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Académie d’Orléans - Tours Université François Rabelais
FACULTÉ DE MÉDECINE DE TOURS Année 2012
THÈSE
pour le
DOCTORAT EN MÉDECINE
Diplôme d’Etat
Par
MAILLARD Amélie Née le 22 janvier 1984 à Fontenay-aux-Roses (92)
Présentée et soutenue publiquement le 23 octobre 2012
IMPACT D’UNE NUTRITION OPTIMALE SUR L’APPARITION DU RETARD DE CROISSANCE EXTRA-UTÉRIN DES GRANDS
PRÉMATURÉS
Jury Président du jury : Monsieur le Professeur Elie SALIBA Membres du jury : Monsieur le Professeur Pierre-Henri JARREAU Monsieur le Professeur François LABARTHE Madame le Docteur Karine NORBERT Madame le Docteur Anne HENROT
10 Bvd Tonnellé-B.P.3223-37032-TOURS CEDEX 1-Tél.02-47-36-60-04-FAX.02-47-36-60-99/1
12 Septembre 2011
UNIVERSITE FRANCOIS RABELAIS FACULTE DE MEDECINE DE TOURSFACULTE DE MEDECINE DE TOURS
DOYEN Professeur Dominique PERROTIN
VICE-DOYEN Professeur Daniel ALISON
ASSESSEURS Professeur Christian ANDRES, Recherche
Docteur Brigitte ARBEILLE, Moyens Professeur Christian BINET, Formation Médicale Continue
Professeur Laurent BRUNEREAU, Pédagogie Professeur Patrice DIOT, Recherche clinique
SECRETAIRE GENERALE Madame Fanny BOBLETER
********
DOYENS HONORAIRES Professeur Emile ARON (†) – 1962-1966 Directeur de l’Ecole de Médecine - 1947-1962
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Professeur Jean-Claude ROLLAND – 1994-2004
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Professeur Léandre POURCELOT Professeur Michel ROBERT
Professeur Jean-Claude ROLLAND
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Pour l’Ethique Médicale
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IMPACT D’UNE NUTRITION OPTIMALE SUR L’APPARITION DU RETARD DE CROISSANCE EXTRA-UTÉRIN DES GRANDS
PRÉMATURÉS
Résumé La prise en charge nutritionnelle du grand prématuré est essentielle car elle conditionne la
qualité de sa croissance et de son développement neurologique. Les morbidités associées
restreignent la couverture optimale des besoins nutritionnels, induisant fréquemment un retard
de croissance extra-utérin (RCEU).
Objectifs : Evaluer l’impact d’une optimisation du protocole de nutrition sur la croissance
postnatale des prématurés de moins de 33 semaines d’aménorrhée (SA). Rechercher les effets
indésirables et évaluer nos pratiques.
Méthodes : Etude prospective comparant, après modification du protocole, la croissance de
grands prématurés à celle de témoins historiques. La croissance a été évaluée à 36 SA d’âge
corrigé par le « Δ Z-score » (Z-score du poids à 36 SA − Z-score du poids de naissance) et par
l’incidence du RCEU (poids inférieur au 10ème percentile selon Fenton). Les entéropathies, les
cholestases et les hypertriglycéridémies ont été recherchées.
Résultats : 50 enfants dans chaque groupe ont été inclus. Le ΔZ-score a augmenté de manière
non significative. La proportion de RCEU a diminué de 74% à 62% (ns). Le ΔZ-score des
nouveau-nés caractérisés par un RCIU s’est significativement amélioré (p=0,011) avec le
nouveau protocole (Δ Z-score à -0,75 versus -1,02). Il n’y avait pas de différence en matière
de tolérance clinique et biologique.
Conclusion : La nutrition optimisée tend à améliorer la croissance des grands prématurés
mais son bénéfice est supérieur lorsqu’un RCIU est associé. Cela doit conduire à prêter une
attention particulière à la nutrition des prématurés eutrophes, à veiller au respect des
protocoles et à poursuivre l’amélioration de nos pratiques nutritionnelles.
1
1/ Introduction
La survie des enfants prématurés ou de faible poids de naissance a considérablement
augmenté au cours des dernières années, grâce à l’amélioration des connaissances dans tous
les domaines de leur prise en charge. La nutrition fait partie intégrante des soins apportés à
ces nouveau-nés, et reste une préoccupation constante dans les services de néonatologie.
En effet, de nombreuses études ont montré que la qualité de la prise en charge nutritionnelle a
un impact bénéfique immédiat et à long terme sur le devenir des prématurés en matière de
croissance [1,2], de régulation métabolique et cardiovasculaire [1,3,4], d’évolution
respiratoire [5] et de développement psychomoteur [5–7].
Classiquement, le modèle de croissance du prématuré est celui du fœtus in utero de même âge
gestationnel [8]. Ainsi, les recommandations récentes vont dans le sens d’une « nutrition
agressive », afin de garantir des apports suffisants pour obtenir une croissance au moins
équivalente à la croissance fœtale [9–12]. En particulier, un apport protéique élevé la
première semaine de vie a été associé à un meilleur développement cognitif [7], une
amélioration de la tolérance glucidique [13], et à une croissance de meilleure qualité.
