Fer et syndromes myélodysplasiques

SFH Session jeunes, 18 Mars 2010Laure Calvet, interne DES HématologieClermont-Ferrand

Définition et épidémiologie

• syndromes myélodysplasiques (smd) = pathologies hétérogènes • affections clonales des cellules souches hématopoiétiques

• hématopoièse inefficace cytopénies sanguines malgré une moelle riche• risque de transformation en LA

•Incidence : 4 à 5 /100 000 habitants /an (augmente avec l’âge)•Age médian: 70 ans

GFM 2008

L’anémie

80 à 85% au diagnostic

facteur indépendant de morbi-mortalité (complications cardiaques;Oliva et al, leuk res 2005)

impact sur qualité de vie

Anémie et qualité de vie corrélation entre l’asthénie et le taux d’hémoglobine chez les

patients smd

*MFI scores range from 4 to 20 (4 = best; 20 = worst). Jansen AJG, et al. Br J Haematol. 2003

Hémoglobine (g/dL)

Ast

hén

ie p

hys

iqu

e (M

FI

sco

re)*

• Pour améliorer la qualité de vie et la morbi-mortalité liée à l’anémie

• 1 CGR = 200 mg à 250 mg de fer

La dépendance transfusionnelle

Mécanismes de la surcharge en fer dans les SMD

Dysérythropoièse Anémie réfractaire

Dreyfus , blood reviews 2008

Surcharge en fer

Dépendancetransfusionnelle 1 CGR = 200 à 250 mg de fer

Dépendancetransfusionnelle 1 CGR = 200 à 250 mg de fer

Hyper absorption de ferHyper absorption de fer

Erythoblastes

Pertes sanguines

Aborption 1à 2 mg/j

Transferrine

Autres cellules

pertes~1à 2 mg

Urinaires, fécales, peau, ongles

cheveux

Duodénum

érythropoièise inefficace

Hyperabsorption de fer

Répression de l‘expression d‘hepcidine

Augmentation de GDF15

Macrophages(0.5–1.5 g)

Hémoglobine(1.7–2.4 g)

foie

Conséquenses de la dysérythropoièse : augmentation de l’absorption du fer

d‘après N. Gattermann.

Conséquences de la surcharge en fer

Apparition de fer libreplasmatique : NTBI, LPI

Pénétration du fer dans les organes

Fer et hématopoièse52 patiens smd

culture à court terme des progéniteurs hématopoiétiques

52 patiens smdculture à court terme

des progéniteurs hématopoiétiques

14 ferritine normale(25-250µg/l)

14 ferritine normale(25-250µg/l)

38 ferritine élevée(> 250 µg/l)

38 ferritine élevée(> 250 µg/l)

p = 0.001348 p = 0.001348 BFU E Médiane 3.5[0-76]

BFU E Médiane 3.5[0-76]

BFU E Médiane 0.5[0-250]

BFU E Médiane 0.5[0-250]

Hartmann ASH 2009

Cancers favorisés par la surcharge en fer : CHC, mésothéliome, carcinome ovarien

Déplétion martiale et réduction du risque de cancer :

Kato, L gastroent 2007 : 75 patients avec hépatite C chronique

35 traités par saignée et régime pauvre en fer /

40 sans déplétion martiale

diminution du risque de carcinome hépatocellulaire (p=0.0182)

Action anti proliférative des chélateurs de fer :

Ohyashiki, cancer science 2009 : déférasirox induit une apoptose in vitro (lignées cellulaires de leucémie myéloide) et in vivo (modèle murin de LA)

Fer et cancérogénèse

Outils d’évaluation de la surcharge en fer

• Ferritine sérique• Coefficient de saturation de la transferrine(fer sérique / capacité de fixation de la transferrine)

• Biopsie hépatique • IRM hépatique (séquence T2*)• IRM cardiaque (séquence T2*)

< 33% des ferritinémies >2500 ng/ml

entre 33 et 67% des ferritinémies >2500 ng/ml

67% des ferritinémies > 2500 ng/ml

Impact de la surcharge en fer dans la thalassémie

Olivieri et al, NEJM 1994

Relation entre la survie sans pathologie cardiaque et la ferritinémieRelation entre la survie sans pathologie cardiaque et la ferritinémie

Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005

P=0.01P=0.01

Impact de la dépendance transfusionnelle dans les smd

Probabilité de décès non lié à la leucémie pour les syndromes myélodysplasiques de faible risque en fonction de la dépendance

transfusionnelle

Malcovati et al haematologica 2006

Impact de la dépendance transfusionnelle sur la survie globale et la survie sans leucémie

Survie globale(HR = 1.91, p < 0.001)

Survie sans leucémie(HR = 1.84, p = 0.001)

Cu

mu

lati

ve p

rop

ort

ion

su

rviv

ing Transfusion-independent

Transfusion-dependent

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 20 40 60 80 100 120 140 1600.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180Survival time (months) Survival time (months)

Transfusion-independentTransfusion-dependent

ScoreScore

Prognostic Variable

0 1 2 3

WHO category RA, RARS, 5q–

RCMD, RCMD-RS

RAEB-1 RAEB-2

Karyotype Gooda Intermediateb Poorc ––

Transfusion requirement

Yes Regular –– ––

aGood: normal, -Y, del(5q), del(20q). bIntermediate: other abnormalities not seen in “good” or “poor.” cPoor: complex (≥3 abnormalities) or chromosome 7 anomalies.

