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UNIVERSITE DE NICE-SOPHIA ANTIPOLIS - UFR Sciences Ecole Doctorale des Sciences Fondamentales et Appliquées

T H E S E

pour obtenir le titre de

Docteur en Sciences de l'UNIVERSITE de Nice-Sophia Antipolis

Discipline : Chimie

présentée et soutenue publiquement par

Vito VECE

FORMATION de LIAISONS

C-C et C-O PAR ACTIVATION ELECTROPHILE de DOUBLES LIAISONS

CATALYSEE par des SUPERACIDES de BRÖNSTED et de LEWIS

Thèse dirigée par le Dr. Elisabet Duñach soutenue le 6 mai 2011

Devant le jury composé de :

M. Vincent Dalla, Professeur, Université du Havre, Rapporteur

M. Yannick Carissan, MC, Université d’Aix-Marseille III, Rapporteur

M. Stéphane Humbel, Professeur, Université d’Aix-Marseille III, Examinateur

M. Sylvain Antoniotti, CR1 CNRS, Université de Nice-Sophia Antipolis, Examinateur

Mme. Sophie Poulain-Martini, MC, Université de Nice-Sophia Antipolis, Examinatrice

Mme. Elisabet Duñach, DR1 CNRS, Université de Nice-Sophia Antipolis, Directrice de thèse

REMERCIEMENTS

Les travaux présentés dans ce mémoire de thèse ont été réalisés au Laboratoire de Chimie

des Molécules Bioactives et des Arômes (LCMBA) de l’Université de Nice-Sophia Antipolis

sous la direction du Dr. Elisabet Duñach que je remercie pour m’avoir accueilli au sein de son

équipe de recherche et pour m’avoir confié ce sujet de thèse.

Je tiens à remercier Monsieur Vincent Dalla, Professeur à l’Université du Havre et Monsieur

Yannick Carissan, Docteur à l’Université d’Aix-Marseille III pour m’avoir fait l’honneur

d’avoir accepté de juger ce travail de thèse.

Je suis également très honoré que Monsieur Stéphane Humbel, Professeur à l’Université

d’Aix-Marseille III, ait accepté de participer à ce jury de thèse.

Je remercie Madame Elisabet Duñach, Madame Sophie Poulain-Martini et Monsieur Sylvain

Antoniotti, Docteurs à l’Université de Nice-Sohia Antipolis, pour avoir accepté de participer à

ce jury et pour leur aide important dans le laboratoire et dans la correction de ce manuscrit.

Je remercie vivement Monsieur Stéphane Humbel, Monsieur Yannick Carissan et Madame

Paola Nava, Docteurs à l’Université d’Aix-Marseille III pour m’avoir accueillie au sein de leur

laboratoire et pour leur gentille hospitalité.

Merci à toute l’équipe de l’école doctorale, à son président le Dr. Gianluca Lippi et à

Madame Marie France Gallorini pour m’avoir accordé et permis de soutenir cette thèse.

Merci à tout le personnel et tous les étudiants anciens et nouveaux de l’équipe LCMBA pour

leur sympathie et à qui je souhaite bon courage pour la suite.

Un remerciement particulier va à ma chère amie Lise Pascale pour son précieux aide, son

encouragement très importants pour moi, sa prévenante générosité et surtout pour m’avoir

incroyablement supporté pendant ces années de thèse.

Je désire aussi remercier mes amis de Imperia pour leur affectueux soutien : le futur avocat

Giorgio Licitra, Massimiliano et Lavinia Licitra et tous les autres amis sans distinctions.

Enfin, je remercie mes parents, pour leur soutien sans limite depuis toujours et à tous les

niveaux.

Je veux dédier ce travail à ma mère Giuseppina.

1

Formation de liaisons C-C et C-O par activation électrophile de doubles liaisons catalysée par des superacides de Brönsted et de Lewis

INTRODUCTION GENERALE...............................................................................................................................5

CHAPITRE 1.............................................................................................................................................................9

LES ACIDES ET LES SUPERACIDES DE LEWIS : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES ............................9

1.1 ACIDES TRIFLIQUE ET TRIFLIMIDIQUE, SYNTHESE ET ACTIVITE CATALYTIQUE ...................................9 1.1.1. Généralités et synthèse ............................................................................................................................9 1.1.2. Activité de l’acide triflique et de l’acide triflimidique comme catalyseurs protiques ...........................11

1.2. SYNTHESE ET ACTIVITE CATALYTIQUE DES TRIFLATES ET TRIFLIMIDURES METALLIQUES EN

SYNTHESE ORGANIQUE .....................................................................................................................................17 1.2.1. Généralités et synthèse ..........................................................................................................................17

1.2.1.1. Synthèse des triflates et triflimidures métalliques par voie électrochimique................................................... 18 1.2.1.2. Synthèse des triflates et triflimidures métalliques par méthode oxydante ....................................................... 19 1.2.1.3. Synthèse des triflates et triflimidures métalliques par méthode sonochimique ............................................... 19

1.2.2. Réactivité des triflates et triflimidures métalliques ...............................................................................20 Conclusion.......................................................................................................................................................24

CHAPITRE 2...........................................................................................................................................................25

ALLYLATION DE FRIEDEL-CRAFTS DE COMPOSES AROMATIQUES NON PHENOLIQUES .........25

2.1. ALLYLATION DE FRIEDEL-CRAFTS : PROMOTEURS UTILISES EN QUANTITE STŒCHIOMETRIQUE OU

EN EXCES.............................................................................................................................................................27 2.1.1. Les acides de Lewis ...............................................................................................................................27 2.1.2. Les acides de Brönsted ..........................................................................................................................31

2.2. ALLYLATION DE FRIEDEL-CRAFTS CATALYSEE .....................................................................................33 2.2.1. Les acides de Brönsted ..........................................................................................................................33 2.2.2. Les métaux et complexes organométalliques.........................................................................................34 2.2.3. Les acides de Lewis ...............................................................................................................................36

2.3. ALLYLATION DE FRIEDEL-CRAFTS A PARTIR D’HETEROARENES ET D'ACETATES ALLYLIQUES ......40 2.3.1. Introduction...........................................................................................................................................40 2.3.2. Réaction d’allylation de Friedel-Crafts avec des molécules hétéroaromatiques : rappel

bibliographique ...............................................................................................................................................41 2.3.3. Résultats et discussion...........................................................................................................................43

2.3.3.1. Réaction modèle : condensation du furane avec l’acétate de prényle.............................................................. 44 2.3.3.2. Réactivité du furane avec différents acétates allyliques .................................................................................. 46 2.3.3.3. Réaction de condensation entre le 2-méthylfurane et l’acétate de prényle...................................................... 47 2.3.3.4 Réactivité entre différents hétéroarènes et l’acétate de prényle........................................................................ 49

2


2.3.4. Conclusion ............................................................................................................................................ 52 2.4. ALLYLATION DE FRIEDEL-CRAFTS ENTRE L'ANISOLE ET L'ISOPRENE................................................. 52

2.4.1. Introduction .......................................................................................................................................... 52 2.4.2. Allylation de Friedel-Crafts entre des dérivés benzéniques et des diènes 1,3-conjugués : rappel

bibliographique............................................................................................................................................... 53 2.4.3. Résultats et discussion .......................................................................................................................... 54

2.4.3.1 Réaction modèle : réaction de couplage entre l'anisole et l'isoprène................................................................ 54 2.4.3.2 Influence du catalyseur .................................................................................................................................... 55 2.4.3.3 Analyse du ratio anisole ortho-allylé / anisole para-allylé ............................................................................... 60 2.4.3.4. Comparaison entre la réactivité de l’isoprène et celle de l’acétate de prényle ................................................ 61

2.4.4 Conclusion ............................................................................................................................................. 63

CHAPITRE 3 .......................................................................................................................................................... 65

ALLYLATION DE FRIEDEL-CRAFTS DE COMPOSES PHENOLIQUES.................................................. 65

3.1. BIBLIOGRAPHIE : ALLYLATION DE FRIEDEL-CRAFTS APPLIQUEE AUX DERIVES DU PHENOL,

REARRANGEMENT SIGMATROPIQUE [1,3] ET [3,3], CYCLISATION DES DOUBLES LIAISONS AVEC

GROUPEMENT OH.............................................................................................................................................. 66 3.1.1. Allylation de Friedel-Crafts non suivie de cyclisation intramoléculaire.............................................. 66

3.1.1.1. Réactions non catalytiques .............................................................................................................................. 67 3.1.1.2. Réactions catalytiques..................................................................................................................................... 68

3.1.2. Allylation de Friedel-Crafts suivie d’une cyclisation intramoléculaire................................................ 71 3.1.2.1. Réactions non catalytiques .............................................................................................................................. 72 3.1.2.2. Réactions catalytiques..................................................................................................................................... 75

3.1.3. Les éthers allyl-phénoliques et leur réactivité ...................................................................................... 80 3.1.3.1. Les acides protiques sur support solide ........................................................................................................... 80 3.1.3.2. Les acides de Lewis ........................................................................................................................................ 82

3.1.4. Cyclisations intramoléculaires des dérivés phénoliques ortho-allylés ................................................. 84 3.1.4.1. Réactions non catalytiques .............................................................................................................................. 84 3.1.4.2. Réactions catalytiques..................................................................................................................................... 85

3.1.5. Synthèse des tocophérols par la réaction tandem allylation/cyclisation intramoléculaire .................. 87 3.2. CATALYSE PAR LES TRIFLATES METALLIQUES : OPTIMISATION DE LA REACTION............................ 88

3.2.1. Choix de la réaction modèle ................................................................................................................. 88 3.2.2. Influence du catalyseur......................................................................................................................... 89 3.2.3. Influence du ratio phénol/acétate allylique .......................................................................................... 91 3.2.4. Influence du groupement partant porté par le composé allylique ....................................................... 93 3.2.5. Extension de la méthode ....................................................................................................................... 95

3


3.2.5.1. Préparation des acétates allyliques .................................................................................................................. 95 3.2.5.2. Réactivité des acétates allyliques avec des dérivés phénoliques ..................................................................... 95

3.2.6. Conclusion...........................................................................................................................................102 3.3. ETUDE MECANISTIQUE DE LA REACTION TANDEM CATALYSEE PAR IN(OTF)3 ENTRE LE PHENOL ET

L’ACETATE DE PRENYLE .................................................................................................................................103 3.3.1. Réaction modèle : condensation du phénol avec l’acétate de prényle................................................105 3.3.2. Etude cinétique de la réaction de condensation entre le phénol et l’acétate de prényle.....................106

