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Faculté de médecine et de pharmacie de RabatLaboratoire de pharmacologie et toxicologie

RECEPTOLOGIE

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PLAN

I- INTRODUCTION

II- MECANISME D ACTIONIII- CARACTERISTIQUES DES RECEPTEURS DES MEDICAMENTSIV- DIFFERENTS RECEPTEURS

-VI- RELATION ENTRE CONCENTRATION D’UN MÉDICAMENT ETRÉPONSE BIOLOGIQUE (TD)VII- DESENSIBILISATION DES RÉCEPTEURS

VIII- INDEX THERAPEUTIQUE ET MARGE DE SECURITE

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La pharmacologie s'intéresse à l'effet des médicaments et

particulièrement à caractériser les relations entre dose de

médicament et effet.

La pharmacocinétique étudie le devenir du médicament dans

' -

I- INTRODUCTION

.

La pharmacodynamie étudie l'effet des médicaments et quantifie

les relations concentration –effet in vitro.

3



Pour le prescripteur, la connaissance du mécanisme

d'action des médicaments est nécessaire pour :

- choisir le médicament adéquat dans un cas cliniquedonné;

- choisir la dose de médicament à administrer ;

'

4

-

thérapeutique, d'effet indésirable ou d'interaction

médicamenteuse



Représentation schématique de l’interaction médicament –récepteur

5



Récepteur :

les récepteurs sont des composantes cellulaires

(macromolécules protéiques, acides nucléiques ou

-

GENERALITES – DEFINITIONS

façon spécifique ou non spécifique avec des substances

endogènes (neuromédiateur, hormone…) ou exogènes

(médicament) et qui initient une série d’événement

biochimique conduisant à la production d‘un effet.



Le médicament est une molécule naturelle, semi-synthétique

ou synthétique. Ces caractéristiques physico-chimiques sont

connues.

Il possède une action au niveau de tissus cibles.

Les différents modes d'action possibles sont :

II- MECANISME D’ACTION DES MEDICAMENTS

-Action physico-chimique. Le médicament peut, par exemple,agir par alcalinisation, acidification ou effet osmotique.

- Les anti-acides agissent localement pour diminuer l'acidité

gastrique.

-Les adsorbants et les mucilages ont également un effet local et

agissent sur les troubles fonctionnels digestifs.

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-Action sur les synthèses de macromolécules comme l'ADN,

l'ARN et les protéines.

-Les cibles peuvent être des micro-organismes (c'est le cas

des antibiotiques et des antiviraux) ou des cellules malignes

(c'est le cas des anticancéreux). Le plus souvent, la molécule

de médicament n'appartient pas à la chimie naturelle de

l'homme.-Le médicament devra être le plus spécifique possible de la

cible, sans agir sur les cellules saines du malade.

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-Action sur les transports. C'est par exemple le cas des

diurétiques qui inhibent la sécrétion de certains ions par les

cellules tubulaires rénales.

-Action sur une enzyme. C'est le cas de l'aspirine, qui agit

ar inhibition de la c cloox énase et ui a un effet anti-

inflammatoire et antiagrégant plaquettaire.-Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) agissent

en inhibant le métabolisme des catécholamines dans

le système nerveux central.

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-Action sur un récepteur. Le médicament a alors souvent unestructure proche de celle d'un neurotransmetteur ou d'une

hormone naturelle : elle en reproduit l'action dans l'organisme

ou inhibe cette action.

- Action par fixation sur une protéine circulante ou unantigène membranaire, dans le but d'inhiber son action ou de

yser a ce u e qu expr me : c es e cas es an corps

monoclonaux ou des récepteurs solubles.

- Action liée au remplacement d'une protéine absente ou en

quantité insuffisante : c'est le cas,par exemple, de l'insuline ou des facteurs de croissance

hématopoïétiques.

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III- CARACTERISTIQUES DES RECEPTEURS DES MEDICAMENTS

Liaison médicament - récepteur

Le médicament agit en se fixant, le plus souvent de façon

réversible, sur un récepteur.

Il y a alors formation d'un complexe médicament-récepteur (M-R).

'

qui, par l'intermédiaire d'une séquence d'événements, va

entraîner l'effet thérapeutique.

M+R

MREffet

pharmacologiqueEffet

thérapeutique11



La fixation du médicament sur le récepteur est de nature

physico-chimique : elle est réalisée par l'intermédiaire de

liaisons de Van der Waals (électrostatiques), de liaisons

hydrogènes, de liaisons ioniques.

Il peut s'agir dans certains cas particuliers de liaisons

- L'aspirine se fixe de façon irréversible sur la cyclo-oxygénaseplaquettaire.

- Les inhibiteurs de la pompe à protons (anti-ulcéreux) se

fixent sur la face endoluminale de la pompe à protons.

- Certains anticancéreux se fixent sur l'ADN.

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Critères d'identification des récepteurs

La fixation d'un médicament sur un tissu peut ne pas être

suivie d'effet pharmacologique :

Il s'agit alors de liaisons non spécifiques.

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ans e sang, par exemp e, cer a ns m camen s son en

partie fixés sur des protéines circulantes et notamment

l'albumine.

Par rapport à une molécule se fixant sur un tissu de façonnon spécifique, un médicament a les caractéristiques

suivantes :



-Saturabilité. En effet, les récepteurs sont en nombre fini alorsque les sites de fixation non spécifiques sont en nombre

virtuellement infini. En augmentant la concentration, on arrive

donc à une saturation de la liaison spécifique. Elle apparaît à

environ 1 nanoMole/L (nM/L).