En pratique, la couverture optimale des besoins nutritionnels est compromise par la morbidité
de ces enfants (entéropathie, troubles métaboliques, maladie respiratoire, persistance du canal
artériel). De plus, la supériorité des dépenses énergétiques du prématuré hospitalisé par
rapport à celles du foetus, et la différence d’environnements in utero et ex utero, ne
permettent pas d’utiliser tel quel ce modèle de croissance. En conséquence, on constate une
restriction de croissance postnatale chez 40 à 90 % des prématurés [14], préférentiellement
chez ceux qui ont un poids de naissance ou un âge gestationnel plus faible [15]. Cette
hypotrophie acquise, décrite dans de nombreuses études [15–18], semble être en rapport avec
un déficit protéique et énergétique dans les premières semaines de vie [19,20].
2
Notre service est également concerné par ce phénomène de retard de croissance extra-utérin.
En conséquence, nous avons mis en place un nouveau protocole de nutrition des grands
prématurés, en optimisant à la fois l’alimentation entérale et parentérale, en accord avec les
recommandations actuelles [11,12] et avec les travaux de Senterre et Rigo.
L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’impact de ce changement de protocole de
nutrition sur le déficit de croissance postnatale des prématurés de moins de 33 semaines
d’aménorrhée (SA), hospitalisés dans le service de réanimation et de médecine néonatale du
CHU de Tours.
Les objectifs secondaires sont d’évaluer nos pratiques et d’étudier les effets indésirables
éventuels de cette nouvelle stratégie de prise en charge nutritionnelle.
2/ Matériels et méthodes
2.1/ Aspects généraux
L’étude s’est déroulée au CHU de Tours de mai à décembre 2011 dans le service de
réanimation et médecine néonatale de l’Hôpital Gatien de Clocheville.
Il s’agit d’une étude prospective comparant la croissance d’une population de prématurés de
moins de 33 SA, admis après modification du protocole de nutrition, à celle d’une cohorte de
témoins historiques de même âge gestationnel.
2.2/ Population
2.2.1/ Enfants pris en charge selon « le nouveau protocole »
Tous les nouveau-nés de moins de 33 SA, nés à partir du 1er mai 2011 (date de mise en place
du nouveau protocole de nutrition) et hospitalisés à Tours en réanimation ou en médecine
néonatale avant 24 heures de vie, étaient éligibles. Ils ont été inclus par ordre chronologique
d’admission.
3
2.2.2/ Enfants pris en charge selon « l’ancien protocole »
Le recrutement de cette cohorte historique s’est faite de manière rétrospective et par ordre
inverse à la chronologie d’admission. Il a été convenu d’inclure les prématurés de moins de
33 SA nés avant mai 2010, car certaines modifications des pratiques nutritionnelles pouvaient
avoir commencé à partir de cette date. Nous avons inclus 50 patients en considérant un
nombre identique d’enfants ayant un retard de croissance intra-utérin (poids de naissance
inférieur au 10ème percentile selon les courbes de Fenton [21]) par rapport au groupe
« nouveau protocole » afin de comparer des populations homogènes à la naissance.
2.2.3/ Critères de non inclusion
Les enfants atteints de syndromes polymalformatifs, d’anomalies génétiques, et de
pathologies digestives congénitales ou cardiaques (hormis la persistance du canal artériel ou
la communication inter-auriculaire) n’ont pas été inclus. Le décès au cours de l’hospitalisation,
la prise en charge palliative, ou le transfert dans un autre centre avant 36 SA d’âge corrigé
étaient des critères d’exclusion.
2.3/ Protocoles de nutrition
Le nouveau protocole de nutrition a été mis en place en mai 2011 après information des
différents praticiens exerçant dans le service. Les différents apports étaient introduits puis
augmentés progressivement chaque jour en fonction du poids et de la tolérance glucidique,
jusqu’à atteindre les objectifs nutritionnels en alimentation mixte (tableau 1).
2.3.1/ Nutrition parentérale
La nutrition parentérale était assurée dès la naissance sur cathéter veineux ombilical,
éventuellement sur voie veineuse périphérique si le poids de naissance était supérieur à 1200g,
puis sur cathéter épicutanéocave.
4
Les protocoles d’alimentation parentérale sont détaillés dans le tableau 2.
Les modifications du protocole de nutrition parentérale portaient sur l’introduction des
glucides et des lipides, ainsi que sur la vitesse d’augmentation de la quantité de lipides.
L’introduction et l’augmentation des protides n’ont pas changé, mais le nouveau protocole
permettait d’augmenter les apports jusqu’à 4,5 grammes par kilo et par jour (g/kg/j) si le poids
de naissance était inférieur à 1000g, selon la croissance pondérale et l’urémie.
Il n’y a pas eu de changement en matière de minéraux, d’oligo-éléments ou de vitamines.
2.3.2/ Nutrition entérale
Les modalités de chaque protocole sont expliquées dans le tableau 3.
L’alimentation entérale était débutée après stabilisation respiratoire et hémodynamique, dès le
premier jour si l’enfant était eutrophe, ou décalée à 24-48 heures de vie en cas de retard de
croissance intra-utérin ou d’asphyxie périnatale. Le lait utilisé était du lait de femme du
lactarium ou du lait de mère, au moins jusqu’à 35 SA d’âge corrigé. Ce dernier était
obligatoirement pasteurisé jusqu’à 32 SA d’âge corrigé.
Chez les enfants de moins de 28 SA ou de faible poids de naissance (moins de 1000g),
l’alimentation entérale a été débutée par une nutrition trophique (en anglais « Minimal Enteral
Feeding » (MEF)) dont l’intérêt est d’améliorer la motricité intestinale et la tolérance
digestive, en augmentant la maturation enzymatique des entérocytes.