3.3.2.1. Evolution cinétique de la décomposition de l’acétate de prényle.................................................................. 106 3.3.2.2. Evolution cinétique de la réaction tandem catalysée par In(OTf)3 ................................................................ 107 3.3.2.3. Evolution cinétique de la réaction tandem catalysée par TfOH..................................................................... 109

3.3.3. Influence d’une base encombrée sur la réaction tandem....................................................................110 3.3.4. Influence de AcOH sur la réaction tandem .........................................................................................112 3.3.5. Analyse du catalyseur In(OTf)3 par RMN 1H et 19F ............................................................................113 3.3.6. Synthèse et mise en réaction des intermédiaires 55, 56, 33c et 33h....................................................116

3.3.6.1. Le 2-méthyl-4-phénoxybut-2-ène (55) .......................................................................................................... 116 3.3.6.2. Le 3,3-diméthyl-3-phénoxyprop-1-ène (56) .................................................................................................. 118 3.3.6.3. Le 2-(3-méthylbut-2-ényl)phénol (33c)......................................................................................................... 121 3.3.6.4. Le 2-(1,1-diméthylprop-2-ènyl)phénol (33h) ................................................................................................ 122

3.3.7. Conclusion...........................................................................................................................................124 3.4. ETUDES THEORIQUE DU MECANISME DE LA REACTION DE COUPLAGE ENTRE LE PHENOL ET

L’ACETATE DE PRENYLE (CATALYSE PAR IN(OTF)3) ...................................................................................125 3.4.1. Analyse des calculs théoriques sur la base de la catalyse du In(OTf)3 ...............................................126 3.4.2. Cycle catalytique proposé par l’interaction du catalyseur In(OTf)3 ...................................................129

3.5. REACTION TANDEM FRIEDEL-CRAFTS/CYCLISATION CATALYSEE PAR L’ACIDE TRIFLIQUE ..........131 3.5.1. Comparaisons entre l’activité catalytique de l’acide triflique (TfOH) et In(OTf)3 .............................131 3.5.2. Extension de la méthode......................................................................................................................133 3.5.3. Conclusion...........................................................................................................................................137

3.6. ETUDE THEORIQUE DU MECANISME DE LA REACTION DE COUPLAGE ENTRE LE PHENOL ET

L’ACETATE DE PRENYLE SOUS CATALYSE PROTIQUE .................................................................................137 3.6.1. Le système modèle : le phénol, l’acétate de prényle et l’acide triflique..............................................138 3.6.2. Etude théorique de la réaction tandem allylation de Friedel-Crafts/cyclisation ................................138 3.6.3. Etude théorique de la réactivité de l’éther allylique ...........................................................................144 3.6.4. Conclusions .........................................................................................................................................145

3.7. APPLICATIONS EN CHIMIE DES AROMES ET PARFUMS..........................................................................146 3.7.1. Les arômes et parfums.........................................................................................................................146

3.7.1.1. Définition ...................................................................................................................................................... 146 3.7.1.2. Aspect physiologique .................................................................................................................................... 146

4


3.7.1.3. Aspects réglementaires.................................................................................................................................. 147 3.7.2. Evaluations olfactives des produits synthétisés .................................................................................. 147 3.7.3. Conclusion .......................................................................................................................................... 148

CHAPITRE 4. ....................................................................................................................................................... 149

CYCLISATION DE COMPOSES POLYINSATURES ................................................................................... 149

4.1. REACTIONS DE PICTET-SPENGLER ET APPARENTEES .......................................................................... 150 4.1.1. Bibliographie : réaction de Pictet-Spengler et apparentées............................................................... 150 4.1.2. Tests de cyclisation de dérivés azotés ................................................................................................. 152 4.1.3. Considérations sur les résultats obtenus avec les substrats azotés .................................................... 155

4.2. CYCLISATION DE DIENES-1,6 .................................................................................................................. 156 4.2.1. Bibliographie ...................................................................................................................................... 156

4.2.1.1. Métaux de transition...................................................................................................................................... 157 4.2.1.2. Acides et « super-acides » de Lewis.............................................................................................................. 163

4.2.2. Réactivité des systèmes 1,6-diéniques de type prényl malonate de diallyle........................................ 166 4.2.3. Réaction modèle.................................................................................................................................. 166 4.2.4. Etude d’optimisation de la réaction modèle ....................................................................................... 167

4.2.4.1. Influence du catalyseur ................................................................................................................................. 167 4.2.4.2. Influence du taux catalytique ........................................................................................................................ 168 4.2.4.3. Influence du solvant ...................................................................................................................................... 169 4.2.4.4. Catalyse par des acides protiques à 5 mol%.................................................................................................. 170

4.2.5. Bilan d’optimisation ........................................................................................................................... 171 4.2.6. Réaction de cyclisation de composés de type 2,2-diallyl-1-3-dialcoxypropane ................................. 172

4.2.6.1. Préparation des substrats de départ................................................................................................................ 172 4.2.6.2. Cyclisation des diéthers allyliques ................................................................................................................ 173

4.2.7. Etude de l’isomérisation du produit 123b .......................................................................................... 179 4.2.8. Comparaison de la réactivité des produits de départ diester, diéther et monoéther .......................... 180 4.2.9. Conclusion .......................................................................................................................................... 182

CONCLUSION GENERALE.............................................................................................................................. 185

ANNEXE ............................................................................................................................................................... 187

PRINCIPES DE CHIMIE QUANTIQUE............................................................................................................ 187

PARTIE EXPERIMENTALE .............................................................................................................................. 195

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ........................................................................................................... 227

5


INTRODUCTION GENERALE

Depuis plusieurs années la recherche en synthèse organique s’est orientée vers le concept de

« chimie verte ».1 Ce concept de « green chemistry » a été développé depuis les années 19902

dans le but d'offrir un cadre à la prévention de la pollution liée aux activités chimiques.

En 1991, l'agence américaine pour la protection de l'environnement (« U.S. Environmental

Protection Agency ») lance la première initiative de recherche en chimie verte en proposant la

définition suivante : « La chimie verte a pour but de concevoir des produits et des procédés

chimiques permettant de réduire ou d’éliminer l’utilisation et la synthèse de substances

dangereuses ».3

Dans cette définition, le terme « dangereuses » est pris au sens le plus large : le danger peut

être physique (substance inflammable, explosive...), toxicologique (cancérigène, mutagène...)

ou global (destruction de la couche d'ozone, changement climatique...).

Cette définition a été détaillée en douze principes4 par les chimistes américains P. T.

Anastas5 et J. C. Warner,6 qui ont contribué à faire naître et à populariser ce concept :

1. Prévention des déchets au lieu de l'assainissement

2. Economie d’atomes

3. Synthèses chimiques moins nocives

4. Conception de produits chimiques plus sécuritaires

5. Solvants et auxiliaires plus sécuritaires

6. Amélioration du rendement énergétique

7. Utilisation de matières premières renouvelables

8. Réduction de la quantité de produits dérivés

9. Catalyse sous-stœchiométrique

10. Conception de substances non-persistantes

11. Analyse en temps réel de la lutte contre la pollution

12. Chimie essentiellement sécuritaire afin de prévenir les accidents

6


Aujourd'hui, dans de nombreux pays, sont financés des programmes de recherche qui visent

à incorporer un ou plusieurs de ces 12 principes lors de la mise en œuvre d'une synthèse ou d'un

procédé chimique. Ils sont parfois développés dans le cadre d'instituts spécialement dédiés à la

chimie verte dont l'objectif premier est son développement, la diffusion de ses procédés et leur

incorporation en recherche fondamentale et industrielle.

En synthèse organique, l’utilisation des acides de Lewis présente un intérêt considérable

dans de nombreuses réactions, plus particulièrement en tant que catalyseurs pour la formation

de liaisons C-O, C-N, C-S et C-C.7 Les acides de Lewis classiques (AlCl3, TiCl4, BF3•Et2O,

SnCl4...), permettent de catalyser un certain nombre de réactions (Diels-Alder, Friedel-Crafts,

Pictet-Spengler, ène-réactions...). Ces catalyseurs souvent utilisés en quantité stœchiométrique

pour atteindre une efficacité opérationnelle, tendent, de ce fait, à être remplacés par d’autres

acides de Lewis, plus actifs, plus sélectifs et utilisés en quantités catalytiques selon les

principes d’une « chimie verte ».

Ces dernières années, l’emploi de nouveaux acides de Lewis dont le centre métallique

présente des caractéristiques électroniques particulières ou lorsqu’il est associé à des contre-

ions moins coordinants, à l’origine d’une augmentation d’activité et de sélectivité, a été l’objet

de nombreuses études.8

Dans cette quête de nouveaux acides de Lewis, les contre-ions triflates

(trifluorométhanesulfonate : CF3SO3-) et triflimidures (bis(trifluoromethanesulfonimidure) :

(CF3SO2)2N-), très électroattracteurs, permettent d’augmenter considérablement la charge

positive nette du centre métallique auquel ils sont liés.9 L’efficacité accrue de ces sels en tant

que catalyseurs est désormais établie pour de nombreuses réactions.10

Au laboratoire, trois méthodes de synthèse de triflates et triflimidures métalliques par voie

électrochimique,11 oxydante12 et sonochimique13 ont été mises au point. Par ailleurs,

l’utilisation de ces sels dont l’acidité de Lewis est exaltée, a déjà permis d’activer des entités

électrophiles dans des réactions d’addition intramoléculaire14 mais aussi intermoléculaire,15

dans le cadre du développement de nouvelles méthodes de synthèse catalytiques,16 qui

constitue un axe de recherche de l’équipe « Arômes, Parfums et Chimie Fine » dirigée par le

Dr. Elisabet Duñach.

Il nous a alors paru intéressant de considérer l’action de ces triflates et triflimidures définis

« superacides » de Lewis17 et leurs acides dans des réactions de type Friedel-Crafts, dans le

processus tandem Friedel-Crafts-hydroalcoxylation et dans des réactions de cycloisomérisation.

Les composés aromatiques poly-fonctionnels constituent un vaste secteur d’application, non

7


seulement dans le cadre de la synthèse de produits pharmaceutiques mais aussi en agrochimie

ou dans l’industrie des parfums.18

La réaction de Friedel-Crafts permet de créer des liaisons carbone-carbone à partir de cycles

aromatiques. Elle offre donc la possibilité d’obtenir de nouvelles molécules potentiellement

actives dans de nombreux domaines, notamment pour leurs propriétés pharmacologiques19

(synthèse de la vitamine K1,20 du coenzyme Q10,21 ou de composés dérivés du cannabinol22) ou

encore possédant des propriétés intéressantes dans le domaine des arômes et parfums.23

Nous nous sommes également intéressés à la cycloisomérisation de diènes-1,6 substitués,

réaction qui permet l’accès à des composés nouveaux dont les squelettes présentent un intérêt

pour le domaine de la parfumerie, et s’insère ainsi dans une autre des thématiques principales

développées au laboratoire.14g Les structures gem-diméthyles cyclohexaniques substituées étant

fréquemment rencontrées dans la famille des molécules odorantes, l’application du système

catalytique à la synthèse de composés possédant de telles propriétés a été un des objectifs de ce

travail.

