ETUDE DE CAS SUR UN VACCIN Le vaccin contre la coqueluche Johan Van Hoof Vice President, WW. CLIN/ MED Operations QA & Regulatory Affairs Vaccines Pierre

ETUDE DE CAS SUR UN VACCINETUDE DE CAS SUR UN VACCINLe vaccin contre la coquelucheLe vaccin contre la coqueluche

Johan Van Hoof

Vice President,WW. CLIN/ MED Operations

QA & Regulatory Affairs Vaccines

Pierre HauserDirector,

R&D Knowledge Management& Scientific Communication

Pourquoi la coqueluche ?Pourquoi la coqueluche ?

Maladie qui affecte les enfants et les adultes(pays développés / en développement)

La coqueluche tue encore aujourd’hui :3-400 000 décès en 1999

Des progrès remarquables ont été faits au cours des dernières années dans la mise au point d’un vaccin efficace

L’histoire d’une “success story”

Plan de la présentationPlan de la présentation

Infection & système immunitaire Le développement d’un vaccin : la théorie Vers un “rational design” des vaccins : un

vaccin acellulaire contre la coqueluche De nouvelles opportunités : les

combinaisons vaccinales basées sur le vaccin Pa

La complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contraintes


Infection & système immunitaireInfection & système immunitaire Le développement d’un vaccin : la théorie Vers un “rational design” des vaccins : un

vaccin acellulaire contre la coqueluche De nouvelles opportunités : les combinaisons

vaccinales basées sur le vaccin Pa La complexité des nouveaux vaccins et les

nouvelles contraintes

The InvadersThe Invaders

Viruses

Bacteria

Parasites

Tumor cells

The invaders are usually controlled/eliminatedby the immune system

The The Battlefield ...Battlefield ...

The ImmuneThe ImmuneSystemSystem

Thymus(origin of T cells)

Bone marrow(origin of B cells)

BALT

Lymph nodes

Spleen

GALT

MO

B

Th

MHC II

CTLPeptides

Th1

Th2

MHC I

Internal presentation

pathwayExternalpresentation

pathway

AntigenPresenting

Cell

The 2 Arms of the Immune SystemThe 2 Arms of the Immune System

HumoralB cells produceantibodies thatblock/neutralize

invaders

CellularTh cells activate

“killer” cells,CTL’s and

macrophages

When the Immune System FailsWhen the Immune System Fails

Antigen Effect of response to antigen

Normal response Deficient

Infectious agent Protective immunity Chronic infection

Tumor Tumor immunity Cancer

Innocuous substance Allergy No response

Self organ Autoimmunity Self tolerance

Grafted organ Rejection Acceptance


Infection & système immunitaire

Le développement d’un vaccin :Le développement d’un vaccin :la théoriela théorie

Vers un “rational design” des vaccins : un vaccin acellulaire contre la coqueluche

De nouvelles opportunités : les combinaisons vaccinales basées sur le vaccin Pa


Les “classiques”

Vaccins tués ou vivants atténués Vaccins à cellules entières ou sous-

unitaires (éventuellement recombinants) Vaccins conjugués

Les approches vaccinalesLes approches vaccinales

3 grandes catégories3 grandes catégories

Vaccins vivants Vaccins sous-unitaires purifiés

(recombinants ou non) Vaccins synthétiques (vaccins ADN)

Les approches vaccinalesLes approches vaccinales

Un vaccin sous-unitaire purifié à Un vaccin sous-unitaire purifié à partir du pathogène : le vaccin partir du pathogène : le vaccin

contre la coqueluchecontre la coqueluche

Concept Phase I Phase II Phase III

ResearchResearch

Preclinical developmentPreclinical development

Clinical developmentClinical development

Scaling-up &Scaling-up &productionproduction

PLA LicenseGranted

Early Development Late Development

Les phases de développement d’un Les phases de développement d’un vaccinvaccin

Le dossier d’enregistrement doit Le dossier d’enregistrement doit permettre l’évaluation de :permettre l’évaluation de :

la pureté l’identité l’innocuité l’efficacité

Développement précoce (1)Développement précoce (1)

Préclinique : Identification des candidats antigènes Développement de la formulation du candidat

vaccin Les données sur animaux :

Innocuité Efficacité

Développement précoce (2)Développement précoce (2)

