Fixation d'amines pharmacologiquement actives sur les polyphosphonates, 1. Etude sur molécule modèle

Makromol. Chem. 190, 2329-2338 (1989) 2329

Fixation d’amines pharmacologiquement actives sur les polyphosphonates, 1

Etude sur molCcule modkle

Jean-Claude Brosse: Laurent Fontaine, Daniel Derouet, Supachat Chairatanathavorn

Laboratoire de Chimie et Physicochimie MacromolCculairea), Universitk du Maine, Route de Laval, BP 535, 72017 Le Mans Cedex, France

(Date de reception: 30 janvier 1989)

SUMMARY Chemical modification of poly(alky1ene phosphonate)s via the AthertonTodd reaction was

investigated with diethyl phosphonate (3) as a model molecule. The study of the reaction showed that in the presence of a sufficiently basic tertiary amine, the reaction with carbon tetrachloride leads to an intermediate chlorophosphate. The variation in phosphorylation yields with the pK, of the primary amine highlights the role played by the basicity of the reaction medium.

Introduction

La fixation de substances pharmacologiquement actives sur des supports macromo- leculaires naturels ou synthetiques est un domaine de recherche en constant developpe- ment depuis ces vingt dernieres annCes. La motivation principale de ces travaux est la modulation de la pharmacocinetique du medicament par une meilleure distribution de la drogue dans l’organisme et un Ctalernent de son action dans le temps. Les Ctudes effectuees dans ce domaine au Laboratoire ont conduit a definir une mkthodologie d’acces a ces composes, soit par creation d’un site polymerisable sur la molecule active (ctmonomerisationn) suivie d’une polymerisation ou copolymerisation I * * ) , soit par modification chimique d’un polymere nature1 ou synthCtique3z4).

Afin de prendre en compte les criteres d’hydrosolubilite, de biocompatibilitk et de biodegradabilite, proprietes essentielles en vue d’un application pharmaceutique, I’utilisation d’un support polymere du type polyester phosphorique (A) a Cte envisagee. Par un choix approprik du micro-chainon organique R ’ , l’hydrolyse de ce polyester phosphorique [Eq. (l)] doit conduire a la liberation de la substance active R2H, d’une part, et a la formation d’acide phosphorique et d’un diol assimilables par l’organisme, d’autre part.

fO-iTO-R’$ - Hydrolyse R 2 H + HO-R’-OH + H,PO,

R 2 = OR; NHR‘; NR2 A

a) Unite Associee au CNRS no 509.

0025-1 16)</89/$03.00

2330 J.-C. Brosse, L. Fontaine, D. Derouet, S. Chairatanathavorn

La premiere voie de synthese etudiee a CtC la polycondensation entre un diol et un monomere phosphore du type dichlorophosphate d’O-alkyle (ou aryle) derive de la substance active5s6), mais cette methode est limitee par l’existence de reactions secondaires et par l’encombrement sterique de certains monomeres phosphorks. Afin de con- tourner ces difficultes, la modification chimique de poly(phosphonate d’alky1ene)s par reaction d’Atherton-Todd7-’) a CtC envisagee [Eq. (2)].

[ iW0 ] R’R”NH/CCI,/Base -HCI, -CHCI, , { O - I - O - R t

n

(2)

N R R

La reaction d’Atherton-Todd connait un grand nombre d’applications en synthkse organique pour la phosphorylation des amines primaires ou secondaires et leur protection9-I6). L‘ application de cette reaction aux poly(phosphonate d’alky1kne)s doit permettre d’acceder a des polyphosphoramidates porteurs en chaine laterale d’amines pharmacologiquement actives.

Nous dkcrivons dans cet article I’etude de la fixation, dans les conditions de la reaction d’Atherton-Todd, d’un anesthesique local, l’amino-4 benzoate d’ethyle (1, benzocai’ne) et d’une amine sympathomimktique, la phenethylamine (2) sur une molecule modele des poly(phosphonate d’alkylene)s, le phosphonate de diethyle (3).