L’augmentation des apports entéraux se faisait toutes les 24 à 48h en fonction de la tolérance
digestive et de l’état hémodynamique.
L’enrichissement du lait de femme par Liquigen® et Eoprotine® avait lieu plus précocement
avec le nouveau protocole. Le Liquigen® est une émulsion lipidique constituée de
triglycérides à chaînes moyennes. L’Eoprotine® est composée de glucides et de protides, mais
également de sodium, calcium, magnésium et phosphore.
5
2.4/ Recueil de données
Une fiche standardisée a été établie pour chaque enfant, remplie de manière prospective au
cours de l’hospitalisation pour les patients de 2011, et sur dossiers pour ceux de 2009-2010.
2.4.1/ Paramètres anténataux et de naissance
Les caractéristiques de la grossesse (unique ou multiple), la réalisation d’une corticothérapie
anténatale, l’âge gestationnel, le sexe et les mensurations de naissance avec le Z-score
correspondant étaient relevés pour chaque enfant. L’hypotrophie était définie par un poids de
naissance inférieur au 10ème percentile soit un Z-score inférieur à -1,3 DS selon les courbes de
Fenton [21].
2.4.2/ Paramètres de la croissance
Nous avons recueilli les données suivantes : le pourcentage maximal de perte de poids initiale,
l’âge de reprise du poids de naissance, les poids à 7 jours, 21 jours et à 36 SA d’âge corrigé
avec calculs des Z-scores correspondants.
2.4.3/ Evolution postnatale
L’évolution respiratoire a été détaillée pour chaque enfant avec la durée de ventilation, le
traitement par corticoïdes et la dysplasie bronchopulmonaire (DBP) éventuelle (définie par la
persistance d’un support ventilatoire à 36 SA d’âge corrigé).
Nous avons relevé les infections secondaires définies par des signes cliniques évocateurs,
associés à un traitement antibiotique, avec ou sans syndrome inflammatoire biologique et quel
que soit le résultat de l'hémoculture.
La persistance du canal artériel, le recours aux inotropes, à l’insuline pour une intolérance
glucidique, aux diurétiques pour une rétention hydrosodée, et la survenue d’une entérocolite
6
ulcéro-nécrosante ou d’une entéropathie (iléus fonctionnel, colite hémorragique), ont été
recherchés pour chaque enfant.
2.4.4/ Paramètres nutritionnels
Les apports nutritionnels fournis à la naissance et les apports maximaux obtenus ont été
relevés, comprenant le volume hydrique, exprimé en millilitres par kilo et par jour (ml/kg/j),
le taux de glucides, de protides et de lipides en grammes par kilo et par jour (g/kg/j).
L’âge de début de la nutrition entérale, celui du premier arrêt de nutrition parentérale, ainsi
que chaque mise à jeun ou non progression significative de l’alimentation entérale ont été
notés. Ces dernières ont été classées selon leur cause digestive ou extra-digestive. Elles
étaient définies par un arrêt alimentaire d’au moins 48 heures, par au moins 2 arrêts
alimentaires de 24 heures, ou par une diminution des apports au moins à 2 reprises.
Enfin, nous avons vérifié si les protocoles de nutrition avaient été respectés.
2.4.5/ Paramètres biologiques
La surveillance biologique comprenait le bilan hépatique à la recherche d’une cholestase et
d’une cytolyse, le bilan lipidique (taux de triglycérides), et le dosage des protides, de
l’albumine et de l’urée. Les prélèvements sanguins étaient pratiqués à 7 jours, 21 jours et à la
fin de la nutrition parentérale. La cholestase était définie par un taux de bilirubine conjuguée
supérieur à 26 micromoles par litre (µmol/l) ou par un taux de sels biliaires supérieur à 40
micromoles par litre (µmol/l). La cytolyse était caractérisée par un taux d’ASAT supérieur à
60 unités internationales par litre (UI/l) ou un taux d’ALAT supérieur à 45 UI/l, selon les
normes de notre laboratoire. Une hypertriglycéridémie était définie selon le seuil de notre
laboratoire, si le taux de triglycérides était supérieur à 1,70 millimoles par litre (mmol/l).
7
2.5/ Méthode de mesure des Z-scores
Les Z-scores ont été calculés avec précision selon les courbes de Fenton [21] grâce au tableau
de calcul format Excel « Infant Z-score & Percentiles based on the Fenton preterm infant
growth chart » disponible sur internet. Ce logiciel a permis de calculer le Z-score du poids à
chaque étape de l’évaluation de la croissance en fonction de l’âge gestationnel corrigé en SA.
2.6/ Critères de jugement
Le critère de jugement principal de l’étude était la croissance à 36 SA d’âge corrigé, estimée
par le « Δ Z-score » du poids à ce terme. Ce paramètre était obtenu par la soustraction du Z-
score du poids de naissance au Z-score du poids à 36 SA.
Le choix d’une évaluation de la croissance à 36 SA plutôt qu’à la sortie a été fait pour étudier
des enfants avec une prise en charge homogène. En effet, les transferts dans les hôpitaux
périphériques pour rapprochement familial sont fréquents après ce terme et les modes
d’alimentation deviennent hétérogènes en fin d’hospitalisation (type d’allaitement, durée
d’enrichissement). Par ailleurs, l’utilisation du logiciel Fenton n’est pas validée après 36 SA.
