Evaluation des risques pour le développement en milieu ... · après plusieurs mois d’exposition professionnelle, ... à un excès de risque pour l’enfant à naître • Régulièrement

METRANEP - 25 Mai 2010

Evaluation des risques pour le développement en milieu professionnel : à partir de quelles données, l’apport de la base Demeter, les VTRD.LafonINRS, Centre de Paris

METRANEP – 25 Mai 2010

Un constat

• 81,1 % des femmes de 25-49 ans ont une activité professionnelle

• 800 000 naissances par an• 66 % des cas, mères travaillent durant la

grossesse530 000 enfants naissent chaque année après plusieurs mois d’exposition professionnelle, dont des expositions à des produits chimiques (pressing, laboratoires de recherche, imprimerie, coiffure, industrie…)


Des chiffres qui questionnentNombre d’enfants

malformés à la naissance (hors

anomalies chromosomiques)

Nombre de déficits neurologiques

sérieux d’origine prénatale

Naissances prématurées

RCIU Morts fœtales Avortements

Nombre total (approché)

20 000 1 000 à 5 000 56 000 64 000 7 300 150 000 à200 000


Et des produits chimiques …

• Dont la toxicité sur le développement est possible

• 193 reconnus officiellement• 135 R 61• 58 R 63

• Sumer : 1 % des salariés exposés à des reprotoxiques (cat 1 et 2)


Et le médecin du travail

• Doit s’assurer que l’environnement de travail n’expose pas les femmes enceintes à un excès de risque pour l’enfant à naître

• Régulièrement confronté à la question du risque pendant une grossesse

Décision urgenteContexte émotionnel fortImplications majeuresIsolementManque de référentiels


Une recommandation qui guide la conduite-à-tenir

F Conso, JC Contassot, M Falcy, F Faupin, JL Fumery, R Garnier, C Hermouet, D Lafon


Objectifs

• Répondre aux interrogations des médecins de santé au travail

• Harmoniser les pratiques médicales

Préambule :- Prévention +++- Évaluation des risques sur les lieux de travail +++


Évaluation des risques sur les lieux de travail

• Effet seuil

Mesure de l’exposition

Valeur Toxicologiquesans effet

sur le développement= VTD = VTR

Action dans l’entreprise Expertise toxicologique


Action dans l’entreprise

• Inventaire des produits R 61 et R 63• Inventaire des situations d’exposition• Mesure des expositions :

• Exposition externe• Biométrologie

• Comparaison avec Valeur guide vis-à-vis de la reproduction (VGD)


Valeur guide vis-à-vis de la reproduction (VGD)

• Pas de définition officielle• Niveau d’exposition au dessous duquel il

n’y a pas de risque pour le développement (jusqu’à preuve du contraire)

= VTD = Valeur Toxicologique sans effet sur le

développement

• Pas de consensus au niveau international • Au niveau national



VTR : définition

(Présentation à partir d’un diaporama de Nathalie Bonvallot et Cédric Duboudin)

• La VTR est un indice toxicologique, prédictifde l’absence d’un effet chez l’Homme (VTR à seuil)d’un risque sanitaire chez l’Homme (VTR sans seuil)

• Fondé principalement sur des données toxicologiques animales nécessitant des hypothèses de transposition responsables d’une incertitude importante majoration des hypothèses pour protéger la santéla définition d’un effet critique « néfaste » dans des conditions d’exposition précises : voie, durée

• Idéalement, la VTR représente le lien entre une exposition et une réponse ou un effet


VTR : un terme français

Pour des dénominations diverses pour des valeurs équivalentes établies par des instances internationales comme l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), ou par des structures nationales faisant autorité comme l’Agency for Toxic Substances and Disease Registry américaine (ATSDR), l’Environnemental Protection Agency américaine (US EPA), Santé Canada ou encore l’Agence de santépublique des Pays Bas (RIVM).


