Faut-il avoir peur des complications digestives du

THÉRAPEUTIQUE

66 Rhumatos • mars 2018 • vol. 15 • numéro 133

*Département de rhumatologie, centre de réfé-rence maladies auto-immunes rares, FHU ACRO-NIM, CHU de Bordeaux, université de Bordeaux

SPONDYLOARTHRITES, PSORIASIS ET MICI : DES PARENTÉS PHÉNOTYPIQUES, GÉNÉTIQUES ET PHYSIOPATHOLOGIQUESLes parentés cliniques entre ces trois pathologies sont évidentes d’un point de vue clinique, comme en témoignent leurs fréquentes associations chez un même pa-tient (Fig. 1) (1-3). De nombreux facteurs génétiques sont éga-lement partagés par ces trois groupes de maladies, notamment un polymorphisme du récepteur de l’IL-23 (4-6). Compte tenu du rôle de l’IL-23 dans l’activation des cellules productrices d’IL-17 (7), il n’est pas surprenant de retrouver l’IL-17 au cœur de la physiopatho-logie de ces différentes maladies.

représentés dans l’infiltrat inflam-matoire cutané au cours de la ma-ladie, et l’IL-17 a un rôle majeur dans l’induction de la prolifération des kératinocytes et dans l’élabo-ration de peptides antimicrobiens par ces cellules.Un infiltrat Th17 est également retrouvé dans le tissu et le liquide synovial au cours du rhumatisme psoriasique, et il a été montré que l’IL-17 active les ostéoclastes et est impliqué dans la résorption

SpA Psoriasis MICI

Prévalence dans la population générale : Pso = 2 % ; MICI = O,4 % ; SpA = 0,3 % ; Uvéite = 0,4 %

SpA Psoriasis MICI

Uvéite 26 %

Pso 16 %

MICI 8 %

Pso 5 %

SpA 9 %

MICI 1,6 %

SpA 12 %

Uvéite ≤ 1 %

Uvéite 3,5 %

FIGURE 1 - Parentés phénotypiques entre spondyloarthrites, psoriasis et maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.

Faut-il avoir peur des complications digestives du sécukinumab ?Point sur les données actuelles

Si l’arrivée d’un nouveau biomédicament dans les spondyloarthrites était indiscutablement un évé-nement attendu par les rhumatologues, le surpre-nant effet paradoxal observé avec le sécukinumab

dans la maladie de Crohn soulève des questions et inquiète légitimement le rhumatologue. Il est donc important de revenir sur les données dont nous disposons.

Pr Thierry Schaeverbeke*

L’IL-17, CYTOKINE CLÉ DANS LA PHYSIOPATHOLOGIE DES SPONDYLOARTHRITES, DU PSORIASIS ET DES MICIL’axe IL-23 IL-17 a un rôle majeur dans la physiopathologie du pso-riasis, expliquant les résultats spectaculaires obtenus par le blo-cage de ces deux cytokines dans le traitement de la maladie (8). Les lymphocytes Th17 sont très

THÉRAPEUTIQUE


IL-1ß

IL-23

IL-17

IL-17

Protéines tight junction

CCL20 G-CSF

Défensines

Calprotectine

Pathogènes / commensaux

Lactoferrine

Recrutement Migration Activation des PNN Tγδ

NK ILc

IL-6

Protéines du stress MICA, RAEI…

Recrutement des cellules de

l’inflammation

Intégrité de la muqueuse

CCR6

CCR6

A

FIGURE 2 - A. Rôle de l’IL-17 dans l’homéostasie de la muqueuse intestinale : une inflammation « minimale » entretenue par l’IL-17 participe au contrôle de l’équilibre avec le microbiote intestinal et au contrôle de la perméabilité de la muqueuse. B. L’inhibition de l’IL-17 peut induire une rupture de l’équi-libre entre immunité et microbiote intestinal, favorisant le passage d’éléments microbiens au travers de la muqueuse et induisant une réaction inflammatoire médiée par les lymphocytes Th1.

osseuse, responsable à la fois des destructions osseuses articulaires et de la perte osseuse observée au cours des spondyloarthrites (9,10). L’IL-17 est également un acteur majeur de la réaction inflamma-toire au niveau de la muqueuse in-testinale. Cependant, l’implication de cette cytokine est manifeste-ment plus complexe à ce niveau. Si l’IL-17 intervient indiscutablement dans l’inflammation de la mu-queuse intestinale au cours de la maladie de Crohn, elle intervient également de façon physiologique dans le contrôle du microbiote. L’IL-17 est produite en réponse à l’activation des cellules lymphocy-taires résidantes de l’intestin par des motifs bactériens émis par le microbiote, et en retour cette cytokine stimule la production de peptides antimicrobiens (notam-ment la calprotectine) par les en-térocytes, et induit l’expression de protéines de jonction serrée (tight junction) qui assurent l’imperméa-bilité de la muqueuse (11,12). Il est vraisemblable qu’un équilibre existe entre inflammation a mini-ma et contrôle de l’équilibre avec le microbiote, et plus particulière-ment avec les fungi (Fig. 2a).

