, et des effets secondaires hématologiques ou autres). Les protocoles validés avec un médecin
prescripteur intègrent la prémédication, l’hydratation et la surveillance. La formation à l’outil
CHIMIO® est réalisée par le pharmacien responsable chaque semestre et à la demande de nouveaux
arrivant. Lors de cette formation, le pharmacien explique comment accéder aux informations de la DCI
dans CHIMIO® et diffuse en version papier les protocoles ressources de l’établissement (gestion
extravasation, protocoles antiémétiques OMEDIT, déclaration EI, système sécurisé d’administration
d’une chimiothérapie).
2. RMM autour d’un cas
Comme vu en introduction, trois cas de surdosage en méthotrexate haute dose (MTX-HD), courant de
l’année 2016, avec recours à l’antidote, ont déclenché la réalisation d'une revue de morbi-mortalité
(RMM) dans le service d’hématologie en décembre 2016.
Le cas de M.N (dernier patient surdosé) a été analysé selon le principe d’une RMM et a permis
d’identifier des non-conformités dans la prise en charge, associées à des facteurs influents [32].
2.1 Observation / Chronologie de l’évènement
Un patient, de 25 ans de 2m² traité pour une LAL selon le protocole FRALLE est hospitalisé pour sa
troisième cure de MTX à la dose de 10 grammes, perfusé sur 24h.
Sa biologie d’entrée est normale avec une créatininémie à 65 µmol/L (N = 65-120 µmol/L), une
protéinémie à 63g/L (N = 65 - 80 g/L) et une albuminémie à 39g/L (38 - 48 g/L).
Le méthotrexate est commencé 48h après son entrée avec hyperhydratation alcaline sur 24h (3L de
NaCL 0,9% et 1,5L de bicarbonate de sodium 1.4%), surveillance de la diurèse et du pH urinaire.
48
Un rattrapage d’alcalinisation par bicarbonate de sodium 8,4% 50mL selon le pH urinaire et
Acétazolamide 250 mg selon les conditions de diurèse sont prescrites selon les pratiques du service.
À H24, face à une méthotrexatémie de 204 µmol/L (N < 10 µmol/L) et une créatininémie à 174 µmol/L
(> 2,5 valeur basale), les mesures d’hyperhydratation alcalines sont renforcées. Le sauvetage par acide
folinique est débuté dès H30 avec une dose de 50 mg augmentée ensuite à 100 mg.
À H48, le dosage du MTX à 28,8 µmol/L (>10 µmol/l) et la créatininémie à 212 µmol/L (> 3 valeur
basale) déclenchent la prescription de Glucarpidase,Voraxaze® sous ATU. La créatininémie est
normalisée à J14 et le dosage à J15.
Figure 15 : Résumé de l’observation de M.N
Figure 16 : Évolution de la créatinémie et de la méthotréxatémie pour le cas de M.N
Le cas est rapporté au service de la pharmacovigilance du CHU de Tours.
Patient
M.N 25 ans 94kg SC = 2m²
LAL en rechute
MTX 5g/m² en continu sur 24h
Protocole FRALLE 2000
Hospitalisation pour interphase
Traitement d’entrée
Cotrimoxazole 3x/semaine
Pantoprazole 40mg 1cp le soir
Alprazolam 0,25mg 3x/jour
Escitalopram 5mg le matin
Valaciclovir 500mg matin et soir
Biologie à l’entrée :
Créat : 65µmol/L (N=65-120 µmol/L)
Cl : 137ml/min/1,73m²
(N = 90 - 140 mL/min)
Protéines : 63g/L (N = 65 - 80 g/L)
Albumine : 39g/L (N = 38 - 48 g/L)
Potassium : 3,3mmol/L
(N = 3,5 - 4.5mmol/L)
Prescriptions associées au MTX
Hyperhydratation : 3L NaCl 0,9% + 1,5L de bicarbonate 1,4% sur 24h
Alcalinisation urinaire : Bicar 8,4% 50mL si pH urinaire < 7,5 => 8 rattrapages effectués
Surveillance de la diurèse : prescription Acétazolamide 250mg si diurèse < au 1/3 du volume perfusé => 3
administrations
Acide folinique : début à H28 au lieu de H36 de 50mg/6h puis 100mg/6h à H36
Voraxaze
49
2.2 Non conformités
Des écarts sont identifiés lors de la concertation pluridisciplinaire (hématologues, cadre de santé,
infirmières, pharmacien, biologiste). Des non-conformités sont retrouvées notamment dans la mise en
place des mesures de prévention des toxicités du MTX-HD :
- la présence d’interactions médicamenteuses : prescription de MTX associée avec des médicaments
diminuant son excrétion tubulaire rénale (substrats/inhibiteurs des transporteurs OAT) avec l’arrêt tardif
du Cotrimoxazole à J-2 ; la prescription concomitante de Valaciclovir et de Pantroprazole ainsi que la
prescription d’Amoxicilline à J5 (interactions confirmées par la pharmacovigilance)
- l’hyperhydratation insuffisante : prescription de 4,5L au lieu de 6L pour une surface corporelle de
2m²
- l’alcalinisation urinaire insuffisante : apport faible en bicarbonate et dosage inapproprié par rapport
au protocole type LAL et prescription d’Acétazolamide non respectée par rapport à la diurèse
- le sauvetage par acide folinique insuffisant : posologie débutée à doses faibles
- le suivi de la méthotrexatémie inadapté post-Voraxaze® : utilisation d’une méthode de dosage
classique
2.3 Facteurs influents
Les facteurs influents ont été recherchés pour chaque non-conformité. Ces facteurs pouvaient être liés à
l’environnement, à des facteurs techniques ou organisationnels ou encore à des facteurs humains.
Les facteurs influents retrouvés sont :
Facteurs humains :
- une méconnaissance de la cinétique médicamenteuse et des facteurs influant sur la cinétique du MTX
- des difficultés au recueil de la diurèse : patient déambulant fréquemment
- la transposition d’un protocole enfant à l’adulte (hydratation mentionnée dans le protocole insuffisante
pour un jeune adulte avec une SC élevée)
- une méconnaissance de l’interférence ADAMP et MTX par méthode de dosage classique
Facteurs techniques :
- une validation pharmaceutique du MTX séparée des autres traitements (multiplicité des supports de
prescription) comme évoquée en Partie 2
Facteur environnemental :
- Méthode HPLC non disponible CHRO (envoi à St Etienne par taxi)
50
2.4 Bilan – Propositions
La RMM a permis de mettre en évidence des dysfonctionnements à toutes les étapes de la prise en
charge par MTX-HD.
Les mesures correctives proposées sont l'instauration de supports de bon usage du MTX-HD pour
les différents professionnels de santé :
- pour les médecins : un support sur la sensibilisation aux interactions et à la pharmacocinétique avec
proposition d’arrêt ou substitution des médicaments interagissant avec la cinétique du MTX
- pour les infirmiers et aides-soignants : une fiche de bon usage pour l’hyperhydratation, la conduite à
tenir pour les rattrapages du pH urinaire et de la diurèse et fiche de surveillance des apports et sorties
hydriques
- pour les pharmaciens : l’instauration d'une check-list pour validation pharmaceutique avant chaque
MTX-HD avec les facteurs de risque identifiés (patient, biologie, interactions) et le suivi du patient tout
le long de son hospitalisation
- pour les biologistes : envisager la faisabilité de la réalisation de la méthode de dosage post-Voraxaze
au CHRO
3. Mesures correctives
3.1 Fiche de bon usage
Pour répondre au besoin mis en évidence lors de la RMM, une fiche de bon usage institutionnelle pour
tous les professionnels de santé a été créée « Fiche de Bon Usage du Méthotrexate haute dose ».
Elle a été réalisée en collaboration avec un hématologue, sur la base de la littérature évoquée en partie
I, des modalités rencontrées dans les différents protocoles cliniques, et sur le recueil de pratiques
d’autres hôpitaux. Elle a été présentée aux équipes médicales à 2 reprises en avril et en juillet 2017 pour
une présentation à tous les hématologues du service. Elle a également été présentée aux équipes
infirmières en juillet 2017. La deuxième version est disponible sur la base documentaire du CHRO
(ANNEXE 2) et a été diffusé aux prescripteurs, cadres de santé et pharmaciens.
Elle reprend les différents éléments suivants :
Pharmacocinétique
Au vu de la méconnaissance des éléments pharmacocinétique du MTX identifiés lors de la RMM, nous
avons identifié les principales caractéristiques cinétiques du MTX dans la fiche de bon usage pour faire
le lien avec les différents éléments de prise en charge : possible accumulation au niveau du 3ème secteur
retardant son élimination (ascite, œdèmes…), élimination rénale par sécrétion tubulaire et précipitation
en milieu acide.
51
Bilan biologique et clinique
Les éléments biologiques et cliniques à vérifier avant l’initiation du traitement ont été formalisés avec
notamment :
- le calcul de la clairance de la créatinine pour évaluer la fonction rénale et adapter la dose de
MTX
- la réalisation d’un ionogramme pour évaluer l’état d’hydratation
- la vérification du bilan hépatique : ne pas débuter le cycle si ALAT > 10 fois la normale
- le dosage de l’albumine, l’hypoalbuminémie étant identifiée comme un facteur de risque de
surdosage
- la vérification de l’absence d’un syndrome de lyse tumorale et d’une hyperuricémie : cause
possible de précipitation
- la vérification de l’absence d’un 3ème secteur identifié comme facteur de risque d’élimination
retardée
Hyperhydratation et Alcalinisation
L’heure et la date du début de l’hyperhydratation ont été statué ainsi que sa composition et sa posologie :
3L/m²/jour à débuter au moins 8h avant la perfusion de MTX. Pour les perfusions de MTX supérieures
à 24h cette hyperhydratation est à débuter la veille. À la suite de questions du personnel infirmier, il a
été ajouté de ne pas arrêter l’hydratation pendant le passage du MTX et d’arrêter le bicarbonate pendant
la perfusion d’Ifosfamide ou de Cyclophosphamide si le MTX est en association (protocole R-CHOP
MTX par exemple).
Organisation et logistique
Afin d’optimiser la prise en charge et de pouvoir corriger rapidement d’éventuelles anomalies, les
modalités horaires des mesures de prévention ont été formalisées ainsi que l’heure du début de la
perfusion du MTX.
Il a été convenu de quantifier la 1ère diurèse 4h après le début de l’hydratation pour permettre un
réajustement hydrique au besoin (diurèse des 4h < 1/6 des entrées IV). La quantification des diurèses
ultérieures est réalisée à heure fixe toutes les 4h : 12h, 16h, 20h, 00h, 4h et 8h. Le bilan entrée/sorties,
comprenant une estimation des boissons, doit être réalisé toutes les 8h. Si ce dernier est anormal (entrées
supérieures aux sorties) cela traduit une anomalie d’élimination nécessitant un « rattrapage de la
diurèse ».
Ces différents horaires ont été mis en place pour faciliter la surveillance en s’adaptant aux horaires
infirmiers et pour gagner en exhaustivité pour les calculs de la diurèse.
Il a été également convenu de débuter si possible la perfusion du méthotrexate à 6h du matin (du
lundi au mercredi) pour obtenir les premiers dosages de méthotrexate en période ouvrée hors week-
end et permettre une meilleure réactivité à l’adaptation de l’acide folinique.
52
Rattrapage de la diurèse
L’acétazolamide a été privilégié comme aide médicamenteuse au rattrapage de la diurèse en 1ère
intention tenant compte de sa moindre interaction avec le MTX et son action alcalinisante des urines.