Le retard de croissance extra-utérin (RCEU) a été défini par un poids à 36 SA inférieur au
10ème percentile, correspondant à un Z-score inférieur à -1,3 DS selon les courbes de Fenton
[21].
Les critères de jugement secondaires étaient les « Δ Z-scores » à 7 jours et à 21 jours de vie.
2.7/ Statistiques
A partir des données de 2010 de notre service montrant que dans un échantillon d’enfants de
poids de naissance inférieur à 1500g, 78% avaient évolué vers un RCEU (contre 52% de
RCIU à la naissance), un calcul de l’effectif nécessaire a été fait grâce au logiciel « Epi InfoTM
version 3 ».
8
Devant les résultats de Rigo (23% de RCEU à la sortie contre 20% de RCIU à la naissance
[22]), nous avions escompté une baisse de 25% du taux de RCEU après la mise en place du
nouveau protocole de nutrition. Pour obtenir une significativité avec un risque α à 5% et une
puissance (1-β) de 80%, le nombre de sujets à inclure était de 50 enfants dans chaque groupe.
Chaque résultat exprimé en moyenne a été comparé entre les 2 groupes par un test
paramétrique t-test ou par un test Mann-Whitney, avec un seuil de significativité établi à 5%
(p<0,05) et un intervalle de confiance de 95%. Les résultats en pourcentage ont été comparés
par un test du χ2 ou par un test de Fisher, avec le même seuil de significativité. Le logiciel de
statistiques utilisé était « GraphPad Prism 5® » (Graph Pad Software, San Diego, CA, USA).
3/ Résultats
3.1/ Population
3.1.1/ Groupe « ancien protocole »
Cinquante nouveau-nés de moins de 33 SA (31 filles et 19 garçons) ont été inclus. Comme il
s’agissait d’un recrutement rétrospectif, les enfants transférés avant 36 SA d’âge corrigé ou
décédés au cours de l’hospitalisation n’ont pas été inclus. Les caractéristiques anténatales, de
naissance et de l’évolution postnatale sont reportées dans le tableau 4.
3.1.2/ Groupe « nouveau protocole »
Soixante-neuf prématurés de moins de 33 SA ont été admis dans le service avant 24 heures de
vie pendant la période d’étude. Parmi eux, 15 ont été transférés dans un autre centre avant 36
SA d’âge corrigé et 4 sont décédés pendant l’hospitalisation, soit 19 enfants exclus. Cinquante
enfants (22 filles et 28 garçons) ont finalement été étudiés, leurs caractéristiques figurent dans
le tableau 4.
9
Les deux populations d’étude étaient comparables en ce qui concerne les caractéristiques
épidémiologiques, anténatales et d’évolution postnatale (tableau 4).
3.2/ Nutrition
Les caractéristiques de la prise en charge nutritionnelle de chaque groupe sont reportées dans
le tableau 5.
L’alimentation entérale était débutée plus tôt dans le groupe « nouveau protocole » que dans
la cohorte historique de manière significative. Les mises à jeun ou les diminutions
d’alimentation entérale liées à une intolérance digestive n’ont pas augmenté avec le nouveau
protocole. La durée de nutrition parentérale a significativement diminué après la mise en
place du nouveau protocole de 25,72 jours à 18,72 jours (p=0,004).
Le protocole de nutrition entérale a correctement été respecté dans les deux groupes. Le taux
de respect d’introduction des glucides parentéraux du nouveau protocole était
significativement inférieur à celui de l’ancien protocole (p=0,001). L’introduction des
protides parentéraux a mieux été respectée dans le nouveau protocole que dans l’ancien
(p=0,017).
3.3/ Croissance
3.3.1/ Population générale
Les résultats liés à la croissance de la population générale sont détaillés dans le tableau 6.
Nous avons obtenu une diminution du taux de RCEU, mais seulement de 12% (p=0,284).
Le Δ Z-score à 36 SA a augmenté de -1,73 avant la modification du protocole à -1,61 après sa
mise en place, ce qui n’était pas significatif statistiquement (p=0,446). Il n’y avait pas de
différence significative entre les Δ Z-scores à J21. Le Δ Z-score à J7 était supérieur dans le
groupe « nouveau protocole », à la limite de la significativité (p=0,05).
10
Le pourcentage maximal de perte de poids a significativement diminué (p=0,0057) et la
reprise du poids de naissance avait lieu plus tôt (p=0,043) suite à l’optimisation du protocole.
3.3.2/ Sous-groupe des enfants eutrophes
Il y avait 39 enfants eutrophes (78%) dans chaque groupe. Dans la cohorte historique, 64,1%
des enfants eutrophes (n=25) ont évolué vers un RCEU contre 48,7 % (n=19) de ceux pris en
charge avec le nouveau protocole (p=0,723). Le déficit de croissance postnatale des enfants
eutrophes ayant développé un RCEU à 36 SA (sous-groupe « eutrophe-RCEU ») n’était pas
significativement différent entre les deux groupes (figure 1) que ce soit à J7, J21 ou à 36 SA
(Δ Z-score à 36 SA = -1,39 (+/- 0,34) avec l’ancien protocole et -1,26 (+/- 0,46) avec le
nouveau ; p=0,561).