Dans le premier chapitre sera présentée une étude bibliographique sur l’activité catalytique

des acides de Lewis et plus particulièrement sur les superacides de Brönsted (TfOH et Tf2NH)

et superacides de Lewis, en particulier les sels métalliques dérivés des triflates et triflimidures.

Dans le deuxième chapitre, nous étudierons la réaction d’allylation de Friedel-Crafts avec

des dérivés non phénoliques lorsqu’elle est catalysée par des « superacides » de Lewis. Une

étude plus approfondie de la réaction de Friedel-Crafts à partir de dérivés phénoliques fera

l’objet du chapitre 3. Pour chaque chapitre, un rappel bibliographique décrivant les travaux de

la littérature sera présenté avant la discussion des résultats expérimentaux.

Une étude mécanistique de cette réaction sera également commentée dans le chapitre 3 en se

basant sur des expériences de cinétique et faisant appel à des calculs théoriques ab initio.

Le chapitre 4 contient une extension de l’étude des potentialités des catalyseurs trifliques et

triflimidiques : une première partie sera consacrée à la catalyse des réactions de type Pictet-

Spengler et réactions apparentées, et une deuxième partie présentera la généralisation de ce

système catalytique pour la cycloisomérisation de diènes-1,6.

Une discussion sur les méthodes de calculs ab initio sera présentée dans l’annexe.

Enfin, la dernière partie de ce manuscrit sera dédiée à la partie expérimentale dans laquelle

seront détaillés les modes opératoires ainsi que les caractéristiques spectrales des composés

synthétisés.

8


9


CHAPITRE 1 Les acides et les superacides de Lewis : rappels bibliographiques

L’acide triflique et triflimidique, les triflates et triflimidures métalliques (Figure 1.1) ont été

utilisés comme catalyseurs efficaces dans de nombreux processus.24,14,15 L’activité de ces

catalyseurs dans diverses réactions de synthèse organique permet de constater le potentiel

important qu’ils présentent. La synthèse et l’activité catalytique de l'acide triflique et

triflimidique seront brièvement abordées dans une première partie, suivie de celles des triflates

et triflimidures métalliques.

SO

OOF3C

n

Mn+

Triflate métallique

NSO2CF3

SO2CF3

Mn+

n

Triflimidure métallique

- -

SO

OOF3C

Acide triflique

NS

S

Acide triflimidique

H H

OO

CF3

OO

CF3

Figure 1.1 : Représentation des acides triflique et triflimidique et des triflates et

triflimidures métalliques

1.1 Acides triflique et triflimidique, synthèse et activité catalytique

1.1.1. Généralités et synthèse

L’acide trifluorométhanesulfonique ou acide triflique de formule CF3SO3H (TfOH) et le

bis(trifluorométhane)sulfonimide ou acide triflimidique, de formule (CF3SO2)2NH, aussi noté

Tf2NH sont des superacides.25 Leur très forte acidité est due à la présence des groupements

trifluorométhanesulfonyles fortement électroattracteurs sur l’atome d’oxygène ou d’azote, qui

stabilisent la base conjuguée (TfO- ou Tf2N-), anions très faiblement coordinants.

Un superacide a tout d’abord été défini comme un composé ayant une acidité plus forte

qu’un acide minéral conventionnel par J. B. Conant en 1927.26 Plus tard, G. A. Olah a

popularisé le terme lors de l’étude de carbocations stables dans les milieux extrêmement acides

10


(HF, SbF5, FSO3H).27 R. J. Gillespie a introduit une définition assez large selon laquelle un

superacide est un composé dont l'acidité est supérieure à celle de l'acide sulfurique à 100%.28

La mesure du pKa de ces acides ne peut être effectuée dans l'eau, à cause de son effet

nivelant. Pour mesurer de telles acidités, il est nécessaire de faire appel à des fonctions d'acidité

comme par exemple la fonction de Hammett. Cette fonction se définit comme suit :

H0 = pKBH+ - log([BH+]/[B]) pour la réaction H+ + B → BH+

B et BH+ font généralement référence à des indicateurs colorimétriques.

Il faut noter que l'échelle donnée par la fonction H0 s'identifie à celle du pH dans l'eau. Dans

cette échelle, l'acide sulfurique à 100% a une constante H0 = -12. Pour l’acide triflique la

constante H0 est de -14.29

Diverses méthodes d'analyse, comme par exemple la spectroscopie de résonance ionique

cyclotronique en phase gazeuse30 (ICR), la résonance magnétique nucléaire (RMN)31 ou la

conductimétrie32 ont permis l'évaluation des propriétés acido-basiques intrinsèques des

superacides. Les constantes de dissociation de HF, HI, FSO3H et CF3SO3H ont été mesurées

dans l'acide acétique par conductimétrie. Ces mesures ont montré que l'acide triflique est le plus

fort des quatre dans ce milieu.33 Par contre, dans l'acide sulfurique, l'acide triflique possède une

force comparable à celle de l'acide chlorosulfonique, et il est plus faible que l'acide

fluorosulfonique.34

La synthèse de l'acide triflique a été décrite pour la première fois en 1954.32 Depuis, la

préparation de cet acide a été décrite selon diverses méthodes.35 La fluoration électrochimique

(ECF) de fluorure ou de chlorure de méthanesulfonyle semble être la méthode la plus utilisée

(Figure 1.2).36

CH3SO2F CF3SO2F CF3SO3K CF3SO3HKOH aq. H2SO4

HF

Fluoration électrochimique

Figure 1.2 : Synthèse de l'acide triflique

L’évaluation des propriétés intrinsèques du Tf2NH a permis de montrer que son acidité est

plus forte que celle de TfOH en phase gazeuse,37 alors que la tendance serait inversée dans

l’eau ou l’acide acétique.38 Dans les liquides ioniques, les deux acides semblent avoir des

acidités comparables.39

11


La synthèse du Tf2NH a été réalisée pour la première fois par D. D. DesMarteau en 198440

puis améliorée en 1991.41 La procédure de synthèse est décrite dans la Figure 1.3.

Figure 1.3 : Synthèse du Tf2NH selon DesMarteau

1.1.2. Activité de l’acide triflique et de l’acide triflimidique comme catalyseurs protiques

L'acide triflique et triflimidique sont commercialement disponibles, ainsi ils ont été utilisés

en tant que catalyseurs protiques dans diverses réactions de synthèse organique.25,42

Dans cette partie, nous n'aborderons que quelques exemples choisis de réactions utilisant le

TfOH et TfN2H,25 notamment des réactions de cyclisation impliquant l’attaque d'un nucléophile

sur une double liaison ainsi que quelques réactions de formation de liaisons C-C.

La préparation oxydante de lactones acétylées (Figure 1.4) a été réalisée par l'utilisation

d'acide triflique dans la réaction d'acétoxylactonisation d'acides carboxyliques insaturés.43

OH

O

OOOAc +

OO76% 5%

(NH4)2S2O8 (3 éq.)

AcOH, 70 °C

CF3SO3H (3 éq.)

Figure 1.4 : Préparation oxydante de lactones acétylées

Par ailleurs, la cyclisation d’amides insaturés en présence d'un excès de TfOH a permis la

synthèse de divers lactames (Figure 1.5). Ainsi, la préparation de γ- et de δ-lactames a été

réalisée à partir des amides insaturés correspondants dans le dichlorométhane44 ou dans le

12


toluène à 100 °C.45

O

NH2 NH

O

H

H

TfOH (5,6 éq.)

CH2Cl2, 20 °C

84% Figure 1.5 : Préparation de δ-lactames

De façon similaire, la cyclisation de sulfonamides homoallyliques a conduit à la synthèse de

plusieurs pyrolidines en présence de 0,4 à 0,6 équivalent de TfOH46 dans le chloroforme à 0 °C

(Figure 1.6) ou de 0,2 équivalent de TfOH dans le toluène à 100 °C.45

NHTs

CO2MeTfOH (0,4 éq.)

CHCl3, 0 °C NTs

CO2Me95%

Figure 1.6 : Cyc1isation de sulfonamides homoallyliques

L’utilisation de TfOH à 5 mol% à permis aussi la cyclisation des alcools insaturés14l pour

conduire à la synthèse des éthérés cycliques (Figure 1.7).

OH

TfOH (5 mol%)

CH2Cl2, reflux O100%

Figure 1.7 : Cyclisation des alcools insaturés

Les réactions de Friedel-Crafts sont très utilisées en synthèse organique pour la formation de

liaisons C-C et en particulier pour la préparation de cétones aromatiques. Ainsi, l'acide triflique

en excès (5 équivalents) a été utilisé en tant que "superélectrophile" pour activer le benzoate de

méthyle et former une entité très réactive (de type acylium), capable de réagir avec des

composés aromatiques pour conduire à des dérivés de la benzophénone avec des rendements

compris entre 70 et 93% (Figure 1.8).47

13


Figure 1.8 : Réactions de Friedel-Crafts pour la préparation de cétones aromatiques

L'acide triflique intervient également dans des réactions de cyclisation de type Pictet-

Spengler.48 Cette réaction concerne la cyclisation intramoléculaire acido-catalysée d'une imine

dérivée de la 2-aryléthylamine pour conduire aux dérivés 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolines.49

Cette réaction nécessite des composés aromatiques riches en électrons. Cependant des

catalyseurs superacides tels que l'acide triflique permettent également de réaliser cette

cyclisation à partir d'imines non-substitués sur le groupement aromatique (R = H). L'hypothèse

de la formation d'une espèce intermédiaire dicationique a été appuyée par des résultats obtenus

lors d'une étude théorique (Figure 1.9).48

N

H+

R NH

RN

H+

HH NH

R-2H+

R

Figure 1.9 : Réactions de cyc1isation de type Pictet-Spengler

La formation d'une espèce dicationique a également été proposée dans la réaction du

benzène sur des amines oléfiniques en présence de TfOH. Dans cette réaction, les amines

insaturées seraient doublement protonées pour générer un dication intermédiaire suffisamment

réactif pour être attaqué par des arènes désactivés tels que l’o-dichlorobenzène.50

Le développement de nouveaux acides de Lewis ou de Brönsted, capables de catalyser des

réactions de formation de liaisons C-C dans l’eau peut présenter un intérêt considérable. Alors

que certains acides de Lewis ne permettent pas de réaliser la réaction d'allylation par addition

de l'allyle de tributylétain sur le benzaldéhyde dans l'eau, l'ajout de l'acide triflique conduit au

produit issu de cette allylation avec un rendement de 65% (Figure 1.10).51

14


H

O

SnBu3+TfOH (0,2 éq.)

