Étude historique des lymphomes et de leurs classifications

ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JANVIER 2014 - N°458 // 59

article reçu le 10 août, accepté le 15 octobre 2013.

© 2013 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.

SUMMARY

Historical study of lymphomas and their classi-

fications

The history of lymphomas and their classifications begins in the 19th century with the first description of diseases by pioneers of the anatomo-clinical method : Hodg-kin, Virchow, Ewing. During the 20th century until our days, classifications of lymphoma became more and more refined and consensual, as morphological criteria will be completed by a colossal multidisciplinary work including clinical, immunophenotypical, cytogenetic, genotypical, bio-computing and bio-statistical data. Evolution of science and medicine, that becomes “evi-dence-based”, leads to a better comprehension of the disease, and thus to a better management of patients. Successive classifications of lymphoma continually evolving reflect the perpetual evolution of the scientific and technical knowledge in haematology, immunology, genetics and microscopic imagery over time. Whereas the first taxonomy of leukemia and lymphoma published in 1903 held in four small word groups, the last 2008 WHO classification is a “blue book” of 439 pages, including up to 2510 references. This work includes a huge set of multi-factorial data, susceptible to end the elaboration of new targeted therapies. By overflying chronologically the main classifications of lymphomas, we try to extract for every period one dominating paradigm which serves as main thread to the thought of time and allows to build a hierarchical model of knowledge which grows rich and strengthens as the science and medicine progress.

Lymphomas – classification – history of medicine – reticulo-histiocytic system – lymphocyte transformation –

cytogenetics – molecular biology – gene expression profiling

RÉSUMÉL’histoire des lymphomes et de leurs classifications commence au XIXe siècle, avec la description des premières maladies par les pionniers de la méthode anatomo-clinique : tels que Hodgkin, Virchow, Ewing… Durant le XXe siècle jusqu’à nos jours, les classifications des lymphomes deviennent de plus en plus élaborées et consensuelles alors que les critères morphologiques seront complétés par un colossal travail multidisciplinaire incluant des données cliniques, immuno-histochimiques, cytogénétiques, génotypiques, bioin-formatiques et bio-statistiques. Les progrès de la science ainsi que de la médecine qui devient «fondée sur les faits » aboutissent à une compréhension accrue et une prise en charge améliorée des patients. Les classifications successives mises au point pour décrire les lymphomes sont le reflet de l’état des connaissances et des techniques en hématologie, immunologie, génétique et en imagerie microscopique d’une époque donnée. La pre-mière nomenclature historique des leucémies et lymphomes publiée en 1903 tenait en quatre petits groupes de mots et celle du « livre bleu » de l’OMS 2008 est un référentiel de 439 pages incluant 2 510 références. Cet ouvrage regroupe un vaste ensemble structuré de données multifactorielles susceptibles d’aboutir à l’élaboration de nouvelles thérapies ciblées. En survolant chronologiquement les principales classifications de lymphomes, nous tentons d’extraire pour chaque période un paradigme dominant qui sert de fil conducteur à la pensée de l’époque et permet de construire un modèle hiérarchisé de connaissance qui s’enrichit et se consolide au fur et à mesure que la science et la médecine progressent.

Lymphome – classification – paradigme – histoire de la médecine – système réticulo-histiocytaire – transformation lymphocytaire – cytogénétique –

biologie moléculaire – profils d’expression génique.

Jean-Frédéric Brucha,*, Raphaëlle Duprez-Paumierb, Damien Sizaretc, Thibault Kervarrecd, Frédéric Maîtred

Étude historique des lymphomes et de leurs classifications

a Service de pathologieHôpital Louis-Pasteur4, rue Claude-Bernard28630 Le Coudray b Service d’anatomie-cytologie pathologiqueInstitut Claudius-Regaud20-24, rue Pont Saint-Pierre31052 Toulouse cedex c Laboratoire de génétiqueHôpital de la Source14, av. de l’Hôpital – B.P. 8670945067 Orléans cedex d Service d’anatomie-cytologie pathologiqueHôpital de la Source14, av. de l’Hôpital – B.P. 8670945067 Orléans cedex

* [email protected]