• VTR disponibles sur le moteur de recherche Furetox (Faciliter l’usage des Ressources toxicologiques) de l’InVS


Tableau de synthèse des VTR répertoriées par type d’effet, voie d’exposition et organisme (d’après Furetox)

Effets à seuil Effets sans seuil

Inhalation ingestion Inhalation ingestion

Bases non spécialisées

ATSDR MRL inh. MRL oral. - -

OEHHA CREL Oral REL Unit risk factor CSF

OMS (CICADs) GV ou TCA GV Inhalation unit risk ou TC0,05

Oral slope factor

RIVM TCA TDI CR inhal. CR oral

Santé Canada CA DJA CT0,05 DT0,05

US-EPA RfC RfD Air unit risk Oral slope factor

JECFA - ADI ou PTWI ou PMTDI - -


SuiteBases spécialisées

Agritox - DJA - -

JMPR - ADI - -

US-EPA pesticides - RfD - -

Compilateurs

Ineris oui oui oui oui

RAIS oui oui oui oui


• La VTR est utilisée dans la démarche d’évaluation quantitative du risque sanitaire

Réglementation ICPE et préventionGestion locale d’une situation dégradée

• La VTR est utilisée dans la démarche de proposition de valeurs guides de qualité des milieux

Gestion locale ou générale (à l’échelle d’un pays ou d’un groupe de paysExemple des valeurs guides de qualité d’air (OMS), valeurs guides de qualité d’air intérieur (AFSSET), valeurs guides de qualité de l’eau (OMS)…On tient compte des caractéristiques humaines moyennes (poids, respiration, nombre de litres d’eau bus par jour…)

VTR : usages


L’importance des VTR dans le processus de décision actuel

Méthode d’évaluation des risques sanitaires

Caractérisationdes dangers

Estimation desexpositions

Caractérisationdu risque

VTR

Données animales,Données humaines,Exploitation des études,Facteurs d’incertitude…

Souvent absence de VTRParfois plusieurs VTR, différentes valeursPeu d’harmonisation au niveau internationalcar priorités nationales priment

Mesures de gestion adaptées

Mesures de restrictionde risques

Proposition de valeursguides, de gestion…


Constats et objectifs• Constat : Absence d’avis sur la qualité et l’usage des VTR en

France• Objectifs : Trouver un consensus sur la construction des VTR en

France afin de pouvoir :En choisir, si plusieurs existent, sur la base de critères transparentsEn construire, si aucune n’existe, pour les substances jugées d’intérêt dans le cadre des travaux d’EQRSne pas faire redondance avec ce qui existe déjà ailleurs mais réunir l’expertise pour proposer des bases de réflexion solides pour se positionner et créer si nécessaire


Spécificités pour la construction des VTR• Importance de bien prendre en compte :

la durée de l’exposition :• Aiguë (1 journée) : effets sur l’organogenèse (pour les substances

dont on ne connaît pas suffisamment le mécanisme d’action)• Subchronique (1 mois - 1 an) : effet sur le développement pré ou

post natal d’une manière plus générale• Chronique (> 1 an) : effets sur la fertilité

le moment de l’exposition• Pendant la formation de l’appareil reproducteur (in utero)• Pendant la formation des gamètes (in utero/ pendant la vie)• Prise en compte du cycle reproductif (menstruel, gamétogenèse)• Pendant l’organogenèse• Pendant le développement neurologique de l’enfant…

Nécessité de construire des VTR spécifiques

Méthode de construction de VTR reprotoxiques

METRANEP - 25 Mai 2010


Rappel des postulats

• VTR à seuil• Hypothèse fondamentale : l’effet ne survient que si une

certaine dose est atteinte et dépasse les capacités de détoxication de l’organisme (la gravité dépend ensuite de la dose)

• La VTR est une estimation de la quantité à laquelle un individu peut théoriquement être exposé sans constat d’effet néfaste

eincertituddFacteurscritiqueDoseVTR'

=


La construction de la VTR repose sur quatre étapes fondamentales

1. Définir les effets spécifiques liés à l’exposition à la substance dans différentes conditions, retenir ceux qui correspondent à une manifestation directe de la toxicité et choisir celui qui est mis en évidence pour les plus faibles doses testées ou pour une fenêtre d’exposition particulière et pouvant se produire chez l’homme

2. Retenir une étude de bonne qualité scientifique permettant d’obtenir une relation dose-réponse exploitable

3. Identifier / construire une dose critique à partir des données choisies

4. Appliquer des facteurs d’incertitude pour obtenir une VTR


Comment choisir les études qui vont être exploitées?

• Etudes de bonne qualité scientifique• Repose sur un jugement d’expert, mais possibilité de grilles

d’évaluation• Proposition de « noter » les études selon les éléments dont elles

disposent puis privilégier :Etudes épidémiologiques de qualité suffisanteEtudes animales suivant BPL et lignes directrices (type OCDE)Etudes animales classées selon l’évaluation de Klimisch (ne retenir que les études « notées » 1 & 2)

• Ne pas oublier de s’assurer de l’existence d’une relation dose-réponse (caractère quantitatif souvent non pris en compte dans les système de cotation)


Identification des LOAEL & NOAEL

• Le test toxicologique :

• La LOAEL est identifiée à partir d’un test statistique entre les doses testées

• La NOAEL est définie comme la dose testée immédiatement inférieure à la LOAEL

Dose

0 D1 D2 D3 …

Réponse/Effet

LOAEL ?