L’administration d’Acétazolamide Diamox ® 250mg IV, dont la durée d’action est de 6h est prescrite
toutes les 8h conditionné au résultat du bilan entrée/sortie. En dernier recours, l’utilisation du
Furosémide Lasilix ® est possible si le patient présente une surcharge hydrosodée non contrôlée par le
Diamox ®, objectivée par une prise de poids. Le patient est à peser 2 fois par jour pour permettre une
meilleure réactivité et l’évaluation plus rapide d’une rétention hydrique.
Le furosémide est mentionné malgré l’interaction médicamenteuse pour permettre l’élimination d’un
3ème secteur identifié comme facteur de risque (rapport bénéfice/risque estimé comme favorable par les
médecins et pharmaciens).
Rattrapages du pH urinaire
Un pH urinaire est réalisé sur chaque miction et si ce dernier est inférieur à 7,5 une perfusion de
bicarbonate 1,4% à 6mL/kg est réalisée sur 30min. Le dosage de bicarbonates à 1,4% a été privilégié
par rapport au dosage de 8,4% afin d’éviter les contraintes et les risques liés à l’hyperosmolarité (voie
centrale exclusive, risque de nécrose).
Méthotréxatémie
Cinq temps de prélèvements sont spécifiés en fonction de la durée de la perfusion courte ou longue.
Deux points servent à l’estimation de la demie vie d’élimination du MTX : les temps H24 et H36. Il est
rappelé le fait de prélever sur voie périphérique (respect des bonnes pratiques de la chambre
implantable).
Arrêt des médicaments à risque
Au vu de la bibliographie retrouvée sur les interactions, nous recommandons une contre-indication des
IPP 24 heures avant et 72 heures après l’administration du MTX.
De la même façon, au vu de sa demi-vie, le Cotrimoxazole est contre-indiqué et il faut prévoir l’arrêt 3
jours avant administration du MTX soit une dernière prise le vendredi qui précède la chimiothérapie si
hospitalisation entre lundi et mercredi.
3.2 Check List de validation pharmaceutique et de suivi
Au niveau de la pharmacie, les modalités de validation du MTX ont été discutées. Une analyse
approfondie des prescriptions de MTX-HD a été mise en place par les pharmaciens et internes validant
les chimiothérapies au sein de l’URC. Une check-list reprenant les différents points à vérifier avant de
valider la cure a été créée et reprend notamment la vérification de l’hyperhydratation, du bilan
biologique et l’absence d’interaction (Figure 18). Cette fiche a fait l’objet de 4 versions depuis sa
création initiale pour codifier de façon uniforme la vérification des données pertinentes de la fiche de
53
bon usage. Le verso est utilisé pour réaliser le suivi du patient tout au long de l’hospitalisation jusqu’à
élimination du MTX. Elle est ensuite conservée dans le dossier patient.
Une formation expliquant les documents et leurs utilisations a été réalisée aux pharmaciens et nouveaux
internes en charge des validations à l’URC.
54
Figure 18 : Check List de validation du MTX-HD
55
3.3 Tableau prédictif d’interactions
Au vu de la bibliographie retrouvée pour la réalisation de la fiche de bon usage concernant les
interactions médicamenteuses, il nous a semblé utile de créer un second outil, sous forme de tableau
résumant la pharmacocinétique, à toutes les étapes, du MTX et ses interactions potentielles.
L’identification des molécules substrats et/ou inhibiteurs des transporteurs rénaux est à réaliser pour
envisager une potentielle interaction à ce niveau. La similarité du raisonnement établi pour le
métabolisme hépatique nous as conduit à créer un tableau, sur un modèle visuel analogue, aux tableaux
développés pour les cytochromes P450 [137].
Méthode
Une analyse rétrospective des données sur un an des patients traités par MTX-HD a été réalisé pour
identifier les médicaments prescrits chez les patients présentant un retard d’élimination.
Une revue de la littérature au moyen des moteurs de recherche Google scholar et Embase a été effectuée
: recherche d’études in vitro et in vivo sur la pharmacocinétique du MTX-HD (mots clés :
pharmacokinetics, drug interactions, methotrexate et drug tranporteurs) et sur la pharmacocinétique des
molécules identifiées lors du recueil. Pour chacune de ces molécules, une recherche avec les mots clés
: drug-drug interaction AND methotrexate AND nom de la molécule, a été effectuée pour rechercher
des publications d’interactions observées au niveau cellulaire, animal ou en clinique.
Un tableau à double entrée prédictif d’interaction a été créé.
Résultats
Quarante-huit publications sont retenues pour les 20 molécules identifiées dans l’analyse rétrospective.
Le tableau créé (tableau 2) se présente de la manière suivante : la 1ère colonne concerne le MTX avec
les 4 lignes Absorption/Distribution/Métabolisme/Élimination reprenant les données cinétiques
retrouvées dans la littérature et notamment les transporteurs utilisés.
En regard, les 20 colonnes suivantes reprennent les caractéristiques cinétiques des molécules
sélectionnées.
Un code couleur identifie le potentiel d’interaction à chaque étape de la cinétique :
- Vert : pas d’élément cinétique commun au MTX et à la molécule
- Orange : élément cinétique commun sans répercussion clinique décrite (pour l'étape de
distribution, un seuil supérieur à 90% de liaison aux protéines est considéré comme commun)
- Rouge : éléments cinétiques communs, au moins une référence sur une potentielle interaction
avec répercussion clinique ou présence dans le RCP
56
Tableau 2 : Tableau prédictif d’interaction pour validation des prescriptions de MTX-HD
METHOTREXATE HD Allopurinol Alprazolam Amoxicilline Aténolol Atorvastatine Ceftriaxone Ciprofloxacine Cotrimoxazole Digoxine Enalapril
Absorption : NA F=67 à 90% F = 90% F=80% / NA F = 50 à 60% / NA F = 12% / NA NA F = 70 à 80% / NA F=90% / NA F = 60% / NA F = 50 à 60%
Distribution :
- Diffusion tissulaire rapide : tropisme foie, rein, accumulation
3ème secteur
- Passage à traver la membrane cellulaire par un transport actif
(OAT, ATP binding cassette, protéines d'efflux MRP)
- Liaison aux protéines : 50% à l'albumine
Tissulaire : foie, intestin
LP faible
t1/2=2h
LP = 70%
t1/2=10 à 20h
Extracellulaire
LP = 20%
t1/2 = 3h
LP < 10%
t1/2 = 9h
LP > 95%
t1/2=12h
Tissulaire
LP (albumine) = 90%
t1/2 = 8h
Tissulaire, Intracellulaire
LP = 20 à 30%
t1/2 = 4 à 7h
Vd = 2 à 3L/kg
Extracellulaire et
Tissulaire
LP = 50-70%
t1/2=10h
5
LP = 20%
t1/2=34h
Vd = 5L/kg
LP = 50 à 60%
t1/2 = 11h
Métabolisme :
- hépatique : formation de 7-hydroxyMTX inactif par une
Aldehyde Oxydase
- intracellulaire (cellules néoplasiques, hépatocytes) : formation
de dérivés polyglutamates inhibiteurs de la DHFR
- intestinal : formation d'ADAMP par bactéries
Hépatique : formation
d'oxypurinol à 80%
Hépatique : CYP3A4 puis
glucuroconjugaison
Métabolite : hydroxy-
alprazolam
Aucun Minime Hépatique et intestinal :
CYP3A4 Intestinal Hépatique : CYP1A2
Hépatique : acétylation,
CYP2C9Hépatique : 10%
Hépatique :
enalaprilate par des
esterases
Elimination :
- 60-90% rénale sous forme inchangée :
=> filtration glomérulaire
=> réabsorption : OAT4, URAT1
=> sécrétion tubulaire active par transporteurs : OAT1, OAT3,
OATP4C1, MRP2, MRP4, BCRP, RFC-1
- <10% : élimination billiaire : OATP1B1, OATP1B3, MRP2, MRP3,
MRP4, BCRP
Rénale : OAT1, OAT3
Fécale 20%
Rénale : composés
inactifs hydrosolubles
OCT2, MATE2
Hépatique
Rénale 80% : filtration +
ST par OAT1, OAT3 et
MRP4
Biliaire
1 2
Rénale : OCT2, MATE1,
MATE2
Biliaire 60 à 98% :
OATPB1
Rénale faible : OAT3,
MRP2, MRP4
Rénale 60% : OAT1,
OAT3, OAT4
Biliaire 40%
Rénale : filtration et ST
OAT1, OAT3, BCRP,
MATE1, MATE2, pGp,
OATP1A2
Fécale
Biliaire
3 4
Rénale : filtration + ST par
BCRP, OCT2, MATE1,
MATE2, P-gp
Dérivés acétylés : risque
cristallisation
Biliaire
6
Rénale : OATP4C1,
BCRP, pGp
Rénale : OAT3, MRP2,
MRP4
Tableau prédictif d'interactions pour validation des prescriptions de MTX-HD
Légende : Abréviations / Couleurs Bibliographie
Substrat
Inhibiteur
Inhibiteur et substrat
ST : sécrétion tubulaire
NA : non applicable si administration IV
LP : liaision aux protéines
pas d'interaction
élément cinétique commun
élément cinétique commun + biblio
1 : Ronchera CL, Hernández T, Peris JE, Torres F, Granero L, Jiménez NV, et al. Pharmacokinetic interaction between high-dose methotrexate and amoxycillin. Ther Drug Monit. oct 1993;15(5):375 ‑9.
2 : Wiczer T, Dotson E, Tuten A, Phillips G, Maddocks K. Evaluation of incidence and risk factors for high-dose methotrexate-induced nephrotoxicity. J Oncol Pharm Pract. juin 2016;22(3):430 ‑6.
3 : Aouinti I, Gaïes E, Trabelsi S, Salouage I, Jebabli N, Charfi R, et al. Delayed elimination of methotrexate in a patient receiving ciprofloxacin. Therapie. juin 2013;68(3):175 ‑7.
4 : Dalle J-H, Auvrignon A, Vassal G, Leverger G. Interaction between methotrexate and ciprofloxacin. J Pediatr Hematol Oncol. mai 2002;24(4):321‑2.
5 : « Résumé des Caractéristiques du Produit Bactrim». Consulté le 31 août 2017. http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0201717.htm.
6 : Lepist E-I, Ray AS. Renal Transporter-Mediated Drug-Drug Interactions: Are They Clinically Relevant? J Clin Pharmacol. juill 2016;56 Suppl 7:S73-81.
Ivanyuk A, Livio F, Biollaz J, Buclin T. Renal Drug Transporters and Drug Interactions. Clin Pharmacokinet. août 2017;56(8):825‑92.