1. Introduction

La médecine progresse au fur et à mesure que la science et les moyens techniques évoluent. Médecine, science et technologie interagissent par des mécanismes d’influence mutuelle et d’interdépendance. La connaissance du lym-phome en tant que maladie du tissu lymphoïde, en particulier d’un organe : la « glande absorbante » [1] qui deviendra « le ganglion lymphatique » va s’appuyer à la fois sur la pratique médicale puis successivement sur diverses techniques de biologie, étude au microscope optique, immunologie et génétique moléculaire. Au cours de cet article, nous défi-nirons différentes périodes d’une ou plusieurs décennies marquées par une pensée et un ensemble de concepts

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clés spécifiques d’un moment et d’une époque donnés qui permettent une « représentation du monde » ou paradigme.Nous proposons d’individualiser différentes « périodes-clé » et de définir pour chacune d’entre elles un paradigme « représentatif » du mode de pensée local pour une époque donnée (tableau I).

1.1. La naissance de la méthode anatomo-clinique au début du XIXe siècle : la première description d’un lymphomeLe début du XIXe siècle est marqué par la mise en place d’une nouvelle médecine basée sur la méthode anatomoclinique qui pose, sous l’influence de Bichat et Laennec, les bases anatomiques de la connaissance et de la description des maladies. On décrit dans la France postrévolutionnaire deux courants de pensée portés par deux pionniers de la méde-cine Laennec et Broussais [2, 3]. Lorsque Thomas Hodgkin (figure 1a) publie à Londres en 1832 sept observations de « désordre des glandes absorbantes » [4], maladie propre du ganglion, il interprète ce nouvel état comme un désordre « inflammatoire et/ou infectieux » du ganglion. Bien que ne reposant sur aucune donnée histopathologique, Thomas Hodgkin avait pressenti l’unicité du système des ganglions lymphatiques et de la rate qui appartiendront plus tard au système réticulo-endothélial d’Aschoff.

1.2. La révolution « cellulaire » de Virchow et la mise en place des grands cadres des néoplasies lymphoïdes à la fin du XIXe siècleRudolf Virchow (figure 1b) s’impose comme le fondateur de l’anatomie pathologique moderne basée sur la microscopie

et la pathologie cellulaire. Le célèbre aphorisme « omnia cellula a cellula » qui désigne chaque cellule comme issue obligatoirement d’une autre cellule est à la base du concept de tumeur maligne et de sa nature clonale. Les données sur l’histologie à cette époque sont cependant limitées compte tenu du caractère rudimentaire des microscopes de l’époque : monoculaires sans condenseur, éclairés par un simple miroir. La description par Virchow du ganglion lymphatique fait ainsi état de « glandes » produisant des cellules sanguines à partir de follicules et postule l’exis-tence d’une connexion entre le courant lymphatique et le courant sanguin au niveau du « filtre » ganglionnaire [5].Virchow décrit la leucémie à partir de la constatation d’un « blanchiment du sang » (« Weissenblut »). Il oppose la couleur blanche du dépôt des cellules anormales dans le sang (à qui il attribue une nature « tumorale au sens néoplasique ») à la couleur jaune de l’état septico-pyohé-mique encore appelé à l’époque « suppuration du sang » (de nature « inflammatoire/infectieuse »). En 1864, il décrit une tumeur primitive ganglionnaire qu’il nomme « lym-phosarkoma » pour le distinguer de « lymphome », terme désignant à l’époque une augmentation de volume d’allure tumorale due à des pathologies bénignes ou malignes du ganglion. Cette ambiguïté est possiblement à l’origine de l’adjonction du terme « malin » au terme « lymphome » dans les classifications ultérieures et ceci pendant presque tout le vingtième siècle jusqu’à la « REAL » [6]. Avant la fin du XIXe siècle, et tandis que progresse la tech-nologie des microscopes optiques, ainsi que la technique de réalisation des coupes histologiques, arrivent les pre-mières descriptions histologiques de la maladie de Hodgkin (MDH) avec les travaux de Langhans (1872) en Allemagne et de Greenfield (1878) en Angleterre.

Tableau I – Évolution des paradigmes et des classifications des lymphomes.