Choix des facteurs d’incertitude


EXEMPLE : EXPERTISE COLLECTIVE : SYNTHÈSE ET CONCLUSIONSRelative à l’élaboration de VTRs par voie orale fondées sur les effets reprotoxiques pour l’acide dichloroacétiqueSaisine Afsset n°« 2006/011» (PROJET)

Organisation de l’expertise

• Le Comité d’Experts Spécialisés (CES) « Evaluation des risques liés aux substances chimiques » valide la VTR. Ce dernier a mandaté

• Le groupe de travail « Valeurs toxicologiques de référence » construit la VTR• Travaux réalisés selon le respect de la norme NF X 50-110 « qualité en expertise »

avec pour objectif de respecter les points suivants : compétence, indépendance, transparence, traçabilité.


Effets sur le développementChez l’homme• Aucune donnée humaine sur les effets sur le développement du DCA n’est disponible quelle que soit la voie

d’exposition.

Chez l’animal• L’étude de Sidney et al. (1996), réalisée chez des souris CD-1 gravides, confirme les effets du DCA sur le

développement fœtal, en mettant en évidence des malformations fœtales au niveau neural (750 mg.l-1), au niveau pharyngée et cardiaque (950 mg.l-1), et au niveau de l’œil (1500 mg.l-1).

• L’étude de Smith et al, (1992) a été réalisée chez des rates Long-Evans gravides du 6ème au 15ème jour de gestation, exposées à deux groupes de concentrations de 900, 1400, 1900, 2400 mg/kg p.c/j et à des concentrations de 14, 140, 400 mg/kg p.c/j. A 400 mg/kg p.c/j, les auteurs reportent une toxicité maternelle, avec une diminution du gain du poids des mères. Le LOAEL est donc de 400 mg/kg p.c/j mais il n’y a pas de NOAEL reportée. Chez les fœtus, on observe une toxicité sur le développement avec des malformations cardiaques majeures, une mort fœtale et un retard de croissance avec une LOAEL de 140 mg/kg p.c/j et une NOAEL de 14 mg/kg p.c/j. Le DCA avait dans cette étude comme organe cible le cœur et les gros vaisseaux du fœtus.

• L’étude d’Epstein et al., (1992) a été réalisée chez des rates gravides Long-Evans avec des doses beaucoup plus élevées, 1900, 2400 et 3500 mg/kg p.c/j, que dans les autres études. Cette étude permet de confirmer que l’organe cible du DCA lors du développement fœtal est le cœur. On observe ainsi des malformations cardiaques pour toutes les doses testées mais seulement à des jours spécifiques de la gestation : 1900 mg/kg p.c/j a partir de J9, 2400 mg/kg p.c/j à J10 et 12 seulement, et à 3500 mg/kg p.c/j à J9, J10, et J12. Ces malformations cardiaques fœtales retrouvées à partir de 1900 mg/kg p.c/j durant la période de gestation J9 à J15, peuvent constituer une LOAEL. Aucune toxicité maternelle importante n’a été relevée dans cette étude.

• L’étude de Fischer et al, (2001) a été réalisée durant la gestation chez des rates gravides Sprague–Dawley. Des bolus quotidiens de 300 mg/kg p.c/j ont été administrés de J 6 à J15. L’examen des fœtus au 21ème jour de gestation, ne présente aucune différence significative au niveau du cœur tandis qu’une diminution significative du poids du fœtus est observée à J21. On observe aussi une toxicité maternelle avec une diminution du gain du poids de la mère. La consommation de DCA en mg/kg n’a pas été fournie par les auteurs.


Mécanisme d’action

• Aucune étude n’a permis de faire un lien mécanistique entre l’exposition au DCA et les effets décrits chez l’animal. Concernant la fertilité, le DCA pourrait interférer avec le métabolisme énergétique au niveau des cellules spermatiques ou des cellules de Sertoli.

• Concernant les effets sur le développement, le DCA pourrait se concentrer dans les cellules cardiaques, et interférer avec le métabolisme énergétique au niveau mitochondrial.