Etudes de Phase I : Ouvertes ou aveugles Objectif primaire : l ’innocuité

Etudes de Phase II : Dose/schéma Objectif primaire : l ’innocuité Objectif secondaire : indication d ’efficacité

Développement final :de la phase II b au PLA (1)

« Target Data Sheet »

• population cible• dose/schéma de vaccination• profil de réactogénicité• co-administration des vaccins

Plan de production

• les augmentations d ’échelle(« scale-up)

• passage de l ’usine piloteà l ’usine de production

Contenu du dossier :• le plan de développement clinique (phase III)• le dossier technique

Créer un dossier technique :une tâche multidisciplinaire

R & D

Production

QA/QC

Clin.R&D

R.A.

P.L.A.

E.LA

LicensedProduct

Marketing

Regulatorystrategy

coordinationcollation

document preparation

Interface with authorities


Infection & système immunitaire Le développement d’un vaccin : la théorie

Vers un “rational design” des vaccins : Vers un “rational design” des vaccins : un vaccin acellulaire contre la un vaccin acellulaire contre la coqueluchecoqueluche

De nouvelles opportunités : les combinaisons vaccinales basées sur le vaccin Pa


La coqueluche : la maladieLa coqueluche : la maladie

Causée par une bactérie gram-négative : Bordetella pertussis

Maladie hautement infectieuse du tractus respiratoire

Très commune dans les pays en voie de développement :1998 : 13 millions de cas

348000 morts (enfants)

Pays développés : de plus en plus commune chez les adultes (infection des jeunes enfants)

La coqueluche : les symptômesLa coqueluche : les symptômes

La bactérie produit plusieurs adhésines et toxines

Les symptômes cliniques : Toux irritante et persistante Spasmes et toux avec “whoop” Fièvre

Complications : Bronchopneumonies Hémorragies Dommages au cerveau

Histoire des vaccins pertussisHistoire des vaccins pertussis

1914 : développement d’un vaccin à cellules entières (EU)

Jusque fin des années ‘40 : test d’efficacité des vaccins (Kendrick-test) basé sur un challenge intracranial en souris

Suspension de la vaccination avec cellules entières dans plusieurs pays (réactogénicité et effets secondaires) Epidémies de coqueluches

Début des années ‘80 : plusieurs vaccins acellulaires mis sur le marché au Japon

Incidence of Pertussis in JapanIncidence of Pertussis in JapanN

o.

of

case

no

tifi

cati

on

sStart of whole-cell

pertussis vaccination

Temporary discontinuationof whole-cell DTP

Introduction ofacellular DTP

100,000

10,000

1,000

100

1950 1960 1970 1980 1990

Year

Statistics of Food Poisoning and Infectious Diseases, the Ministry of Health and Welfare

Pourquoi développer un vaccin acellulaire Pourquoi développer un vaccin acellulaire contre Pertussis ?contre Pertussis ?

Réactogénicité des vaccins à cellules entières (DTPw)

Risque de séquelles neurologiques post-vaccination

Déclin de la vaccination avec le vaccin à cellules entièresdans plusieurs pays

Augmentation de l’incidence de la maladie dans ces paysEx : UK, Japon, Italie, Suède, Allemagne

Des épidémies récentes dans des pays où l’immunisation existe peut révéler une diminution de l’immunité chez les adultes/adolescents

Ceux-ci sont un réservoir pour l’infection des jeunes enfants

Composition des vaccins Pertussis Composition des vaccins Pertussis acellulairesacellulaires

Composantes potentiellement protectrices : Toxine de Pertussis (PT) Hémaglutinine (FHA) Pertactine (69k) Agglutinogènes

Les différents vaccins Pa contiennent des quantités variables de ces protéines

Composition des différents vaccins PaComposition des différents vaccins Pa

Vaccine Manufacturer Pa components (µg/dose)

PT FHA PRN FIM-2 FIM-3Tripacel Pasteur-Mérieux-

Connaught20 20 3 2.5 2.5

Acel-Immune Wyeth-Lederle 3.5 3.5 2 0.8 -Infanrix SmithKline

BeechamBiologicals Italy

25 25 8 - -

Acelluvax Chiron/Biocine 5 2.5 2.5 - -Tripedia Biken/Connaught 23.4 23.4 - - -SB-2 SmithKline

BeechamBiologicalsStockolm

25 25 - - -

Pentavac Pasteur-Mérieux-Connaught

25 25 - - -

Di-te-Kik Amvax 40 - - - -

Comment définir la composition Comment définir la composition optimale des vaccins Pa ?optimale des vaccins Pa ?

