FORMATION DE KININES PLASMATIQUES DANS LES LI SIONS D'URTICAIRE A FRIGORE >>

J. LECOMTE (*), J. LECLERCQ-FOUCART (**), F. GEUBELL~ (**) et J. DAMAS ( * )

RESUMI~

Chez n n e e n f a n t ~gSe de 5 ans , t r a v e r s a n t u n 6 p i s o d e d ' u r t i c a l r e << a f r i g o r e >> t y p i q u e , le t e s t de p r o v o c a t i o n c o n d u i t /~ l ' a i d e de l ' a p p l i c a t i o n de g l a c e f o n d a n t e s u r l ' a v a n t - b r a s g a u c h e , p r o v o q u e a u n i v e a u de ce d e r n i e r la c o n s o m m a t i o n l o c a l e des k i n i n o g S n e s p l a s m a t i q n e s . Cel le-c i c o r r e s p o n d h la p r o d u c t i o n << in s i tu >> de k i - n i n e s l i b re s . E l l e s p o u r r a i e n t ~ a l e m e n t ~ t re l ibSr~es /! p a r t i r de la m a s s e p l a s m a t i q u e g l o b a l e , en c o n s S q u e n c e p r o b a b l e m e n t de la r ~ s o r p t i o n d ' e n z y m e s k i n i n o - f o r m a t e u r s p r o v e n a n t de la r S g i o n r e f r o l d i e .

Des m $ c a n l s m e s d e c o m p e n s a t i o n s o n t r a p i d e m e n t m i s e n p l a c e q u i r a m ~ n e n t la t e n e u r des k i n i n o g ~ n e s c i r c u l a n t s /t l a n o r m a l e . I1 s e m b l e q u e les a t t e i n t e s vascu- h i r e s , t r i b u t a i r e s de l ' h i s t a m i n e l ib~r~e en r S p o n s e h 1 ' e x p o s i t i o n a n f r o i d , j o u e n t u n r~ le n $ c e s s a i r e d a n s r a c t i v a t i o n des k l n i n o g S n e s .

M©TS CLES MEDLARS : Kinines * analyse. - Kininoq6nes * analyse. - Urticaire * 6tioloqie. - Froid. - Lib6ration d'histamine.

KEYW©RDS : Kinins * analysis. - Kininogens * analysis. - Urticaria * etiology. - Cold. - Hista- mine Liberation.

Le ddterminisme auto-pharmacodynamique de certaines urticaires est en- core real connu. I1 semble qu'h cftd de la libdration de l'histamine, la forma. tion ¢¢ in situ ~ de kinines doit dgalement ~tre prise en considdration. Leur rfle pathogdnique dventuel dans les urticaires chroniques vient d'&re rappeld par TEMIME et coll. (1972). Par ailleurs, selon DE LAus et WINKELMAN (1968), l 'urticaire provoqude par l'exposition au froid chez certains individus prddis- posds, s'accompagne de l'activation ¢¢ in situ ~ des syst~mes kinino-formateurs. En effet, des kinines libres sont raises en dvidence dans le liquide de perfu- sion qui a circuld dans l 'hypoderme refroidi par la vole dpidermique. C'est

(*) Inst i tut L6on-Fr6d~ricq, Physiologic humaine normale et pathologique, 17, place Delcour, 4000 Liege (Belgique).

(**) Service de Pddiatrie, H6pital de Bavi6re, 66, bd de la Constitution, 4000 Li6ge (Belgique).

Rev. fran~. Allergol., 1973, 13 (1), 3-9

J. LECOMTE ET COLLABORATEURS

une telle formation locale de kinines que nous venons de mettre en 6vidence chez une fillette atteinte d'urticaire (~ a frigore )~, en mesurant le taux des kininog~nes eireulants.

Voici cette observation.

OBSERVATION

HISTOIRE CLINIQUE

V . F . est ~gde de 5 ans lorsqu'elle prdsente brusquement son premier 6pisode d'urticaire (( a frigore )). I1 se rdv~le lorsque l 'enfant sort d 'un local chauff6. I1 si~ge alors sur les parties ddcouvertes du corps, le visage et les membres.

L'anamn~se ne r6v~le aucun antdcddent h6rdditaire particulier ; aucune allergopathie n'est signal6e parmi les membres de la famille qui, par ailleurs, ne souffrent pas d'urticaire au froid.

