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Exemple des prédispositions héréditaires aux tumeurs
digestives
• le syndrome de Lynch (HNPCC)
• la polypose adénomateuse familiale
•Autres : estomac, pancréas, …
Dr Sophie Lejeune-Dumoulin,
Service de Génétique Clinique « Guy Fontaine » CHRU LILLE
Quelques généralités
Savoir repérer:
- Une histoire familiale de cancer
- Des associations tumorales particulières
- Une présentation clinique atypique (âge de survenue, type histologique, …)
Environ 5% des cancers sont génétiquement déterminés
Le syndrome de Lynch
Quelles questions pour le clinicien ?
Comment définit-on le syndrome de Lynch ?
Comment confirmer le diagnostic ? Quelle prise en charge proposer une
fois le diagnostic établi ?
Définition clinique
o Description initiale par Henry Lynch en 1966
o Henry Lynch avait proposé 2 entités :
le syndrome de Lynch I (agrégation familiale de cancers colorectaux) et le syndrome de Lynch II (CCR et localisations extra-coliques)
o en 1984: proposition du terme HNPCC = Hereditary Non Poplyposis Colorectal Cancer (par opposition à la polypose adénomateuse familiale)
Définition clinique
o fréquence : 1 / 500
o syndrome de prédisposition héréditaire tumoral génétique, autosomique dominant
Les critères d’Amsterdam I (1993)
- 3 cancers colorectaux- Liés au 1er degré- L’un étant survenu avant l’âge de 50 ans
- Trop restrictifs
- Ne tiennent pas compte du spectre tumoral
Quels sont les risques tumoraux?
Plusieurs études ont tenté de préciser les risques tumoraux
Biais de recensement (familles avec nombreux individus atteints)
Ref :
Watson, Lynch. Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer, 1993,71:677-685
Vasen et al . Cancer risk in families of patients with hereditary non polyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. Gastroenterology, 1996; 110:1020-7
Aarnio et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer 1999; 81: 214-218
Dunlop et al. Cancer risk associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol Genet 1997; 6 : 105-110
http://www.john-libbey-eurotext.fr/fr/revues/medecine/bdc/e-docs/00/04/05/25/article.md?type=text.html
Les risques tumoraux retenus par l’expertise française 2004
Risque cumulé
Risque relatif
ColonHommefemme
~ 70%~ 40 %
Endomètre 40%
Voies excrétrices urinaires
10% > 20
Intestin grêle 4% > 20
Ovaire 10% 5 - 8
Estomac 15% 5 - 8
Voies biliaires 2% 5 - 8
Les critères d’Amsterdam II (1999)
- 3 apparentés atteints d’une tumeur du spectre (Colon, endomètre, intestin grêle,
bassinet et uretère)- Liés au 1er degré
- 2 générations- L’un des cancers avant l’âge de 50 ans
- tiennent compte du spectre tumoral
- Mais encore trop restrictifs
Faux négatifs des critères d’Amsterdam
Non paternité Adoption Défaut de pénétrance Déni d’une histoire familiale de
cancer Petite famille
Critères d’Amsterdam II élargis
• 2 cancers (colon-rectum et/ou endomètre et/ou spectre)
liés au 1er degré ou chez la même personne
L’un étant survenu avant l’âge de 50 ans
• 1 seul cancer de survenue « trop » précoce : cancer colorectal ou endométrial ou
du spectre avant 40 ans
Indication d’une consultation d’oncogénétique
EN PRATIQUE : Les critères actuels
exemples
Cancer colique 32 ans
Endomètre 45
Colon 53
Endomètre 55
Colon 57
exemples
Cancer colique 32 ans
?
Décédé AVP 42 ans
La définition génétique du syndrome de Lynch
Un cancer lié à la perte de fonction constitutionnelle d’un gène
du système MMR (Mismatch Repair Genes)
Physiopathologie
3 gènes responsables : MLH1, MSH2, MSH6 Protéine : rôle dans la réparation des erreurs
de réplication de l’ADN
MSH2 MSH6
MLH1
Si mutation constitutionnelle : déficience du système de réparation de l’ADN > accumulation d’erreurs > apparition de mutations dans certains gènes de régulation cellulaire > cancérogénèse
Quelles questions pour le clinicien ?
Comment définit-on le syndrome de Lynch ?
Comment confirmer le diagnostic ? Quelle prise en charge proposer une
fois le diagnostic porté ?
Démarche diagnostique
Le diagnostic indirect (phénotype RER et IHC)
Le diagnostic direct : l’étude génétique
Diagnostic indirect : l’étude de la tumeur apporte des éléments de suspicion
L’ImmunohistochimieLe phénotype RER (REplication Error) = MSI (Instabilité des séquences
microsatellites) :
- Pas fait pour toutes les tumeurs du colon ou de
l’endomètre
-Critères spécifiques (Bethesda)
Définition du statut MMR
- 92% des tumeurs coliques / Lynch sont RER+- Analyse de biologie moléculaire-1 laboratoire : Dr Buisine, CHRU, LILLE
Le phénotype RER (REplication Error) MSI (Instabilité des séquences microsatellites) :
L’Immunohistochimie
expression des protéines MLH1, MSH2 ou MSH6 dans la tumeur
oriente l’étude génétique
Laboratoires d’anatomopathologie
MLH1
MSH2
MSH6
PMS2
Quelles tumeurs étudier? Sélection nécessaire car recherche fastidieuse et
coûteuse Critères de Bethesda revus en 2004 (critères
internationaux) Critères recommandés par l’expertise française
2004 Tout cancer du spectre tumoral survenu avant l’âge
de 60 ans Quand 2 cancers du spectre dans une famille, quel
que soit l’âge
Diagnostic direct : étude des gènes MLH1, MSH2 et MSH6 :
But : identifier l’anomalie génétique (mutation) responsable des cancers observés dans la famille
Analyse de biologie moléculaire (1 laboratoire dans la région, Dr MP Buisine, CHRU Lille)
à partir d’ADN constitutionnel (prélèvement sanguin) Durée de l’étude : ~ 6 mois Étude longue et fastidieuse Gratuite pour le patient Identification d’une mutation dans environ 50%
des cas
Quelles questions pour le clinicien ?