O

65%H2O Figure 1.10 : Allylation par addition de l'allyle de tributylétain sur le benzaldéhyde dans l'eau

L’acide bis(trifluorométhane)sulfonimide (Tf2NH) est utilisé pour catalyser des réactions en

synthèse organique, plus particulièrement lorsque l’acide triflique, plus communément

employé, n’y parvient pas (Figures 1.11-1.14).52

NH

Nn-Bu

Tsn-Hex CH2Cl2, -35 °C

catalyseur+

NH

Nn-Bu

Tsn-Hex

Entrée Catalyseur (mol%) Temps de réaction Produit (%)

1 Tf2NH (10) 1 h 81

2 TfOH (10) 24 h 0

Figure 1.11 : Différence d’activité catalytique entre les superacides Tf2NH et TfOH

L’emploi du superacide Tf2NH à 0,5-10% molaire permet de générer in situ, à -78 °C, par

réaction avec un dérivé triméthylsilylé tel que Me3SiCl ou Me3SiOTf, l’acide de Lewis

Me3SiNTf2, catalyseur de réactions de formation de liaisons C-C, comme l’allylation-1,4 de

composés carbonylés α,β-insaturés53 ou encore dans les réactions de couplage de type

Mukaiyama (Figure 1.12).54

H

O

Ph+

TfN2H (0,5 mol%)

THF, -78 °C

OHOTMS

O

92% Figure 1.12 : Réaction d’aldolisation de Mukaiyama catalysée par Me3SiNTf2, généré in situ

L’utilisation de Tf2NH 5 mol% permet aussi l’α-amidoalkylation des nucléophiles sililés

avec divers groupements partants (Figure 1.13).55

15


N OAc

OAc

OTIPSTf2NH (5 mol%)

CH3CN, 0 °C+ N

OAcO

78%

O O

Figure 1.13 : Tf2NH catalyse l’α-amidoalkylation

Le bis(trifluorométhane)sulfonimide catalyse également des réactions de carbocyclisation

d’alcynes aromatiques.56 La cyclisation d’un silyloxyalcyne pour former l’éther d’énol

correspondant dans le dichlorométhane à 20 °C nécessite l’emploi de 10% molaire de Tf2NH

pour obtenir un rendement de 86% en éther d’énol silylé a alors qu’en présence de 20% molaire

de TfOH pendant 24 h, seul 25% du composé déprotégé b est obtenu (Figure 1.14).57

OTIPS

Catalyseur (10-20 mol%)

CH2Cl2, 20 °C

OTIPS O

+

a b Entrée Catalyseur (mol%) Temps de réaction a (%) b (%)

1 Tf2NH (10) 10 min 86 0

2 TfOH (20) 24 h 0 25

Figure 1.10 : Cyclisations d’alcynes aromatiques catalysées par Tf2NH et TfOH

D’autres réactions de formation de liaisons C-C sont catalysées par le Tf2NH : la réaction de

Friedel-Crafts, généralement réalisée en présence d’acides de Lewis, l’addition d’allylsilanes

sur des aldéhydes et des cétones,58 la cyclisation de 1-siloxy-1,5-diynes59 ont été décrites.

Par exemple l’emploi de Tf2NH en présence du ligand chiral (S)-2,2’-diamino-1,1’-

binaphtyle (L) a permis de réaliser la cycloaddition [4+2] de la méthacroléine avec le

cyclopentadiène conduisant à une meilleure énantiosélectivité que lors de l’emploi d’acide

triflique (Figure 1.15).60

16


+

4 éq.

CHO

1 éq.

L (5 mol%)HX (9,5 mol%)

MeCN , -78 °C, 6hCHO

NH2

NH2L =

Entrée HX Rendement exo/endo (%) ee (%)

1 Tf2NH 97 : 3 61

2 TfOH 97 : 3 39

Figure 1.15 : Cycloaddition (4+2) catalysée par des superacides

Dans le domaine de la synthèse totale, Tf2NH a été utilisé comme promoteur acide pour la

préparation de l’apoptolidine, un important agent antitumoral (Figure 1.16).61

O

OOH

MeO

HO

OOH

O

O

HOO

O OOMe

O

OOH

OMeHO

HOH

OH

OTMS +

OTES

SO2, -78°C

Tf2NH (0,5 éq.)O OH

SO2H

82%

apoptolidine

apoptolidine

Figure 1.16 : Passage réactionnel catalysé par Tf2NH pour la synthèse totale de l’apoptolidine

Ce résumé bibliographique concernant la réactivité de l’acide triflique et triflimidique laisse

entrevoir l’essor de l’utilisation de ces acides en quantité sous-stœchiométrique dans diverses réactions de synthèse organique avec des bons résultats. Cependant la difficulté de manipuler ces acides et le risque de pouvoir donner des réactions collatérales de dégradation des produits à conduit les chimistes de synthèse à développer de façon plus ample l’étude des sels

17


métalliques dérivés de ces acides. Le paragraphe suivant décrit brièvement les potentialités de ces « superacides de Lewis » dans la synthèse organique.

1.2. Synthèse et activité catalytique des triflates et triflimidures métalliques en synthèse organique

1.2.1. Généralités et synthèse

Un grand nombre de réactions en synthèse organique sont catalysées par des acides de

Lewis.

Les acides de Lewis classiques (AlCl3, TiCl4, SnCl4, Et2O·BF3...) interviennent dans les

réactions classiques de la chimie organique (Diels-Alder, Friedel-Crafts et d’autres réactions de

couplage). Cependant, la tendance serait à remplacer ces catalyseurs utilisés souvent en

quantité stœchiométrique par d’autres acides de Lewis, plus efficaces et utilisés en quantité plus

faible de par leur acidité et leur affinité différente pour certains sites coordonnants.62

Les superacides de Lewis bis(trifluorométhane)sulfonates (triflimidures) et

trifluoromethanesulfonates (triflates) métalliques, constituent des acides de Lewis plus forts que

les acides de Lewis classiques. La propriété superacide du bis(trifluorométhane)sulfonimide,

due en grande partie à la faible capacité coordinante de la base conjuguée Tf2N-, confère aux

métaux coordinés à ces ligands, une acidité de Lewis accrue. Le cation métallique est alors

décrit comme "cation nu".

Les synthèses des triflimidures et triflates métalliques consistent pour la plupart en une

réaction de Tf2NH ou TfOH avec un dérivé métallique, généralement oxydes ou hydroxydes,63

acétate,64 carbonate (Figure 1.17) ou halogénure.65 Les sels obtenus se présentent le plus

souvent sous une forme hydratée.

Figure 1.17 : Synthèse du triflimidure d’argent à partir du carbonate d’argent et du Tf2NH

Dans notre laboratoire trois différentes méthodes de préparation de triflate et triflimidures

métalliques ont été développées : la méthode électrochimique,11 la méthode oxydante12 et, plus

18


récemment, la méthode sonochimique.13

1.2.1.1. Synthèse des triflates et triflimidures métalliques par voie électrochimique

Au laboratoire, nous disposons d’un panel important de catalyseurs type triflates et

triflimidures métalliques. Une méthode de synthèse a été mise au point au laboratoire par I.

Favier au cours de sa thèse de doctorat.66 La préparation des triflates et triflimidures

métalliques se fait par voie électrochimique en milieu organique, non aqueux, en partant

directement du métal désiré et de l’acide triflique (TfOH) ou de l’acide triflimidique (Tf2NH)

selon le procédé à anode consommable.67

L’électrolyse est réalisée en régime intensiostatique dans une cellule mono-compartimentée

préalablement purgée à l’azote et sans membrane séparatrice. L’anode est constituée d’un métal

facilement oxydable (le métal choisi pour former le sel), alors que la cathode est inerte,

classiquement du graphite ou de l’inox (Figure 1.18).

Anode M M n+ + ne- Anode M M n+ + ne-

Cathode HOTf + e- -OTf + ½ H2 Cathode HN(Tf)2 + e- -N(Tf)2 + ½ H2

En solution Formation du sel Mn+[-OTf]n En solution Formation du sel Mn+[-N(Tf)2]n

Figure 1.18 : Synthèse électrochimique des triflates et triflimidures métalliques

L’acide est introduit avec le solvant polaire aprotique (généralement le nitrométhane ou le

DMF). Les électrolyses sont effectuées sous atmosphère inerte et à température ambiante sans

électrolyte support. Une sortie de gaz, connectée à un bulleur permet d’évacuer l’hydrogène

formé au cours de la réaction. L’électrolyse est arrêtée après un temps théorique, qui est

fonction de la quantité d’acide à réduire, c’est-à-dire après 1 Faraday par mole d’acide (1 mole

d’électrons pour une mole d’acide). En fin de réaction, le solvant est évaporé et le brut

réactionnel est lavé au dichlorométhane ou au nitrométhane, puis le sel obtenu est analysé par

RMN et par analyse élémentaire.

Les triflates et triflimidures métalliques synthétisés avec cette méthode sont exempts d’eau

dans la sphère de coordination, contrairement aux sels issus du commerce.

19


1.2.1.2. Synthèse des triflates et triflimidures métalliques par méthode oxydante

La voie oxydante correspond à une dissolution oxydante d’une poudre métallique en

présence d’acide triflique ou triflimidique, réalisée à 100 °C, sous atmosphère d’oxygène dans

le DMSO (Figure 1.19).12

M + n TfOH M(OTf)n x DMSO + n/2 H2OO2

DMSO100 °C

M + n Tf2NH M(NTf2)n x DMSO + n/2 H2OO2

DMSO100 °C

triflate

triflimidure

Figure 1.19 : Synthèse des triflates et triflimidures métalliques par méthode oxydative

La dissolution oxydante du métal sous forme poudreuse est réalisée dans le DMSO anhydre

en présence d’acide triflique ou triflimidique, introduit en quantités stœchiométriques. Cette

réaction se déroule sous atmosphère d’oxygène et à la température de 100 °C. De plus, des

tentatives de préparation des superacides de Lewis dans différents solvants ont montré que seul

le DMSO permet d’obtenir cette dissolution et d’avoir une formation quantitative du sel. Après

retrait du solvant par distillation, plusieurs lavages à l’éther anhydre sont souvent nécessaires à

l’obtention d’un composé sous forme poudreuse. Ce traitement permet de solubiliser les traces

d’acides triflique ou triflimidique résiduelles. Ceux-ci sont, en effet, solubles dans ce solvant,

tandis que les sels métalliques obtenus y sont insolubles. Généralement les rendements sont

quantitatifs.