Absence de marqueurs de protection : Anticorps ? Immunité cellulaire (Th1, CTL) ?

Nécessité d’un modèle animal prédictif

Modèle de protection chez la sourisModèle de protection chez la souris

Modèle de protection contre l’infection : Immunisation avec le vaccin aux jours 0 et 21 Challenge intranasal par la bactérie Sacrifice entre 0 et 8 jours après le challenge Culture des bactéries présentes dans les

poumons et comptage des colonies

Pertussis

comptage

Validation du modèle deValidation du modèle deprotection chez la sourisprotection chez la souris

0.00

1.00

2.00

3.00

4.00

5.00

6.00

7.00

8.00

0 2 4 6 8 10 12 14

days afte r challe nge

log

10

CF

U /

lu

ng

s

c ontrol

DTPa116B2

DTPa012A 2

Synergie entre les différentes Synergie entre les différentes composantes du vaccin Pacomposantes du vaccin Pa

PT FHA Pertactine

BP79

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 2 5 8

days after challenge

mea

n lo

g10

CFU

/lung

scontro l

DT+TT+PT

DT+TT+FHA

DT+TT+PRN

DT+TT+PT+FHA

DT+TT+PT+PRN

DT+TT+PT+FHA+PRN

Le vaccin Pertussis acellulaire a été mis au pointLe vaccin Pertussis acellulaire a été mis au point

sans modèle de protection prédictif : la validationsans modèle de protection prédictif : la validation

du modèle s’est faite lorsque les résultats dedu modèle s’est faite lorsque les résultats de

protection chez l’homme ont été connusprotection chez l’homme ont été connus

Comparaison de différents vaccins Comparaison de différents vaccins acellulaires dans le modèle de acellulaires dans le modèle de

protection en sourisprotection en souris

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 2 4 6 8 10

days after challenge

Lo

g C

FU

w/lu

ng

s

control

Infanrix

Tripedia

DI-TE-KIK

Pentavac

Acell-imune

Acelluvax

Tripacel

84%

93%

71%

74%

78%

84%

85%

Le modèle de protection permet ...Le modèle de protection permet ...

D’évaluer l’impact de modifications dans la formulation du vaccin ou dans le process de production

D’évaluer la protection conférée par le vaccin contre des souches contenant des antigènes “variants”

Les autres étapes-clés du développement Les autres étapes-clés du développement préclinique du vaccin Papréclinique du vaccin Pa

La production de quantités importantes deB. pertussis en fermenteur (800 L et plus)



La purification simultanée des 3 protéines (PT, FHA, 69k) à partir des bactéries tuées (56° C)

Pureté de différents lots de Pertussis Toxin (PT)



La purification simultanée des 3 protéines (PT, FHA, 69k) à partir des bactéries tuées (56° C)

La détoxification de la PT (sans destruction d’épitopes) La stabilisation de la FHA et de la 69k

(Ac. Monoclonaux détectant les épitopes-clés) La formulation simultanée des 3 antigènes (désorption

de la 69k en présence de tampon PO4)

Les tests d’immunogénicité en souris

La détoxification de la PTLa détoxification de la PT

Contrôle de la PT par différents tests : In vitro : test sur cellules CHO In vivo :

sensibilisation à l’histamine leukocytose

Contrôle des autres toxines : Toxine démonécrotique Adémylate cyclase

Le développement clinique du vaccin Le développement clinique du vaccin Pertussis acellulairePertussis acellulaire

Etude de la réactogénicité

Etude de l’immunogénicité

Etude de la protection

Le développement clinique du vaccin Le développement clinique du vaccin Pertussis acellulairePertussis acellulaire

Phase IPhase I ± 100 sujets (adultes) (Belgique - Finlande (safety) Suisse)

Phase IIPhase II ± 1500 sujets (enfants) (9 pays Eur + US)(développement)

Phase IIIPhase III ± 25000 sujets (enfants) (Italie - Allemagne)(protection)

Etude de la réactogénicitéEtude de la réactogénicitéComparaison DTPa et DTPwComparaison DTPa et DTPw