0 I I

C,HsCH,CH2NH2 CIHsO-P-OC,HS C 2 H s O - i j ~ N H 2 0 H I

1 2 3

Rksultats et discussion

Phosphorylation des amines 1 et 2 par reaction dxtherton-Todd avec le phosphonate de diethyle (3 )

Afin d’optimiser les conditions de la reaction d’Atherton-Todd, la fixation de la benzocaine (1) et de la phenethylamine (2) par l’intermtdiaire de leur fonction amine primaire sur les poly(phosphonate d’alky1ene)s a etC etudiee sur le phosphonate de dikthyle choisi comme molecule modde [Eq. (3)]. L‘aniline et la dimCthoxy-3,4 phenkthylamine ont Cgalement e t t testees afin de prCciser I’influence de la basicite de la fonction amine primaire sur le rendement de la reaction de phosphorylation.

0 B/CH,CI, II

3 + CCI, + RNH, b C,H,0-P-OC2H, + CHCl, -B.HCI I

NHR

C d 4a-d (B: base)

(3)

Fixation d’amines pharmacologiquement actives sur les. . . 233 I

Les amines tertiaires retenues pour cette etude sont la pyridine, la triethylamine et la poly(viny1-4 pyridine) sous forme de gel macroreticule. Le carbonate et l’hydrogenocarbonate de potassium ont egalement CtC utilises en tant que capteurs d’HC1, avec ou sans catalyseur de transfert de phase (bromure de tetrabutylammonium (Bu,NBr)), dans les conditions decrites par Zwierzak9). Le solvant est un melange CquivolumCtri- que de tetrachlorure de carbone et de dichloromethane, ce dernier etant un bon solvant des reactifs en presence et des poly(phosphonate d’alky1ene)s. Les rendements ont i t6 determines a partir des spectres de ’ H NMR des mClanges riactionnels bruts isoles aprtts evaporation des solvants.

Les rksultats rassembles sur la Fig. 1 montrent que, pour une amine primaire donnee, les rendements en phosphoramidate croissent avec la basicite du milieu reactionnel qui peut Stre imposee soit par la base introduite pour capter I’HCI, soit par l’amine a phosphoryler. La benzocai’ne (l), nettement moins basique que la phknethylamine (2) en raison du caractkre aromatique de la fonction amine dans ce compose, necessite la presence d’une base forte telle que la triethylamine pour conduire au phosphoramidate 4a avec un bon rendement. En presence de poly(viny1-4 pyridine) macroreticulee, de carbonate de potassium ou de pyridine, la reaction n’a pas lieu avec la benzocai’ne.

Fig. 1 . capteur d’HCI sur le rendement ( X ) de la reaction de phosphorylation de la benzocai’ne 1 (fl) et de la phCn- ethylamine 2 (E2) par le phosphonate de diethyle (3) (durie: 24 h; temperature ambiante; [3] = [amine] = [base] = 1 mol . I - ’ ; solvant: CH,Cl,/CCI, = 1 / I en volume; catalyseur de transfert de phase: Bu,NBr, 0,5 mol-%; rapport molaire [K2C03]/[KHC03]/[amine] = l / l / l )

Influence de la basicite du

tions de la catalyse par transfert de phase (Bu,NBr) (3) et en presence de triethylamine (B) (conditions: cf. Fig. I )

$ 100 C m *

50

s 100 95

c aJ

zc Fig. 2. Influence de la basicite 50 de I’amine primaire sur le rendement ( X ) de la reaction de phosphorylation par le phosphonate

a C <..: PKa - 5 :; 1 2 5 1; G ? L E .:

de diethyle (3) dans les condi- 0 ._

x x x L

[L o Q


L‘influence de la basicit6 de I’amine a phosphoryler est confirmee par la comparaison des rendements en phosphoramidates obtenus avec les amines 1 et 2 et l’aniline, de basicite intermediaire (Fig. 2). Pour un capteur d’acide chlorhydrique donne, les rendements suivent l’ordre des pK, des amines primaires choisies: I’aniline (pK, = 4,63) et la benzocalne (l), de plus faibles pK, conduisent toujours a des rendements infkrieurs a ceux obtenus avec la phCnCthylamine (2) (pK, = 9,84) et la dimkthoxy-3,4 phen- Cthylamine.

L‘ensemble de ces resultats dkmontre que la reaction est gouvernee par la basicit6 du milieu rkactionnel, que celle-ci soit fixCe par la base ou par I’amine a phosphoryler. En consequence, la phosphorylation d’une amine faiblement basique par la mkthode d’Atherton-Todd nkcessitera la presence d’une base forte telle que la triethylamine, tan- dis qu’une amine fortement basique, a I’image des amines primaires aliphatiques, con- duira au phosphoramidate correspondant avec de bons rendements quelle que soit la base utilisee pour capter l’acide chlorhydrique.