-Stéréosélectivité. Si le médicament possède un ou plusieurs

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cen res asym r ques, seu un es s r o som res es

généralement capable de se fixer.

- Sensibilité au pH et à la température. Les études sont réalisées

à pH et température physiologiques. Si on les fait varier, lafixation du médicament diminue.



-Relation linéaire entre la liaison de type spécifique et laquantité de tissus ou de protéines tissulaires.

- Critère pharmacologique. Si l'on dispose d'une substance

(hormone, neurotransmetteur ou

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,

compétition avec le médicamentétudié.



LES DIFFERENTS RECEPTEURS ET LES SECONDS MESSAGERS

Types et Sous-types :

Adrénergiques a1, a2, b1, b2, b3Dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5

Histaminergiques H1, H2

Il existe une classification des récepteurs en types etsous-types :

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o nerg ques muscar n ques , , ,

Sérotoninergiques (5-HT) 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4

Récepteurs à la vasopressine V1, V2

La fixation du médicament sur le récepteur entraîne laformation de seconds messagers, responsables de l'action

pharmacologique.

Les récepteurs sont également classés en "superfamilles »

en fonction du couplage stimulus-action.



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Ces récepteurs comprennent 7 domaines transmembranaires.

Il en existe 2 types :

- couplés à l'adénylate cyclase.

- couplés au métabolisme des phosphoinositides.

Récepteurs couplés aux protéines G

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Typiquement, ces récepteurs transmettent les signaux del'environnement extérieur à l'intérieur de la cellule en activant des

protéines G hétérotrimériques.

Celles-ci une fois activées transmettent leur signal à des effecteurs (

enzymes, canaux ioniques ).

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Ces récepteurs comprennent 4 domaines

transmembranaires. Il s'agit par exemple des

récepteurs membranaires nicotiniques à l'acétylcholine.

Les médicaments et substances endogènes suivantes

Récepteurs couplés à des canaux ioniques

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- les GABAergiques- les glutamatergiques

- les sérotoninergiques (5-HT3)



Ils sont composés d'une double chaîne a et d'une double

chaîne b.

Les médicaments et substances endogènes suivantes

agissent sur ce type de récepteurs :- Insuline

- Facteurs de croissance

Récepteurs à la tyrosine kinase

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- euro rop nes



ASPECT QUANTITATIF DE L'EFFET DES MEDICAMENTS

Notion d'agonistes et d'antagonistes

Agoniste : toute substance capable de se lier à un

récepteur, qu’il s’agit d’un neuromédiateur, d’une

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hormone ou d’un médicament.Elle devient le stimulus pour la réponse biologique.

Un agoniste ou un médicament (M) en présence d’un

récepteur (R) spécifique ou non spécifique forme le

complexe (MR) qui génère un effet biologique.



Antagoniste : Toute substance qui se lie à un

récepteur sans pour autant l’activer donc sans

produire d’effet biologique et du même coup

empêche l’agoniste de se lier au récepteur.

’

l’antagoniste sont en compétition, il se lient aumême site récepteur. La réaction entre

l’antagoniste et le récepteur est réversible ou

irréversible : il déplace la courbe dose effet versla droite.



Antagoniste non compétitif : Il ne déplace pas

la courbe vers la droite : il diminue l’effet

maximum, ceci peut être due à une

élimination, une déformation des récepteurs

,

réaction peut être irréversible.



AFFINITE ACTIVITE

BIOLOGIQUE

1- Agoniste complet ++++++++ ++

2- Agoniste partiel ++ +/-

3- Antagoniste ++ -

4- Substance inerte - -



Quantification de l'effet des médicaments in vitro

L'action des médicaments peut être mesurée à chacune des

différentes étapes suivant leur fixation sur le récepteur.

Liaison spécifique aux récepteurs

® Potentiels d'action / variations des concentrations

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intracellulaires de seconds messagers

® Effet pharmacologique : dilatation ou contraction de fibres

musculaires lisses,sécrétion, etc...

® Effet thérapeutique.



• De façon générale, la quantification del’effet d’un médicament est représentéesur des courbes dose-réponse.

• Quand la concentration est indiquée en

valeurs logarithmiques on obtient alorsune courbe de type sigmoïde.



RELATION ENTRE CONCENTRATION D’UN MÉDICAMENT ET

RÉPONSE BIOLOGIQUE :

A partir des courbes doses-réponses, on peut évaluer

l’affinité,

la puissance,l’efficacité des agonistes et des antagonistes.



• Intérêt:

- Elle nous donne une idée sur le rapport des

constantes des liaison et de non-liaison

La constante de dissociation à l’équilibre KD

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- -

• Facteurs:

- Facteurs physiques (température)- Nature chimique des substances en interaction+++

(Affinité = 1/ KD )



• KD correspond à la concentration d’agoniste

nécessaire pour occuper 50% de la populationtotal de récepteurs


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[A] + [R] [AR]

[A] Concentration de l’agoniste

[R] Concentration du récepteur[AR] Concentration du complexe agoniste-récepteur

K1 et K2 ctes cinétiques d’association et de dissociation

k1

k2



[L] + [R] [LR]

[LR] = 1/KD = KA

[L] [R]

k1

k2


31

[L] [R] = KD

[LR]

Sachant que [Rt] = [Rlib] + [RL]

[LR] = [Rt] [L]

KD+ [L]




32Figure 1: Relation KD Rt et L: valeur de KD




33Figure 2: Concentration échelle Log

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