Comparative reactogenicity of pertussis vaccines

DTPa Infanrix

DTPw vaccines used in the US

20

40

60

80

100%

pain redness swelling fever

symptoms after

Etude de l’immunogénicité du vaccin Etude de l’immunogénicité du vaccin Pertussis acellulairePertussis acellulaire

%

Vac

cin

e R

esp

on

se

0

20

40

60

80

100

Anti-PT Anti-FHA Anti-PRN

Combined (N=134) Separate (N=134)

GMTs: 67.4 41.8 288 303 168 137

Study 001: Blatter, USA

Etudes d’efficacité (NIAD)Etudes d’efficacité (NIAD)

48%

36%

58%

84% 84% 85%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

Contains pertactin

DTPwSuède

DTPaSB

(PT/FHA)

InfanrixSB

(PT/FHA/PRN)

Chiron-Biocine

DTPaPMC

DTPwItalie

DTPw license USConnaught

Protection chez l’enfant après Protection chez l’enfant après introduction du vaccin Infanrix en Suèdeintroduction du vaccin Infanrix en Suède

Ca

se

s o

f p

ert

us

sis

1995 20001985

500

1000

1500

Mass vaccination with DTPa

1990


Infection & système immunitaire Le développement d’un vaccin : la théorie Vers un “rational design” des vaccins : un vaccin

acellulaire contre la coqueluche

De nouvelles opportunités : les combi-De nouvelles opportunités : les combi-naisons vaccinales basées sur lenaisons vaccinales basées sur levaccin Pavaccin Pa


La nécessité de vaccins combinésLa nécessité de vaccins combinésN

um

ber

of

inje

ctio

ns

Injections during the first two years of life in the US

5

10

15

1940 1960 19701950 1980 1990 2000

Les combinaisons basées sur InfanrixLes combinaisons basées sur Infanrix

DTPa vaccineInfanrix

DTPa HB vaccine Infanrix HepB

DTPa Hib vaccineInfanrix Hib

DTPa IPV vaccine Infanrix IPV

DTPa HB IPV vaccine Infanrix PeNTa

DTPa IPV Hib vaccineInfanrix IPV Hib

DTPa HB IPV Hib vaccine Infanrix HeXa

Etudes cliniquesEtudes cliniquesObjectifsObjectifs

Comparer la réactogénicité et l’immunogénicité de la combinaison Infanrix-HepB-IPV/Hib avec différents vaccins monovalents ou combinés présents sur le marché, en particulier : DTPa-IPV/Hib DTPw-IPV/Hib (Pentacoq PMC) HB, DTPa, Hib, OPV

Etudes cliniquesEtudes cliniquesRéactogénicité aux USARéactogénicité aux USA

Solicited adverse reactions study 001 Blatter, Terwelp - US

5

10

15

20

25

30%

pain redness swelling fever >38°C

Infanrix-HepB-IPV/Hib (n = 391) DTPa+HepB+Hib+OPV (n = 373)

do

ses

follo

wed

by

sym

pto

m

Etudes cliniquesEtudes cliniquesRéactogénicité en FranceRéactogénicité en France

Solicited adverse reactions study 025 (Cohen - France)

0

10

20

30

40

50

60

70%

Do

ses

foll

ow

ed b

y at

lea

st 1

sym

pto

m

pain redness swelling fever >38°C

Infanrix-HepB-IPV/Hib (n = 497)

Infanrix-HepB-IPV + Hib (n = 476)

Pentacoq + Engerix-B (n = 244)

Etudes cliniquesEtudes cliniquesImmunogénicité Immunogénicité -DT-DT

Anti-diphtheria responses (one month after vaccination)