Époque/

date

Paradigme/concept

médical ou scientifique

Auteurs/

classifications

Lymphome

(non hodgkinien)Maladie/lymphome hodgkinien

Début XIXe Méthode anatomo-clinique HodgkinWilks

Désordre glandes absorbantes + rate (Wilks donne le nom MDH, maladie de Hodgkin)

Fin XIXe Paradigme cellulaire : « omnia cellula a cellula »

VirchowLanghans

Lymphosarcome (ganglions) Langhans : histologie de la MDH

Début XXe

Morphologie au microscope petites cellules = lymphocytes grandes cellules = « réticulocytes »

Ewing OberlingReed & Sternberg

Lymphosarcome, lympho-réticulosarcome et réticulosarcome

MDH : cellule de « Reed-Sternberg » d’origine réticulaire

Années 50/60

Morphologie au microscope petites cellules = lymphocytes grandes cellules = « histiocytes »

RappaportLukes & Butler

Lymphome lymphocytique et lympho-histiocytosarcomeet histiocytosarcome

Lukes & Butler identifient 3 groupes (« nodulaire sclérosant », « cellularité mixte » et « déplétion lymphocytaire »)

Années 70

La grande cellule est un lymphocyte « transformé »; lignées B et T ; immunohistochimie

LukesKiel-Lennert

Lymphomes « B » et « T » et les différents sous-types histologiques ou entités

Séparation de la maladie de Hodgkin du paragranulome de Poppema-Lennert

1994 Concept d’entité repris par REAL : morphologie + phénotype + génotype + cellule d’origine (translocations spécifiques et dérégulation de gènes cibles)

REAL Identification de certaines entités comme le lymphome à grandes cellules B primitif du médiastin

Identification d’un sous-type riche en lymphocytes différent de la forme à prédominance lymphocytaire souvent nodulaire (paragranulome de Poppema)

2001 Bio-pathologie moléculaireapports des profils d’expression

WHO 2001 « Néoplasies » B et T matures et immatures ; 2 types de DLBCL selon signature génotypique

La cellule tumorale est dérivée génotypiquement d’un lymphocyte B du centre germinatif conduisant au concept de lymphone hodgkinien Lymphome hodgkinien classique et lymphome hodgkinien nodulaire à prédominance lymphocytaire

2008 et + Développement des connaissances génétiques et phénotypiques

WHO 2008 Lymphomes anaplasiques ALK + et - ; lymphomes « in situ »

Absence de coexpression des facteurs de transcription BOB-1, OCT2 et PU-1 dans la cellule de Sternberg



à trois entités à côté de la maladie de Hodgkin. Il existe trois types de tumeurs ganglionnaires [6, 9, 13] : lymphosarcome fait de petites cellules ressemblant à des lymphocytes,

réticulosarcome fait de grandes cellules ressemblant aux cellules réticulaires, lymphoréticulosarcome fait des deux types de cellules.

Dans les années 40, un nouveau type de lymphome est décrit sous la dénomination de lymphoblastome gigan-to-folliculaire (LBGF) dont les premières séries seront décrites dans les publications de Brill et Symmers qui deviendra ensuite le lymphome folliculaire (LF) [6, 13].La première classification officielle des lymphomes sous l’égide de l’American Registry of Pathology (ARP) (future American Force Institute of Pathology (AFIP)) est due à Callender et utilise, comme premier critère, la cellule pré-sumée d’origine (lymphocyte/cellule réticulaire) et ensuite introduit des critères cliniques (leucémique/aleucémique)

Ce n’est qu’à la toute fin du XIXe et au tout début du XXe que la MDH prend une véritable existence objective basée sur la description de la cellule géante à noyau bilobé et macro-nucléole en « œil de hibou ». La juxtaposition des descriptions détaillées des deux publi-cations de Rudolf Sternberg (Allemagne, 1898) et Dorothy Reed (États-Unis, 1902) (figure 1c) permettront de définir la cytolo-gie et l’histopathologie de cette affection. Le nom de « cellule de Reed-Sternberg » (RS) [7] désignera la cellule géante permettant de reconnaître cette maladie.