VTR pour les effets sur le développementChoix de l’effet critique• Des malformations cardio-vasculaires sont observées dans 3 études chez le rat. D’autres malformations sont

également observées (urogénital, oculaire). Ces malformations surviennent en présence d’une toxicité maternelle. Le caractère cependant modéré de la toxicité maternelle, le type de malformations (atteinte cardio-vasculaire), leur survenue lors d’étude in vitro ne plaident cependant pas en faveur d’un quelconque rôle étiologique en sa faveur. D’autre part, le choix du régime de doses retenu dans ces études ne permet pas de considérer ces effets comme survenant avant les effets cardiaques. Le CES retient l’augmentation de l’incidence des malformations cardiaque comme effet critique.

Choix de l’étude• Parmi les études, l’étude Smith est classée Klimisch 1. Elle comprend un certain nombre de doses testées et

montre une relation dose-effet. Elle Conformément aux recommandations de l’Afsset « Méthode de construction de VTR fondées sur des effets sur la reproduction et le développement», est donc utilisable pour calculer une VTR aigu sur les effets sur le développement. Il a été proposé la construction d’une benchmark dose à partir des résultats présentés dans le tableau 2.

Choix de la dose critique• Les données disponibles ont été modélisées avec le logiciel Proast 18.2 du RIVM afin d’élaborer une Benchmark

Dose (BMD). Il apparait dans l’étude clé une relation dose-réponse significative entre l’augmentation des malformations cardiaques et la dose journalière d’exposition au DCA (tableau 1) (test de Kruskal Wallis). … Les BMD5% et BMDL 5% ont été calculées, car le seuil de 5 % est généralement retenu dans les études de

reprotoxicité. La BMD5% est égale à 45,2 mg.kg-1j.-1, la BMD5% L90% à 24,6 mg.kg-1j.-1


Tableau 1 : Incidence des malformations fœtales suite à une exposition maternelle au DCA aux jours 6 à 15 de gestation (rat Long Evans)

Dose (mg.kg-1.j-1)-1 Nombre de portées atteintes Nombre de portées

0 0 39

14 1 18

140* 2 19

400* 6 19


Choix des facteurs d’incertitude

• Pour tenir compte de la variabilité inter-espèces, un ajustement allométrique a été réalisé, et a permis de calculer une HED (Human Equivalent Dose), à l’aide de l’équation précédemment

• Pour tenir compte de la variabilité toxicodynamique et d’incertitudes résiduelles, un facteur d’incertitude supplémentaire a été fixée à 2,5 selon les recommandations du document de référence pour « la construction d’une valeur toxicologique de référence pour les substances reprotoxiques» (Afsset 2007).

• La valeur du facteur d’incertitude pour la variabilité inter-espèces a donc été de 9,6. Afin de simplifier les calculs, elle a été arrondie à 10 : UFA=10

• Une valeur finale de 10 par défaut a été choisie pour la variabilités intra-espèces (Afsset 2007), UFH = 10 (variabilité intra-espèce ou interindividuelle).


Effet critique Dose critique* Facteur d’incertitude VTR

Augmentation des malformations cardiaques chez le rat Long Evans

Etude de Smith et al., 1989

BMD5% L90% = 24,6 mg.kg-1j.-1Avant ajustement allométrique

UF 100

UFA 10

UFH 10

VTR = 250 µg.kg-1j.-1


En pratique

• Méthode pour fixer VTR ou VTD : difficile, long = affaire de spécialiste

• SFMT propose deux méthodes – Une méthode scientifique– Une méthode pragmatique

VTD = 1/10 VLEP ou IBE

•Détermination d’une dose sans effet chez l’animal : « NOAEL »

•Extrapolation de cette doseà l’homme : « VTD »

•Calcul d’une concentration atmosphérique ou d’une valeur limite biologique correspondant à cette VTD


VTD à utiliser lors :• Expositions directes ou indirectes à des

nuisances chimiques, dont des effets sur le développement fœtal sont suspectés, mais pour lesquelles il n'existe pas, actuellement, de dispositions réglementaires spécifiques ;

• Expositions directes ou indirectes à des nuisances chimiques classées dans la catégorie 3des agents toxiques pour le développement fœtal ;

• Expositions indirectes à des substances chimiques appartenant aux catégories 1 et 2 (agents toxiques pour le développement fœtal), situation dans laquelle il appartient au médecin du travail de déterminer s'il y a ou non exposition.