GMTs IU/ml

trial 0012,4,6 mo

0252,3,4 mo

0406,10,14 w

0313,5,11 mo

0233,4,5 mo

0.5

1

1.5 100%

95%

100%

99%

100%100% 100%

100% sp

100%99%

99%

minimumprotectivetitre

Infanrix-HepB-IPV/Hib controls Pentacoq + Engerix-B

Etudes cliniquesEtudes cliniquesImmunogénicité Immunogénicité -TT-TT

Anti-tetanus responses one month after vaccination


0406,10,14 w

0313,5,11 mo

0233,4,5 mo

0252,3,4 mo

0.5

1

1.5

2

2.5GMTs IU/ml

trial 0012,4,6 mo

minimumprotectivetitre

100%

100% 100%100%100%

99%100%100%

100%

100%

100% sp

Etudes cliniquesEtudes cliniquesImmunogénicité Immunogénicité -PT-PT

Anti-pertussis responses anti-PT titres one month after vaccination

20

40

60

80

0406,10,14 w

0313,5,11 mo

0233,4,5 mo

0252,3,4 mo

GMTs EU/ml

trial 0012,4,6 mo


100%

100%100% 100%

79%

100%

100%

100%

100%

100%100% sp

Etudes cliniquesEtudes cliniquesImmunogénicité Immunogénicité -FHA-FHA

Anti-pertussis responses anti-FHA titres one month after vaccination


0406,10,14 w

0313,5,11 mo

0233,4,5 mo

0252,3,4 mo

GMTs (EU/ml)

trial 0012,4,6 mo

100

200

300 100%

100%100%

91%

100%100%

100%

100%

100%100% sp

100%

Etudes cliniquesEtudes cliniquesImmunogénicité Immunogénicité -Pertactin-Pertactin

Anti-pertussis responses anti-PRN titres one month after vaccination


0406,10,14 w

0313,5,11 mo

0233,4,5 mo

0252,3,4 mo

GMTs EU/ml

trial 0012,4,6 mo

40

80

120

160

100%

100%

100%

100%

100%100% 99% 99%

100% 100% sp

100%

DTPa-HBV-IPV/Hib

RCCs generated for lots that induced the highest (*) and lowest (**) antibody response

Household contact study*Household contact study **DTPa-HBV-IPV/Hib

Per

cen

tag

e o

f su

bjec

ts

Anti-PT antibody titre (EU/ml)

Study 048, PI: Heininger, Germany, schedule 3-4-5

Titres Titres -PT après administration du vaccin-PT après administration du vaccinDTPa-HBV-IPV/Hib ou DTPa (InfanrixDTPa-HBV-IPV/Hib ou DTPa (InfanrixTMTM))

Pulmonary elimination of Pulmonary elimination of B. pertussisB. pertussis

1

2

3

4

5

6

7

8 log10 cfu

2 5 8day post-challenge

Tetracoq

Infanrix

unvaccinated controls

Infanrix-IPV/Hib

Infanrix-IPV 3 consecutive batches

2 component candidate vaccine without pertactin

Le vaccin hexavalent DTPa-IPV-HB/Hib estLe vaccin hexavalent DTPa-IPV-HB/Hib est

comparable en immunogénicité/protection aux comparable en immunogénicité/protection aux

vaccins existants, pour toutes les composantes, vaccins existants, pour toutes les composantes,

y compris HB, polio, Hib. y compris HB, polio, Hib.

Le développement du vaccin Pertussis acellulaireLe développement du vaccin Pertussis acellulaireDu vaccin monovalent aux combinaisonsDu vaccin monovalent aux combinaisons

86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02

Papréclinique

Etudeclinique

69k(PhI/II)

Enregistre-ment Infanrix

(DTPa)(Italie)

EtudecliniquePT/FHA(PhI/II)

Etudescliniques

PhIII(Italie/Allemagne)

Enregistr. DTPa-IPV(France)

Enregistr.Penta

DTPa-IPV-HB(Suisse)

Enregistr.Hexa

DTPa-IPV-HB/Hib(Colombie,Belgique…)

(45)

Enregistr. DTPa-HepB

(15 pays)+

DTPa-IPV/Hib(France)

Enregistr. DTPa/Hib

(Allemagne)

Développement Pa Infanrix

Développement combinaisons


Infection & système immunitaire Le développement d’un vaccin : la théorie Vers un “rational design” des vaccins : un

vaccin acellulaire contre la coqueluche De nouvelles opportunités : les combinaisons

vaccinales basées sur le vaccin Pa

La complexité des nouveaux vaccins et La complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contraintesles nouvelles contraintes

La complexité des nouveaux vaccins La complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contrainteset les nouvelles contraintes

L’enregistrement des vaccins La complexité augmente : nécessité

d’interagir avec les autorités

Enregistrement EC : Format des Dossiers

Partie IDossier AdministratifLe sommaire du produitLes caractéristiquesLes rapports d’expertiseLe Packaging, l’étiquetage...