Depuis l'$ge de six mois, l 'enfant elle-m6me est examinde rdguli~rement h la Clinique Pddiatrique. Elle y a dt6 hospitalis6e par ailleurs h de multiples reprises pour des affections diverses, sans gravit6 particuli~re : dyspepsies, pharyngites, mites, bronchites et fi~vres 6ruptives.

Elle n 'a pr6sent6 aucune maladie intercurrente et n 'a re~u aucun m6dica- ment au cours des semaines qui ont prdcdd6 son premier 6pisode urticarien. Hormis les ldsions typiques, orti6es et prurigineuses que reproduit r6guli~re- ment l ' immersion des avant-bras dans l 'eau h 0 °C, l 'examen clinique ne rdvble, h cette 6poque, rien de particulier.

L 'hdmogramme montre une leucocytose (10 000/ ram 3) et une dosinophilie (6 p. cent) moddr6es, deux heures environ apr~s l 'apparition des ldsions urtica- riennes, spontandes ou provoqudes. Dans les selles, aucun parasite n'est mis en 6vidence. L'urine ne contient ni albumine, ni substances rdductrices, ni h6moglobine ; quelques leucocytes altdr6s sont observds dans le s6diment uri- naire. L'dlectrophor~se et l 'immuno-dlectrophor~se ne montrent aucune alt6- ration ou anomalie des protdines sdriques.

Apr~s administration quotidienne orale de 15 mg de prom6thazine (Phdnergan), en trois doses, l ' immersion des avant-bras dans l 'eau glacde n'est plus suivie d 'aucun symptSme et l'exposition h Fair froid ne provoque plus l 'apparition de 16sions urticariennes.

Actuellement, apr~s un an, les rdactions au froid ont complbtement dis- paru, sans que nous ayons pu en d6terminer la cause.

EPREUVE AU FROID

Alors que l 'enfant 6tait au ddbut de sa maladie et rdagissait bien aux tests de provocation par le froid, la thdrapeutique par prom6thazine ayant par ailleurs dr6 interrompue depuis 5 jours, l '6preuve au froid a 6t6 eonduite de la mani~re suivante.

REVUE FRANQAISE D~ALLFAAGOLOGIE

K I N I N E S P L A S M A T I Q U E S E T U R T I C A I 1 R E (( A F R I G O R E ))

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1'5 2i0 2'5 min 315

FIG. 1 . - La teneur en kininog6- g6nes est exprim6e en activit6 des kinines lib6r6es h part ir de l ml/plasma. Les limites des d6- terminations individuelles sont couvertes par la hauteur du trait vertical.

a) Comportement des kinino- g6nes plasmatiques (ordoun6e) en fonction du temps (minutes, en abscisse) pendant le refroidis- sement impos6 au t~gument, & gauche. La durde de l 'applieation de la glace s'6tend de 0 /t 20 minutes. Elle est repr6sentde par la barre 6paisse marqu6e << G >> au-dessus de la figure.

b) Comportement de ces m~mes kininog&nes dans le sang re- cueilli & droite, pendant l'6preuve imposde & gauche. Pour rappel, application de la glace sur le membre oppos6, fi- gur6e par la lign6e pointill6e.

Une perfus ion lente de NaC1 (9 p. mi l le) est installdc dans chacune des veines cubitales, droite et gauche. Pa r l ' a igu i l le en place, les dchant i l lons de sang ndcessaires au dosage des kininog~nes seront ainsi s imul t andment prdle- vds du cbtd eontr&le et du cbtd tdmoin, sans provoquer ni douleur ni dmotion chez l ' en fan t .

Seul l ' avant -bras gauche est ref roidi pa r l ' app l i ca t ion de glace pilde et ensachde, ddposde sur toute sa surface, h l 'except ion de la m a i n o~ la douleur devient vite intoldrable. Elle est ma in tenue en place pendan t 20 minutes . Des maeules drythdmateuses et prur ig ineuses appara issent d~s la 5 ° minu te . Elles conf luent rap idement , mais aucune ldsion orti6e caractdris t ique ne s ' indivi- dual ise au sein d ' un gonf lement global. L 'dryth~me d ispara l t ra en 15 minutes environ. L ' au t re membre et la face gardent une apparence normale pendan t l '6preuve. Aucun symptbme gSndral n 'es t signalS.

A t i t re de contrf le , un essai ident ique a dtd condui t chez un enfant du m6me ~ge et du m~me sexe qui ne prdsente c l in iquement aucune rdact ion par t icul i~re au froid. Le bras entourd de glace a ldg~rement rougi, mais i l n ' y a eu ni p ru r iL ni ur t ica i re , ni gonf lement diffus.