57
METHOTREXATE HD Escitalopram Furosémide Lévétiracétam Levothyroxine Metformine Pantoprazole Paracétamol Valaciclovir Valsartan Vancomycine
Absorption : NA F = 80% F=65% / NA F=100% / NA F= 40 à 75% F = 50 à 60% F=77% / NA F=90% / NA F=54% / NA F=23% NA
Distribution :
- Diffusion tissulaire rapide : tropisme foie, rein, accumulation
3ème secteur
- Passage à traver la membrane cellulaire par un transport actif
(OAT, ATP binding cassette, protéines d'efflux MRP)
- Liaison aux protéines : 50% à l'albumine
t1/2 = 30h
LP <80%
LP=97%
t1/2=50min
LP < 10%
t1/2= 7h
t1/2 = 6 à 7jours
LP =
Erythrocytes
compartiment secondaire
LP négligeable
t1/2=6,5h
Extracellulaire
LP > 90%
t1/2= 1h
LP = 10%
t1/2=2hLP = 15%
t1/2=3h
t1/2 = 6h
LP (albumine) = 94 à
97%
t1/2 = 6h
LP= 55%
Vd = 0,3 à 0,43L/kg
Métabolisme :
- hépatique : formation de 7-hydroxyMTX inactif par une
Aldehyde Oxydase
- intracellulaire (cellules néoplasiques, hépatocytes) : formation
de dérivés polyglutamates inhibiteurs de la DHFR
- intestinal : formation d'ADAMP par bactéries
Hépatique : CYP2C19,
3A4, 2D6Aucun
Hépatique : 24%
métabolisé en L057 par
une hydrolase
Hépatique Aucun
Hépatique : CYP2C19,
CYP3A4
Hépatique :
- glycuroconjugaison et
sulfoconjugaison
- <4% : CYP1A2, 2E1, 3A4
1er passage intestinal et
hépatique : formation
d'aciclovir et valine par
hydrolase valaciclovir
Hépatique : formation
CMMG par Alcool et
aldéhyde déshydrogenase
+ aldéhyde oxydase
Hépatique 20% Aucun
Elimination :
- 60-90% rénale sous forme inchangée :
=> filtration glomérulaire
=> réabsorption : OAT4, URAT1
=> sécrétion tubulaire active par transporteurs : OAT1, OAT3,
OATP4C1, MRP2, MRP4, BCRP, RFC-1
- <10% : élimination billiaire : OATP1B1, OATP1B3, MRP2, MRP3,
MRP4, BCRP
Rénale
OCT2, OCTN2, pGp
Rénale prépondérante :
filtration et ST
OAT1, OAT3, OAT4,
MRP2, MRP4, BCRP, P-gp
Biliaire
2
Rénale : filtration,
réabsorption et ST
MATE1 MATE2
7
Biliaire
Fécès
Rénale
OATP4C1, MATE1
Rénale : filtration et ST
OCT2, MATE1, MATE2,
OCTN1
Rénale 70% : filtration +
ST par OAT1, OAT3, OCT2,
MRP2, MRP4, BCRP, P-gp
Fécale 18%
Hépatique : BCRP
8 9 10
Rénale 90% : OAT1, MAT1
Rénale : 80% forme
d'aciclovir + 14% CMMG
ST par OAT3, OAT1,
MRP4, BCRP
11
Fécès 83%
Rénale 13%
OAT1, OAT3, OAT4,
MRP2, MATE1, Pgp
Rénale : filtration
OCTN2
TABLEAU PREDICTIF D'INTERACTIONS POUR VALIDATION DES PRESCRIPTIONS DE METHOTREXATE HAUTE DOSE
Légende : Abréviations / Couleurs Bibliographie
Substrat
Inhibiteur
Inhibiteur et substrat
ST : sécrétion tubulaire
NA : non applicable si administration IV
LP : liaision aux protéines
pas d'interaction
élément cinétique commun
élément cinétique commun + biblio
2 : Wiczer T, Dotson E, Tuten A, Phillips G, Maddocks K. Evaluation of incidence and risk factors for high-dose methotrexate-induced nephrotoxicity. J Oncol Pharm Pract. juin 2016;22(3):430 ‑6.
7 : Reeves D, DiDominick S, Finn S, Kim HJ, Shake A. Methotrexate Elimination When Coadministered With Levetiracetam. Ann Pharmacother. 1 déc 2016;50(12):1016‑22.
8 : Evrard J, Farnier E, Carcel C, Lachenal F, Vial T, Pont E. [Proton Pump Inhibitor and High-dose Methotrexate: Two Cases Reports]. Therapie. déc 2015;70(6):527‑35.
9 : Chioukh R, Noel-Hudson M-S, Ribes S, Fournier N, Becquemont L, Verstuyft C. Proton pump inhibitors inhibit methotrexate transport by renal basolateral organic anion transporter hOAT3. Drug Metab Dispos. déc 2014;42(12):2041 ‑8.
10 : Ranchon F, Vantard N, Gouraud A, Schwiertz V, Franchon E, Pham BN, et al. Suspicion of drug-drug interaction between high-dose methotrexate and proton pump inhibitors: a case report - should the practice be changed? Chemotherapy.
2011;57(3):225‑9.
11 : « Résumé des Caractéristiques du Produit Valaciclovir». Consulté le 31 août 2017. http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0213701.htm.
Ivanyuk A, Livio F, Biollaz J, Buclin T. Renal Drug Transporters and Drug Interactions. Clin Pharmacokinet. août 2017;56(8):825‑92.
58
Discussion
Du fait du peu de données retrouvées sur la distribution et du faible métabolisme hépatique du MTX,
peu d’interactions sont retrouvées à ces étapes. Ce tableau peut aider, lors de l’analyse pharmaceutique,
à anticiper de possibles interactions touchant particulièrement la sécrétion rénale du MTX. La demi-vie
mentionnée permet d’orienter le prescripteur pour suspendre les médicaments à risque.
Les interactions basées sur les transporteurs ne sont pas spécifiques au rein mais peuvent également se
produire au niveau de l'intestin, foie et autres tissus. De nouveaux transporteurs ont récemment été
décrits et certains restent peut-être à découvrir pouvant changer notre évaluation des interactions. Pour
prédire le potentiel d'interaction de médicaments au niveau des transporteurs rénaux, notre mécanisme
d’approche, essentiellement basée sur des substrats et des inhibiteurs est certainement trop théorique. Si
la mise en évidence d'une interaction est souvent difficile, surestimer légèrement un risque est
probablement préférable à ignorer une interaction médicamenteuse potentiellement majeure.
La pharmacie clinique oncologique s’est ainsi développée dans notre centre en ciblant une molécule à
risque de surdosage et aux modalités d’utilisation complexe.
Les différents outils créés ont pour but de permettre, au pharmacien à l’URC, d’effectuer une analyse
pharmaceutique approfondie de niveau 2 lors de la validation d’un protocole avec MTX-HD. Lors d’une
nouvelle admission du même patient pour une cure 2, nous approchons une analyse pharmaceutique de
niveau 3 en suivi pharmaceutique comme décrit par la SFPC.
59
Partie 4 : Évaluation des pratiques et des outils
I. Introduction / Déroulement de l’étude
L’étude se divise en 2 parties : la première partie est une étude observationnelle, mono-centrique et
rétrospective des patients recevant une chimiothérapie par MTX-HD du 1er janvier 2014 au 31 décembre
2016 dans le service d’hématologie (données rétrospectives n°1). Il s’agit d’une évaluation des pratiques
dont l’objectif est de comparer la prise en charge des patients sous MTX-HD au référentiel établi par
notre fiche de bon usage.
La deuxième partie est une étude rétrospective des patients recevant une chimiothérapie par MTX-HD
du 1er juillet 2017 au 1er juillet 2018 (données rétrospectives n°2) après modification des pratiques et
une analyse pharmaceutique approfondie de niveau 2.
Figure 19 : Chronologie de l’étude
Nous n’avons pas inclus les patients recevant une chimiothérapie par MTX-HD du 1er janvier 2017 au
1er Juillet 2017, période correspondant à l’élaboration et à la diffusion de la fiche de bon usage auprès
des professionnels de santé concernés.
II. Objectifs de l’étude
- Identifier les caractéristiques et la durée d’hospitalisation des patients traités par MTX-HD présentant
ou non un retard d’élimination dans notre centre
- Identifier les facteurs de risque d’un retard d’élimination du MTX-HD dans notre centre
- Comparer les mesures de prévention (hydratation, rattrapages de la diurèse et du pH urinaire, acide
folinique) mises en place pour les 2 groupes de données
- Comparer l’adéquation des prescriptions à la fiche de bon usage pour les 2 groupes de données
- Mesurer le nombre d’interventions pharmaceutiques réalisées pour les données rétrospectives n°2
- Mesurer le taux d’interventions pharmaceutiques acceptées pour les données rétrospectives n°2
- Comparer l’incidence des retards d’élimination du MTX entre les 2 groupes de données
- Comparer l’incidence de la toxicité rénale entre les 2 groupes de données
- Comparer la fréquence d’utilisation de l’antidote entre les 2 groupes de données
60
III. Patients et méthode
1. Rétrospective n°1 – Évaluation des pratiques
Les patients inclus sont tous les patients recevant une chimiothérapie par MTX-HD (supérieur à
500mg/m2) dans le service d’hématologie du CHRO du 1er janvier 2014 au 31 décembre 2016.
Les patients ont été identifiés à l’aide du logiciel de prescription CHIMIO®. Nous avons inclus les
patients à partir de 2014 correspondant à l’année de déploiement total du logiciel CHIMIO® en
hématologie.
Les données du dossier patient et de sa prescription médicamenteuse ont été extraites des logiciels
Actipidos, CristalLink et ICCA (logiciel de prescription de réanimation) ainsi que des archives papiers
du dossier médical pour les patients de l’unité stérile. Les données biologiques et pharmacologiques ont
été extraites de la base informatique du laboratoire de l’hôpital.
Les différentes données recueillies sont :
- Les caractéristiques des patients traités (âge, sexe, poids, taille, IMC, pathologie) et la durée
d’hospitalisation du patient. Pour les patients hospitalisés lors d’un cycle comportant 2
administrations de MTX-HD, la durée d’hospitalisation a été estimée pour chaque
administration de la manière suivante : date d’entrée jusqu’à la veille de la 2ème injection et veille
de la 2ème injection jusqu’à la sortie du patient.
- Les données biologiques tout au long de l’hospitalisation : ionogramme, albuminémie,
créatininémie et clairance, bilan hépatique, méthotréxatémie
- La mise en évidence d’un facteur de risque identifié (tableau 1) dans les observations ou
courriers médicaux : présence d’un 3ème secteur (ascite, œdèmes…) notifié à l’examen clinique
d’entrée, recherche d’une mutation, d’une hypoalbuminémie
- L’heure du début de l’hydratation par rapport à la cure de MTX et sa composition
- Le nombre d’administration de diurétique pour corriger la diurèse (rattrapages de la diurèse)
- Le nombre d’administration et la concentration de bicarbonates de sodium utilisé pour corriger
le pH urinaire (rattrapages du pH)
- L’heure du début d’administration et la posologie de l’acide folinique
- L’ensemble des traitements médicamenteux administrés pendant l’hospitalisation
- Les données relatives à l’administration du MTX : protocole, jour de la semaine de
l’administration, dose
61
2. Rétrospective n°2 – Après modification des pratiques
Les patients inclus sont tous les patients recevant une chimiothérapie par MTX-HD (supérieur à
500mg/m2) dans le service d’hématologie du CHRO du 1er juillet 2017 au 1er Juillet 2018.
Pour chaque patient inclu, le pharmacien de l’URC, analyse le dossier patient : historique
médicamenteux, antécédents médicaux, repérage des facteurs de risque identifiés précédemment et des
potentielles interactions médicamenteuses avec l’outil « Tableau prédictif d’interactions du MTX-
HD ».
Lors de la prescription de la cure de chimiothérapie comprenant du MTX-HD, le pharmacien vérifie la
conformité de la prescription et des mesures de prévention associées avec l’outil « Check List de
validation du MTX-HD ». Il s’assure que le bilan biologique, l’hydratation et les conditions de diurèse
permettent de commencer la cure de chimiothérapie et que les médicaments à risque d’interaction ont
été arrêtés dans un délai suffisant.
Lors de la cure de MTX du patient, le pharmacien contrôle les données biologiques du patient : bilan
rénal, hépatique, dosage médicamenteux, suivi de la diurèse, du pH urinaire et de tous les évènements
survenus pendant l’hospitalisation. Le patient est suivi tout le long de son hospitalisation et lors de ses
cures suivantes. La Check List est conservée dans le dossier patient URC à chaque cure.
Le pharmacien réalise des interventions pharmaceutiques et contacte les médecins et infirmières au
besoin.