LES RÉSULTATS (PLUS QUE) NÉGATIFS DES ESSAIS CLINIQUES ÉVALUANT L’INHIBITION DE L’IL-17 DANS LE CROHNLe sécukinumab a été évalué dans la maladie de Crohn par une étude multicentrique, randomisée contre placebo, où les patients du groupe sécukinumab recevaient une perfusion IV de 10 mg/kg à J1 et à J22. Le critère de jugement principal était la valeur du score CDAI (Crohn Disease Activity Index)

à la semaine 6 (13). Cette étude n’est pas dénuée de défauts : le recrutement difficile a conduit à de nombreux amendements du pro-tocole initial, et, contrairement à ce qui était initialement prévu, les patients traités par un immuno-modulateur conventionnel (mé-thotrexate, azathioprine, 6-mer-captopurine) ont pu être inclus à la condition que ce traitement soit

administré à dose stable depuis au moins 10 semaines, quel que soit le niveau d’activité de la maladie. L’analyse intermédiaire a conduit à l’arrêt de l’étude, en l’absence de différence entre les valeurs du CDAI dans le groupe sécukinu-mab et le groupe placebo… Mais ce n’est pas tout ! Parmi les cri-tères secondaires figurait l’aire sous la courbe de la progression

IL-1ß

IL-23

IL-17

IL-17 Pathogènes / commensaux

Tγδ NK ILc

Blocage IL-17

Augmentation perméabilité muqueuse

Pullulation microbienne /

fungique

IFN-γ TNF-α

Th1

Activation de la voie Th1

B

THÉRAPEUTIQUE


du CDAI ; et là, on pouvait obser-ver que le placebo faisait mieux que le sécukinumab ! En strati-fiant sur les paramètres d’activité inflammatoire (taux de CRP et de calprotectine fécale), on observait clairement qu’il y avait un effet dé-létère du traitement dans le sous-groupe ayant une maladie active, mais aucune différence entre placebo et sécukinumab dans le sous-groupe inactif (Fig. 3). En termes de tolérance, on observait plus de poussées de Crohn, plus de douleurs abdominales, plus d’arthralgies et d’infection dans le groupe sécukinumab que dans le groupe placebo.Il est intéressant de noter qu’un autre anti-IL-17 a été évalué dans la maladie de Crohn, le brodalu-mab (14). Là encore, par de diffé-rence d’effet par rapport au place-bo. C’est donc bien l’inhibition de la voie de IL-17 qui est en cause dans la maladie de Crohn, et non un problème spécifique du sécu-kinumab.

COMMENT EXPLIQUER CET EFFET PARADOXAL ?Ces résultats négatifs des anti-IL-17 peuvent paraître d’autant plus surprenants que, dans le même temps, des travaux mon-traient l’effet favorable de l’usté-kinumab, un anti-IL-23, dans les formes modérées à sévères de maladie de Crohn en échec des anti-TNF (15).Un comble si l’on considère que le rôle de l’IL-23 est notamment d’induire la production d’IL-17…Plusieurs éléments ont été discu-tés. Il est probable que l’inhibition de l’IL-17 induise une perte de contrôle de la population fongique intestinale et favorise une proli-

1

450

350

250

Area under curve analysis(AUC) weeks 4-10: p=0,043.

CDAI: Crohn’s Disease Activity IndexSecukinumab Placebo

150

CDAI

sco

re

BL 2 3 4 5 6 10 14 18 Week

1

450

350

250



150

CDAI

sco

re

BL 2 3 4 5 6 10 14 18 Week

1

450

350

250



150

CDAI

sco

re

BL 2 3 4 5 6 10 14 18 Week

Patients avec Crohn actif(CRP ≥ 10 et/ou CF ≥ 200 ng/ml)

Patients avec Crohn non actif(CRP < 10 et/ou CF < 200 ng/ml)

Étude interrompue prématurémentaprès l’analyse intermédiaire pour futilité

FIGURE 3 - Résultat de l’essai clinique du sécukinumab dans la maladie de Crohn : effet délétère du traitement dans les formes inflammatoires actives de la maladie.

THÉRAPEUTIQUE


fération de Candida albicans (16). Il est également possible que la diminution de l’expression des protéines de jonction serrée favo-rise une translocation d’éléments du microbiote sous la muqueuse, induisant une réponse inflamma-toire via l’activation de la voie Th1 (Fig. 2 b). Cette dernière hypothèse expliquerait l’effet très différent des anti-IL-17 et des anti-IL-23, ces derniers inhibant à la fois la voie Th17 et la voie Th1.