Zwierzak9) explique les bons resultats obtenus dans les conditions de la catalyse par transfert de phase par le passage dans la phase organique d‘anions hydrogtnocarbo- nate. Bien que faiblement basique, I’anion HCO; rkalise une dkprotonation rapide et irreversible en raison de la fragmentation instantanke de I’acide carbonique forme, le carbonate de potassium assurant au fur et A mesure la dishydratation du milieu.

Etude de la rkaction entre le phosphonate de dikthyle (3) et le tktrachlorure de carbone en prksence d’une base

Compte tenu des rksultats obtenus, la reaction entre le phosphonate 3 et le tetrachlorure de carbone a ete CtudiCe en presence d’une amine tertiaire. LE mecanisme aujourd’hui admis pour la reaction d’Atherton-Todd consiste en la formation d’un intermediaire chlorophosphate 5 qui reagit ensuite sur I’amine a phosphoryler Is* [Eq. (4)]. Steinberg 16) a exclu la possibilite d’un mecanisme radicalaire en dkmontrant que la reaction n’est pas influencke par la presence de radicaux libres ou par le rayonne- ment UV.

0 0 II /I

I I RO-P-OR + CCI, + RO-P-OR + CHCI,

C1

5

H

(4)

Les spectres de ‘H NMR du phosphonate 3 enregistres en solution dans le chloroforme deutCrC ou le tetrachlorure de carbone sont identiques. 11s prksentent un doublet centre a 6 = 63 , constituC de deux signaux a 6 = 2,9 et 10,6 (JP.” = 693 Hz), correspondant a l’hydrogkne lie au phosphore. De m&me, pour les spectres de ’‘P (‘HI NMR de 3, pur ou en solution dans CDCI, , CCI,, Et,N, ou la pyridine, on note un signal unique dont le dtplacement chimique varie peu d’un solvant a l’autre (Tab. 1).

Contrairement a la pyridine qui ne provoque pas de modification des spectres, l’addition de triethylamine a une solution de phosphonate 3 dans le tetrachlorure de carbone entraine I’apparition immediate de nouveaux pics. En ‘H NMR, I’intensite du doublet

Fixation d'amines pharmacologiquement actives sur les. . . 2333

6 "P en ppm

Solvant a)

- CDCI, CCI, Et,N C5H5N

6,85 7,05 6,50 6,15 6,60

du proton P-H a 6 = 6,8 diminue rapidement en faveur d'un singulet a 6 = 7,8 correspondant au chloroforme. Lorsque du methanol est ajoute a cette solution, l'apparition d'un doublet a 6 = 3,8 (,J = 11 Hz) caracteristique de la structure >P(O)OMe est immediaternent notee. En ,'P ('HI NMR (Fig. 3), l'addition de triethylamine provoque l'apparition d'un pic a 6 = 3,15 correspondant au chlorophosphate 5 dont l'identifica-

(dl

(bl en solution dans le tktrachlorure de carbone en presence de tritthylamine apres 0,5 rnin (a), 10 min

6 en ppm

tion a ete confirmee en ajoutant le produit pur a la solution. Au-dela de 10 min, un troisieme signal a 6 = - 13,3 est observe, caracterisant le pyrophosphate de tetraethyle (8) (Litt. ''I: 6 = - 13 a - 13,5). L'integration des differents signaux permet de suivre l'evolution de la composition du melange rkactionnel au cours du temps (Tab. 2).