2. Les différentes

classifications

et leurs paradigmes

2.1. Le paradigme « réticulaire » du début du XXe siècleEn 1913 puis en 1921, James Ewing décrit le « reticulum cell sarcoma » comme une tumeur maligne dont les cellules ressemblent aux cel-lules dites « réticulaires » du ganglion apparte-nant au système réticulo-endothélial d’Aschoff, encore appelé rétothélial [8, 9]. Le terme « réti-culaire » va être adopté pour décrire, jusqu’aux années cinquante, le contingent à « grandes cellules » des lymphomes. Les premiers histo-logistes allemands, au premier rang desquels Aschoff, avaient érigé en système l’ensemble des cellules réticulaires et endothéliales sous l’appellation de système «réticulo-endothélial » encore appelé « retothélial » [9]. Cette vision « réticulo-endothéliale » sera particulièrement novatrice car presque un siècle plus tard on prouvera que les cellules stromales réticulaires du ganglion ont la faculté de produire l’ARNm du VEGF [10].Au début des années 1930, aucun lien n’est établi entre la génétique et les néoplasies alors que la théorie chromosomique est déjà bien établie notamment à la suite des travaux de Thomas Hunt Morgan et les lois de Mendel confirmées. Bien que certains auteurs comme l’Allemand Thomas Boveri aient dès 1914 formulé diverses hypothèses sur le rôle des altérations génétiques (dont la perte ou le gain de chromosomes) dans le déve-loppement du cancer, il a fallu attendre 1960 pour que soit prouvée la première altération cytogénétique démontrable, le chromosome Philadelphie dans la leucémie myéloïde chronique [11].Dans les premières années du vingtième siècle, aucune classification officielle n’est publiée en dehors d’un petit paragraphe de la Nomenclature internationale des mala-dies de 1903 (rubrique N° 53 : une adénite leucémique, une leucocythémie, la maladie de Hodgkin et une pseudo-leu-cémie [12]). Un certain consensus existe cependant entre les pathologistes comme James Ewing aux États-Unis et Charles Oberling en Europe autour d’un schéma simple

Figure 1 – Portraits des pathologistes.

d. Henry Rappaport, 1966. e. Bob Lukes, 1974. f. Karl Lennert, 1975.

g. Nancy Harris (REAL, 1994). h. Elaine Jaffe (WHO, 2001). i. Steve Swerdllow (WHO, 2008).

b. Rudolf Virchow, 1861. c. Dorothy Reed, 1898.a. Thomas Hodgkin, 1832.


et morphologiques architecturaux (nodulaire/diffus). Cette classification sera suivie de la classification de Gall et Mallory en 1942 qui décrit de façon plus morphologique les différentes entités. Jackson et Parker publient en 1944 une classification de la MDH basée sur des critères morphologiques [6].

2.2. Le paradigme « histiocytaire » des années 50-60 et la classification de RappaportTrois décennies après la découverte de la phagocytose par Metchnikov [14], la cellule « histiocytaire » fait son apparition au sein de l’histogenèse du lymphome à grandes cellules, détrônant ainsi la cellule réticulaire.Le grand bouleversement des classifications interviendra dans les années 50-60 par Rappaport (figure 1d) qui va reprendre avec Gall l’ancienne classification de Gall et Mallory pour assumer une triple rupture conceptuelle [15]. Premièrement, Rappaport substitue le préfixe « réti-culo » par « histiocyto » pour dénommer la composante « à grandes cellules » des lymphomes malins non hodgki-niens. Deuxièmement, il remplace le terme « lymphosar-come » par « lymphome lymphocytique ». Troisièmement, il sépare l’entité « lymphome folliculaire » en une pluralité de termes basés sur la distinction de l’aspect nodulaire ou diffus et la proportion de grandes cellules. L’utilisation du terme « histiocytaire » va s’avérer a posteriori une méprise histogénétique compte tenu des découvertes ultérieures. En revanche, les reformulations et les descriptions des LMNH en particulier les formes histologiques de lymphome lymphocytique (selon le degré de différenciation) vont être à proprement parler visionnaires. En effet, la postérité per-mettra d’ériger différentes entités de lymphome à l’heure de la classification « REAL » [16] à partir des catégories plus ou moins bien différenciées de lymphome lymphocytique selon Rappaport. Ainsi le lymphome lymphocytique (LL) « bien différenciée » deviendra le lymphome lymphocy-tique/LLC-B ; le LL « moyennement différencié» deviendra le lymphome du manteau ; le LL « peu différencié» futur lymphome lymphoblastique enfin le LL « indifférencié » : futur lymphome de Burkitt. Cette classification a le grand intérêt de prédire l’évolution clinique distinguant des lym-phomes de faible malignité, grande malignité ou malignité intermédiaire, notion utile pour les cliniciens.C’est au cours des années 1950 et 1960, que vont s’établir les principaux fondements théoriques de la biologie molé-culaire : description du modèle de structure de l’ADN en double hélice, compréhension des mécanismes de répli-cation de l’ADN et de sa transcription en ARN, décryptage du code génétique et l’établissement du dogme central ADN -> ARN-> protéine [17].C’est aussi dans les années 50 que les concepts nou-veaux de l’immunologie vont déferler sur les nouveaux champs agrandis de la pathologie. La biologiste améri-caine Astride Fagraeus va décrire le chemin qui mène d’une cellule indifférenciée (en l’occurrence la fameuse cellule réticulaire) au plasmocyte en passant par une cellule dite de transition (lymphocyte transitionnel) qui sera ensuite (une décennie plus tard) baptisée défini-tivement « lymphocyte B » lors de la synthèse scienti-fique réalisée par le Pr Miller dans les années 60 [14].