En analysant spécifiquement le sous-groupe des enfants eutrophes à la naissance qui n’ont pas
évolué vers un RCEU (sous-groupe « eutrophe-eutrophe »), les Z-scores de naissance étaient
comparables et les Δ Z-scores à J7, J21 et à 36 SA n’étaient pas statistiquement modifiés
(figure 1) avant et après la mise en place du protocole (données non présentées).
Les caractéristiques anténatales, de naissance et d’évolution postnatale ont été comparées
entre les groupes « eutrophe-eutrophe » et « eutrophe-RCEU » dans chaque cohorte (données
non présentées). Dans l’ancienne cohorte, la seule différence significative retrouvée était le Z-
score du poids de naissance qui était plus faible dans le groupe « eutrophe-RCEU » (Z-score à
-0,47 versus 0,2 ; p=0,0005). Dans la population prise en charge selon le nouveau protocole,
le poids de naissance (p=0,0098) et le Z-score du poids de naissance (p<0,0001) du groupe
« eutrophe-RCEU » étaient significativement inférieurs à ceux du groupe « eutrophe-
eutrophe » (respectivement Z-score à -0,5 et 0,29).
11
3.3.3/ Sous-groupe des enfants RCIU
Douze enfants (24%) étaient caractérisés par un RCIU dans chaque groupe. Les deux
populations d’enfants hypotrophes étaient comparables pour tous les paramètres étudiés
notamment pour le Z-score de naissance (données non rapportées). Tous ces nouveau-nés ont
gardé un retard de croissance à 36 SA. La moyenne du Δ Z-score à 36 SA des enfants nés
avec un RCIU a significativement augmenté (p=0,011) après la mise en place du nouveau
protocole, de -1,02 (+/- 0,3) à -0,75 (+/- 0,37). Il en est de même pour les Δ Z-scores à J7 et
J21 qui se sont améliorés de manière significative (tableau 7, figure 1).
3.4/ Tolérance clinique et biologique
Le protocole de nutrition entérale optimisée n’a pas induit d’augmentation du taux
d’entérocolites ulcéro-nécrosantes dont l’incidence est restée nulle dans les deux périodes
d’étude. Les entéropathies nécessitant une mise à jeun ou une diminution de l’alimentation
entérale n’ont pas été plus fréquentes après le changement de protocole.
Les données biologiques apparaissent dans le tableau 8. Tous les enfants ont eu un dosage de
la bilirubine conjuguée, 37 nouveau-nés de la cohorte historique et 45 du nouveau groupe ont
eu celui des sels biliaires. Le taux de cholestase s’élevait à 53,3% dans l’ancienne cohorte et à
64% dans la nouvelle, sans différence significative. La proportion de cytolyse hépatique n’est
pas différente entre les deux groupes. La modification du protocole de nutrition n’a pas induit
d’augmentation des anomalies du bilan lipidique, aucune hypertriglycéridémie n’a été relevée.
Les taux de protides, d’albumine et d’urée sont restés semblables avant et après la mise en
place du protocole, aux différents temps de la surveillance biologique.
12
4/ Discussion
Dans notre étude, l’optimisation du protocole de nutrition n’était pas associée à une
amélioration significative de la croissance pondérale postnatale des prématurés de moins de
33 SA, évaluée à 36 SA d’âge corrigé. En revanche, un effet bénéfique significatif a été
constaté lorsqu’un retard de croissance intra-utérin (RCIU) inférieur au 10ème percentile était
associé à la grande prématurité.
Ayant constaté qu’un certain nombre d’enfants eutrophes à la naissance avaient évolué vers
un retard de croissance extra-utérin (RCEU) dans les deux cohortes, nous nous sommes
intéressés aux caractéristiques de la population pouvant expliquer ce phénomène, en
répartissant notre population de prématurés eutrophes selon les sous-groupes « eutrophe-
eutrophe » et « eutrophe-RCEU ». Ainsi, nous avons montré que les enfants eutrophes à la
naissance concernés par le RCEU à 36 SA avaient un Z-score du poids de naissance
significativement plus faible. Ceci paraît cohérent puisqu’un Z-score répondant à la définition
du RCEU est atteint d’autant plus facilement que le Z-score de départ est bas.
L’amélioration de la qualité de la croissance des enfants hypotrophes à la naissance semble
intéressante au vu de l’incidence élevée du RCIU chez les prématurés. De plus, le retard de
croissance initial de ces enfants particulièrement vulnérables est souvent aggravé par un
déficit de croissance postnatale [10,13], affectant d’autant plus leur pronostic neurologique et
de croissance à long terme.
Ce résultat obtenu sur les patients atteints de RCIU était conforme à celui de Senterre et Rigo
qui ont étudié la croissance postnatale de 102 enfants de poids de naissance inférieur à 1250g
après avoir mis en place un protocole de nutrition en accord avec les recommandations
récentes [20]. En effet, dans cette étude, le Z-score du groupe des nouveau-nés caractérisés
13
par un RCIU augmentait de 0,21 (+/- 0,29) par semaine de l’âge de 3 jours jusqu’à 2 semaines
de vie, puis de 0,11 (+/- 0,08) par semaine jusqu’à la sortie, ce qui était significativement plus
élevé que les variations du Z-score des enfants nés eutrophes.