Les données recueillies pour l’étude n°2 sont identiques aux données recueillies pour les données
rétrospectives n°1.
3. Évaluation de la conformité à la fiche de bon usage
Pour les 2 groupes de données, la conformité à la fiche de bon usage a été recherchée pour différents
critères :
- Hydratation : considérée comme non conforme si elle était inférieure à 2,5L/m², si elle n’avait
pas débuté 8h avant le début de la perfusion de la perfusion et/ou qu’elle n’était pas composée
de 2/3 de NaCl 0,9%, glucose ou polyionique et de 1/3 de bicarbonate 1,4%
- Conditions de rattrapages de la diurèse : considérées comme non conforme si l’Acétazolamide
Diamox® n’étaient pas prescrit à la dose de 250 mg x 3 / jour en fonction de la diurèse et/ou si
les administrations tracées dans le logiciel de prescription par les infirmières n’étaient pas
conformes à la prescription
- Prescription d’acide folinique : considérée comme non conforme si elle n’était pas débutée à
H24 ou à H36 selon la durée de perfusion, qu’elle était inférieure à 25mg/m2 et/ou qu’elle était
mal adaptée en fonction de la méthotréxatémie
62
- Conditions de rattrapages du pH urinaire : considérées comme non conformes si le bicarbonate
utilisé n’était pas au dosage de 1,4%, s’il n’était pas prescrit à la bonne posologie (6mL/Kg)
et/ou si l’on retrouvait une administration alors que le pH urinaire était supérieur ou égal à 7,5
ou si l’on ne retrouvait pas d’administration si le pH était inférieur à 7,5
- Heure de début de la perfusion : considérée comme non conforme si elle n’était pas débutée à
6h
- Bilan biologique avant la cure : considéré comme non conforme s’il ne comportait pas certains
éléments jugés pertinents : albumine, bilan hépatique, acide urique
- Jour de la perfusion : considéré comme non conforme si la perfusion avait lieu du jeudi au
dimanche
- Présence d’une interaction médicamenteuse mentionnée sur la fiche de bon usage ou identifiée
à l’aide du tableau prédictif d’interaction
4. Critères d’évaluation
- Taux de toxicité rénale : cotation de la toxicité selon la National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) [71] (Toxicité rénale si Grade > ou égal à 2)
- Taux de retard d’élimination : retard d’élimination si taux sérique de MTX > 10 µM à 24 heures
(pour perfusion courte) et à 36h (perfusion longue), 1 µM à 48 heures et 0,10 µm à 72 heures
- Facteurs de risque d’une toxicité rénale et d’un retard d’élimination du MTX identifiés à partir de
du tableau 1
- Nombre et types d’interventions pharmaceutiques réalisées selon la grille SFPC pour les données
n°2
5. Statistiques
Les variables quantitatives ont été exprimées en moyenne avec leur écart type. Les variables qualitatives
ont été exprimées en effectif et en pourcentage. Les comparaisons des variables qualitatives ont été
réalisées avec le test exact de Fisher ou le test du Khi² selon les conditions d’application du Khi². Pour
les variables quantitatives, le test non paramétrique de Mann-Whitney a été réalisé. Pour toutes les
comparaisons, le seuil de significativité retenu était de 0,05.
63
IV. Résultats
1. Partie rétrospective 1
Entre le 1er janvier 2014 et le 31 décembre 2016, 53 patients ont reçu un protocole de chimiothérapies
contenant du MTX-HD correspondant à un total de 175 administrations de MTX, dans le service
d’hématologie du CHRO.
Sur les 175 administrations, 38 (21,7%) présentent un retard d’élimination du MTX-HD et 10 (5,7%)
une toxicité rénale de grade II. L’antidote, le Voraxaze®, est utilisé 5 fois (2,86%).
Les caractéristiques des patients et des administrations sont présentées dans le Tableau 3.
L’âge moyen et le sexe ne diffèrent pas significativement entre les administrations et les patients avec
retard d’élimination et ceux sans retard d’élimination. Le poids (p<0,05), la surface corporelle (p<0,05)
et l’IMC (p<0,05) sont significativement plus élevés lors des administrations avec une élimination
retardée.
En ce qui concerne la pathologie, 74,8% des administrations correspondent à des patients présentant un
lymphome, 25,2% à des patients atteints de leucémie. Ces pourcentages ne diffèrent pas
significativement entre les administrations à élimination retardée et les autres.
La durée d’hospitalisation lors des administrations à élimination retardée est significativement plus
longue (10,3 contre 5,7 jours) que la durée d’hospitalisation pour les patients sans retard d’élimination.
Il est à noter que 5 administrations ont nécessité une adaptation de posologie du MTX (Clairance
calculée de Cockroft et Gault comprise entre 40 et 60 mL/min) : 1 administration à élimination retardée
et 4 sans élimination retardée (p=0,92).
La dose moyenne de MTX administrée est significativement plus élevée pour les administrations à
élimination retardée (p<0,05).
64
Tableau 3 : Caractéristiques des patients et des administrations – Données rétrospectives n°1
Patients
rétrospectifs n°1
(n= 53)
Élimination retardée pour au moins
une administration
OUI (n=21) NON (n=32)
Valeur
de p
Âge moyen (années) 62,1 ± 15,6 61,8 62,3 0,45
Sexe n (%) Homme
Femme
32 (60,3%)
21 (39,7%)
14 (66,7%) 18 (56,2%)
7 (33,3%) 14 (43,8%)
0,44
0,44
Nombre moyen
d’administration par patient
[min-max]
3,7 [1-20] 3,5 [1-8] 4,8 [1-20] 0,8
Administrations
rétrospectives n°1
(n= 175)
Élimination retardée
OUI (n= 38) NON (n= 137)
Valeur
de p
Âge moyen (années) ± écart type
Médiane [min-max]
62,4 ± 16
67 [24-89]
63,9 ± 15,4
68,5 [26-83]
61,9 ± 16,2
65 [24-89]
0,41
Sexe n (%) Homme
Femme
105 (60%)
70 (40%)
26 (68,4%)
12 (31,6%)
80 (58%)
57 (42%)
0,26
0,26
Sexe ratio (H/F) 1,5 2,17 1,4
Présence d’un 3ème secteur
notifié à l’examen d’entrée 15 (8,6%) 5 (13,2%) 10 (7,3%) 0,25
Recherche d’une mutation 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1
Poids moyen (kg) ± écart type
IMC moyen (kg/m2) ± écart type
IMC (kg/m²) > 25, n (%)
SC (m2) ± écart type
72,1 ± 14,6
25,4 ± 4,4
96 (54,8%)
1,8 ± 0,2
79 ± 17,9
26,8 ± 5,5
25 (65,8%)
1,9 ± 0,2
70,2 ± 13
25 ± 4
71 (49,6%)
1,8 ± 0,2
<0,05
<0,05
0,126
<0,05
Moyenne de la durée
d’hospitalisation (jours) pour la
cure de MTX-HD
6,7 10,3 5,7 <0,05
Lymphomes n (%)
Leucémie n (%)
131 (74,8%)
44 (25,2%)
24 (63,2%)
14 (36,8%)
107 (78,1%)
30 (21,8%)
0,06
0,06
Perfusion courte n (%)
Perfusion > 24h n (%)
105 (60%)
70 (40%)
23 (60,5%)
15 (39,5%)
82 (59,8%)
55 (40,2%)
0,94
0,94
Dose moyenne de MTX (mg) 4120 4811 4080 <0,05
65
1.1 Mise en place des mesures de prévention
Sur les 175 administrations étudiées, le tableau 4 présente les mesures de prévention associées à la
perfusion de MTX-HD.
L’hydratation moyenne de base pour 24h retrouvée lors des 175 administrations est de 2,4L/m2. Elle est
composée dans 82% des cas (n = 143) de NaCL 0,9% et de bicarbonate de sodium 1,4%, dans 9,7% des
cas (n = 17) de Glucose 5% et de Bicarbonates 1,4% et dans 8,3% des cas (n = 15) de Poly-ionique et
de Bicarbonates 1,4%.
Le volume d’hydratation et le nombre de rattrapages du pH urinaire ne sont significativement pas moins
élevés lors des administrations avec retard d’élimination.
On retrouve en revanche un nombre de rattrapages de la diurèse significativement supérieur lors des
administrations avec retard d’élimination.
Tableau 4 : Mesures de prévention associées – Données rétrospectives 1
Administrations
rétrospectives n°1
(n= 175)
Élimination retardée
OUI (n= 38) NON (n= 137)
Valeur
de p
Moyenne de l’hydratation mise
en place avant la cure (L/m2) ±
écart type
2,4 ± 0,4 2,3 ± 0,4 2,4 ± 0,4 0,95
Nombre moyen de rattrapages de
la diurèse 1,8 3,1 1,5 <0,05
Nombre moyen de rattrapages du
pH urinaire 2,9 3,7 2,7 0,45
Posologie moyenne d’acide
folinique (lors de la 1ère
administration) (mg /m2)
26,2 27,7 25,8 0,64
66
1.2 Conformité à la fiche de bon usage
Tableau 5 : Conformité à la fiche de bon usage – Données rétrospectives 1
Administrations
rétrospectives n°1
(n= 175)
Élimination retardée
OUI (n= 38) NON (n= 137)
Valeur
de p
Hydratation conforme n (%) 105 (60%) 16 (42%) 89 (65%) <0,05
Conditions de rattrapages de la
diurèse conforme n (%) 63 (36%) 14 (36,8%) 49 (35,7%) 0,9
Conditions de rattrapages du pH
urinaire conforme n (%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1
Prescription d’acide folinique
conforme n (%) 133 (76%) 31 (81,6%) 102 (74,4%) 0,36
Jour d’administration du MTX
conforme n (%) 127 (72,6%) 19 (50%) 108 (79%) <0,05
Heure d’administration conforme
n (%) 5 (2,9%) 0 (0%) 5 (3,6%) 1
Bilan biologique conforme :
Présence albuminémie
Présence uricémie
Présence bilan hépatique
32 (18%)
50 (28,6%)
89 (51%)
8 (21%)
11 (29%)
15 (39,4%)
24 (17,5%)
39 (28,5%)
74 (54%)
0,61
0,95
0,11
Présence d’une interaction
Présence d’interactions > 2
175 (100%)
49 (28%)
38 (100%)
21 (55,3%)
137 (100%)
28 (21%)
1
<0,05
Le pourcentage de conformité retrouvé pour l’hydratation est de 60%. Les administrations identifiées
comme non conformes correspondaient dans la majeure partie des cas à une hydratation inférieure à
2,5L/m2. On retrouve également 11 administrations (4 dans les administrations avec retard d’élimination
et 7 sans retard) où l’hydratation n’avait pas débutée dans les 8h précédant la perfusion de MTX-HD,
notamment pour les perfusions courtes où le 1er jour d’hospitalisation correspondait au J1 de la
perfusion.
Le pourcentage de conformité de l’hydratation est significativement inférieur pour les administrations à
élimination retardée (p<0,05).
En ce qui concerne, les conditions de rattrapages de la diurèse, 36 des 112 administrations retrouvées
non conformes correspondaient à une prescription d’Acétazolamide® toutes les 6h au lieu de toutes les
8h, 61 des 112 administrations correspondaient à une prescription de Furosémide (dont 15 en
systématique) et les 15 restants à une administration non effectuée (ou non tracée), à un recueil de la
diurèse non effectuée (ou non tracé) ou à une prescription de rattrapage non présente.
67
Le pourcentage de conformité des conditions de rattrapage de la diurèse ne diffère pas significativement
pour les administrations à élimination retardée.