Ne pas oublier

• Informer les salariées du danger des substances• Inciter à déclarer le plus précocement leur

grossesse• Du fait de l’insuffisance des données toxicologiques :

Noter dans le dossier médical la totalité des informations concernant les expositions Vérifier dans les bases de données toxicologiques disponibles l’absence de risque reproductif connuEnregistrer sur le dossier médical toute information concernant la grossesse Notifier toute anomalie survenant au cours ou au décours de la grossesse à un organisme de toxicovigilance.


Où chercher l’information

Dossiers CERHR (NTP)http://cerhr.niehs.nih.gov/chemicals/index.html

Dossiers NTP Organ Systems Toxicity Abstractshttp://ntp.niehs.nih.gov/

DART Specialhttp://toxnet.nlm.nih.gov

Reprotoxhttp://reprotox.org/ Base payante.

Dossiers RAR ECBhttp://ecb.jrc.it

Fiches Demeter (Cd INRS)

http://cerhr.niehs.nih.gov/chemicals/index.html

http://ntp.niehs.nih.gov/

http://toxnet.nlm.nih.gov/

http://reprotox.org/

http://ecb.jrc.it/


IUCLIDhttp://ecb.jrc.it

ATSDRhttp://www.atsdr.cdc.gov/toxpro

Dossiers d’étiquetage des substances au niveau européenDossiers accessibles sur le site de l’ECB.

Fiches toxicologiques INRShttp://www.inrs.fr/fichetox

Fiches toxicologiques INERIShttp://www.ineris.fr/

CISMEDOISE B - Substances toxiques pour la reproduction. Site internet CISME

http://ecb.jrc.it/

http://www.atsdr.cdc.gov/toxpro2.html

http://www.inrs.fr/fichetox

http://www.ineris.fr/


Ouvrages spécifiques reproduction- Shepard TH - Catalog of teratogenic agents.10th edition.

Baltimore : The Johns Hopkins University Press ; 2001 : 644 p.- Frazier LM, Hage ML - Reproductive hazards of the worplace; New

York : Van Nostrand Reinhold ; 1998 : 572 p.


Demeter, nouvelle source d’information sur la reprotoxicité des produits chimiques

D.Lafon , D.Oberson-Geneste,

A.Bijaoui , D.Payan


Un constat lors des réponses aux demandes reçues à l’INRS

Données sur la toxicité sur le développement des produits chimiques difficiles à trouver pour les non spécialistesSouvent très dispersées Difficiles d’accèsD’interprétation délicate (notamment pour extrapoler des données de l’animal à l’homme) Absentes pour de nombreux produits

Plus de 95 % des substances chimiques nouvellement mises

sur le marché en France ne contiennent aucune donnée

sur les effets du produit vis-à-vis de la reproduction.


DEMETER (Documents pour l’Évaluation Médicale des produits Toxiques vis-à-vis de la Reproduction)

Synthèse des informations disponibles concernant les dangers pour la reproduction liés à une substance

Fiches établies à partir des données publiées dans des ouvrages scientifiques, des périodiques ou des bases de données spécialisées

Destinées à un public médical

Bibliographie sélectionnée selon une méthodologie publiéeComité de lecture interne, puis externe pour les futures fiches


Sélection des produits

Réalisée par le groupe de rédaction et d’experts.

Critères :

demandes d’assistance reçues à l’INRS sur ces produits

produits fréquemment utilisés

et/ou présentant des interrogations vis-à-vis de leurs effets sur la reproduction (par exemple, les solvants, les produits classés CMR toxiques pour la reproduction en catégorie 2 ou 3).


Documents pour l’Évaluation Médicale des produits Toxiques vis-à-vis de la Reproduction


Un plan type IdentificationIdentification

Synthèse des données

toxicologiques

Classification CMR


Caractéristiques

Dangers pour la

reproduction

Données humaines

Données animales


Caractéristiques

Dangers pour la

reproduction

Données humaines

Données animales


Commentaires

CAT pour le médecin du travail


• Publié sous la forme d’un Cd rom (CD 29 édition 2006) en supplément du DMT n° 104.

• Site internet de l’INRS : base de données


Données animales

• Lorsque qu’un organisme international reconnu a effectué une évaluation des risques de reprotoxicité, elle est reprise sans discussion

Les dossiers d’expertise sur les substances dites «existantes» au niveau européen

Les dossiers d’étiquetage des substances au niveau européen

Les dossiers expertisés dans le cadre du National Toxicology Program (NTP) par le Center for the evaluation of risks to human Reproduction (CERHR)

Les dossiers de l’ATSDR


Merci de votre attention