La classification WPSS : WHO Classification-Based Prognostic Scoring System (WPSS)

Very low risk 0 pointLow risk 1 pointIntermediate 2 pointsHigh risk 3–4 pointsVery high risk 5–6 points

Malcovati L, et al.ASH 2005,abstract 788.

RA/RARS/5q–(HR = 1.42, p < 0.001)

RCMD/RCMD-RS(HR = 1.33, p = 0.07)

Malcovati L, et al. Haematologica. 2006

Survie en fonction de la ferritinémie

180

Cu

mu

lati

ve p

rop

ort

ion

su

rviv

ing

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Cu

mu

lati

ve p

rop

ort

ion

su

rviv

ing

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180Survival time (months) Survival time (months)

sFerr = 1,000 ng/mLsFerr = 1,500 ng/mLsFerr = 2,000 ng/mLsFerr = 2,500 ng/mL

sFerr = 1,000 ng/mLsFerr = 1,500 ng/mLsFerr = 2,000 ng/mLsFerr = 2,500 ng/mL

Corrélation entre ferritinémie prégreffe élevée et mortalité

Impact de la surcharge en fer en prégreffe

Armand et al Blood 2007Armand et al Blood 2007

0-2034 ng/ml> 2034 ng/ml

Prise en charge de la surcharge en fer dans les SMD

déféroxamine défériprone déférasirox

posologie 20-60mg/kg/j 75-100mg/kg/j 20 à 30mgkg/j

Voie d’administration

Sc, sur 8 à 12h 5 j sur 7

PO X 3/j PO X1/j

½ vie 20-30 min 3-4 h 8-16 h

élimination rénale et biliaire rénale biliaire

Effets indésirables

Réaction au site d’injection; toxicité oculaire ou auditive

Agranulocytose, troubles digestifs, arthralgies, toxicité auditive et oculaire

Insuffisance rénale; troubles digestifs, augmentation des enzymes hépatiques, toxicité auditive et oculaire

indications Intoxication aiguë au ferSurcharge en fer des anémies avec dépendance transfusionnelle

Surcharge en fer des βthalassémies en cas de CI ou intolérance de la déféroxamine

Surcharge en fer 2aire à dépendance transfusionnelle quand déféroxamine CI ou inapropriée

Les chélateurs

Efficacité / tolérance des chélateurs de fer

Evaluation de l’action du déférasirox (smd et AA) par mesure ferritinémie et LIC ( IRM hépatique)

Cheong, abstract 3810, ASH 2009

-90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0Serum ferritin

Chan

ge (%

)

MDSAA

LIC

Diminution significative de la ferritinémie et du LICà 12 mois

Diminution du fer sérique et intra-cellulaire par le déférasiroxDiminution du fer sérique et intra-cellulaire par le déférasirox

79 patients (29 smd)ferritinémie > 1000ng/mldéférasirox 20mg/kg/j

178 syndromes myélodysplasiques 60% IPSS faible–Int 1 28 patients : ferritine > 2000 ng/ml22 patients : surcharge en fer clinique18 patients : traitement chélateur (déféroxamine)

Deux éléments significatifs pour la survie :

- IPSS(p<0.008) - traitement chélateur(p<0.02)

178 syndromes myélodysplasiques 60% IPSS faible–Int 1 28 patients : ferritine > 2000 ng/ml22 patients : surcharge en fer clinique18 patients : traitement chélateur (déféroxamine)

Deux éléments significatifs pour la survie :

- IPSS(p<0.008) - traitement chélateur(p<0.02)

Leitch HA et All (Blood 2006,Abst249)Leitch HA et All (Blood 2006,Abst249)

Impact de la déféroxamine sur la survieImpact de la déféroxamine sur la survie

Impact sur la survie

Groupe de Düsseldorf : 93 smd chélatés appariés avec 93 smd non chélatés

survie médiane groupe chélaté : 74 mois vs 49 mois (p= 0,002 )pas de différence entre les 2 groupes sur le risque de transformation leucémique

Overall survival AML transformation

Cum

ulati

ve ri

sk o

f AM

L ev

oluti

on P=0.73

0

Cum

ulati

ve s

urvi

val

1.0

0

P=0.002

Months

0.8

0.6

0.4

0.2

1.0

0

0.8

0.6

0.4

0.2

48 96 114 192 240 288 336 384 432 0

Months

48 96 114 192 240 288 336 384 432

Chelation

No chelation

Chelation

No chelation

Fox at al, abstract 1747 Ash 2009

Étude prospective du GFM

• Patients smd non hospitalisés (n=165)