En ce qui concerne les conditions de rattrapages du pH urinaire, toutes les administrations sont
retrouvées non conforme car la prescription de rattrapage du pH n’était pas présente ou la prescription
comportait du bicarbonate 8,4% à 1mg/kg.
En ce qui concerne la prescription d’acide folinique, dans 6 administrations évaluées comme non
conformes (1 dans les administrations à élimination retardée et 5 dans les administrations sans retard),
la prescription était débutée à H24 au lieu de H36 pour des perfusions de MTX de 24h pouvant diminuer
l’efficacité de ce dernier et expliquer la différence non significative du pourcentage de non-conformité
dans les administrations à élimination retardée par rapport aux autres administrations.
En ce qui concerne la date d’administration du MTX, le pourcentage de conformité est significativement
moins élevé (p<0,05) pour les administrations à élimination retardée par rapport à celles sans retard
d’élimination.
Il est également à noter que 3 des 5 administrations ayant nécessité l’administration de Voraxaze® ont
été réalisé un vendredi ou un samedi.
En ce qui concerne le bilan biologique avant le début du cycle, l’albuminémie est retrouvée dans 18%
des administrations, l’acide urique dans 28,6% des administrations et un bilan hépatique dans 51% des
administrations.
En ce qui concerne les interactions médicamenteuses, toutes les administrations présentent une
interaction énoncée dans la fiche de bon usage. Le pourcentage d’administrations avec au moins 2
interactions médicamenteuses est significativement plus élevé pour les patients présentant un retard
d’élimination. Les interactions par molécules sont reportées dans le tableau 6.
Le pourcentage d’administrations avec utilisation concomitante d’IPP n’est pas significativement plus
élevé dans le groupe des administrations à élimination retardée mais on retrouve cependant un
pourcentage plus élevé dans le groupe à élimination retardée (81,6% vs 73%). On retrouve un
pourcentage significativement plus élevé dans le groupe à élimination retardée pour le furosémide et
tous les antibiotiques néphrotoxiques utilisés pendant la perfusion de MTX-HD (Vancomycine,
Téicoplanine et Ceftazidime).
À noter que lors de 7 administrations à élimination retardée le Lévétiracétam était co-prescrit (différence
significative par rapport aux administrations à élimination normale).
68
Tableau 6 : Interactions médicamenteuses – Données rétrospectives n°1
Administrations
rétrospectives n°1
(n= 175)
Élimination retardée
OUI (n= 38) NON (n= 137)
Valeur
de p
IPP 131 (75%) 31 (81,6%) 100 (73%) 0,4
Valaciclovir / Aciclovir 124 (70,9%) 25 (65,8%) 99 (72,3%) 0,43
Amoxicilline 3 (1,7%) 1 (2,6%) 2 (1,46%) 0,52
ATB néphrotoxiques 6 (3,4%) 6 (15,8%) 0 (0%) <0,05
Cotrimoxazole 7 (4%) 2 (5,3%) 5 (3,4%) 0,64
FQ 2 (1,1%) 1 (2,6%) 1 (0,07%) 0,388
Antirétroviraux 8 (4,4%) 1 (2,6%) 7 (4,9%) 1
Furosémide 13 (7,2%) 9 (23,7%) 4 (2,8%) <0,05
Lévétiracétam 18 (10,3%) 7 (18,4%) 11 (8%) <0,05
2. Partie rétrospective 2
Entre le 1er juillet 2017 et le 1er juillet 2018, 11 patients ont reçus un protocole de chimiothérapies
contenant du MTX-HD correspondant à un total de 29 administrations de chimiothérapies, dans le
service d’hématologie du CHRO.
Sur les 29 administrations, 3 (10,3%) ont présenté un retard d’élimination du MTX-HD et 1 (3,45%)
une toxicité rénale de grade II. L’antidote, le Voraxaze®, n’a pas été utilisé.
Les caractéristiques des patients et des administrations sont présentées dans le Tableau 7.
L’âge moyen, le sexe mais également le poids, la SC et l’IMC ne diffèrent pas significativement entre
les administrations avec retard d’élimination et celles sans retard d’élimination. La durée
d’hospitalisation pour l’administration de MTX des patients lors des administrations à élimination
retardée est significativement plus longue (8,75 contre 5,4 jours, p<0,05) que la durée d’hospitalisation
pour les patients sans retard d’élimination.
Trois administrations ont nécessité une adaptation de posologie du MTX (Clairance calculée de Cockroft
et Gault comprise entre 40 et 60 mL/min) : pas d’administration à élimination retardée et 3
administrations sans élimination retardée (p=1).
La dose moyenne de MTX administrée est significativement plus élevée pour les administrations à
élimination retardée (p<0,05).
69
Tableau 7 : Caractéristiques des patients et des administrations – Données rétrospectives n°2
Patients
rétrospectifs n°2
(n= 11)
Élimination retardée pour au
moins une administration
OUI (n=3) NON (n=8)
Valeur
de p
Âge moyen (années) 58,1 59,6 62,3 0,45
Sexe n (%) Homme
Femme
4 (36,4%)
7 (63,6%)
0 (0%) 4 (50%)
3 (100%) 4 (50%)
0,23
0,23
Nombre moyen d’administration par
patient [min-max] 2,4 [1-8] 2 [1-3] 2,43 [1-20] 1
Administrations
rétrospectives n°2
(n= 29)
Élimination retardée
OUI (n= 3) NON (n= 26)
Valeur
de p
Âge moyen (années) ± écart type
Médiane [min-max]
58,3 ± 14,8
61 [38-84]
59,6 ± 5,56
62 [56-64]
57,9 ± 15,5
59,5 [38-84]
0,84
Sexe n (%) Homme
Femme
13 (44,8%)
16 (55,2%)
0 (0%)
3 (100%)
13 (50%)
13 (50%)
0,23
0,23
Sexe ratio (H/F) 0,45 0 0,5 1
Présence d’un 3ème secteur notifié à
l’examen d’entrée 3 (10%) 0 (0%) 3 (11%) 1
Recherche d’une mutation 1 (3,4%) 0 (0%) 1 (3,8%) 1
Poids moyen (kg) ± écart type
IMC moyen (kg/m2) ± écart type
IMC (kg/m²) > 25, n (%)
SC (m2) ± écart type
68,8 ± 16,4
25,4 ± 5,3
20 (69%)
1,74 ± 0,22
78,2 ± 15,3
29,5 ± 6,6
2 (66%)
1,85 ± 0,18
67,7 ± 7,4
25 ± 5
18 (69%)
1,73 ±0,23
1
0,74
1
0,71
Moyenne durée d’hospitalisation
(jours) ± écart type 5,75 ± 1,9 8,75 ± 2,36 5,4 ± 1,56 <0,05
Lymphomes n (%)
Leucémie n (%)
24 (83%)
5 (17%)
2 (66%)
1 (34%)
22 (85%)
4 (15%)
0,446
0,446
Perfusion courte n (%)
Perfusion > 24h n (%)
25 (86%)
4 (14%)
3 (100%)
0 (0%)
22 (85%)
4 (15%)
1
1
Dose moyenne de MTX (mg) 4536 5766 4464 <0,05
70
2.1 Mise en place des mesures de préventions
Sur les 29 administrations étudiées, le tableau 8 présente les mesures de prévention associées à la
perfusion de MTX-HD.
L’hydratation moyenne de base pour 24h retrouvée lors 29 administrations est de 2,6L/m2. Elle est
composée dans 93% des cas (n = 27) de NaCL 0,9% et de bicarbonate de sodium 1,4%, et dans 7% des
cas (n = 2) de Glucose 5% et de Bicarbonates 1,4%.
Pour les 4 critères identifiés, les données ne sont significativement pas différentes pour les
administrations avec une élimination retardée.
Tableau 8 : Mesures de prévention associées – Données rétrospectives n°2
Administrations
rétrospectives n°2
(n= 29)
Élimination retardée
OUI (n= 3) NON (n= 26)
Valeur
de p
Moyenne de l’hydratation mise en
place avant la cure (L/m2) ± écart type 2,6 2,7 2,57 0,14
Nombre moyen de rattrapages de la
diurèse 3,3 2,5 3,4 0,48
Nombre moyen de rattrapages du pH
urinaire 5 4,3 5 0,85
Posologie moyenne d’acide folinique
(lors de la 1ère administration) (mg /m2) 33 37,2 32,8 0,72
2.2 Conformité à la fiche de bon usage
Le tableau 9 présente la conformité à la fiche de bon usage pour les administrations rétrospectives n°2.
Le pourcentage de conformité retrouvé pour l’hydratation est de 89,7%. Les administrations identifiées
comme non conformes (n=2) correspondaient à une hydratation inférieure à 2,5L/m2 justifiée par la
fragilité de la fonction cardiaque des patients et le risque de décompensation.
Le pourcentage de conformité de l’hydratation n’est pas significativement inférieur pour les
administrations à élimination retardée.
En ce qui concerne, les conditions de rattrapages de la diurèse, 5 administrations sont retrouvées comme
non conforme. Trois correspondant à une administration d’Acétazolamide non justifiée par rapport au
bilan entrées/sorties et une correspondant à un rattrapage non effectué.
Le pourcentage de conformité des conditions de rattrapage de la diurèse ne diffère pas significativement
pour les administrations à élimination retardée.
71
En ce qui concerne les conditions de rattrapages du pH urinaire, 10 sont retrouvées comme non
conforme : 2 correspondants à une prescription inférieure à 6mL/kg et 8 à une administration non
justifiée par rapport au pH urinaire.
En ce qui concerne la prescription d’acide folinique, 1 administration est retrouvée comme non
conforme correspondant à une posologie inférieure à 25mg/m².
En ce qui concerne le jour d’administration du MTX, 8 administrations sont retrouvées comme non
conforme. Quatre de ces 8 administrations correspondent à un décalage du jour de la chimiothérapie
pour identification d’un facteur de risque (interactions, 3ème secteur).
En ce qui concerne le bilan biologique avant le début de l’administration, l’albuminémie était réalisée
dans 90% des administrations. Une hypoalbuminémie a été mise en évidence dans 4 des administrations
analysées conduisant à une surveillance renforcée (1 dans les administrations à élimination retardée et
3 dans les administrations à élimination non retardée p=0,9).
L’uricémie était réalisée dans 86% des administrations et un bilan hépatique dans 90% des
administrations.
Six anomalies ont été mises en évidence (4 pour l’acide urique et 2 pour le bilan hépatique) conduisant
à une surveillance renforcée (pas de différence significative entre les administrations à élimination
retardée ou non).
En ce qui concerne les interactions médicamenteuses, 7 administrations présentent une interaction
médicamenteuse. Trois correspondant à l’administration concomitante d’IPP (contexte d’Helicobacter
pylori), 2 à l’administration de Lévétiracétam et 2 à l’administration de Triumeq®.
72
Tableau 9 : Conformité à la fiche de bon usage – Données rétrospectives n°2
Administrations
rétrospectives n°2
(n=29)
Élimination retardée
OUI (n= 3) NON (n=26)
Valeur
de p
Hydratation conforme n (%) 26 (89,7%) 2 (66,6%) 24 (92,3%) 0,288
Conditions de rattrapages de la diurèse
conforme n (%) 24 (82,7%) 1 (33,3%) 23 (88,4%) 0,068
Conditions de rattrapages du pH urinaire
conforme n (%) 19 (65,5%) 2 (66,6%) 17 (65,4%) 1
Prescription d’acide folinique conforme
n (%) 28 (96,6%) 3 (100%) 25 (96,1%) 0,288
Jour d’administration conforme n (%) 21 (75%) 1 (33%) 20 (77%) 0,176
Heure d’administration conforme n (%) 26 (93%) 3 (100%) 23 (88,5%) 1
Bilan biologique conforme :
Présence albuminémie
Présence uricémie
Présence bilan hépatique
26 (90%)
25 (86%)
26 (90%)
3 (100%)
3 (100%)
3 (100%)
23 (88,4%)
22 (84,6%)
23 (88,4%)
1
1
1
Présence d’une interaction
Présence d’interactions > 2
7 (24%)
2 (6,9%)
3 (100%)
1 (33,3%)
4 (15,3%)
1 (3,84%)
<0,05
0,119
2.3 Interventions pharmaceutiques
Lors des 29 administrations de MTX, 49 interventions pharmaceutiques (IP) ont été effectuées pour un
taux d’acceptation de 87,8%.