Dans la même période, Arthur Kornberg (Nobel 1959) purifie l’enzyme responsable de la réplication de l’ADN chez une bactérie (ADN polymérase I) [17].

2.3. Le paradigme de « la transformation lymphocytaire », des années 60-80 et l’apport de l’immuno-histochimie : les classifications de Lukes (USA) et Kiel (Europe)Trois découvertes dans les années 60 vont révolutionner la compréhension du lymphome. Ainsi ont été mis en évi-dence : le potentiel de transformation du petit lymphocyte en grande cellule proliférante sous l’action d’un mitogène ou d’un antigène, l’existence de plusieurs lignées dis-tinctes de lymphocytes B, T et NK (Astride Fagraeus pour la lignée plasmocytaire année 50 et Jacques Miller pour le rôle du thymus et la notion de lymphocytes B et T 1964) et enfin la sélection clonale comme solution alternative à la diversification des anticorps (Franck Macfarlane Burnet et Franck Fenner, Nobel 1960) [14].Ces trois paliers serviront de base pour, dans les années 70, l’ensemble des cellules physiologiques actrices du système immunitaire ainsi que les cellules lymphomateuses qui leur correspondentLa grande nouveauté de la dualité lymphocytaire B ou T/NK va modifier la classification des lésions ganglionnaires qu’elles soient bénignes ou malignes. On distingue des « pattern » ganglionnaires de type « B » comme « humo-ral » (exemple bénin hyperplasie folliculaire et malin lym-phome folliculaire) et « T » comme « cellulaire » (exemple bénin hyperplasie de type viral et malin lymphadénopathie angio-immunoblastique).C’est ainsi qu’émergent de part et d’autre de l’Atlantique différentes classifications : celle de Kiel-Lennert (figure 1e), qui fut diffusée en France par Diebold [21] puis rapidement adoptée dans le reste de l’Europe [18], et celle de Lukes et Collins (figure 1f), utilisée aux États-Unis [19]. Une ten-tative de consensus à usage clinique naquit sous la forme de la publication de la « Working Formulation » [20, 21, 22]. Certaines publications proposent des classifications sous une forme pamphlétaire pour critiquer l’excès de nouveaux termes qui risquent d’entraîner de la confusion [23].Parallèlement, grâce à la microscopie électronique, se développe l’étude de l’ultrastructure cellulaire, ce qui permet à Karl Lennert d’identifier notamment les cellules folliculaires dendritiques et proposer de catégoriser les lymphomes en fonction de leur contrepartie bénigne pré-sumée, selon le degré de ressemblance avec les éléments du centre germinatif [24].

2.4. Le paradigme « immunogénétique » d’oncogenèse par translocation chromosomique des années 90 et la « REAL classification » de 1994»La biologie moléculaire conforte son expansion par la maîtrise du séquençage de l’ADN mis au point par Frede-rik Sanger (double Nobel 1958 et 1980) [17]. Une double révolution immunologique et génétique va durablement marquer les années 80-90. En effet, la découverte des anticorps monoclonaux (Kohler et Milstein, Nobel 1975),