1.2.1.3. Synthèse des triflates et triflimidures métalliques par méthode sonochimique

La préparation de triflates et triflimidures métalliques par voie sonochimique implique une

réaction oxydative entre une poudre métallique et l’acide triflique ou triflimidique mises dans

l’acétonitrile anhydre et sous atmosphère d’azote. Pour activer la réaction, le milieu réactionnel

est soumis à une irradiation par ultrasons :

20


M + n TfOH M(OTf)n x CH3CN + n/2 H2ultrasons

M + n Tf2NH M(NTf2)n x CH3CN + n/2 H2

ultrasons

triflate

triflimidure

CH3CN

CH3CN

Cette voie permet une technique rapide et efficace de synthèse des superacides des Lewis à

température ambiante.13

1.2.2. Réactivité des triflates et triflimidures métalliques

En comparaison avec les triflates métalliques, il existe encore peu de triflimidures

métalliques disponibles commercialement, ce qui rend leur utilisation assez rare. Ne seront

détaillés dans ce mémoire que quelques exemples récemment décrits concernant leur réactivité

en tant qu’acides de Lewis puissants dans des réactions de formation de liaisons C-C (Diels-

Alder, Friedel-Crafts, Fries…) afin de mieux illustrer la diversité de l’utilisation de ces

catalyseurs. La modulation de l’interaction cation-anion et l’accroissement de la charge nette du

métal d’un complexe métallique jouent un rôle important dans l’activité catalytique de celui-

ci.9,16

Parmi les diverses réactions de formation de liaisons C-C, la réaction de Diels-Alder avec

l’ajout d’acides de Lewis classiques permet d’observer cette réaction à température ambiante

mais est souvent limitée par la polymérisation des diènes et requiert des quantités importantes

de catalyseur. Le triflate de scandium (III) a très largement prouvé son efficacité pour cette

cycloaddition68 et a même été utilisé en version asymétrique.69 Certains triflimidures

métalliques ont été décrits pour posséder une activité catalytique importante pour cette

réaction.70 Le triflimidure d’ytterbium (III) est un de ceux qui a, par exemple, prouvé son

efficacité supérieure au triflate correspondant, dans la réaction de Diels-Alder entre le 1-

acétoxy-1,3-butadiène et la méthacroléine (Figure 1.20).71

21


OAc

+

OAc

CHOCatalyseur (10 mol%)

CH2Cl2, 25 °CH

O

Entrée Catalyseur Temps (h) Rendements (endo/exo) (%)

1 Yb(NTf2)3 2 77 (98:2)

2 Yb(OTf)3 20 45 (97:3)

Figure 1.20 : Réaction de Diels-Alder catalysée par des sels de l’ytterbium(III)

L’acylation de Friedel-Crafts est une des réactions les plus importantes pour préparer des

cétones aromatiques. La méthode conventionnelle, utilisant notamment AlCl3 en quantité

stœchiométrique comme promoteur de la réaction, souffre de problèmes liés à la corrosion à la

présence de HCl et de sous-produits, le gaspillage et la sécurité qui ne correspondent pas aux

attentes modernes de procédés respectant l’environnement. L’utilisation de certains triflates

métalliques comme catalyseurs de la réaction a prouvé être une solution efficace pour bons

nombres de cas.72

L’utilisation de certains triflimidures métalliques permet une augmentation d’efficacité de

ces réactions.73 En particulier, l’utilisation de triflimidures de scandium (III) et d’europium (III)

s’est avérée avantageuse par rapport aux triflates métalliques respectifs et permet d’utiliser un

simple acide carboxylique comme donneur d’acyle (Figure 1.21).74

+OH

O

CH3(CH2)4

Catalyseur (10 mol%)

250 °C, 12 h

(CH2)4CH3

O

Entrée Catalyseur Conversion (%) Rendement (%)

1 Sc(OTf)3 99 49

2 Sc(NTf2)3 98 75

3 Eu(OTf)3 83 52

4 Eu(NTf2)3 99 96

Figure 1.21 : Réaction d’acylation de Friedel-Crafts du p-xylène catalysée par des triflates et triflimidures de l’Eu(III) et du Sc(III)

22


Le triflimidure de lithium LiNTf2, commercialement disponible, a également permis de

catalyser des ouvertures régiosélectives d’hétérocycles comme les époxydes ou les aziridines

par des nucléophiles.75

Le triflimidure d’argent AgNTf2 utilisé à 5 mol%, catalyse le couplage d’une cétone α,β-

insaturée avec un alcyne pour conduire à la formation des cycles à quatre chaînes (Figure

1.21).76 Le mécanisme proposé montre une interaction du métal à la triple liaison de l’alcyne

pour donner un intermédiaire réactif à la réaction de couplage.

OTIPSPh

O+

AgNTf2 (5 mol%)

CH2Cl2, 20 °C

O

PhTIPSO

n-Bu 90%

n-Bu

OTIPS

AgNTf2 AgNTf2n-Bu

OTIPS

Figure 1.21 : Réaction de couplage catalysée par AgNTf2

Le triflimidure d’or coordonné à la phosphine [Au(PPh3)]NTf2 permet la catalyse du

réarrangement [3-3] d’un acétate propargylique pour former une cétone α,β-insaturée (Figure

1.22).77 OAc

n-Bun-Bu

O[Au(PPh3)]NTf2(2 mol%)

2-butanone, TA99%

Figure 1.22 : Réarrangement [3-3] catalysé par [Au(PPh3)]NTf2

Des réactions d’addition nucléophile à partir d’allenamides ont été catalysées par

l’utilisation de [Au(PPh3)]OTf à 5 mol% (Figure 1.23).78

O N

O

N+

[Au(PPh3)]OTf (5 mol%)

CH2Cl2, TA N 78%

NO

O

Figure 1.23 : Addition nucléophile des allenamides catalysée par [Au(PPh3)]OTf

23


Le triflate d’indium In(OTf)3 s’est révélé un catalyseur efficace pour la fonctionnalisation

régiosélective des oléfines non activées par l’acide thioacétique (Figure 1.24).79

CO2EtAcS

CO2EtIn(OTf)3 (5 mol%)

80 °C92%

+SH

O

Figure 1.24 : Fonctionnalisation régiosélective des oléfines catalysée par In(OTf)3

Le même catalyseur, avec une quantité de 1 à 5 mol%, permet aussi de catalyser

l’hydrothiolation des oléfines non activées15c et l’isomérisation de thionolactones en

thiolactones avec inversion de configuration.14j

Le triflate d’aluminium Al(OTf)3 a été utilisé au 5 mol% pour catalyser la réaction tandem

de isomérisation/cyclisation d’acides α-méthylallylthioxy-carboxyliques (Figure 1.25).14i

S

CO2H

Al(OTf)3 (5 Mol%)

CH3NO2, 101 °C O

S

O+

S

OO

10% 62%cis : trans = 58:42

Figure 1.25 : Tandem isomérisation/cyclisation d’acides α-méthylallylthioxy-carboxyliques

Le même catalyseur permet de catalyser de façon régiosélective la cycloisomérisation

d’oximes insaturées et non activées.14f

Les acides de Lewis classiques d’étain (II) et (IV) catalysent de nombreuses réactions en

synthèse organique.80 Le triflate d’étain (II) a été utilisé en synthèse organique pour catalyser

des réactions d’aldolisation81 et d’allylation.82 Le triflimidure d’étain (IV) a été utilisé au

laboratoire pour la catalyse de cycloisomérisation de diène-1,6 (voir chapitre 4),14e,g pour

l’hydroalkoxylation d’oléfines non activées15b et aussi pour la cyclisation d’epoxyesters pour

obtenir des δ-hydroxy-γ-lactones (Figure 1.26).14d

24


O

EtO2CEtO2C

CH3NO2, 80 °C

Sn(NTf)4 (5 mol%)

O

OHEtO2C

65%rap. diast. = 3:2

Figure 1.26 : Cyclisation d’epoxyesters catalysée par Sn(NTf2)4

Conclusion

Dans la recherche perpétuelle de catalyseurs toujours plus sélectifs et utilisables en quantité

sous-stœchiométrique, les superacides et les superacides de Lewis ont été largement étudiés

pour différentes réactions organiques et ont conduit à de très bons résultats. Dans cet esprit, on

peut penser que les superacides de Lewis constituent un outil intéressant pour le développement

d’une chimie verte, avec des procédés plus catalytiques et propres.

Au cours des dernières années la littérature s’est enrichie de publications qui mettent en jeu

les triflates métalliques (et plus recentrement les triflimidures)16 pour catalyser un certain

nombre de réactions en synthèse organique. A la lumière de ces nouvelles méthodologies le but

de cette thèse est d’étudier l’activité des superacides et surtout des superacides de Lewis dans

des réactions de type Friedel-Crafts ou dans des réactions de cycloisomérisation.

Ces études seront développées dans les chapitres suivants.

25


CHAPITRE 2 Allylation de Friedel-Crafts de composés aromatiques non

phénoliques

La réaction de Friedel-Crafts a été présentée en 1877 à l’Académie des Sciences de Paris par

C. Friedel et J. Crafts,83 la réaction consiste en une substitution électrophile aromatique qui

permet la condensation d’un composé halogéné sur un dérivé aromatique (normalement utilisé

comme solvant) en présence d’un acide de Lewis, généralement le chlorure d’aluminium (III).

L’alkylation et l’acylation de Friedel-Crafts sont deux réactions d’importance dans la synthèse

organique.84 La plus largement étudiée est l’acylation de Friedel-Crafts. Dans ce cas, un

halogénure d’acide et un composé aromatique sont mis en réaction en présence d’un acide de

Lewis (Figure 2.1).85 Ces types de réactions permettent d’obtenir des produits de couplage et la

substitution du composé aromatique joue un rôle déterminant dans la sélectivité de la réaction.

R1

R2

R2

O

R2 X

O

R2 X

acide de Lewis

alkylation

acylation R1

R1

X = Cl, Br

Les plus classiques acides de Lewis : AlCl3, BeCl2, CdCl2, BF3, BBr3, GaCl3, AlBr3, FeCl3, TiCl4, SnCl4, SbCl5...

Figure 2.1 : Réaction d’alkylation et acylation de Friedel-Crafts

Depuis, de nombreuses études ont été réalisées et ont permis l’amélioration de cette

méthode. Il a été possible de remplacer les composés halogénés par d’autres types de réactifs

comme des alcènes ou encore des alcools.

Ces études ont mis en évidence le rôle des substituants présents sur le composé aromatique

dans la sélectivité de la réaction.86 Deux cas de figure sont à distinguer :

26


- Lorsque le substituant est un groupement donneur mésomère ou inductif, la nucléophilie

du composé aromatique est augmentée. La réaction de Friedel-Crafts s’effectue alors

préférentiellement sur les positions ortho et para du composé aromatique, positions les

plus riches en électrons. Les effets stériques et de coordination jouent un rôle majeur

dans la détermination du rapport ortho/para.