Dans une autre étude ayant inclus 1187 extrêmes prématurés (moins de 28 SA), la vitesse de
croissance a été analysée à 28 jours de vie (J28), exprimée en grammes par kilo et par jour
(g/kg/j) [23]. Là encore, les enfants qui ont montré une vitesse de croissance supérieure à 20
g/kg/j étaient plus fréquemment nés avec un retard de croissance intra-utérin inférieur au
10ème percentile, la vitesse de croissance recommandée pour s’approcher de celle du fœtus in
utero étant de 15 g/kg/j. Cependant, dans cette étude, malgré une vitesse de croissance
supérieure à 15g/kg/j, le Z-score du poids à J28 était le plus souvent inférieur à celui du poids
de naissance. Il en est de même dans notre population de grands prématurés, dont le Δ Z-score
à 36 SA était exclusivement négatif, malgré des apports nutritionnels conformes aux
recommandations récentes.
Au contraire, dans une publication de Senterre et Rigo, le Z-score diminuait uniquement les 3
premiers jours puis augmentait pendant les 6 premières semaines chez 75% des 84 extrêmes
et grands prématurés étudiés [19]. De plus, dans leur population de prématurés de moins de
1250g [20], 21% des enfants avaient un retard de croissance à la sortie, pour un taux initial de
20 % de retards de croissance intra-utérin inférieur à -2 DS à la naissance [24]. Comme décrit
antérieurement, le déficit cumulatif protéique pendant la première semaine de vie était le
déterminant majeur de la croissance postnatale des 6 premières semaines [19].
En effet, le concept de nutrition dite « agressive », introduite en 1997 par Wilson et al [9],
repose sur une introduction précoce d’apports protéiques et caloriques élevés dès les premiers
jours de vie, par le biais d’une nutrition parentérale, ce qui a largement été décrit dans les
études consécutives [25,26]. Ainsi, les recommandations de l’ESPGHAN (European Society
14
for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition) [11] préconisent de débuter
l’apport en acides aminés au minimum à 1,5 g/kg/j le premier jour de vie, puis de l’augmenter
quotidiennement et rapidement jusqu’à 3,5 à 4 g/kg/j. Or, nos pratiques nutritionnelles étaient
en accord avec ces recommandations, puisque nous apportions 2 g/kg/j d’acides aminés aux
prématurés dès le premier jour de vie, et ce même avant la modification du protocole. Dans
les études de Senterre et Rigo [19,20], la quantité d’acides aminés administrée le jour de la
naissance était supérieure aux nôtres car elle était de 2,4 à 2,5 g/kg/j en moyenne.
De plus, les apports protéiques maximaux obtenus dans la présente étude, qui respectaient
également les recommandations, n’étaient pas significativement différents entre les deux
périodes, alors que le nouveau protocole permettait de monter les apports jusqu’à 4,5 g/kg/j au
lieu de 4g/kg/j. Le fait que notre protocole n’ait pas été optimisé en matière d’apports
protéiques précoces pourrait être une hypothèse permettant d’expliquer l’absence
d’amélioration significative de la croissance de la population globale étudiée.
Par ailleurs, en ce qui concerne les apports glucidiques, il est à noter que les apports
préconisés le jour de la naissance (J0) avaient été revus à la hausse selon les recommandations
de l’ESPGHAN dans le nouveau protocole. Pourtant, nos résultats indiquent que le protocole
d’introduction des glucides à J0 était significativement moins bien respecté dans la nouvelle
cohorte par rapport à l’ancienne (tableau 5). Ceci peut être expliqué par le fait qu’en
privilégiant les apports protidiques, le volume dédié aux glucides dans la perfusion était
restreint, entraînant une limitation des apports glucidiques qui pouvait malgré tout être évitée
par l’usage d’un sérum glucosé plus concentré. Ces difficultés pourraient disparaître grâce à
l’utilisation de solutés standard qui n’étaient pas encore disponibles dans notre service au
moment de l’étude.
Enfin, les objectifs d’apports maximaux en glucides et en lipides, conformes aux
recommandations récentes, sont restés identiques malgré le changement de protocole. Ces
15
différents éléments sont des arguments supplémentaires qui pourraient justifier l’absence de
gain sur la croissance des prématurés pris en charge avec le nouveau protocole.
Le changement le plus notable entre les deux protocoles portait sur la nutrition entérale avec
un enrichissement du lait de femme en lipides, protides et glucides plus précoce. Cependant, il
est important de souligner que le lait de mère d’enfant prématuré et le lait de lactarium sont de
composition très variable. Pour calculer et adapter nos différents apports en macronutriments,
nous utilisions des valeurs théoriques de la composition du lait maternel (7 g de glucides pour
100 ml, 1,3 g de protides pour 100 ml et 4,2 g de lipides pour 100 ml). Or, dans les études sus
citées [19,20], la composition du lait maternel était mesurée au moyen d’un analyseur de lait
(appareil à laser infra-rouge de type Milkoscan Minor ®) [27], permettant d’atteindre de
manière fiable les objectifs nutritionnels par le biais d’un enrichissement individualisé du lait.
Nous pouvons donc envisager que la variabilité de composition du lait maternel, utilisé au
moins jusqu’à 35 SA dans notre service, induit un déficit énergétique et en macronutriment
pouvant participer au phénomène de retard de croissance extra-utérin, ce qui pourrait être
limité par l’utilisation d’un analyseur de lait.