L'evolution de la reaction entre le phosphonate 3 et le tktrachlorure de carbone a etC suivie a 26 "C par spectromttrie IR a transformke de Fourier. L'enregistrement periodique des spectres permet de noter la disparition progressive de la bande d'absorption de la liaison P-H a 2440 cm- ' dont la mesure de la surface donne accks au degre d'avan- cement de la reaction. Les essais rkalises en faisant varier le rapport y = [NEt,]/[3], dans le melange de depart permettent de noter que la vitesse de la reaction augmente avec y. La representation de -ln([3]/[3],) = f ( t ) est linkaire (Fig. 4) et la pente de la droite fournit la constante de vitesse apparente (k') d'ordre pseudo-unitaire (CCl, &ant en exces). La variation lineaire de k' en fonction de y (Fig. 5 ) indique un ordre


Tab. 2. Evolution de la composition du melange 3/CC14/Et3N par 3'P ('HI NMRa)

t/min Intensite des signaux en 070 de 3 (6 = 6,42) 5 (6 = 3,15) 8 (6 = -13,3)

0 s t o 40

100

98,5 87 58 20

1,5 13 41 78

0 Traces 1 2

a) Fractions molaires a 20°C: [3]o/[Et3N]o/[CC14]o = 21114.

' 2.0 i p" Fig. 4. Courbes -In(l - X ) = f ( t ) pour la rtaction du phosphonate de diethyle (3) avec le tttrachlorure de carbone en presence de triethylamine a 26 "C. (1 - X ) = [3]/[310; [CCI,] = 8.5 mol . I - ' ; y = [NEt3]/[3], = 0,097 (+), 0,500 (m) et 0,974 ( o )

" 0 2000 LOO0 6000 t / s

Fig. 5. Droite k' = f ( y ) : dttermination de la constante de vitesse apparente du pseudo-pre- mier ordre (k) pour la rtaction du phosphonate de diethyle (3) sur le tttrachlorure de carbone en prtsence de tritthylamine (symboles et conditions: cf. Fig. 4)

0 0.2 0.1 0.6 0.8 1.0 Y

unitaire par rapport a l'amine et la constante de vitesse ainsi determinee a 26 "C vaut k = 5, l 1

Les renseignements obtenus griice aux methodes spectroscopiques dimontrent la formation du chlorophosphate 5 et du chloroforme par reaction du tetrachlorure de carbone avec le phosphonate 3 en presence d'une base [Eq. ( 5 ) ] .

La formation de l'intermkdiaire 5 n'a lieu a temperature ambiante qu'en milieu suffisamment basique, la basicite du milieu etant gouvernee soit par la base utilisee pour capter l'HC1 forme, soit par I'amine a phosphoryler.

En presence d'une amine tertiaire, jouant alors le r61e de capteur d'acide chlorhydrique, le chlorophosphate 5 peut rkagir avec le methanol pour former le phosphate 6 [Eq.

1 . mol-' . s - ' .

Fixation d’amines pharmacologiquement actives sur les. . . 2335

(6)], mis en evidence par ‘ H NMR (doublet a 6 = 6,8, caracteristique du groupe P(0)OMe).

0 Base II

I 3 + CCI, ___* C,H,O-P-OC,H, + CHCI,

Cl

5

0 (C,H,),N I /

5 + CH,OH C,H,O-P-OC,H, (C,H,),N. HCI. I

OCH,

6

L‘obtention du pyrophosphate 8 observe en 3’P (’H) NMR (pic vers 6 = - 13) peut s’expliquer par une rtaction de 5 sur l’acide 7 [Eq. (7)], issu soit de l’oxydation du phosphonate 3, soit de l’hydrolyse de 5.

0 0 0 II II It

- HCI I I I 5 + C,HSO-P-OC2H, ---+ C,H,O-P-0-P-OC2H,

C,H,O OC,H, OH

7 8

(7)

La presence de l’acide 7 dans le milieu reactionnel est revelee par les spectres 31P (‘HI NMR des produits bruts provenant des reactions conduites en presence du catalyseur de transfert de phase (Bu,NBr) ou un signal a 6 = - 1,l accompagne celui du pyrophosphate 8 a 6 = - 13,3. La formation d’eau nicessaire a I’obtention de I’acide 7 est concevable selon le processus de fragmentation de l’acide carbonique suggere par Zwierzak9). Le pyrophosphate 8 peut Cgalement resulter de l’action de 5 sur le phosphonate 3. SteinbergI6) a en effet montre que ces deux reactifs, mis en presence d’une amine tertiaire, conduisent a un melange contenant 17% d’hypophosphate (EtO),P(O)OP(OEt), et 83% de pyrophosphate de tktraethyle (8). Nylen I*) aurait obtenu un melange semblable a partir du phosphonate de dikthyle sode [(EtO),PONa].