• transfusés• 18 centres français

Analyse prospective de la survie

15 mai au 15 juin 2005 15 mai 2007

Rose , ASH 2007, abstract 249, , leuk research 2010

Age médian = 77 ans Traitement chélateur (n=76) déféroxamine (41), défériprone (5), défériprone et déféroxamine (5), déférasirox (6), déféroxamine faible dose (19)

Su

rviv

al D

istr

ibu

tio

n F

un

ctio

n

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Diagnosis to Death Time (Months)

0 50 100 150 200 250

Pas de traitement chélateur

Rose, ASH 2007, abstract 249, , leuk research 2010

Survie médiane: 115 mois vs 51 ( p<0.0001)Survie médiane: 115 mois vs 51 ( p<0.0001)

Impact sur la survie : étude du GFM

Traitement chélateur

Rose, ASH 2007, abstract 249, , leuk research 2010

IPSS= lowMediane : non atteinteversus 69 mois (p< 0.002)

Su

rviv

al

Dis

trib

uti

on

Fu

nc

tio

n

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Diagnosis to Death Time (Months)

0 50 100 150 200 250

Chelation therapy

No Chelation therapyS

urv

iva

l D

istr

ibu

tio

n F

un

cti

on

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Diagnosis to Death Time (Months)

0 20 40 60 80 100 120 140

Chelation therapy

No Chelation therapy

IPSS= int 1Mediane: 115 versus 50 mois (p< 0.003)

Résultats Identiques pour sexe , âge

Impact de la survie selon l’IPSS : étude du GFM

Rose, leuk research 2010Rose, leuk research 2010

Impact de la dose sur la survie : étude du GFM

Impact de la dose sur la survie : étude du GFM

Déférasirox : Étude EPIC

• patients avec surcharge en fer secondaire à une dépendance transfusionnelle

• Déférasirox 10 à 30 mg/kg/j

• Objectif : efficacité/tolérance déférasirox • critère principal : ferritine à 12 mois

• 341 patients smd traités

• baisse significative de la ferritine à 1 an et des transaminases • Bonne tolérance : EI essentiellement digestifs (diarrhée, nausées,

vomissements, douleurs abdominales), quelques augmentations modérées de la créatinine

Gattermann, ASH 2009, abstract 3806

Déférasirox : étude US03

Efficacité et tolérance déférasirox chez les patients smd risque faible ou int 1 avec surcharge en fer173 patients dans 45 centres (USA et Canada)83 patients à 2 ans encore dans l’essai54 patients traités pendant 2 ansDécroissance significative de la ferritine à 100 sem (3002 à 2069 p<0,001)6 patients : amélioration de l’hématopoièse

List et al ,ASH 2009, Abstract 3829 List et al ,ASH 2009, Abstract 3829

200

400

-200

0

-400

-600

-800

-1000

-1200

-1400

Varia

tion

moy

enne

de

la fe

rriti

ném

ie (µ

g/L)

3(n=82)

6(n=83)

9(n=80)

12(n=80)

15(n=68)

18(n=59)

21(n=57)

24(n=50)

Mois de référence

Modification de la ferritinémie sur 24 mois

Effets secondaires

0

EIG

> 5

% d

e p

atien

ts

10

20

30

40

50

60

8

21

44

5

20

5 5 7

Distensio

n Abdominale

Douleur Abdominale

Diarrhée

Dyspepsie

Nausé

e

Vomissements

Augmentation

créatinine

Anorexie Rash

20

List et al Abstract 3829, ASH 2009

EI : augmentation de la créatinine, trouble digestifsEI : augmentation de la créatinine, trouble digestifs

Déférasirox : étude US 03Déférasirox : étude US 03

Les recommandations

Recommandations du GFM

• Critères d’initiation d’un traitement : - ferritine >1000 μg/l - et/ou + de 20 culots globulaires

• Population visée SMD de bon pronostic

IPSS élevé si projet thérapeutique susceptible d’améliorer le cours de la maladie

Consensus GFM actualisation 2008

• Durée : tant que surcharge fer persiste sauf si pronostic devient défavorable ou comorbidités majeures

• Traitement chélateurs : Déféroxamine (référence)

Déférasirox ou défériprone si intolérance ou CI déféroxamine

Recommandations du GFM

Consensus GFM actualisation 2008

Surveillance

• Ferritinémie / 3mois si transfusion régulière

• Fonction cardiaque et hépatique

• IRM cardiaque et hépatique

• Surveillance tolérance du traitement chélateur

Consensus GFM actualisation 2008

Conclusion

• Surcharge en fer délétère surtout dans les syndromes myélodysplasiques de faible risque

• Effet bénéfique de la chélation du fer impact sur la survie (mais pas d’étude randomisée pour le démontrer)

• Efficacité et bonne tolérance du déférasirox

• nécessité de mener des études prospectives à grande échelle