Néanmoins, l’enrichissement plus précoce du lait maternel a permis de réduire
considérablement la durée de la nutrition parentérale et donc d’avancer l’ablation du cathéter
central. L’alimentation entérale totale était atteinte plus tôt dans notre service par rapport à
d’autres centres [19] dont la durée de nutrition parentérale était de 36,8 jours chez les
extrêmes prématurés et de 24,6 jours chez les grands prématurés. Les apports atteints en
alimentation mixte étant plus élevés que ceux obtenus par une nutrition entérale exclusive, ce
facteur pourrait aussi expliquer le fait que l’incidence du RCEU dans notre service n’ait pas
atteint un taux aussi bas que celui décrit l’étude précédemment citée [19].
16
Cependant, cette constatation pourrait être intéressante au regard des différentes
complications liées aux cathéters centraux, comme la cholestase, la tamponnade et surtout
l’infection secondaire sur cathéter central qui entraine une morbidité importante chez les
prématurés. Bien que nous n’ayons pas trouvé de baisse significative des infections dans cet
échantillon d’enfants, ce résultat est à moduler car nous avons défini une infection secondaire
par des signes cliniques évocateurs associés à un traitement antibiotique, quel que soit le
résultat de l’hémoculture. Pour évaluer le gain en matière d’infection sur cathéter central, il
serait plus pertinent de comparer les situations dans lesquelles les hémocultures sont positives,
ce qui pourrait faire l’objet d’un travail futur. La durée réduite du recours au cathéter
épicutanéocave reste un espoir de les voir diminuer.
La modification du protocole de nutrition entérale n’a pas induit d’augmentation de
l’incidence des entérocolites ulcéro-nécrosantes (ECUN). Ces résultats sont satisfaisants car
l’ECUN constitue un facteur de risque important de mortalité et de morbidité de l’enfant
prématuré, nécessitant au moins un repos digestif prolongé et parfois un recours à une
dérivation intestinale en urgence. Probablement par crainte du risque d’intolérance digestive
et d’ECUN, l’alimentation entérale de certains nouveau-nés prématurés est débutée
tardivement et ces derniers reçoivent une nutrition parentérale prolongée [14]. Pourtant,
l’introduction tardive de l’alimentation entérale n’entraine aucun bénéfice sur l’apparition des
ECUN mais a des effets néfastes sur l’intestin tels qu’une atrophie villositaire [14]. La
population de la présente étude en témoigne, puisqu’une nutrition trophique (Minimal Enteral
Feeding) prolongée était pratiquée, et qu’en comparaison avec d’autres services,
l’alimentation était débutée plus tôt. En effet, en moyenne elle commençait à 0,94 (+/- 0,42)
jours dans notre étude, contre 2,3 à 4,4 jours de vie dans des publications antérieures [19,28].
17
Les risques métaboliques potentiels d’un apport protéique élevé sont une accumulation
plasmatique de l’urée, une hyperammoniémie ou encore une acidose métabolique [13]. Dans
notre étude, nous n’avons pas constaté d’élévation du taux de l’urée dans des valeurs
pathologiques malgré la quantité importante d’acides aminés administrée, ce qui est conforme
avec la littérature [29,30]. Ces études randomisées prospectives n’ont pas rapporté d’effets
indésirables sur l’urémie, l’acidose et l’ammoniémie chez des prématurés de petit poids de
naissance ayant reçu des apports protéiques parentéraux précoces très élevés (jusqu’à 3,5
g/kg/j le jour de la naissance pour l’une de ces études).
En ce qui concerne la cholestase, nous pouvons souligner que les cholestases étaient
fréquentes selon la définition utilisée (53,3 et 64 %). Cependant, elles étaient peu sévères,
n’avaient pas entrainé de cytolyse hépatique et étaient spontanément résolutives dans la
majorité des cas.
Enfin, la fréquence du recours à l’insuline pour une intolérance glucidique (tableau 4) n’a pas
augmenté malgré un apport glucidique initial plus élevé. En parallèle, il a été montré qu’une
quantité importante d’acides aminés au cours des premiers jours de vie influence la sécrétion
d’insuline et permet de réduire l’incidence des hyperglycémies des enfants de très faible poids
de naissance [30]. Cet élément n’a pas pu être évalué dans la présente étude puisque les
apports protidiques précoces n’ont pas été changés entre les deux périodes.
Cette étude n’a donc pas trouvé d’intolérance à court terme de cette nouvelle politique de
nutrition tant sur le plan digestif que métabolique ou hépatique. Néanmoins, il ne faut pas
méconnaître les éventuels effets à long terme d’une alimentation dite « agressive »,
notamment sur le devenir métabolique et cardiovasculaire. En effet, un rattrapage de
croissance excessif peut influer sur l’apparition de maladies chroniques à l’âge adulte telles
que l’hypertension artérielle ou le diabète de type 2 [14].
18
Pour évaluer la croissance à long terme et le devenir neurologique des nouveau-nés grands
prématurés, un suivi sur plusieurs années de chaque cohorte serait nécessaire.
5/ Conclusion
L’optimisation de notre protocole de nutrition a permis d’améliorer spécifiquement la
croissance postnatale des grands prématurés nés avec un retard de croissance intra-utérin,
alors que le bénéfice sur la croissance de l’ensemble de la population paraît plus modeste.