Ces resultats peuvent s’interpreter en considerant l’intervention d’un anion phosphonate intermediaire (EtO),P(O) ~ selon les hypotheses de Steinberg 16) et Riesel et al. Is).

La reaction de deprotonation du phosphonate 3 nkcessaire a la formation de cet anion est une reaction courante de la chimie des organophosphores 19,20). L‘arrachement du proton de la liaison P-H par une base du type amine tertiaire a Cgalement Cte observe sur les structures spirophosphoranne2’) et le pKa du phosphonate de diethyle (3) a pu &tre mesure (pK, = 13 a 20°C)22) . Dans le cas de la reaction d’Atherton-Todd, la deprotonation du phosphonate 3 conduisant a l’anion (EtO),P(O) - [Eq. (8)] est reali- sable par action soit de l’amine tertiaire, soit du complexe de transfert de charge forme entre l’amine et le polyhalogenoalcane. Le fait que, parmi les amines tertiaires envisa- gees, seule la triethylamine autorise la reaction se justifie par la plus forte basicite de cette amine (pK, = 1 l , O l ) , comparee a celle de la pyridine (pK, = 5,25).


+ 3 + R,N -t (C2H50),P(0)- + R,NH (8)

L! anion phosphonate forme est un nucleophile suffisamment puissant pour reagir ensuite avec le tetrachlorure de carbone, source d’halogkne ccpositifn 23), ou le complexe de transfert de charge forme avec l’amine [Eq. (9)].

(9) - P (C2H,O)2P(O)- + CI-CC13 (C,H,O)2P(O)CI + CCI;

5

L! anion CCl, forme est susceptible d’assurer ulterieurement la deprotonation d’une autre molecule de phosphonate 3 pour redonner un anion phosphonate (EtO),P(O) - .

Conclusion

L‘etude de la modification chimique par reaction d’Atherton-Todd effectuke sur le phosphonate de diethyle (3) retenu en tant que molecule mod6le des poly(phosph0nate d’a1kylkne)s a permis de mettre en evidence I’influence de la baskite du milieu reactionnel sur le deroulement de la reaction. En presence d’une base suffisamment forte, le phosphonate est transforme en anion phosphonate (EtO),P(O) - qui est un nuclko- phile assez puissant pour attaquer le tetrachlorure de carbone et conduire au chlorophosphate correspondant, lequel assure ulterieurement la phosphorylation de I’amine primaire ou secondaire. Cette etude a Cgalement permis de noter la possibilite de formation de liaisons pyrophosphate, reaction parasite qui, sur une structure macromolecu- laire, pourra entrainer une reticulation partielle du polym6re.

Capplication de la reaction d’Atherton-Todd aux poly(phosph0nate d’alky1kne)s constitue une nouvelle voie de synthkse, en une seule etape, des poly(ch1orophosphate)s porteurs d’amines primaires ou secondaires a activiti specifique.

Partie exPCrimentale

Merhodes: Les spectres de ‘H et I3C (‘H) NMR ont ete realises respectivement sur des appareils Varian EM90 (90 MHz) et Varian FT 80A (20 MHz). Les dtplacements chimiques sont exprimes dans I’echelle 6 par rapport au TMS pris comme reference. Les spectres de 3’P ( ‘H) NMR on ete enregistres a l’aide d’un appareil JEOL FXlOO (40,26 MHz). Les deplacements chimiques sont exprimes par rapport a H3P0, a 85% et sont comptes positivement vers les champs faibles. Les spectres infrarouge (IR) ont ete enregistres a l’aide d’un spectromktre Perkin-Elmer 1750 a trans- formee de Fourier equipe d’une station de donnees Perkin-Elmer 7700.

Produits: Les solvants sont purifies et seches selon les techniques habituelles. La phenithyl- amine (2), la dimithoxy-3,4 phenethylamine, le bromure de tetrabutylammonium, le carbonate et I’hydrogenocarbonate de potassium anhydres sont utilises sans autre purification. L‘ amino-4 benzoate d’ethyle (1) est recristallise dans le melange C2H,0H 95%/H,O (1 : 1 en volume) puis sechee sous vide en presence d’anhydride phosphorique. Le phosphonate de diethyle (3) et I’aniline sont distilles avant utilisation. La tritthylamine et la pyridine sont distillies aprks reflux sur hydro- xyde de potassium. La poly(viny1-4 pyridine) sous forme de gel macroreticule est un produit d’ori- gine cornmerciale purifie par lavage a la soude dilute, a I’eau, puis a I’acetone et sechee sous pres- sion reduite en presence d’anhydride phosphorique.