puis la standardisation et l’harmonisation des techniques de sélection des anticorps avec le label « CD » aboutissent a un outil fiable et reproductible de diagnostic en patho-logie de routine [14].La découverte de la recombinaison du gène des immuno-globulines « VDJ » introduit le concept de monoclonalité (Tonegawa, Nobel 1987) [14]. En parallèle, des anomalies cytogénétiques spécifiques sont identifiées pour les prin-cipaux lymphomes, tandis que les anomalies moléculaires consécutives à ces altérations génétiques sont mises en évidence les années suivantes (tableau II).Ces avancées vont être le point de départ d’une nouvelle méthodologie de classification. Ainsi le lymphome follicu-laire rassemble toutes les formes à petites et/ou grandes cellules des classifications antérieures, basées sur l’exis-tence d’une translocation 14-18 avec dérégulation du gène anti-apoptotique « bcl2 » [26, 27].Dans les années 90 et suivantes, un voile se lève définiti-vement sur l’histogenèse de la MDH dont la cellule HRS devient un lymphocyte B ayant transité dans le centre germinatif grâce à la microdissection et l’amplification génique. En effet, cette cellule porte à la fois les stigmates de la recombinaison VDJ qui affirment sa nature B et son caractère clonal, et les traces de mutations somatiques propres aux cellules centro-germinatives [28].En 1991, l’International Lymphoma Study Group (ILSG), réunissant des hématopathologistes européens et améri-cains, réussit à rompre le clivage Europe/États-Unis en éla-borant la classification REAL (Revised European-American Lymphoma Classification), première tentative de classifi-cation internationale, qui connut un rapide succès dès sa

publication par Nancy Harris (figure 1g) et al. en 1994 [16]. La maladie de Hodgkin y fut renommée lymphome de Hodgkin, l’origine lymphoïde des cellules néoplasiques ne faisant alors plus de doute.

2.5. Le paradigme « bioinformatique et moléculaire» : la génomique des années 2000 et la période des « biopuces ADN » et les deux classifications OMS : WHO2001 et WHO2008Les progrès continus de la bioinformatique et de la géné-tique permettent la miniaturisation et de l’automatisation des tests permettant l’étude de l’expression de 15 000 gènes par centimètre carré pour une néoplasie donnée. C’est ainsi que naît la technologie des puces ADN [17] dont l’utilisation va permettre une publication essentielle dans le domaine du lymphome à grande cellule qui inter-vient en 2000.Ainsi, deux sous-types de lymphomes B diffus à grandes cellules sont dorénavant décrits, dérivant un sous-type ressemblant au profil d’expression des cellules B centro- germinatives (type GC-like, germinal center like) ou à celui de lymphocytes B sanguins activés (sous-type ABC-like, activated B-cell like) [29].La classification OMS de 2001, publiée par Elaine Jaffe (figure 1h) et al. [30], est vite dépassée par les progrès grandissants de la génétique et de la biologie molécu-laire. Ces progrès s’accompagnent d’une standardisation méthodologique accrue dans le cadre de consortiums européens ou américains [31].

Tableau II – Modifications moléculaires au cours des lymphomes.

LymphomeTrans

locationPublication Gène Publication

Mécanisme d’activation de

l’oncogène

Conséquence

biologique

Burkitt t(8,14)

t(2,8)

t(8,22)

Zech, Int J Cancer, 1976 [25]

Hecht, J Clin Oncol, 2000

Boxer, Oncogene, 2001*

C-MYC(IGH)

C-MYC(IGK)

C-MYC(IGL)

Dalla-Favera, PNAS, 1982* Dérégulation transcriptionnelle par changement de promoteur, le nouveau étant plus puissant et insensible à l’environnement : gène d’immunoglobuline (chaîne lourde 14 ou chaîne légère 2 ou 22)

Prolifération

Folliculaire t(14,18) Fukuhara, Cancer Res, 1979 [26] BCL2 Tsujimoto, Science, 1985* Dérégulation transcriptionnelle : idem IgH

anti-apoptose

Manteau t(11,14) Rimokh, Genes Chromosome Cancer, 1990 et Blood, 1993*

CCND1 Tsujimoto, Science, 1984 (Bcl1) [44]Motokura, Nature, 1991 (CCND1/Bcl1)*

Dérégulation transcriptionnelle : idem IgH

cycle cellulaire

B à grandes cellules

t(3,14) Bastard, Blood, 1992 * BCL6 Lo Coco, Blood, 1994* Dérégulation transcriptionnelle idem IgH

Modification du centre germinatif

MALT t(11,18)

t(1,14)

t(14,18)

t(3,14)

Ott, Cancer Res, 1997* API2-MALT1

BCL1/IGH

MALT1/IGH

FOXP1/IGH

Dierlamm, Blood, 1999 *

Willis, Cell, 1999*

Streubel, Blood, 2003 *

Streubel, Leukemia, 2005*

Protéine chimérique

Dérégulation transcriptionnelle

Idem

Idem

Activation de NKkB

Anaplasique T(2,5) Lamant, Blood, 1996 * NPM-ALK1 Morris, Science, 1994* Fusion du transcrit NMP-ALK à l’échelle ARN

Activation de stat3

* cité dans [30, 32].