- Lorsque le substituant est un groupement attracteur mésomère ou inductif, la

nucléophilie du composé aromatique est diminuée. La réaction est ralentie et s’effectue

préférentiellement sur la position méta et nécessite des conditions plus dures.

La fonctionnalisation de dérivés aromatiques catalysée par des acides de Lewis s’est aussi

élargie et plusieurs types de réactions de Friedel-Crafts ont été décrits.87

Nous nous sommes intéressés à l’alkylation de Friedel-Crafts, plus particulièrement lorsque

la chaîne greffée sur le cycle est un motif allylique. En consequence on peut appeler cette

réaction allylation de Friedel-Crafts (Figure 2.2).

X HXRRcatalyseur

+ +R'

R'X = Cl, Br, I, OH, OAc

Figure 2.2 : Allylation de Friedel-Crafts

La réaction d’allylation de Friedel-Crafts permet la fonctionnalisation de cycles aromatiques

par une chaine allylique. Le promoteur employé pour l’activation de l’électrophile est

généralement un acide de Lewis ou un acide de Brönsted.

Relativement peu d’études ont été réalisées dans le cas de l’allylation de Friedel-Crafts, étant

donné la faible efficacité et le manque de sélectivité de la réaction. En effet, ce type de

couplage souffre de nombreuses réactions secondaires. Des réactions de cyclisations

intramoléculaires, polyalkylations, isomérisations ou encore des additions sur la double liaison

d’un composé aromatique ou de HX, où X est un halogénure, peuvent avoir lieu (Figure 2.3).88

27


R

X = Cl, Br, I

XR'

R'

R'

R'

R'

R'R'

X

catalyseur+

R'

R

R

R

R

R

R

Monoallylation

Bis-arylation

CylisationBis-allylation

Addition Figure 2.3 : Produits potentiellement observables lors de l’allylation de Friedel-Crafts

Ces réactions secondaires ont été un frein pour le développement de cette méthode de

couplage.

Il a été montré que l’utilisation d’acides protiques restait peu efficace étant donné les

multiples réactions secondaires pouvant avoir lieu, comme par exemple des additions sur la

double liaison du composé allylique.85a

Malgré cela, des études ont montré que la réaction d’allylation de Friedel-Crafts pouvait être

effectuée avec succès avec certains promoteurs de type acides de Lewis ou acides de Brönsted,

lorsque certaines conditions opératoires sont mises en œuvre. Deux cas se distinguent : lorsque

le promoteur est utilisé en quantité surstœchiométrique ou lorsque le promoteur joue le rôle de

catalyseur et qu’il est utilisé en faible quantité (≤ 10% molaire). Ces deux cas de figure sont

présentés par la suite.

2.1. Allylation de Friedel-Crafts : promoteurs utilisés en quantité stœchiométrique ou en

excès

2.1.1. Les acides de Lewis

Historiquement, le promoteur utilisé pour la réaction de Friedel et Crafts est le trichlorure

d’aluminium (AlCl3).83 Cependant, dans le cas de l’allylation de Friedel-Crafts, aucune étude

28


ne permet l’obtention sélective de dérivés aromatiques mono-allylés avec ce promoteur. En

effet, le produit de mono-allylation est initialement obtenu, mais l’addition d’un second noyau

aromatique sur la double liaison du composé allylique formé se produit avec une vitesse

supérieure, le composé de mono-allylation ne jouant alors qu’un rôle d’intermédiaire

réactionnel (Figure 2.4).89

CH3AlCl3

(solvant)

+ Cl

Figure 2.4 : Allylation du benzène en présence de AlCl3

Etant donné l’absence de sélectivité du chlorure d’aluminium pour l’obtention du produit de

couplage monoallylé, d’autres systèmes ont alors été étudiés.

Il aura fallu attendre un siècle, avec les travaux de Y. Butsugan et al. en 1973 afin d’obtenir

les premiers résultats laissant envisager la faisabilité de ce type de réaction de manière plus

sélective.

Les auteurs utilisent un équivalent de BF3.OEt2 comme promoteur en présence de phosphate

d’allyle (Figure 2.5).90

OMe

OPO

OMe

BF3.OEt2 (1 éq.)

CH2Cl2, 0 °C4 h

74%ortho/para = 1:45 éq. 1 éq.

PhPh+

Figure 2.5 : BF3·OEt2 promoteur de la réaction d’allylation de Friedel-Crafts

Les produits de mono-allylation sont obtenus avec des rendements compris entre 44 et 76%,

mais la formation de produits secondaires ne peut pas être évitée.

La réaction est stéréospécifique (maintient la configuration de la double liaison des substrats

allyliques) et régiospécifique pour le dérivé allylique, la substitution intervenant uniquement

sur le carbone en α de la fonction phosphate.

A partir de 1978, d’autres chercheurs reprennent le principe d’un promoteur acide de Lewis

type chlorure métallique. En 1978, B. Miller et al. décrivent l’utilisation de chlorure de zinc (II)

29


en présence de chlorure d’allyle et de 2,6-diméthylanisole dans le chloroforme à reflux et

obtiennent les composés de mono-allylation (Figure 2.6).91

OMe

Cl

OMeOMe

CHCl3Reflux

40 % 60 %

ZnCl2 (1 éq.)+ +

Figure 2.6 : Le chlorure de zinc (II) utilisé comme promoteur pour la réaction d’allylation de

Friedel-Crafts

Le promoteur permet d’obtenir les produits meta et para substitués (par rapport à la fonction

méthoxy) dans une proportion para/meta = 2:3 tout en évitant la formation de sous-produits.

J. Yamaguchi et al. utilisent du chlorure d’étain (IV) comme promoteur avec des composés

allyliques de la famille des tri-butylallylstannanes, le composé aromatique étant en très large

excès et obtiennent des rendements en composés mono-allylés compris entre 22 et 91% (Figure

2.7).92 Une espèce intermédiaire a pu être identifiée et correspond au trichloroallylstannane.

OMe

SnBu3Ph

OMe

Ph

SnCl4 (1 éq.)

CH2Cl2, Reflux

(excès)

+

68%(ortho/para = 1:9)

Figure 2.7 : SnCl4 et tri-butylallylstannane pour la réaction d’allylation de Friedel-Crafts.

Peu de temps après, T. Tekada et al. reprennent le chlorure d’étain (IV) comme médiateur,

mais optimisent la réaction en changeant le groupement partant présent sur le composé

allylique.93 Cette fois ci, la réaction s’effectue avec des dérivés allyliques du type tri-

éthylallylgermane et permet globalement une augmentation des rendements (compris entre 38

et 80%) ainsi qu’une baisse de la température réactionnelle (Figure 2.8).

30


OMe

GeEt3Ph

OMe

Ph

SnCl4 (2,2 éq.)

CH2Cl2, 25 °C+

45 %(ortho/para = 1:4)

Figure 2.8 : Tri-éthylallylgermane pour la réaction d’allylation de Friedel-Crafts

L’attaque du composé aromatique sur le substrat allylique s’effectue préférentiellement sur

le carbone en α du groupement partant. Cependant, dans certains cas, et suivant la substitution

de la double liaison, il est possible d’observer une attaque sur le carbone en γ du groupement

partant (de 0 à 55%).

M. Kodomari et al. utilisent le suivant système : un acide de Lewis (ZnCl2) supporté par de

la silice et une base (K2CO3) supportée par de l’alumine, sont présents dans le milieu sans

induire d’interactions majeures l’un sur l’autre.94 Cela permet l’utilisation de chlorure d’allyle

comme produit de départ en évitant que des résidus générés au cours de la réaction

n’interviennent et diminuent la sélectivité. Ainsi, l’acide chlorhydrique formé lors de la

réaction est piégé par la base supportée, ce qu’empêche les réactions secondaires. Différentes

réactions de couplage de composés aromatiques avec différents chlorures d’allyles ont été

réalisées, le dérivé aromatique étant utilisé à la fois comme réactif et comme solvant (Figure

2.9).

Cl 30 °C

(solvant)

+

ZnCl2/SiO2 (1 éq.)K2CO3/Al2O3 (1 éq.)


Figure 2.9 : Système ZnCl2/SiO2 et K2CO3/Al2O3 pour la réaction d’allylation de Friedel-Crafts

Malgré une certaine efficacité, ce système ne permet pas d’éviter totalement la formation de

produits secondaires et les rendements GC sont compris entre 61 et 81%. Il faut noter que

l’attaque du noyau aromatique se fait toujours sur le carbone le moins substitué du composé

allylique.

Un essai réalisé sans K2CO3 conduit, en plus des sous-produits chlorés, aux produits de bis-

arylation, issus d’une seconde addition du composé aromatique sur la double liaison de la

chaine allylique et confirme bien l’avantage d’utiliser un système acido/basique.

31


D’autres résultats similaires ont aussi été obtenus en utilisant ZnCl2 imprégné sur une argile

telle que la montmorillonite K10.95

En 1997, un nouveau type d’acide de Lewis est testé pour la réaction d’allylation de Friedel-

Crafts. J. Ichihara décrit l’utilisation d’un promoteur à base de fluorure et bromure de plomb,

Pb3BrF5 avec des chlorures ou bromures d’allyles (Figure 2.10).96 Ici encore, le composé

aromatique est aussi utilisé comme solvant.

Cl 25 °C

Pb3BrF5 (0,5 éq.)

(solvant)

+

70%

Figure 2.10 : Allylation de Friedel-Crafts catalysée par Pb3BrF5

Le promoteur joue un double rôle : activer la réaction et piéger l’halogénure d’hydrogène

formé au cours de la réaction comme dans le cas des systèmes supportés. Les rendements sont

compris entre 45 et 99%, et on observe l’apparition de produits secondaires pouvant aller

jusqu’à 50%.

L’emploi de quantités stœchiométriques, voire plus, de promoteur constitue un inconvénient

indéniable des points de vue économique et environnemental. En effet, la formation de résidus

d’hydroxyde d’aluminium générés par le traitement de la manipulation dans le cas de

l’utilisation d’AlCl3 ou l’utilisation en grande quantité de métaux lourds comme le plomb et

l’étain posent de graves problèmes environnementaux.

De plus, la formation de produits secondaires, notamment par addition d’halogénure

d’hydrogène sur la double liaison demeure une importante limitation.