Partie IIDossier Chem-Pharmacologique

Partie IIIDossier Pharmaco-Toxicologique

Partie IVDossier Clinique

Rapports d’Expertise

InfanrixInfanrix

P L AP L A

P.L.A. = ?

Part I : Sommaire du dossier

Part II : Documentation chimique, pharmaceutique et biologique

Part III : DocumentationPharmaco-toxicologique

Part IV :Documentation clinique

Infanrix PLA :Infanrix PLA : 21 volumes 21 volumes 10,500 pages10,500 pageset 70 copies du dossier répartieset 70 copies du dossier réparties

Interactions avec les Autorités Santé Interactions avec les Autorités Santé pendant le développement : les bénéfices pendant le développement : les bénéfices

Un accord de principe sur le contenu du dossier tôt dans le processus d ’enregis-trement résulte en : Optimisation des ressources Développement plus rapide Temps de revue raccourci Moins de questions (nombre total et « cycles »)

Interactions avec les Autorités Santé Interactions avec les Autorités Santé pendant le développement : l ’expérience (1)pendant le développement : l ’expérience (1)

Europe :

Produits centralisés : L’interaction avec le rapporteur permet de mieux

comprendre les attentes du CPMP

Reconnaissance mutuelle : Les possibilités d’interaction directe varient de pays à

pays

US : Interaction permanente :

Pre INDs CDI pre PLA pendant la revue

Bénéfice évident : Intervention précoce dans les INDs Retour à des moments pré-établis « File data to IND » Engagement Communication ouverte sur les questions

Interactions avec les Autorités Santé pendantInteractions avec les Autorités Santé pendantle développement : l ’expérience (2)le développement : l ’expérience (2)

Applications locales dans les pays / régions d ’origine

Servir les besoins du marché local

Générer les COFs (Certificate of Free Sales)

Nécessaire dans la soumission initialepour la majeure partie de la zone internationale

L’environnement régulatoire des L’environnement régulatoire des vaccins devient complexevaccins devient complexe

90 ’ies80 ’ies

HIV and « blood safety »« BSE »

Hep B - MSMMR Autism

Rotashield & ISAlum & MMF

Public Opinion

Des contraintes supplémentairesDes contraintes supplémentaires

ThiomersalThiomersal Augmentation des contraintes GMPs :

critères de validation des conditionsaseptiques

BSEBSE Directives nouvelles sur l’utilisation dematériel d’origine bovine (traçabilité)

HepB HepB Sclérose en plaque Sclérose en plaque

Rotashield Rotashield Intessuseption Intessuseption

• Nouvelles études toxicologiques• Nouvelles databases “Sécurité

avant lancement

““Au milieu des difficultésAu milieu des difficultésse trouvent les opportunités”se trouvent les opportunités”

Albert Einstein (1879-1955)Albert Einstein (1879-1955)

Positif

Les relations avec les autorités

Les processus internes

Les relations internes de travail

Effet sur le compétition

Des leçons pour le futur

Le feedback des Autorités SantéLe feedback des Autorités Santéest positifest positif

La transparence dans la communication est appréciée La confiance mutuelle s’installe

Une vision commune :des produits efficaces et sûrs

GSK Biologicals considéré comme “en avance” concernant :

les processus d’enregistrement la qualité des données

des documents les standards GMP

To agree with agencies on how to To agree with agencies on how to best balance risk / benefitbest balance risk / benefit

“Although medical products are required to be safe, safety does not mean zero risk, since all medical products are associated with some level of risk. A safe biological product is one that has reasonable risks, given the patient’s condition, the magnitude of the benefit expected, and the alternatives available. The choice to use a biological product involves balancing the benefits to be gained with the potential risks. CBER is committed to a product approval process that maximises the benefits and minimises the risks to patients of the biological product.”

CBER, mission statement, 2002, website

A pessimist sees the

difficulty in every

opportunity; an

optimist sees the

opportunity in every

difficulty.

Sir Winston

Churchill

(1874 - 1965)

Thank Thank

YouYou

Documents

ETUDE DE CAS SUR UN VACCIN Le vaccin contre la coqueluche Johan Van Hoof Vice President, WW. CLIN/ MED Operations QA & Regulatory Affairs Vaccines Pierre