Quarante et une de ces IP ont eu lieu avant le début de la perfusion du MTX et 8 pendant la cure.
Quatre des IP ont conduit à un décalage d’au moins 24h du début de la perfusion (arrêt du Bactrim®
moins de 3 jours avant la perfusion, prise de poids suite à l’hydratation nécessitant administration de
Furosémide).
73
Tableau 10 : Les différentes IP et leur taux d’acceptation * Selon l’outil de recueil et de codification des interventions pharmaceutiques de la SFPC [138]
Interventions n (%) Taux d’acceptation Description des problèmes* Description des IP*
Interactions
Arrêt de l’IPP
7
6 (85,7%)
Interaction
Arrêt
Arrêt du Valaciclovir 4 4 (100%) Interaction Arrêt
Décalage de la chimio par rapport à la prise du Bactrim® 2 2 (100%) Interaction Optimisation des modalités
d’administration
Remplacement Tenofovir 1 1 (100%) Interaction Substitution /échange
Autres interactions (selon transporteurs OAT, laxatifs osmotiques…) 6 4 (66,6%) Interaction Arrêt
Furosémide systématique 2 1 (50%) Interaction Substitution /échange
Acide folinique
Ajustement de la prescription initiale d’acide folinique suite à
l’identification des facteurs de risque
Ajustement de dose de l’acide folinique suite à la méthotrexatémie
Prescription initiale
4
5
3
4 (100%)
5 (100%)
3 (100%)
Indication non traitée / Sous dosages /
Surdosages
Optimisation des modalités
d’administration
Rattrapage de la diurèse
Prescriptions de rattrapage de la diurèse
Prescription de Furosémide avant le MTX
6
2
5 (80%)
2 (100%)
Indication non traitée
Indication non traitée
Ajout
Ajout
Alcalinisation / Rattrapage urinaire
Prescription / Ajustement alcalinisation
5
3 (60%) Indication non traitée / Sous dosages
Ajout / Optimisation des modalités
d’administration
Hydratation
Augmentation de l’hydratation
3
3 (100%)
Sous dosages
Optimisation des modalités
d’administration
74
3. Analyse globale
Le tableau 11 récapitule l’utilisation du MTX-HD dans le service d’hématologie du CHRO.
Tableau 11 : Récapitulatif par année
Année
Nombre de
patients sous
MTX-HD
Nombre
d’administration
de MTX-HD
Toxicité rénale Retard
d’élimination
Utilisation de
l’antidote
2014
54
56 4 9 2
2015 41 0 8 0
2016 78 6 21 3
2017* 16 29 1 3 0
2018**
* du 1er juillet 2017 au 31 décembre 2017 ** du 1er janvier 2018 au 1er juillet 2018
Tableau 12 : Récapitulatif des différentes administrations - Données rétrospectives n°1 et n°2
Administrations
rétrospectives n°1(n= 175)
Administrations
rétrospectives n°2 (n= 29)
Valeur
de p
Retard d’élimination 36 (20%) 3 (10,3%) 0,21
Toxicité rénale 10 (5,5%) 1 (3,4%) 1
Utilisation de l’antidote 5 (2,76%) 0 (0%) 1
Âge moyen (années) ± écart type
Médiane [min-max]
62,4 ± 16
67 [24-89]
58,3 ± 14,8
61 [38-84] 0,94
Sexe n (%) Homme
Femme
105 (60%)
70 (40%)
13 (44,8%)
16 (55,2%)
0,155
0,155
Sexe ratio (H/F) 1,5 0,48 /
Présence d’un 3ème secteur notifié à
l’examen d’entrée 15 (8,6%) 3 (10%) 1
Recherche d’une mutation 0 (0%) 1 (3,4%) 1
Poids moyen (kg) ± écart type
IMC moyen (kg/m2) ± écart type
IMC (kg/m²) > 25, n (%)
SC (m2) ± écart type
72,1 ± 14,6
25,4 ± 4,4
96 (54,8%)
1,8 ± 0,2
68,8 ± 16,4
25,4 ± 5,3
20 (68,9%)
1,74 ± 0,22
0,51
0,9
0,224
0,4
Moyenne durée d’hospitalisation
(jours) ± écart type 6,7 ± 4 5,75 ± 1,9 0,54
Lymphomes n (%)
Leucémie n (%)
131 (74,8%)
44 (25,2%)
24 (82,7%)
5 (17,3%)
0,48
0,48
Perfusion courte n (%)
Perfusion > 24h n (%)
105 (65,8%)
70 (40%)
25 (86,2%)
4 (13,8%)
0,482
0,482
Dose moyenne de MTX (mg) 4120 4536 0,8
75
Les différentes données ne diffèrent pas significativement entre la 1ère et la 2ème période cependant on
observe une diminution du pourcentage de retard d’élimination (20% vs 10,3%) et du pourcentage de
toxicité rénale (5,5% vs 3,4%). De plus, il n’y a pas eu d’utilisation de l’antidote durant la période
2.
3.1 Comparaison de la mise en place des mesures de préventions
En ce qui concerne les mesures de préventions entre les 2 périodes de l’étude, le nombre moyen de
rattrapages de la diurèse, du pH urinaire et la posologie d’acide folinique sont significativement
supérieur lors de la période 2.
Tableau 13 : Comparaison des mesures de prévention - Données rétrospectives n°1 et n°2
Administrations
rétrospectives n°1(n= 175)
Administrations
rétrospectives n°2 (n= 29)
Valeur de
p
Moyenne de l’hydratation mise
en place avant la cure (L/m2) ±
écart type
2,4 2,6 0,9
Nombre moyen de rattrapages de
la diurèse 1,8 3,3 <0,05
Nombre moyen de rattrapages du
pH urinaire 2,9 5 <0,05
Posologie moyenne d’acide
folinique (lors de la 1ère
administration) (mg /m2)
26,2 33 <0,05
76
3.2 Comparaison de la conformité à la fiche de bon usage
Tableau 14 : Comparaison de la conformité à la fiche de bon usage - Données rétrospectives n°1 et n°2
Administrations
rétrospectives n°1(n= 175)
Administrations
rétrospectives n°2 (n= 29)
Valeur
de p
Hydratation conforme n (%) 105 (60%) 26 (89,7%) <0,05
Conditions de rattrapages de la
diurèse conforme n (%) 63 (36%) 24 (82,7%) <0,05
Conditions de rattrapages du pH
urinaire conforme n (%) 0 (0%) 19 (65,5%) <0,05
Prescription d’acide folinique
conforme n (%) 133 (76%) 26 (89,6%) 0,24
Jour d’administration conforme n
(%) 127 (72,6%) 21 (75%) 0,98
Heure d’administration conforme n
(%) 5 (2,9%) 26 (93%) <0,05
Bilan biologique conforme :
Présence albuminémie
Présence uricémie
Présence bilan hépatique
32 (18%)
50 (28,6%)
89 (51%)
26 (90%)
25 (86%)
26 (90%)
<0,05
<0,05
<0,05
Présence d’une interaction
Présence d’interactions > 2
175 (100%)
49 (28%)
7 (24%)
2 (6,9%)
<0,05
<0,05
En ce qui concerne la conformité à la fiche de bon usage, on observe une augmentation significative du
pourcentage de conformité pour 7 des critères évalués.
77
V. Discussion
1. Facteurs de risque d’une élimination retardée
Les données rétrospectives n°1, grâce au nombre plus important d’administration analysées par rapport
aux données 2, mettent en évidence plusieurs différences significatives entre les administrations à
élimination retardée et les administrations à élimination normale.
Tout d’abord, pour les facteurs de risque liés au patient on retrouve un IMC moyen (>25kg/m²)
significativement supérieur chez les patients présentant un retard d’élimination en adéquation avec le
facteur de risque associé à une élimination retardée identifié dans la littérature [62,63,73]. L’âge moyen,
le pourcentage d’homme, et la présence d’un 3ème secteur (œdèmes des membres inférieurs dans la
majorité des cas) sont supérieurs pour les administrations à élimination retardée mais la différence n’est
pas statistiquement significative.
Concernant les facteurs de risque biologiques identifiés dans la littérature (tableau 1), l’albumine a été
dosée dans seulement 18% des administrations et nous n’avons donc pas pu évaluer l’incidence d’une
hypoalbuminémie. De plus, les dosages biologiques, dont la protéinémie, étaient réalisés après le début
de l’hydratation et l’on retrouve une hémodilution dans plus de 60% des administrations ne rendant pas
interprétable les données. La recherche d’un polymorphisme génétique n’a été retrouvée pour aucun
patient.
Pour les facteurs de risque associés à la perfusion de MTX, nous n’avons pas mis en évidence de
différence significative entre une perfusion longue et une perfusion courte comme le suggérait certains
auteurs [66,92]. En revanche, nous avons mis en évidence une dose plus élevée de MTX pour les
administrations avec retard d’élimination dans les 2 groupes de données.
Pendant la cure, la conformité à la fiche de bon usage a permis d’identifier des facteurs de risque dus
aux mesures de prévention et aux interactions médicamenteuses (tableau 5). Le pourcentage de
d’administration avec une hydratation non conforme (généralement une courte durée de pré-hydratation)
et la présence d’au moins deux interactions était significativement supérieure pour les administrations à
élimination retardée. Dans les données rétrospectives n°1, les patients avec un retard d’élimination
étaient plus fréquemment traités par l’association MTX/Antibiotiques néphrotoxiques,
MTX/Furosémide, MTX/IPP et MTX/Lévétiracétam.
Les 3 premières interactions sont bien décrites [66,81,89,92] mais l’association MTX/Lévétiracétam n’a
été mise en évidence que 2 fois dans la littérature chez un patient pédiatrique et chez un adulte [139,140].
Bain et coll. décrive le premier cas d’une élimination retardée chez un patient adulte de 46 ans traité par
MTX-HD et Lévétiracétam. Ils ne décrivent pas de possible mécanisme mais suggèrent de passer
temporairement à un autre antiépileptique pendant la perfusion de MTX [139]. En 2016, Reeves et coll.
ont exploré cette interaction potentielle avec une étude rétrospective : les patients recevant du
Lévétiracétam présentaient des concentrations de MTX à H24 significativement supérieures à celles des
78
patients ne recevant pas de Lévétiracétam mais les concentrations à 48 et 72 heures étaient similaires
entre les groupes. Ainsi cette interaction mériterait d’être mieux étudiée et le mécanisme élucidé car si
ces 2 molécules subissent une élimination rénale par sécrétion tubulaire les transporteurs utilisés sont
différents (OAT 3 et MRP4 pour le MTX et MAT1 pour le Lévétiracétam) [111].
À l’heure actuelle cette interaction n’est pas présente dans le Thésaurus des interactions de l’ANSM ni
dans le RCP du MTX. Cependant, le RCP du 26/04/2018 du Lévétiracétam mentionne qu’il a été
rapporté que l’administration concomitante de Lévétiracétam et de MTX diminuait la clairance du MTX
nécessitant une surveillance attentive des taux plasmatiques des 2 médicaments. Cette interaction
signalée dans le tableau prédictif créé va être ajoutée dans la fiche de bon usage.