Hu i t ~chanti l lons de sang out dt$ pr$1evds ; ils sont r~partis avant , pen-

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J. LECOMTE ET C O L L A B O R A T E U R S

dant et aprbs l'dpreuve au froid, aprbs des ddlais qui sont repris sur la figure 1, h l 'une ou l 'autre veine, chez nos deux sujets.

Le sang recueilli est immddiatement refroidi h - - 4 °. II est amend con- geld au Laboratoire de Physiologic oh il est additionnd d'une solution d 'EDTA

1 p. cent, h raison de 0,1 ml pour 2 ml de sang, afin d'inactiver les kininases plasmatiques. Les kininogbnes sont dosds immddiatement aprbs centrifugation du sang qui vient d'etre rdchauffd h 5 °C.

DOSAGE DES KININOGENES

La ddtermination du taux global des kininog~nes plasmatiques a dtd prati- qude h l'aide d'une technique biologique semi-quantitative dont voici le prin- eipe : le plasma ou le sdrum, en quantitd fixe, est mis au contact d 'un seg- ment d'ildon du cobaye en survie dans un bain de liquide de Tyrode de vo- lume eonnu. Apr~s 3 minutes, de la salive humaine fralche dilude au quart par NaC1 (0,9 p. cent) est ajoutSe au mdlange Tyrode-plasma. La kallikrdine glandulaire homologue, dilude dans la salive, s'attaque aux kininog~nes du plasma et en ddtache les kinines qui contractent l'ildon de cobaye. La hauteur indiqude par le ddplacement du levier auquel est attachde la prdparation est donc proportionnelle h la teneur en substrats kininog~nes. Celle-ci sera expri- mde, par convention, en termes d'activitd kinine. On la quantifiera par rap- port h la contraction due h u n standard de bradykinine synthdtique Sandoz dilude dans le m~me volume de liquide de Tyrode.

Pour acqudrir sa pleine signification, pareille technique exige des contrSles nombreux : absence de contraction de l'ildon en prdsence du sdrum seul et de la salive seule ; reproductibilitd de la contraction qui suit, pour une m~me durde, le contact entre le sdrum et la salive en quantitd fixes ; stabilitd de la rdponse provoqude par les concentrations contrSles de bradykinine. Systdmati- quement, chaque dchantillon de sdrum pris en quantitds croissantes (0,2 ; 0,3 ; 0,4 ; 0,5 ml) a dtd soumis h 3 ddterminations au moins. Chaque fois, l'acti- vitd contracturante ddveloppde a dtd rapportde h celle correspondant h 1 ml de plasma.

R i ~ S U L T A T DU T E S T

Cette technique semi-quantitative a fourni chcz nos deux malades, comme en d'autres occasions, des valeurs contrSles qui varient entre 7 ~ 1,7 ~g et 10,4 ± 2,4 Dg de kinines par ml de plasma. Ces valeurs rentrent dans les normes acceptdes classiquement pour ] 'homme adulte normal. I1 faut toute- fois reconnaltre que celles-ci subissent, selon les techniques en cause, d'impor- tantes variations, de 4 h 12 ~tg/ml, selon HABERMANN (1970). C'est donc sur- tout l'dvolution de ces tanx en fonction des circonstances qu'il importe de considdrer.

Pendant l'application de la glace chez le sujet urticarien, les quanfitds de kinines fournies par le sang recueilli h la veine qui draine le territoire pored h basse tempdrature, diminuent fortement lors du refroidissement. Elles passent de 8,5 btg/ml h 1 ~g/ml aprbs 10 mn, 1,2 ~tg aprbs 15 mn, 1,8 Itg h la fin de l'dpreuve, soit h la 20 e mn. Dbs le rdchauffement du mem-

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K I N I N E S P L A S M A T I Q U E S E T U R T I C A I R E (( A F R I G O R E ))

bre, les valeurs se rel~vent pour atteindre 4,5 vg apr~s 5 mn et 10,2 vg apr~s 15 ran. Cette concentration est identique h celle des contr61es.

A droite, membre non refroidi, le taux de kinines, initialement 6gal h celui ddtermin6 h gauche, subit une chute h la 10 e ran. I1 atteint 1,8 ~g, mais il se rel6ve immddiatement pour rejoindre les valeurs contr61es avant mSme la fin du refroidissement impos6 au membre controlatdral (fig. 1).