LES RHUMATOLOGUES DOIVENT-ILS SE MÉFIER DES ANTI-IL-17 CHEZ LES PATIENTS QU’ILS SOUHAITENT TRAITER POUR UNE SPONDYLOARTHRITE ?La question mérite bien évidem-ment d’être posée, lorsque l’on considère qu’une maladie de Crohn est présente chez 8 à 10 % des patients porteurs d’une spon-dyloarthrite, et que des études co-loscopiques faites à titre systéma-tique chez des patients atteints de spondyloarthrite ont montré que 60 à 70 % d’entre eux présentaient une inflammation iléale microsco-pique ressemblant histologique-ment fortement à un Crohn (17,18). Très récemment, une étude conduite chez 64 patients présen-tant une spondylarthrite ankylo-sante, dont 36 se plaignaient de troubles digestifs chroniques, a comparé l’état de la muqueuse intestinale évalué par vidéo-capsule endoscopique et colo- jéjunoscopie. Une inflammation de l’intestin grêle a été identifiée par vidéocapsule chez 42,2 % des patients, contre 10,9 % par endos-copie classique, sans corrélation avec les symptômes digestifs, la CRP et la calprotectine fécale (19).

Ces travaux montrent donc qu’une inflammation intestinale latente est fréquente chez les patients présentant une spondylarthropa-thie.Ces patients sont-ils à risque d’événements digestifs sous sécukinumab ? Les données poolées des études de phase II et de phase III conduites avec le sécukinumab dans le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et les spondyloarthrites semblent conclure qu’il n’en est rien : si l’on a bien observé quelques révéla-tions de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique durant ces études, ou des exacerbations de ces maladies en cas d’antécé-dent de MICI, l’incidence de ces événements n’était pas différente sous sécukinumab que sous pla-cebo durant la période des essais, et non supérieure à la fréquence attendue dans ces populations durant la période d’extension (20).

QUE FAIRE EN PRATIQUE ?Il convient de distinguer dif-férentes situations, en tenant compte du Résumé des caracté-ristiques du produit et des fiches proposées par le CRI.

■■ CHEZ LES PATIENTS SANS ANTÉCÉDENTS DE MICI :Interroger systématiquement le patient sur l’existence de signes digestifs, et solliciter un avis gas-tro-entérologique en cas de symp-tômes évocateurs de MICI.

■■ COMMENT DÉTECTER UNE MALADIE DE CROHN CHEZ UN PATIENT PRÉSENTANT UNE SPONDYLOARTHRITE ?Questionner systématiquement sur l’existence de symptômes évo-

cateurs : douleurs abdominales, diarrhées, rectorragies, amaigris-sement, fièvre… Peut-on s’aider d’examens com-plémentaires ? Quel pourrait être l’intérêt d’un dosage de la calpro-tectine fécale ? Si le dosage de la calprotectine fécale a un intérêt majeur pour différencier une au-thentique maladie de Crohn d’une colopathie fonctionnelle (21), il est peu probable qu’un tel test soit discriminant chez un patient por-teur d’une spondyloarthrite : la calprotectine fécale peut être éle-vée indépendamment d’une MICI associée, notamment dans les formes sévères de la maladie (22).

■■ QUE FAIRE EN CAS DE SYMPTÔMES DIGESTIFS CHEZ UN PATIENT TRAITÉ PAR SÉCUKINUMAB ?Les symptômes d’alerte sont les mêmes : douleurs abdominales, diarrhées, saignements, amai-grissement, ou infection candido-sique. L’arrêt du sécukinumab et une consultation gastro-entérolo-gique s’imposent.

■■ PEUT-ON PRESCRIRE DU SÉCUKINUMAB CHEZ UN PATIENT AYANT UN ANTÉCÉDENT DE MALADIE DE CROHN OU DE RECTOCOLITE HÉMORRAGIQUE ?Le sécukinumab ne doit être envi-sagé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique, et l’on doit s’assu-rer du caractère quiescent de la MICI. Rappelons que dans ces formes quiescentes, il n’a pas été rapporté d’effet délétère du traite-ment. La décision doit cependant être prise après accord du gastro-entérologue. En cas de symptômes digestifs sous traitement, celui-ci devra être immédiatement arrêté

Faut-il avoir peur des complications digestives du sécukinumab ?

Rhumatos • mars 2018 • vol. 15 • numéro 133 73

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Bibliographie

et le malade devra être adressé au gastro-entérologue. Une alterna-tive thérapeutique devra être envi-sagée, et l’éventuelle reprise du traitement devra faire l’objet d’une décision partagée avec le gastro-entérologue.

CONCLUSIONSi la voie IL-23 IL-17 est fortement impliquée dans la physiopathologie du psoriasis, des spondyloarthrites

et des MICI, l’effet paradoxal obser-vé avec les anti-IL-17 dans la ma-ladie de Crohn reflète la complexité du rôle de l’IL-17 dans les mala-dies inflammatoires de l’intestin, et probablement de l’implication particulière de cette cytokine dans le contrôle de Candida albicans au niveau de la muqueuse intestinale. Le rhumatologue ne doit pas avoir d’inquiétude excessive à l’utilisa-tion du sécukinumab chez les pa-tients atteints de spondylo arthrite :

il n’y a aucun signal d’un quel-conque risque d’induction de MICI par le traitement chez ces patients. Une précaution d’emploi s’impose néanmoins, notamment chez les patients ayant un antécédent de MICI. ■

✖ L’auteur déclare ne pas avoir de lien d’intérêt en lien avec la rédaction de cet article.

Mots-clés Sécukinumab, MICI

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