Comment définit-on le syndrome de Lynch ?
Comment confirmer le diagnostic ? Quelle prise en charge proposer une
fois le diagnostic établi ?
Le conseil génétique : lorsqu’une mutation est identifiée
Colon 48
Colon 47 Endomètre 52, RER+,
mutation de MSH2
1. Nécessité d’une surveillance digestive
2. « doit » informer ses proches de la
possibilité d’un test génétique
3. Risque de ½ pour les apparentés
d’avoir hérité de la mutation
Surveillance
Pour un sujet porteur de la mutation
- Surveillance digestive : coloscopie tous les 18 mois à 2 ans, à partir de 25 ans
- Surveillance gynécologique annuelle à partir de 30 ans par échographie pelvienne endovaginale
- Pas de chirurgie prophylactique digestive ou gynécologique
- Pas de surveillance systématique pour les autres risques tumoraux associés
Pour un sujet non porteur de la
mutation
Pas de surveillance spécifique
Risque tumoral = à celui de la population
générale
La surveillance colique
Réduction de mortalité de 65% grâce à une surveillance rapprochée
Coloscopie avec coloration tous les 2 ans à partir de 20-25 ans ou 10 ans avant le cas le plus précoce de CRC
La surveillance ne doit pas être interrompue
»Järvinen et al. Gastroenterology 2000
La surveillance gynécologique
Localisation extra-colique la plus fréquente
Risque maximal entre 40 et 60 ans Dans 80% des cas, carcinome
endométrioïde Moins de 10 % des formes familiales
de cancer de l’endomètre sont dus à un syndrome de Lynch
La surveillance gynécologique
L’efficacité de la surveillance reste à démontrer
Echographie annuelle à partir de 30 ans
Hystérectomie prophylactique ?
»Olschwang et al. Rev Med Int 2005»Ollikainen et al. J Clin Oncol 2005»Schmeler et al . New Enlgl J Med 2005
Le conseil génétique : lorsque aucune mutation n’a pu être identifiée
Colon 48
Colon 47 Endomètre 52, RER+
1. Syndrome de Lynch a priori
2. Pas de possibilité de test génétique pour les proches
3. Surveillance digestive et
gynécologique pour tous les
apparentés au 1er degré
?
En Résumé…
L’étude de la tumeur
Quelles tumeurs ? - cancer du colon ou de l’endomètre
survenu < 60 ans - Cancer du colon ou de l’endomètre +
1 ATCD au 1er degré de cancer colique ou de l’endomètre
Quel prescripteur?Le chirurgien, l’anat-path, le
gynécologue, le généticien
L’étude des gènes dans un but diagnostique
Chez qui?- Cancer colon/endomètre RER+- Cancer colon/endomètre < 40 ans- Critères d’Amsterdam II élargiso Quel prescripteur?Le généticien en général
L’étude des gènes dans un but prédictif
Encadrement législatif « médecine prédictive »
Article 145-15-5 du décret N° 2000-570 du 23 juin 2000Article 145-15-5 du décret N° 2000-570 du 23 juin 2000 Réalisation des analysesRéalisation des analyses par un laboratoire et un par un laboratoire et un
médecin agréés par le ministèremédecin agréés par le ministère Prescription de ces analysesPrescription de ces analyses par un généticien dans une par un généticien dans une
Équipe multidisciplinaire déclarée au ministère Équipe multidisciplinaire déclarée au ministère respectant :respectant : Le droit de choisirLe droit de choisir Le droit au secretLe droit au secret
Prescription Prescription non autorisée chez un mineurnon autorisée chez un mineur sauf si sauf si débouche sur des mesures préventives immédiatesdébouche sur des mesures préventives immédiates
En conclusion…
Les connaissances évoluent ++ depuis 10 ans
Définition de nouvelles formes syndromiques de cancers dans les années à venir
Ex : association pancréas – mélanome, certains cancers de l’estomac, certaines hémopathies malignes, …
Si doute sur une histoire familiale ou personnelle de cancers (patient ou médecin), ne pas hésiter à « faire le point » en consultation d’oncogénétique (surveillance spécifique, enquête génétique, …)
L’équipe d’oncogénétique Au CHRU (Jeanne de Flandre) : toute prédisposition au
cancer- Pr Sylvie Manouvrier (Lille, Valenciennes)- Dr Sophie Lejeune (Lille, Boulogne et Lens
prochainement)Prise de RDV au 03 20 44 49 11 pour tous les sites de
consultationso Au COL : prédisposition aux cancers du sein et de
l’ovaire- Dr Ph Vennin- Dr Cl AdenisPrise de RDV au 03 20 29 59 76