Chez le sujet non urticarien, le bain froid eontr61e n 'a 6t6 suivi d 'aucune modification significative de la teneur du plasma en kininog~nes puisque les quantitds de kinines libdrdes restent 6gales aux contrSles tout au long de l'6preu- re, h droite comme h gauche.

I N T E R P R ] ~ T A T I O N

l ) Les kinines SORt libdr6es h partir des kininog~nes par les kallikr6ines glandulaires renferm6es dans la salive. Les polypeptides form6s (( in vitro )), en relation directe avec la teneur du plasma en kininog~nes, expriment la concen- tration de ces derniers. A partir des donn6es recueillies chez nos deux enfants, on dolt admettre que seulement au cours du d6veloppement de l 'urticaire (( a frigore )), les kininog~nes sont consomm6s (( in vivo )), ce que traduit leur dispa- rition du sang circu]ant, elle-m~me exprim6e par ]a r6duction de la tension d6- velopp6e par l'il6on.

2) Le ddcours de la consommation locale en kinines en fonction de la dur6e de l '6preuve ,m6rite d'Stre eonsiddr6 en ddtail. Le plasma qui a cireul6 au ni- veau des rdgions refroidies est d'emblde appauvri en kininog~nes qui atteignent une teneur fort basse dans le sang eff6rent. Comme nous ignorons le d6bit san- guin de l 'avant-bras et la valeur de la stase qui s'y installe, la quantit6 de ki- nines formdes ne peut 6tre estimde avee certitude. De toute mani~re, l 'inaeti. ration rapide de ces polypeptides ~ in situ >>, puis dans le plasma circulant et enfin dans l 'aire pulmonairc, explique l'absenee de manifestations eardio-vascu- laires gdndrales durant la poursuite du bain. La formation des kinines se continue durant toute l'exposition au froid. Elle cesse d6s le r6chauffement.

3) La teneur en kininog6nes diminue aussi dans le sang veincux recueilli droite, bien qu'aucune modification n 'y ait 6t6 apportde au tdgument. Cette

diminution affeete ddjh la teneur du sang art6riel qui a reeireul6 et qui aborde la rdgion. Pour expliquer cette rdduction globale, on peut admettre que la con- sommation des kininog~nes au niveau de l 'avant-bras gauche est h e e point im- portante que le sang qui s'en 6chappe, venant se diluer dans celui des autres ai- res vasculaires, y entraine transitoirement un abaissement de sa teneur en subs- trats kinino-formateurs. Toutefois le ddbit sanguin de l 'avant-bras gauche, en- core r6duit par la vaso-constriction lide au froid, ne paralt pas suffisant pour en- trainer parcille dilution. I1 faudrait, d~s lots, admcttre que l 'activation des kini- nes peut 6galement prendre place dans le sang eirculant lui-m~me, en cons6- quence vraisemblablement de la rdsorption des enzymes kinino-formateurs h par- tir des zones refroidies.

De toute mani~re, la rdduction transitoire observ6e dans la masse globale indique que le stock des kininog~nes circulants est certes limit6, mais qu'il est

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J . L E C O M T E E T C O L L A B O R A T E U R S

soumis h une rdgulation intercurrente, h partir probablement des liquides inters- titiels drainds ou d'une libdration compensatrice h partir des espaces hdpatiques oh s'effectue ]cur synth~se. Cette augmentation eompensatoire est mieux d6ce- lde h droite, lh oh elle n'est pas masqude par la consolnmation simuhande des susbtrats au travers des zones refroidies, qui se poursuit du cftd gauche.

A noter aussi que la consommation isol6e des kininog~nes ne conduit pas h la crdation d'un dtat de choc ou d'une hypotension artdrielle gdn6rale clinique- ment significative.

DISCUSSION

1) L'urticaire au froid est classiquement attribude h la libdration de l'hista- mine endog~ne h partir des mastocytes ldsds par l'abaissement de la temp6rature locale. Nous avons ddjh fait revue des arguments qui conduisent h cette inter- prdtation pathogdnique, par ailleurs gdndralement admise (LEcoIVITE et collabo- rateurs, 1963). Chez notre malade, la preuve de la participation histaminique est dtablie par la disparition de l 'urtieaire sous prom6thazine. Comme ee traite- ment abolit compl~tement route manifestation locale, il faut admettre que le r51e pathog6nique fondamental appartient alors h l'histamine.