La nécessité d’une classification OMS 2008 publiée par Steven Swerdlow (figure 1i) et al. s’impose et prend en compte l’utilisation en pratique courante de la biologie moléculaire et de la FISH intégrant ainsi de nombreuses nouvelles entités, caractérisées par des anomalies molé-culaires [32]. Parmi les lymphomes T, les critères phé-notypiques du lymphome T angio-immunoblastique sont précisés avec notamment la notion de cellule d’origine de profil lymphocytaire T « follicular helper » exprimant PD1 et CXCL13. Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules ont été classés en deux types selon la présence ou non de la surexpression de la protéine ALK [33]. Des formes non classables apparaissent comme des lym-phomes présentant des aspects intermédiaires entre le lymphome diffus à grandes cellules B et le lymphome de Burkitt. Ces entités sont souvent décrites comme provisoires. De même le concept de lymphome « in situ » fait son apparition.

2.6. Le paradigme « théranostique » des années 2010 et suivantes : le présent et le proche futur : l’ère post-génomique, les facteurs de transcription et les nouveaux plateaux techniques.La connaissance d’une anomalie spécifique et détermi-nante dans la lymphomagenèse permet alors d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques. Les technologies à haut débit émergentes (CGH array, séquençage nouvelle génération) devraient permettre probablement dans un futur proche de réaliser une cartographie génétique des mutations, amplifications et délétions pour un cas donné

et de mettre en place des thérapies ciblées adaptées à chaque patient.Le principe des thérapies ciblées est de coupler diagnostic moléculaire et traitement ciblé pour obtenir une réponse thérapeutique. Les différentes stratégies peuvent impli-quer l’utilisation d’anticorps spécifiques de récepteurs, de petites molécules inhibitrices de voies de transduc-tion de signal de voies oncogéniques données, ciblant l’épigénome ou le microenvironnement tumoral visant à induire des cellules cytotoxiques activées sur une cible tumorale. À titre d’exemple, la micro-injection à des lignées de cellules HRS de molécules inhibitrices telles que l’inhibiteur de kappa B (IkBa), qui maintient de façon irréversible le facteur nucléaire kappa B (NFkB) dans le cytoplasme, provoque une apoptose massive des cellules tumorales. Cette stratégie d’élimination sélective et pre-mière de la cellule HRS fait supposer qu’elle induit, par voie de conséquence, une régression de la population inflammatoire/cytokinique d’accompagnement et donc en définitive, elle fait disparaître purement et simplement la maladie [34]. Le champ émergeant de la nano-méde-cine vise à élaborer des solutions thérapeutiques nou-velles qui délivrent le médicament au plus proche contact des cellules tumorales en limitant les effets toxiques sur l’organisme.

Remerciements : nous remercions vivement MM. les Prs Jacques

Diebold et Thierry Jo Molina pour leurs précieux conseils et dis-

cussions lors de la réalisation de l’article.

Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de

conflits d’intérêts en relation avec cet article.

Références

[1] Hodgkin T. Dissertatio physiologica inauguralis de absorbendi func-tione. Edinburgh, 1823:78p (in-8).[2] Villey R, Mandonnet C, Campbell P. Histoire du diagnostic médical. Paris, Masson, 1976:219p.[3] Chastel C. Une petite histoire de la médecine. Collection « L’esprit des sciences ». Éditions Ellipses, Paris, 2004:128p.[4] Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. Med Chir Trans 1832 ;17:68-114.[5] Virchow R. La pathologie cellulaire basée sur l’étude physiologique et pathologique des tissus. Paris, Baillière, 1861:416p.[6] Trumper LH, Brittinger G, Diehl V, et al. Non-Hodgkin’s lympho-ma : a history of classification and clinical observations. In : Mauch PM, Armitage JO, Coiffier B, et al. eds. Non-Hodgkin’s lymphomas. Philadelphia, PA, Lippincott, Williams and Wilkins ,2004:3-19.[7] Rather LJ. Who discovered the pathognomonic giant cell of Hodgkin’s disease ? Bull NY Acad Med 1972 ;48(7):943-50.[8] Ewing J. General pathology of lymphosarcoma. Bull NY Acad Med 1939 ;15(2):92-103.[9] Roussy G, Leroux R, Oberling C. Précis d’anatomie-pathologique. Paris, Masson, 1950:1338p.[10] Mueller SN, Germain RN. Stromal cell contributions to the homeostasis and functionality of the immune system. Nat Rev Immunol 2009 ;9(9):618-29.[11] Nowel PC. Discovery of the Philadelphia chromosome : a personal perspective. J Clin Invest 2007 ;117(8):2033-5.[12] Bertillon J. Nomenclatures des maladies. Montévrain, Imprimerie typographique de l’École d’Alembert, 1903:90p. http://whqlibdoc.