La co-prescription de Bactrim® n’est pas retrouvée comme facteur de risque significatif d’une
élimination retardée. La date d’arrêt du Bactrim® n’est généralement pas mentionnée pouvant sous-
estimer les interactions médicamenteuses dans les données n°1. Compte tenu d’une prescription trois
fois par semaine (le lundi, mercredi et vendredi) et que 50% des administrations retardées étaient
réalisées entre lundi et mercredi (tableau) l’interaction est probablement sous-estimée. Nous pouvons
avancer cette hypothèse d’autant plus que cette interaction a été relevée lors de la RMM en objectivant
un intervalle trop court entre l’arrêt du Bactrim® et le début du MTX.
Enfin, notre étude met en évidence un autre facteur de risque, lié au jour de la semaine de
l’administration. À notre connaissance, c’est la première étude qui met en évidence ce facteur de risque
et confirme l’importance des changements organisationnels et logistiques mentionnés dans notre fiche
de bon usage. Cela souligne l’importance du suivi et de la réactivité dans l’ajustement des mesures de
prévention du MTX-HD.
Dans les données rétrospectives n°2, aucune significativité statistique n’est retrouvée au vu du faible
nombre d’administration analysées. Il est cependant à noter qu’une mutation du gène MTHFR a été mise
en évidence pour un patient. L’enzyme MTHFR joue un rôle essentiel dans le métabolisme de
l’homocystéine et il a été démontré qu’un taux élevé d’homocystéine pouvait provoquer des effets
secondaires inattendus sur les agonistes de l’acide folique [141]. Il n’existe cependant pas de
recommandation à l’heure actuelle sur la recherche systématique de mutation pouvant affecter l’action
ou la toxicité du MTX ainsi que sur l’adaptation de posologie à effectuer en conséquence. Ainsi pour
notre patient, l’adaptation de posologie n’a pas été nécessaire mais une IP a été émise pour majorer le
sauvetage par acide folinique compte tenu d’autres facteurs de risque associés au patient (âge, sexe,
poids).
2. Conformité à la fiche de bon usage
Lors de la comparaison des mesures de prévention et la comparaison à la fiche de bon usage, on observe
une augmentation significative des mesures de prévention et de la conformité à la fiche de bon
usage pour le groupe de données n°2 avec analyse pharmaceutique approfondie (tableau 13 et 14). La
79
mise en œuvre de la fiche de bon usage associée à l’analyse pharmaceutique a ainsi permis d’optimiser
la prise en charge thérapeutique des patients traités par MTX-HD en respectant les recommandations et
harmonisant les pratiques.
Cerminara et coll. ont publié, en 2017, aux Etats-Unis, une étude rétrospective après la mise en place
d’un algorithme protocolisé pour le sauvetage par acide folinique. Nos résultats montrent,
conformément à leur étude, l’amélioration de l'adhésion aux recommandations après mise en place et
diffusion d’un protocole interne à l’établissement [142].
Les non conformités encore présentes dans les données rétrospectives n°2 sont des « phénomènes de
rattrapages à l’excès ». En effet, on retrouve plusieurs administrations d’Acétazolamide et surtout de
Bicarbonates non adaptées aux conditions de la diurèse et du pH urinaire. Ces rattrapages excessifs et
notamment la perfusion de Bicarbonates peuvent provoquer des troubles ioniques et des symptômes de
surcharge liquidienne. Cette conséquence de la fiche de bon usage reste à évaluer et démontre qu’un
accompagnement des équipes est encore nécessaire.
3. Interventions et analyse pharmaceutique
Parmi les études menées en cancérologie, l’analyse de la littérature retrouve des taux d’IP ou des taux
d’erreurs de prescriptions nécessitant une IP suivant la méthodologie de l’étude, situés entre 1,5% à
27,6% [1,143–145]. Dans toutes ces études, le taux d’IP concerne uniquement l’analyse de la
prescription de l’anticancéreux et non l’ensemble de la prescription du patient. Dans notre étude, 25
administrations sur 29 ont fait l’objet d’au moins une IP avec une moyenne de 2 IP par administration.
Le taux d’acceptation de 87,6% est supérieur à celui retrouvé dans la littérature et peut s’expliquer par
notre implication dans la rédaction de la fiche de bon usage et la présentation de la fiche à tous les
professionnels de santé donnant une légitimité à nos interventions.
Les IP réalisées dans notre étude concernaient dans 55% des cas une non-conformité dans l’hydratation,
le rattrapage urinaire, la posologie et l’utilisation de l’acide folinique. Ces résultats montrent qu’en plus
de la réalisation de la fiche de bon usage, de la formation des praticiens et de la diffusion dans le service
de soins, l’analyse pharmaceutique a permis d’augmenter le pourcentage de conformité.
Dans 45% des cas, nos IP concernaient une interaction médicamenteuse. Dans les études évoquées
précédemment, peu d’IP concernaient une interaction car comme vu ci-dessus l’analyse était effectuée
uniquement sur l’analyse de la prescription de l’anticancéreux et non l’ensemble de la prescription du
patient. Seul Vantard et coll. et Delpeuch et coll. ont retrouvé des IP concernant une interaction dans 3,9
et 14,8% de leurs IP totales [146,147]. Pourtant, Huet et coll. ont mis en évidence grâce à une enquête
que 100% des prescripteurs jugent « utiles » les IP concernant une interaction médicamenteuse [148].
Comme évoqué dans la partie 2 et 3, ce faible taux d’IP concernant les interactions médicamenteuses
retrouvées dans la littérature peut s’expliquer par la dissociation des logiciels de prescriptions mais
80
également par la méconnaissance de certaines interactions non encore recensées dans le RCP des
produits, dans les bases de données actuelles et donc dans les logiciels de prescription.
Depuis juillet 2018, un protocole informatisé MTX-HD perfusion courte ou longue a été créé sur le
logiciel de prescription Cristal-Link reprenant les éléments de la fiche de bon usage. Cette mise en place
diminuera certainement le nombre d’IP concernant la conformité de la prescription des mesures de
prévention, permettant un gain de temps dans l’analyse pharmaceutique et la focalisation sur d’autres
éléments (bilan biologique, interactions médicamenteuses).
De plus, à l’image du référentiel de pharmacie hospitalière de la SFPC, des outils d’aide à l’analyse
sont utilisés :
L’utilisation de la « Check-List de validation du MTX-HD » a permis la validation pharmaceutique
des cycles de MTX par tous les pharmaciens et internes de l’URC en parallèle de la gestion de la
production. Cette méthode a permis la reproductibilité de la validation pharmaceutique d’une personne
à une autre diminuant les biais possibles. De plus, la protocolisation de l’administration du MTX le
lendemain de l’entrée du patient permet d’une part une hydratation suffisante et d’autre part laisse le
temps au pharmacien d’effectuer l’analyse approfondie.
L’utilisation du « Tableau prédictif d’interactions » ainsi que la publication d’Ivanyuk et coll. [111]
a permis d’émettre et d’argumenter les IP concernant les interactions médicamenteuses. Le contact avec
les prescripteurs et le service de soins, déjà établi pour les activités de production, a permis une
cohérence et une efficience dans nos interventions en pharmacie clinique.
4. Impact sur les toxicités
Notre étude retrouve toutes données confondues (données rétrospectives 1 et 2) une incidence d’un
retard d’élimination de 20,1% (n=41/204). Ce résultat est dans la limite inférieure des résultats
retrouvés dans la littérature. En effet, l’incidence d’un retard d’élimination du MTX est retrouvée à
40,8% pour 462 patients dans une étude mono-centrique rétrospective française chez des patients traités
par MTX-HD pour un lymphome ou une leucémie aiguë [72]. May et coll. décrivent une cohorte de 151
patients traités pour un lymphome avec du MTX, et rapportent une incidence d’élimination retardée du
MTX de 31,9% [73]. Dans les travaux de Santucci et coll., incluant 197 patients traités par du MTX de
2005 à 2008 à Strasbourg, l’élimination retardée était retrouvée chez 16% des patients [84]. Enfin,
l’étude menée par Suzuki et coll, incluait quant à elle 171 patients japonais traités pour un lymphome
ou une leucémie parmi lesquels 23% ont présenté un retard d’élimination [114]. Plusieurs de ces études
présentent les résultats par patient et ne précisent pas le nombre d’administration associées ce qui rend
la comparaison difficile.
L’incidence de la toxicité rénale retrouvée (données rétrospectives 1 et 2) est de 5,4% (n=11/204). Ces
résultats corroborent l’incidence de la toxicité rénale retrouvée dans la littérature allant de 2 à 12%
[62,63,72,87].
81
La comparaison des données rétrospectives n°1 et n°2 montre l’impact de notre intervention sur la
diminution de l’incidence des retards d’élimination (20% vs 10,3%), de la toxicité rénale du MTX
(5,5% vs 3,4%), et de l’utilisation de l’antidote (2,76% vs 0%) après modification des pratiques et
une analyse pharmaceutique approfondie de niveau 2.
5. Limites
L’impact de notre intervention est cependant modeste et doit être interprété avec précaution compte tenu
du faible nombre d’administrations étudiés dans la partie rétrospective n°2 (175 vs 29) entrainant une
différence non significative. En effet, notre étude présente quelques limites méthodologiques. Il s’agit
tout d’abord d’une étude mono centrique et rétrospective. La diminution du nombre de prescription de
MTX-HD en hématologie n’a pas permis l’analyse d’un nombre suffisant d’administrations pour
permettre de mettre en évidence une différence significative. Cette diminution du nombre de
prescriptions de MTX-HD à partir de 2017 est à analyser. La diminution du nombre de leucémies aiguës
prises en charge sur la période peut être une des raisons. Une autre hypothèse serait l’appréhension des
prescripteurs à l’utilisation du MTX-HD suite à l’utilisation de l’antidote, à 3 reprises en 2016,
entrainant la recherche d’alternative thérapeutiques soit d’emblée ou soit après un premier retard
d’élimination.
Il est également à noter que sur les 29 administrations des données rétrospectives n°2, une administration
n’a pas fait l’objet d’une analyse pharmaceutique approfondie par suite d’un « oubli » de la part du
pharmacien validant occupé par les activités de production et correspondant à la période de changement
de logiciel de prescription dans le service. Parallèlement, une autre limite de notre étude est que le travail
de pharmacie clinique n’est pas réalisé au sein de l’unité de soins, et se trouve ainsi limité par une
approche et des sources d’informations plus restreintes. En effet, la date d’arrêt du Bactrim® ou autres
médicaments à risque et la présence d’autres facteurs de risque était recherchées par appel téléphonique
au prescripteur ou aux équipes infirmières.
Cette non présence dans le service limite également notre analyse pharmaceutique à une analyse de
niveau 2 ne permettant pas la réalisation de conciliation médicamenteuse ou d’entretien avec le patient.
6. Perspectives
La fiche de bon usage est intégrée dans les documents de l’établissement et sera transmise lors des
formations du pharmacien gérant à tous les nouveaux praticiens, internes et infirmiers.
L’influence de l’alimentation sur l’élimination retardée du MTX est un facteur de risque identifié dans
la littérature [91]. Ce facteur de risque n’a pas été mis en évidence dans des données rétrospectives,
faute de données transcrites dans les dossiers sur ce sujet. Lors de la présentation de la fiche de bon
usage aux équipes infirmières, la notion de Coca-Cola et de nourriture « Fast-Food » avait été abordée
pour des patients présentant un retard d’élimination. Cette donnée sera intéressante à étudier dans de
82
prochains travaux. Une modification en ce sens sera réalisée sur la fiche de bon usage, avec implication
et information des équipes de diététiques intervenant dans le cadre du temps d’accompagnement
soignant.