Malgré des pratiques nutritionnelles conformes aux recommandations récentes, le phénomène
de retard de croissance extra-utérin reste fréquemment observé, ce qui est préoccupant au
regard de son retentissement délétère sur le développement psychomoteur et sur la croissance
à long terme. La nutrition du grand prématuré doit donc rester au cœur de nos préoccupations,
en prêtant une attention plus soutenue aux nouveau-nés eutrophes qui semblent
particulièrement touchés par le déficit de croissance postnatale. Ainsi, nous espérons
poursuivre l’amélioration de nos pratiques, en veillant dans un premier temps au respect
assidu des protocoles, puis vraisemblablement en les adaptant aux conclusions des travaux de
recherche à venir. Un apport protéique supérieur à celui qui est préconisé actuellement
pourrait être envisagé, après avoir évalué ses effets à long terme.
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Tableau 2 : Comparaison des protocoles de nutrition parentérale
Ancien protocole Nouveau protocole
Volume
Introduction 70 à 80 ml/kg à J0 70 à 80 ml/kg à J0
Progression + 10 à 20 ml/kg/j + 10 à 20 ml/kg/j
Glucides
Introduction 6 à 7 g/kg à J0 7 à 8 g/kg à J0
Progression + 1 à 2 g/kg/j + 1 à 2 g/kg/j
Protides
Introduction 2 g/kg/j à J0 2 g/kg/j à J0
Progression + 0,5 g/kg/j + 0,5 g/kg/j
Lipides
Introduction 0,5 g/kg à J1-J2 1 g/kg à J1
Progression + 0,5 g/kg/j * + 1 g/kg/j *
Les modifications entre les deux protocoles sont signalées en caractères gras
Cathéter veineux ombilical si poids de naissance < 1200 g puis cathéter épicutanéocave
Voie veineuse périphérique si poids de naissance de 1200 g à 1500 g puis cathéter épicutanéocave
* Quantité maximale de lipides en intraveineux : 3 g/kg/j
Tableau 3 : Comparaison des protocoles de nutrition entérale
Ancien protocole Nouveau protocole
Volume
Introduction Selon AG et PN * Selon AG et PN *
Progression + 10 à 20 ml/kg/j + 10 à 20 ml/kg/j
Liquigen ®
Introduction 2% à 50 ml/kg entéral 2% à 30 ml/kg entéral
Progression maintien à 2% maintien à 2%
Eoprotine ®
Introduction 1% à 100 ml/kg entéral 1% à 85 ml/kg entéral
Progression 1% par jour jusqu'à 3% 1% par jour jusqu'à 4%
Les modifications entre les deux protocoles sont signalées en caractères gras
12-15 ml/kg si PN 1000-1500g15-20 ml/kg si PN 1501-2000g
RCIU : Retard de croissance intra-utérinPN : Poids de naissanceAG : Âge gestationnelSA : Semaines d'aménorhée
* Minimal enteral feeding (<12 ml/kg) si PN ! 1000g ou AG ! 28 SA pendant 3 à 5 jours
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26
Figure 1 : ! Z-score à 36 SA des sous-groupes « eutrophe-eutrophe », « eutrophe-RCEU » et
« RCIU-RCEU » pris en charge par chacun des protocoles.
* Différence significative p=0,011
27
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Vu, le Directeur de Thèse
Vu, le Doyen
de la Faculté de médecine de TOURS
Académie d’Orléans - Tours Université François Rabelais Faculté de Médecine de TOURS MAILLARD Amélie Thèse n° 28 pages – 8 tableaux – 1 figure Résumé :
La prise en charge nutritionnelle du grand prématuré est essentielle car elle conditionne la qualité de sa
croissance et de son développement neurologique. Les morbidités associées restreignent la couverture optimale
des besoins nutritionnels, induisant fréquemment un retard de croissance extra-utérin (RCEU).
Objectifs : Evaluer l’impact d’une optimisation du protocole de nutrition sur la croissance postnatale des
prématurés de moins de 33 semaines d’aménorrhée (SA). Rechercher les effets indésirables et évaluer nos
pratiques.
Méthodes : Etude prospective comparant, après modification du protocole, la croissance de grands prématurés à
celle de témoins historiques. La croissance a été évaluée à 36 SA d’âge corrigé par le « Δ Z-score » (Z-score du
poids à 36 SA − Z-score du poids de naissance) et par l’incidence du RCEU (poids inférieur au 10ème percentile
selon Fenton). Les entéropathies, les cholestases et les hypertriglycéridémies ont été recherchées.
Résultats : 50 enfants dans chaque groupe ont été inclus. Le ΔZ-score a augmenté de manière non significative.
La proportion de RCEU a diminué de 74% à 62% (ns). Le ΔZ-score des nouveau-nés caractérisés par un RCIU
s’est significativement amélioré (p=0,011) avec le nouveau protocole (Δ Z-score à -0,75 versus -1,02). Il n’y
avait pas de différence en matière de tolérance clinique et biologique.
Conclusion : La nutrition optimisée tend à améliorer la croissance des grands prématurés mais son bénéfice est
supérieur lorsqu’un RCIU est associé. Cela doit conduire à prêter une attention particulière à la nutrition des
prématurés eutrophes, à veiller au respect des protocoles et à poursuivre l’amélioration de nos pratiques
nutritionnelles.
Mots clés : enfant, prématuré, croissance, nutrition, retard de croissance Jury : Président du jury : Monsieur le Professeur Elie SALIBA Membres du jury : Monsieur le Professeur Pierre-Henri JARREAU Monsieur le Professeur François LABARTHE Madame le Docteur Karine NORBERT Madame le Docteur Anne HENROT
Date de la soutenance : Mardi 23 octobre 2012