who.int/hist/nomenclatures/1901.pdf.

[13] Olson JS. The history of cancer : an annotated bibliography. Greenwood Press Westport Connecticut USA 1989:427p.[14] Silverstein AM. A history of immunology 2e Ed. USA, Academic Press, 2009:552p.[15] Rappaport H. Tumors of the hematopoietic system. In : Atlas of tumor pathology, Vol. Section III (Series I ed). Washington, DC : Armed Forces Institute of Pathology, 1966:442p.[16] Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms : a proposal from the International lymphoma study group. Blood 1994 ;84:1361-92.[17] Ronsin C. L’histoire de la biologie moléculaire. Pionniers et Héros. De Boeck, Paris, 2005:106p.[18] Gerard-Marchant R, Hamlin I, Lennert K, et al. Classification of non-Hodgkin’s lymphomas. Lancet 1974 ;ii :406-8.[19] Lukes RJ, Collins RD. Immunologic characterization of human malignant lymphomas. Cancer 1974 ;34(suppl) :1488-503.[20] National Cancer Institute : sponsored study of classification of non-Hodgkin’s lymphoma : summary and description of a working for-mulation for clinical usage. The non-Hodgkin’s lymphoma pathologic classification project. Cancer 1982 ;49:2112-135.[21] Paulli M, Le Tourneau A, Feller AC, et al. Histopathology of nodal and extranodal non-Hodgkin’s lymphomas. Springer Heidelberg Germany 3e edition, 2004:428p.[22] Pileri SA, Agostinelli C, Sabattini E, et al. Lymphoma classification : the quiet after the storm. Semin Diagn Pathol 2011y ;28(2):113-23.[23] Dorfman RF. Classification of non-Hodgkin’s lymphomas [letter]. Lancet 1974 ;2:961-2.[24] Lennert K, Stein H, Kaiserling E. Cytological and functional crite-ria for the classification of malignant lymphomata. Br J Cancer Suppl 1975 ;2:29-43.



[25] Zech L, Haglund U, Nilsson K, et al. Characteristic chromosomal abnormalities in biopsies and lymphoid-cell lines from patients with Burkitt and non-Burkitt lymphomas. Int J Cancer 1976 ;17:47-56.[26] Fukuhara S, Rowley JD, Variakojis D, et al. Chromosome abnor-malities in poorly differentiated lymphocytic lymphoma. Cancer Res 1979 ;39:3119-28.[27] Tsujimoto Y, Cossman J, Jaffe E, et al. Involvement of the bcl-2 gene in human follicular lymphoma. Science 1985 ;228:1440-3.[28] Kuppers R, Rajewsky K, Zhao M, et al. Hodgkin disease : Hodgkin and Reed-Sternberg cells picked from histological sections show clonal immu-noglobulin gene rearrangements and appear to be derived from B cells at various stages of development. Proc Natl Acad Sci USA 1994 ;91:10962-6.[29] Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 2000 ;403: 503-11.

[30] Jaffe ES. ; Harris NL. ; Stein H, et al. World Health Organization Classification of tumors pathology & genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, IARC Press, 2001: 352p.[31] Diss TC, Molina T, Cabeçadas J, et al. Molecular diagnostics in lymphoma : why, when and how to apply. Diagn Histopathol 2011 ; 18(2):53-63.[32] Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. World Health Organization Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, IARC Press, 2008:439p.[33] Delsol G. Les anomalies moléculaires dans les lymphomes. Bull Cancer 2010 ;97(11);1347-64.[34] Re D, Thomas RK, Behringer K, et al. From Hodgkin disease to Hodgkin lymphoma : biologic insights and therapeutic potential. Blood 2005;105(12):4553-60.

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Étude historique des lymphomes et de leurs classifications