2) Le dosage des kininog~nes circulants montre que des kinines sont en ou- tre formdes ~ partir du plasma circulant au sein des rdgions qui sont exposdes au refroidissement. Quelles relations peut-on ddceler entre l'histamino-lib6ration et l'activation du syst~me kininog~nes-kinines ?

Lots de l 'administration intraveineuse d'histamine exog~ne, la stimulation concomitante de certains parenchymes sdcrdtoires (pancrdas et glandes salivai- res) est snsceptible de mettre en circulation des kallikrdines glandulaires qui viendraient provoquer la formation des polypeptides. Cette interprdtation cst exclue chez notre malade, puisque la consommation est un ph6nom~ne local.

L'administration au rat d'amino-libdrateurs divers (dextran, 48/80, 1935 L entre autres) entralne, outre les effets bien connus de raise en circulation de l 'histamine et de la 5-hydroxytryptamine mastocytaires, une activation des ki- ninog~nes. Celle-ci s'explique par le passage dans les liquides extracellulaires d'enzyrnes kinino-formateurs jusque lh renferm6s, ainsi que les amines biog~- nes, au sein des cellules mastocytaires (GREEFF et collaborateurs, 1966 ; DAMAS et LECOMTE, 1969).

(( In situ )), l 'augmentation de la permdabilit6 vaseulaire, qui ddpend rdgu- li~rement de Faction de l'histamine, permettrait la pdndtration dans les liqui- des plasmatiques d'enzymes kinino-formateurs. Par ailleurs, l'acidose et ]a stase lides h l'ced~me local pourraient 6ventuellement maintenir les kinines sous une forme active (EDERY et Lawts , 1962).

Toutefois l 'augmentation de la permdabilitd endoth61iale pourrait ~tre res- ponsable d'une fuite extraplasmatique des kininog~nes qui dchapperaient ainsi h la circulation veineuse. Cette fuite ajouterait ses effets h ceux de la consom- mation locale pour abaisser le taux des kininog~nes dosds.

8 REVUE FRAN(~AISE D~ALLERGOLOGIE

KININES PLASMATIQUES ET URTICAIRE (( A FRICORE ))

3) Quelle que soit l'interprdtation envisagde, nous estimons que la consom- marion des kininogbnes et la formation des kinines ~ in situ ~) qui en rdsulte sont seeondaires h la libdration de 1'histamine puisque, prdvenir par la promd- thazine les troubles de la perm~abilit6 vaseulaire que cette amine provoque r6- gulibrement, c'est du m~me coup supprimer Faction pathologique du froid. Toutefois, les kinines accessoirement formdes renforceraient Faction vasodilata- trice et oeddmatogbne de l'histamine. La pathogdnie autopharmacodynamique de I'urtieaire ¢( a frigore ~ est certainement complexe et ne dolt pas se limiter h la prise en eonsiddration des seules manifestations histaminiques.

CONCLUSIONS

Chez une enfant de 5 ans, par ailleurs normale, souffrant d'urticaire (( a frigore )~, sans dtiologie actuellement reconnue, le ddveloppement de l'oedbme cutan6 s'accompagne d'une activation des kininogbnes plasmatiques. Celle-ci est secondaire soit h la libdration soit h Faction de l'histamine raise en circu- lation. Cette dernibre semble jouer le r6le pathogdnique initial dans le d&ermi- nisme des ldsions prdsent6es par notre petite malade. Les kinines seraient secon- dairement form6es ¢( in situ ~ d'abord, dans le plasma circulant ensuite.

FORMATION OF PLASMA KININS IN LESIONS OF (( A FRIGORE )) URTICARIA

In a five-year-old girl suffering from a typical episode of ¢ c a frigore ~ urticaria, the provocative test, carried out by applying mel t ing ice to the left fore-arm, caused local con- sumpt ion of plasmatic kininogens in this area. This consumption was equivalent to the ~¢ in situ )~ production of free kinins. They migh t equally well have been liberated from the total plasmatic mass, as a likely result of the resorption of k in in-forming enzymes from the chilled area. Compensat ing mechan i sms were rapidly brought into play which restored the l e v e l of circulat ing kininogens to normal. It would appear that vascular lesions, dependent on the h i s t a m i n e liberated in response to exposure to cold, play an essential par t in the activation of the kininogens.

B I B LIOGIZAPHIB

DAMAS J . , LECOMTE J. - - Act ion des amino- l ib6ra teurs su r la f o rma t ion des k in ines chez l e ra t . C. R. Soc. B id . (Paris), I969, 163, I467-1469.

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• route 13, ~o 1, 1973