2.1.2. Les acides de Brönsted

Il a été montré que les acides protiques étaient peu adaptés aux réactions d’allylation de

Friedel-Crafts, du fait des réactions secondaires que le milieu protique engendre, comme des

additions sur la double liaison, ou encore des réactions d’isomérisation ou de polymérisation.85a

Seuls les travaux réalisés par M. Mahindaratne et al. contredisent ces premières

constatations.97 Mettant en jeu 1,2 équivalent d’acide p-toluènesulfonique avec du chlorure de

cinnamyle ou de crotyle et utilisant le toluène comme réactif et solvant, les auteurs parviennent

32


à obtenir les produits de couplage avec des rendements compris entre 67 et 98% (Figure 2.11).

Ph

25 °C

TsOH (1,2 éq.)+ Ph Cl

10 éq. 1 éq. 98%(ortho/para = 1:2)

Figure 2.11 : Allylation de Friedel-Crafts avec un acide protique

Dans les années 90, avec l’essor des techniques de catalyse sur support solide, des travaux

ont été réalisés sur l’emploi d’argile pour les réactions d’alkylation et d’allylation de Friedel-

Crafts.98 En 1993, P. H. Espeel et al. décrivent l’emploi de zéolithes de type HUSY 26,

composé minéral voisin des argiles, comme promoteur faisant intervenir des alcools allyliques

(Figure 2.12).99

OHZéolithe

150 °C

(solvant)

+

45%conv. = 80%

Figure 2.12 : Réaction d’allylation de Friedel-Crafts avec des zéolithes

Il est le premier à utiliser avec succès des supports solides protiques pour ces types de

couplages. Les rendements sont inférieurs à 50% avec des taux de conversion proches des 80%.

Ce système permet d’éviter les réactions secondaires que l’on obtient généralement lorsque l’on

emploie des acides protiques en phase homogène.

En 1994, puis en 1999, K. Smith et al. rapportent l’utilisation des argiles K10, ce qui permet

d’obtenir de meilleurs rendements par catalyse hétérogène (Figure 2.13).100

OMe OMe

C5H11

110 °C+ C5H11 OH

K10

(solvant) 92%(ortho/para = 1:1)

Figure 2.13 : Réaction d’allylation de Friedel-Crafts catalysée par l’argile K10

La sélectivité ortho/para est de l’ordre de 1:1 pour le cas présenté, sinon, le composé para

33


est toujours le composé majoritaire. Les effets stériques dus au substituant présent sur le

substrat allylique semblent diriger l’attaque du groupement aromatique. L’attaque du cycle

aromatique s’effectue toujours sur le carbone le moins substitué de la chaine allylique en α ou γ

de la fonction alcool. Les auteurs observent une isomérisation lorsque l’alcool est secondaire.

N. N. Karade et al. reprennent et complètent ces travaux sur l’argile K10 avec plusieurs

dérivés aromatiques substitués en présence d’esters allyliques (Figure 2.14).101 Les rendements

varient entre 74 et 88% avec une forte sélectivité pour le composé para (lorsque le composé

aromatique est monosubstitué), celle-ci pouvant atteindre jusqu’à 80%.

OMe

OAcPh

OMe

Ph

Dioxane, Reflux+

K10

(solvant) 81%(ortho/para = 1:3)

Figure 2.14 : Optimisation de la réaction d’allylation de Friedel-Crafts avec l’argile K10

Que ce soit dans le cas de promoteur acide de Lewis ou acide de Brönsted, l’utilisation de

grande quantité, supérieure ou égale à un équivalent, n’est pas une solution à long terme. La

chimie moderne s’efforce aujourd’hui de diminuer les quantités de réactifs afin d’obtenir une

chimie plus « propre » selon les principes d’une « chimie verte ».

Dans la prochaine partie, nous allons présenter les dernières avancées sur la réaction

d’allylation de Friedel-Crafts lorsque celle-ci est catalysée, c'est-à-dire lorsque le promoteur est

utilisé en faible quantité, généralement égale ou inférieure à 10% molaire.

2.2. Allylation de Friedel-Crafts catalysée

Il a été montré ces dernières années que des acides de Lewis, ainsi que les acides de

Brönsted, peuvent être utilisés en faibles quantités afin d’obtenir des composés de couplage

issus de la réaction d’allylation de Friedel-Crafts.

2.2.1. Les acides de Brönsted

Il aura fallu attendre 2007 pour obtenir les premiers résultats intéressants avec ce type de

promoteur quand il est utilisé en faible quantité. J. Le Bras et J. Muzard utilisent des

34


« superacides » protiques tel l’acide triflique CF3SO3H (HOTf) à 5% molaire pour l’allylation

catalytique de Friedel-Crafts.102 L’allylation de divers substrats aromatiques a été décrite avec

des rendements compris entre 9 et 55%.

La réaction est régiospécifique par rapport au composé aromatique (100% de composé

para). Cepandant, suivant le substrat allylique, la réaction peut avoir lieu en α ou en γ de la

fonction alcool.

Dans les mêmes conditions, des résultats similaires ont aussi été obtenus avec l’acide p-

toluènesulfonique.102 A notre connaissance, ce sont les seules utilisations d’acide protique

comme catalyseur référencées jusqu’à présent pour ce type de réactions.

2.2.2. Les métaux et complexes organométalliques

En 1999, H. J. Lim et al. montrent l’efficacité de la poudre d’indium de 1 - 10% molaire

comme catalyseur pour les réactions d’allylation de Friedel-Crafts. Les auteurs utilisent comme

substrat de départ des chlorures d’allyle et obtiennent des rendements compris entre 38 et

90%.103 La réaction de couplage entre le toluène et le chlorure de crotyle, qui donne un

rendement de 75%, est présentée dans la Figure 2.15.

L’ajout de carbonate de calcium à 0,4 équivalent en présence de tamis moléculaire (4 Å)

limite les réactions secondaires en piégeant l’acide chloridrique formé. Le carbonate de calcium

piège le HCl formé tandis que le tamis moléculaire piège les molécules d’eau résultantes.

Cl

In (10 mol%)CaCO3(40 mol%)

80 °C+

10 éq. 1 éq. 75%(ortho/para = 1:1)

Figure 2.15 : Allylation de Friedel-Crafts avec l’indium (0)

Effectué en 1996 par I. Shimizu et al., puis en 1997 par A. Malkov et al., les auteurs

comparent l’activité catalytique de complexes du molybdène (II) utilisés entre 2 et 10%

molaire.104 Les meilleurs résultats sont obtenus avec le bromure de tétra-carbonyle de

molybdène (II) et le (acac)2Mo(SbF6)2 (Figure 2.16).

35


OAcPh

OMe OMe

Ph

[Mo(CO)4Br2]2(5 mol%)

+CH2Cl2, 25 °Csans solvant

68%

Figure 2.16 : Allylation de Friedel-Crafts catalysée par [Mo(CO)4Br2]2

Les rendements sont compris entre 58 et 90%. La réaction est régiosélective, seuls les

composés para sont obtenus lorsque le composé aromatique est monosubstitué et l’attaque

s’effectue exclusivement sur le carbone en α de la fonction acétate.

Des complexes à base de molybdène (IV), notamment (acac)2Mo(SbF6)2 et (acac)2Mo(OTf)2

ont aussi été étudiés et permettent d’obtenir les composés de couplage avec des rendements

similaires.105

Toujours en 1997, Y. Nishibayashi et al. utilisent un complexe à base de ruthénium (II), le

[(Cp*)RuCl(i-PrS)2Ru(OH2)(Cp*)]OTf, afin de catalyser ces réactions et obtiennent les

composés de couplage avec des rendements compris entre 11 et 99% (Figure 2.17).106

OHPh

OMe OMe

Ph

[(Cp*)RuCl(i-PrS)2Ru(OH2)(Cp*)]OTf (1 mol%)

140 °Csans solvant

+

5 éq. 1 éq. 59%(ortho/para = 1:7)

Figure 2.17 : Allylation de Friedel-Crafts catalysée par un complexe à base de ruthénium (II)

Un travail similaire avec le même catalyseur a été repris dans les années 2004 par G.

Onodera et al. avec résultats comparables.107

Quelques années après, N. Tsukada et al. utilisent un catalyseur de rhodium (I) et obtiennent

les composés de couplage issus de la réaction avec des tosylates avec des rendements compris

entre 45 et 80%. (Figure 2.18).108

36


OTsRhPF6 (5 mol%)

PhCH3, 0 °C+

1 éq. 1 éq.45%

Figure 2.18 : Allylation de Friedel-Crafts catalysée par un complexe du rhodium (I)

La réaction est régiospécifique. Lorsque le composé aromatique est monosubstitué, seul le

produit para allylé est obtenu. Dans tous les cas, un seul isomère d’allylation est obtenu.

En 2006, un complexe à base de ruthénium, le [Ru(Cp*)(DMF)2η3-PhCHCHCH2](PF6)2, est

étudié comme catalyseur pour la réaction d’allylation à partir de carbonates d’allyle avec des

rendements compris entre 73 et 100% (Figure 2.19).109

[Ru(Cp*)(DMF)2-η3PhCHCHCH2](PF6)2(1 mol%)

OBoc

Ph

OMe OMe

PhCH3CN, Reflux

3 éq.

+

1 éq. 100%(o/m/p = 3:1:45)

Figure 2.19 : Réaction catalysée par un complexe du ruthénium (IV)

L’attaque s’effectue régiosélectivement sur le carbone en γ de la fonction carbonate.

Ces différents complexes organométalliques de métaux de transition permettent, de façon

catalytique, les réactions d’allylation de Friedel-Crafts. Cependant, la complexité des

catalyseurs ainsi que le fait qu’ils ne soient pas commerciaux met un réel frein à leur utilisation

généralisée.

2.2.3. Les acides de Lewis

Les acides de Lewis sont particulièrement efficaces pour la réaction d’allylation de Friedel-

Crafts. Jusqu’en 1995, ce type de promoteur était utilisé en quantité équimolaire, voire plus.

Depuis, avec les progrès de la catalyse, les premières réactions d’allylation de Friedel-Crafts

avec des acides de Lewis comme catalyseur ont été décrites.110

C’est donc en 1995 que J. B. Baruah et al. décrivent pour la première fois une réaction

catalytique d’allylation de Friedel-Crafts catalysée par l’association de perchlorate de cuivre

(II) et de la poudre de cuivre (Figure 2.20).111

37


OMe

Cl

OMeCu/Cu(ClO4)2

(0,5 éq.)

Et2O, 25 °C+

1 éq. 1 éq.38%

Figure 2.20 : Réaction catalysée par Cu/Cu(ClO4)2

Seul l’isomère ortho est obtenu avec un rendement de 38%. Un seul substrat est décrit et la

quantité de perchlorate de cuivre (II) est utilisée en quantité importante de 50% molaire.