RPaction du phosphonate de diethyle (3) avec les amines: Dans un erlenmeyer de 100 ml contenant un barreau aimante, sont introduits successivement: 0,05 mol de I’amine a phosphoryler:

Fixation d'amines pharmacologiquement actives sur les. . . 2337

benzocaine (l), phenethylarnine (2), aniline ou dimethoxy-3,4 phenethylarnine, la base en quantitt staechiometrique, 10 ml de CCI, et 25 ml de CH2C1,. Une solution du phosphonate de diithyle (0,05 mol) dans le tttrachlorure de carbone (1 5 ml) est alors ajoutie en quelques minutes sous agi- tation, a temperature arnbiante. Lorsque la reaction est conduite en presence du catalyseur de transfert de phase (Bu,NBr), la concentration initiale de celui-ci est de 5 mol pour 100 mol d'amine, le carbonate et l'hydrogknocarbonate de potassium anhydres &ant utilises en quantites stoechiomitriques. Le produit brut isole apres filtration et evaporation des solvants est analyse par ' H et ,'P ('HI NMR.

Les phosphoramidates sont isoles par dissolution du produit brut dans CHC1, (50 ml), lavage a l'eau (2 x 10 rnl), sCchage de la phase organique sur Na,S04 anhydre et evaporation du solvant.

Diethyl N-(Pthoxycarbonyl-4 phenyl) phosphoramidate (4 a):

n

'H NMR (CDCI,): 6 = 1,4 (t; H' et H9), 4-4,6 (m; H2 et Ha), 7,2 (d; H4 et H&), 8,05 (d; H5 et H").

C2; 'J = 4,9 Hz), 116,83 (d; C4 et C'; (s; C6), 166,41 (s; C').

I3C ( 'H) NMR (CDCI,): 6 = 14,41 (s; C9), 16,OS (d; C ' ; ' J = 7,l Hz), 60,50 (s; C8), 63,05 (d; = 7,8 Hz), 123,32 (s; C3), 131,lO (s; Cs et C5'), 145,06

, 'P ( 'HJ NMR (CDCI,): 6 = i,3. IR (KBr): 3 150 (NH), 2985 (CH), 1717 (C=O), 1519 et 1478 (C=C), 1273 (P=O) et 1020

Diethyl N-phenethylphosphoramidate (4 b): cm ~ ' (POC).

'H NMR (CDCI,): 6 = 1,3 (t; HI), 2,5-3,4 (m; H3 et H4), 3,75-4,4 (m; H2), 7,3 (m; aromatiques).

, 'P ('HI NMR (CDCI,): 6 = 9,2. IR (KBr): 3230 (NH), 2980 (CH), 1455 (C=C), 1234 (P=O) et 1033 crn-' (POC). Diethy1 N-phenylphosphoramidate (4c): m. p.

, 'P ('HI NMR (CDCI,): 6 = 3. Diethyl N-(dimethoxy-3,4 phenethy1)phosphoramidate (4 d):

= 96-97 "C (tube capillaire) (Litt. 'I: 93-943 "C).

'H NMR (CDCI,): 6 = 1,3 (t; HI), 2,6-3,3 (m; H3 et H4), 3,9 (d; H'), 3,8-4.1 (m; H2), 6,9

"P ('HI NMR (CDCI,): 6 = 9,l. (rn; aromatiques).

Etude de la reaction entre lephosphonate de diethyle ( 3 ) et le tetrachlorure de carbone enpre- sence d'une amine tertiaire: Les etudes conduites en 'H et ,'P ('HI NMR ont ete realisees directe- rnent dans le tube d'analyse. Les etudes en spectroscopie infrarouge ont it6 conduites a 26 "C dans une cellule a liquide equipee de fenCtres en NaCl (parcours optique 0,198 mm). Le bruit de fond est enregistre sur une solution de triethylamine dans le tetrachlorure de carbone preparee externpo-


ranement; 1 ml de cette solution est ajoute a une quantite connue de phosphonate de dikthyle et I’ensemble est immediatement transfer6 dans la cellule a liquide. La station de donnies reliee au spectromktre permet I’enregistrement periodique des spectres et le calcul ultirieur de la surface de la bande d’absorption de la liaison P-H entre 2470 et 2365 cm-I . Les pentes des droites -ln([3]/[3Io) = f ( t ) ont ete determinees par regression lineaire. Les caefficients de correlation valent 0,999 9 .