Pour finir, l’impact économique n’a pas été étudié mais plusieurs critères peuvent êtres avancés
concernant une diminution des dépenses :
- l’absence d’utilisation de l’antidote (80 000 euros/patient) supportée par l’assurance maladie
- l’absence de déplacements des médecins et des pharmacien en période d’astreinte pour la gestion
de l’ATU et l’approvisionnement de l’antidote
- l’absence de coûts liés aux transport de l’antidote non disponible au CHRO supporté par
l’établissement
- l’absence de coûts liés aux transport des prélèvements sanguins post-antidote (la méthode de
dosage n’étant pas encore disponible au CHRO)
- la diminution de la durée du séjour des patients ne présentant pas de retard d’élimination.
83
Conclusion
Les établissements français éprouvent des difficultés à mettre en œuvre la pratique de la pharmacie
clinique oncologique bien que les textes et les recommandations l’envisagent.
La prise en charge des patients traité par MTX a été optimisée en créant la fiche de bon usage, sur la
base de la littérature, permettant d’harmoniser les pratiques dans le service d’hématologie du Centre
hospitalier régional d’Orléans.
La fiche de bon usage et les différents outils créés ont permis, au niveau de la pharmacie, d’optimiser la
validation pharmaceutique. Cette démarche va être étendue en oncologie ainsi que pour d’autres
chimiothérapies identifiées à risque (pémétrexed, ifosfamide, cisplatine).
Notre démarche souligne l’importance d’une approche globale de l’exercice de la pharmacie clinique,
débutant par la définition des bonnes pratiques thérapeutiques en pluridisciplinarité, puis s’attachant à
leur application quotidienne et individualisée.
Elle permet également d’envisager trois intérêts en conformité avec les textes règlementaires français :
- l’intérêt du patient : avec l’absence de toxicité qui permet d’envisager, conformément au plan cancer,
un respect de la décision thérapeutique en maintenant les cures prévues dans le projet thérapeutique sans
changement vers d’autres lignes de traitement
- l’intérêt de la société : avec une diminution des dépenses de santé de l’Assurance maladie, objectif
du CAQES (dépense en antidote et durée de séjour)
- l’intérêt pour la profession : en faisant appel au jugement du pharmacien spécialiste comme l’a défini
Walton en 1961 et comme le propose l’ordonnance PUI, en ciblant un produit à risque, conformément
au RETEX et en consolidant la collaboration avec les médecins.
Les progrès à venir dans le domaine de la pharmacogénomique et des transporteurs membranaires, cibles
d’interaction, laissent entrevoir de nouvelles perspectives pour le rôle du pharmacien « spécialiste » dans
la prise en charge en oncologie.
84
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93
Liste des annexes
ANNEXE 1 : Questionnaire : Analyse pharmaceutique des prescriptions au sein de l'unité de
préparation des chimiothérapies.
ANNEXE 2 : Fiche de bon usage du MTX-HD
94
Annexes
ANNEXE 1 Questionnaire : Analyse pharmaceutique des prescriptions au sein de l'unité de
préparation des chimiothérapies.
Dans le cadre d'une thèse, nous souhaitons évaluer l'activité d'analyse des prescriptions
d'oncohématologie réalisées par les pharmaciens au sein de de l'unité de préparation des
chimiothérapies.
Un focus sera pris en exemple sur l'analyse des prescriptions de Méthotrexate haute dose.
1) Centre répondeur : _________________________
2) Nombres de préparations par an : _____________
3) Validation pharmaceutique de la chimio effectuée par :
- Un praticien hospitalier
- Un assistant
- Un attaché
- Un interne
- Autre : _________
4) Effectif quotidien en validation à l’URC et fonctions : ______________________
5) Logiciel de prescriptions de chimios :
- Chimio
- Autre : ________
6) Données présentes dans le logiciel de prescription :
- Traitements annexes : hydratation, anti-émétiques, pré-médication
- Modalités de surveillance
- Adaptation posologique
- Conduite à tenir si évènement indésirable
- Interactions médicamenteuses
- Incompatibilités
- Conduite à tenir si extravasation
- NA
7) Retranscription médicale dans le logiciel chimio :
- Créatininémie ou clairance
- NFS
- Statut mutationnel
- Bilan hépatique
8) Comment analysez-vous les prescriptions ?
- Avec un seul logiciel de chimio
- Avec 2 logiciels séparés (un pour la chimiothérapie, l’autre pour le reste de la
prescription)
- Autre ______________________________________________________________
95
9) Analysez-vous les prescriptions dans leur globalité (chimiothérapie et autres médicaments) ?
- Systématiquement
- Le plus souvent
- De manière aléatoire
- Seulement en hospitalisation
- Seulement sur des molécules/protocoles identifiés plus à risque d’interactions, si oui
lesquels ___________________________________________________________
- Non
10) Quels sont vos modalités d’accès aux informations patients en hospitalisation :
- Participation aux visites médicales
- Dossier pharmaceutique
- Accès informatique au logiciel de prescription / observations médicales et infirmières
- Accès au logiciel biologique
- Entretien pharmaceutique
- Pas d’accès
- Autre : __________________________________________________________
11) Quels sont vos modalités d’accès aux informations patients en hospitalisation de jour :
- Participation aux visites médicales
- Dossier pharmaceutique
- Accès informatique au logiciel de prescription / observations médicales et infirmières
- Accès au logiciel biologique
- Entretien pharmaceutique
- Pas d’accès
- Autre : __________________________________________________________
12) Éléments analysés lors de la validation de la chimio :
- Inclusion / Choix du protocole en conformité avec la décision prise en RCP
- Schéma thérapeutique : intervalle, numéro de cure
- Clairance rénale
- Bilan hématologique
- Bilan hépatique
- Traitement du patient : intégralité de la prescription médicamenteuse (hors
chimiothérapie IV)
13) Validation du traitement hors chimio des patients en onco-hématologie :
- Par un pharmacien qui ne participe pas à la routine de l’URC
- Par un pharmacien validant à l’URC
- Autre : ___________________________________________________________
14) Interface logiciel de chimio/logiciel de prescription hors chimio?
- Oui, nom du logiciel : _______________________________________________
- Non
15) Autres activités de pharmacie clinique réalisée par le pharmacien de l’URC :
- Participation à la visite médicale
- Conciliation médicamenteuse
- Entretien pharmaceutique
96
- Education thérapeutique
- Participation aux RCP
- Participation aux visites médicales
- Participation aux RMM
- Déclarations de Pharmacovigilance
- Analyse fiche d'évènements indésirables
- Autres : __________________________________________________________
- NA
16) Autres activités de pharmacie clinique réalisée par un autre pharmacien en onco-hématologie :
- Conciliation médicamenteuse
- Entretien pharmaceutique
- Education thérapeutique
- Participation aux RCP
- Participation aux visites médicales
- Participation aux RMM
- Déclarations de Pharmacovigilance
- Analyse fiche d'évènements indésirables
- Autres : _______________________________________________
- NA
17) Participation à la mise en place de documents/formations en onco-hématologie :
- Fiche de bon usage d’administration
- Fiches de bon usage chimiothérapie à risque, si oui lesquelles : _____________________
- Fiches de bon usage antidote, si oui lesquelles : _________________________________
- Formations institutionnelles aux infirmières
18) Éléments vérifiés lors de la Validation pharmaceutique du MTX-HD :
- Clairance
- Bilan hépatique : albumine
- Facteurs de risque d’un surdosage
- Vérification conformité Hydratation et alcalinisation
- Sauvetage par acide folinique
- Suivi du patient lors de son hospitalisation
19) Pensez-vous que le pharmacien de l'UPC peut réaliser des activités de pharmacie clinique en
oncohématologie, en plus de son activité de production de chimiothérapie ?
- Oui évidemment
- Oui à temps partiel
- Pas le temps en routine
Commentaires :
__________________________________________________________________________
97
ANNEXE 2 Fiche de bon usage du Méthotrexate Haute Dose
98
99
100
101
102
Résumé
Introduction : Durant l’année 2016, au Centre Hospitalier d’Orléans (CHRO), trois cas de surdosages
au méthotrexate haute dose (MTX-HD) ayant nécessité le recours à l’antidote, ont déclenché la
réalisation d’une revue de morbi-mortalité (RMM) dans le service d’hématologie. Il a été mis en
évidence des dysfonctionnements à toutes les étapes de la prise en charge par MTX-HD et notamment
la présence d’interactions médicamenteuses. L’objectif de ce travail est d’illustrer le rôle du pharmacien
dans la prévention de la toxicité d’une molécule identifié à risque : le MTX-HD.
Matériel et méthode : Notre méthode consiste dans un premier temps à retracer l’émergence de la
pharmacie clinique oncologique en France et à dresser un état des lieux avec une revue de la littérature
et des enquêtes françaises. Dans un deuxième temps, nous décrivons l’utilisation du MTX en
hématologie ainsi que ses interactions médicamenteuses pour ensuite mettre en avant les problématiques
rencontrées lors de la RMM et les outils mis en place. Pour finir, nous présentons une évaluation des
pratiques et des outils avec deux études rétrospectives des patients recevant du MTX-HD au CHRO.
Résultats : L’analyse pharmaceutique des prescriptions de chimiothérapie et leur préparation par les
pharmaciens hospitaliers sont des activités codifiées à la fois par la réglementation et les contrats de bon
usage. La revue de la littérature et les enquêtes réalisées souligne l’existence d’une dissociation entre
les activités de production (associée à la validation unique de la chimiothérapie) et les activités de
pharmacie clinique réalisées. À la suite de la RMM une analyse pharmaceutique approfondie des
prescriptions de MTX-HD a été mise en place et différents outils ont été créés : une fiche de bon usage
institutionnelle pour tous les professionnels de santé sur le MTX-HD, un tableau prédictif d’interaction
et une « Check List de validation ». Un total de 204 administrations de MTX-HD a été analysé lors des
études rétrospectives. Des facteurs de risque d’une élimination retardée du MTX ont été mis en
évidence : la présence d’interactions médicamenteuses, l’administration en fin de semaine et une
hydratation non conforme. Quarante-neuf interventions pharmaceutiques ont été effectuées et on
observe une augmentation significative des mesures de prévention et de la conformité à la fiche de bon
usage après modification des pratiques et analyse pharmaceutique approfondie. Une diminution de
l’incidence des retards d’élimination (20% vs 10,3%), de la toxicité rénale du MTX (5,5% vs 3,4%), et
de l’utilisation de l’antidote (2,76% vs 0%) est également mis en évidence.
Conclusion : La prise en charge des patients traité par MTX a été optimisée en créant la fiche de bon
usage harmonisant les pratiques dans le service d’hématologie du CHRO. Les différents outils créés ont
permis d’optimiser la validation pharmaceutique. Les progrès à venir dans le domaine de la
pharmacogénomique et des transporteurs membranaires, cibles d’interaction, laissent entrevoir de
nouvelles perspectives pour le rôle du pharmacien « spécialiste » dans la prise en charge en oncologie.
L’impact économique pressenti, reste à mettre en évidence.
Mots clés : méthotrexate haute dose, pharmacie clinique oncologique, interactions médicamenteuses
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SERMENT DE GALIEN
~~~~ Je jure, en présence des maîtres de la faculté et de mes condisciples :
D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement.
D’exercer, dans l’intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience et de respecter non seulement la législation en vigueur, mais aussi les règles de l’honneur, de la probité et du désintéressement.
De ne jamais oublier ma responsabilité, mes devoirs envers le malade et sa dignité humaine, de respecter le secret professionnel.
En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser des actes criminels.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères si j’y manque.