Les auteurs remercient le Dr. J. Y Le Galldu Service de RMN de la Facult6 des Sciences de Brest pour la realisation des spectres 3’P NMR.

’) J. C. Brosse, J. C. Soutif, F. Cardon, Makromol. Chem., Rapid Commun. 6, 567 (1985) 2, J. C. Soutif, C. J. Rao, R. F. Casals, J. C. Brosse, Makromol. Chem., Rapid Commun. 6, 197

3, J. C. Soutif, F. Mouity-Moussounda, J. C. Brosse, Makromol. Chem. 184, 2467 (1983) 4, J. C. Brosse, F. Razermera, J. C. Soutif, Makromol. Chem. 189, 2039 (1988) ’) D. Derouet, T. Piatti, J. C. Brosse, Eur. Polym. J. 22, 963 (1986) 6, D. Derouet, T. Piatti, J. C. Brosse, Eur. Polym. J. 23, 657 (1987) ’) F. R. Atherton, H. T. Openshaw, A. R. Todd, J: Chem. SOC. 1945, 660 ’) F. R. Atherton, A. R. Todd, J. Chem. SOC. 1947, 674 9, A. Zwierzak, Synthesis 1975, 507

lo) R. Appel, M. Halstenberg, ctOrganophosphorus Reagents in Organic Synthesis)), ed. by J. I.

‘ I ) A. Zwierzak, J. Brylikowska-Piotrowicz, Angew. Chem., Znt. Ed. Engl. 16, 107 (1977) 12) Y.-F. Zhao, G.-J. Ji, S.-K. Xi, H.-G. Tang, A.T. Song, S.Z. Wei, Phosphorus Sulfur 18, 155

(1983); Y.-F. Zhao, S.-K. Xi, H.-G. Tang, A,-T. Song, G.-J. Ji, J. Org. Chem. 49, 4549 (1984) 13) A. Zwierzak, K. Osowska, Synthesis 1984, 223 14) L. K. Lukanov, A. P. Venkov, N. M. Mollov, Synth. Commun. 16, 767 (1986) ”) L. Riesel, E. Herrmann, J. Steinbach, Phosphorus Sulfur 18, 253 (1983); L. Riesel, J. Stein-

bach, E. Herrmann, Z. Anorg. Aflg. Chem. 502, 21 (1983); Chem. Abstr. 100, 6658a (1984) 1 6 ) G. M. Steinberg, J. Org. Chem. 15, 637 (1950) ”) M. M. Crutchfield, C. H. Dungan, J. H. Letcher, V. Mark, J. R. Van Wazer, ctTopics in Phos-

phorus Chemistry),, vol. 5, Interscience Publishers, John Wiley & Sons, New York 1967 ’’) P. Nylen, ctStudien Organischer Phosphorverbindungen)), Inaugural Dissertation, Uppsala,

1930, p. 62, cite par G. M. Steinberg, J. Org. Chem. 15, 637 (1950) 19) J. D. Roberts, M. C. Caserio, <<Basic Principles oforganic Chemistry)), W. A. Benjamin Inc.,

New York 1965, p. 1205 20) G. 0. Doak, L. D. Freedman, Chem. Rev. 61, 31 (1961) 21) B. Garrigues, D. Boyer, A. Munoz, Can. J. Chem. 62, 2170 (1984); A. Munoz, M. Sanchez,

M. Koenig, R. Wolf, Bull. SOC. Chim. Fr. 1974, 2193 22) J. P. Guthrie, Can. J. Chem. 57, 236 (1979) 23) B. Miller, ctTopics in Phosphorus Chemistry)), vol. 2, M. Grayson, E. J. Griffith Ed., Inter-

(1985)

G. Cadogan, Academic Press, London 1979, p. 422

science Publ., New York 1967, p. 133

Documents

Fixation d'amines pharmacologiquement actives sur les polyphosphonates, 1. Etude sur molécule modèle