J. H. Li et al. ont décrit l’utilisation à 10% molaire de Ce2(SO4)3 pour des réactions entre le

benzène ou le 1,4-diméthoxybenzène et le but-2-én-1-ol avec des rendements compris entre 81

et 99 % (Figure 2.21).112

OH

Ce2(SO4)3 (10 mol%)

125 °C

(solvant)

+81%

Figure 2.21 : Réaction avec Ce2(SO4)3 comme catalyseur pour l’allylation de Friedel-Crafts

En 2007 le chlorure d’indium (III) a été utilisé à 10% molaire comme catalyseur,113

toutefois, seulement deux bromures d’allyle et un composé aromatique ont été testés, avec des

rendements de 82 et 89% (Figure 2.22).

BrInCl3 (10 mol%)

CH2Cl2, 25 °C+

4 éq. 1 éq.

89%

Figure 2.22 : Allylation de Friedel-Crafts catalysée par le chlorure d’indium (III)

Des résultats intéressants lors d’allylations intramoléculaires ont été obtenus avec les

travaux de R. Hayashi et G. R. Cook (Figure 2.23).114

38


Br

O

O

R O

O

R

InCl3 (10 mol%)

CH2Cl2, 25 °CEtO

EtO EtO

EtO

80-100% Figure 2.23 : Cyclisation intramoléculaire catalysée par du chlorure d’indium (III)

W. Rao et al. utilisent du chlorure d’or (III) à 5% molaire avec des alcools allyliques (Figure

2.24), dans une réaction régiospécifique.

OMeOH

Br

Br

Br

Br OMe

AuCl3 (5 mol%)

CH2Cl2, 25 °C+

1,2 éq. 1 éq. 93%

Figure 2.24 : Allylation de Friedel-Crafts catalysée par le chlorure d’or (III)

T. Tsuchimoto et al.115 utilisent différents triflates métalliques (Sc(OTf)3, Sm(OTf)3,

Y(OTf)3, Nd(OTf)3, Yb(OTf)3) comme catalyseurs. Parmi ces triflates métalliques, le triflate de

scandium (III) a permis d’obtenir de bons résultats de couplage. Toutefois, les expériences

d’allylation ont été décrites seulement avec du benzène en présence d’alcools allyliques, avec

10% molaire de catalyseur (Figure 2.25).

Reflux

Sc(OTf)3 (10 mol%)

(solvant)

OH+

48% Figure 2.25 : Allylation de Friedel-Crafts catalysée par le triflate de scandium (III)

Les rendements sont compris entre 48 et 95%.

En 2002, I. Shiina et al. décrivent l’allylation du toluène et de l’anisole grâce à l’utilisation

de triflates métalliques tels Cl2Si(OTf)2 et Hf(OTf)4 dans le cas particulier d’alcools allyliques

silylés avec des rendements compris entre 50 et 88% et une sélectivité ortho/para proche de 1

(Figure 2.26).116

39


50 °C

Hf(OTf)4 (10 mol%)

(solvant)

+ n-Pr OTMS

n-Pr


Figure 2.26 : Allylation de Friedel-Crafts catalysée par le triflate de hafnium (IV)

Dans les années 2007, J. Zhang et al. ont décrit l’utilisation de triflate d’indium (III) à 10%

molaire comme catalyseur avec un seul substrat allylique particulier, le 3,4-dichloro-5-

hydroxyfuran-2(5H)-one et avec seulement deux composés aromatiques particuliers (Figure

2.27).117

O OHO

Cl ClMeO

OMe

OMe MeO

OMe

OMe

OCl

Cl

O

In(OTf)3 (10 mol%)

+ CH2Cl2, Reflux

1 éq. 1 éq. 100% Figure 2.27 : Allylation de Friedel-Crafts catalysée par le triflate d’indium (III)

Les conversions en 3,4-dichloro-5-hydroxyfuran-2(5H)-one sont comprises entre 23 et 100%

suivant la quantité de catalyseur utilisée. Cette réaction a aussi été réalisée avec 10% molaire de

H2SO4.

Dans notre laboratoire, J. Ricci et al. ont décrit l’utilisation du triflimidure de zinc à 1%

molaire comme catalyseur pour la réaction de couplage de Friedel-Crafts entre l’anisole et

l’acétate de prényle avec un rendement de 93% avec un rapport ortho/para de 2,8 : 1 (Figure

2.28).15a

OAc

OMe OMe

Zn(NTf2)2 (1 mol%)

100 °C+

10 éq. 1 éq. 93%ortho/para = 2,8 : 1

Figure 2.28 : Allylation de Friedel-Crafts catalysée par le triflimidure de zinc

En 2010 un travail similaire a été fait par M. Niggemann et al. avec l’utilisation de

Ca(NTf2)2 à 5% molaire.118

Les avancées réalisées jusque-là pour cette réaction, en particulier avec les triflates

40


métalliques, ouvrent de bonnes perspectives quant à l’utilisation de ces « superacides » de

Lewis comme catalyseurs pour l’allylation de Friedel-Crafts. Cependant, les études décrites

avec ces catalyseurs restent assez spécifiques d’un type de substrat allylique ou d’un dérivé

aromatique particulier, et ne permettent pas une généralisation de la méthode.

L’objectif de ce travail de thèse est d’effectuer des recherches avec plusieurs catalyseurs de

type triflates ou triflimidures métalliques afin d’optimiser cette réaction et trouver une méthode

efficace, sélective et avec de faibles taux catalytiques, plus respectueuse de l’environnement,

applicable à de nombreux dérivés allyliques et à des substrats aromatiques variés.

2.3. Allylation de Friedel-Crafts à partir d’hétéroarènes et d'acétates allyliques

La mise au point d’une méthode catalytique pour la réaction d’allylation de Friedel-Crafts, à

partir d'acétates d’allyliques et de substrats aromatiques, à l'aide de triflates et triflimidures

métalliques, a constitué l’un des principaux objectifs du travail de thèse de J. Ricci.119 Dans ce

cadre, la stratégie a été développée dans le cas de dérivés benzèniques uniquement. Il nous a

donc semblé intéressant d'étendre la méthode à des substrats de type hétéroaromatiques. C'est

l'objet de la première partie de ce chapitre. Dans un second temps, nous avons souhaité

comparer la réactivité des acétates d’allyliques à celle des diènes 1,3-conjugués, et nous avons

entrepris l'étude de la réaction de couplage entre l’anisole et l’isoprène. Les résultats observés

sont rapportés dans la seconde partie de ce chapitre.

2.3.1. Introduction

Les hétérocycles constituent une classe de produits très importants dans le secteur de la

chimie fine et de la synthèse. Les produits pharmaceutiques les plus importants sont, en effet,

des hétérocycles essentiellement azotés mais aussi oxygénés,120 et le secteur de la parfumerie

est très riche en composés hétérocycliques principalement oxygénés.121

Bien que cette classe de produits concerne la plupart des secteurs de la chimie organique, les

méthodes de synthèse restent compliquées et mettent en jeu un nombre d’étapes important

avant d’atteindre une molécule cible. Il faut aussi noter que les hétérocycles comme le furane,

le thiophène ou le pyrrole possèdent des réactivités différentes, ce qui nécessite de mettre en

41


place des méthodes synthétiques adaptées.

Il nous a alors semblé intéressant, dans ce contexte, de rechercher une méthode d’allylation

applicable à plusieurs substrats hétéroaromatiques, de manière à obtenir une série de produits

intermédiaires fonctionnalisés. Nous avons alors choisi une réaction modèle, entre le furane et

l’acétate de prényle, et nous avons testé différents catalyseurs de type triflates ou triflimidures

métalliques. Nous avons ensuite optimisé les différents paramètres de la réaction, puis tenté de

la généraliser à d’autres hétérocycles oxygénés (dérivés du furane), azotés (dérivés du pyrrole)

ou soufrés (dérivés du thiophène).

2.3.2. Réaction d’allylation de Friedel-Crafts avec des molécules hétéroaromatiques : rappel

bibliographique

La littérature présente peu d’exemples d’allylation à partir d’hétérocycles. A cela, deux

raisons : la complexité de ces réactions où le produit de mono-allylation attendu est souvent

accompagné de plusieurs sous-produits de bis-allylation ou bis-arylation, ainsi que les réactions

de polymérisation induites par la nature même des substrats (surtout des dérivés du furane et du

thiophène).

Au début des années 50, H. Pines et al.122 décrivent la première réaction d’allylation d’un

composé hétéroaromatique (Figure 2.29). La condensation entre 3 équivalents de thiophène et 1

équivalent d’isoprène, en présence d’une quantité catalytique de H3PO4 (0,6 équivalent), à 30

°C, a permis d’isoler le produit mono-allylé en position 2, avec 57% de rendement,

accompagné de 7% de produit bis-allylé.

S+

S

H3PO4 (0,6 éq.)

30 °C

3 éq. 1 éq. 57%

S7%

+

Figure 2.29 : Allylation du thiophène décrite par H. Pines et al.

En 1983, S. Halazy et al.123 ont rapporté l’allylation du furane à partir d’un bromure d’allyle

sélénié (Figure 2.30). La réaction a été réalisée en présence d’une quantité sur-stœchiométrique

d’AgClO4 (1,4 éq.) et de CaCO3 (3 éq.), à basse température, dans le nitrométhane, et a conduit

42


au furane mono-allylé avec 62% rendement.

O

SePhBr+

OSePh

AgClO4 (1,4 éq.)

CH3NO2-15 °C

CaCO3 (3 éq.)

62%2 éq 1 éq Figure 2.30 : Allylation du furane décrite par S. Halazy et al.

En 2002, J. S. Yadav et al.124 ont montré l’efficacité de la poudre de zinc, utilisée en excès

(2 équivalents), comme promoteur pour la réaction d’allylation de Barbier, à partir des dérivés

du pyrrole (Figure 2.31). La réaction entre le pyrrole et le bromure de prényle a conduit aux

dérivés mono-allylés en position 2 et 3, dans un ratio respectivement de 1:7, avec un rendement

global de 80%. Dans cette étude, les auteurs ont montré que l’attaque se fait sélectivement sur

la position 3 du pyrrole, à la différence des dérivés du furane et du thiophène qui sont

sélectivement allylés en position 2.

NH Br

+NH

Zn (2 éq.)

THF25 °C

70%1 éq. 2 éq.

NH

+

10% Figure 2.31 : Allylation du pyrrole décrite par J. S. Yadav et al.

En 2004, G. Onodera et al. 107 ont utilisé un complexe organométallique à base de ruthénium

(II) pour opérer une réaction de condensation avec le furane et des dérivés d’alcools allyliques

(Figure 2.32). Le catalyseur a été utilisé en quantité catalytique (5% molaire). Avec l’alcool

cinnamique, le furane a été sélectivement allylé en position 2, et l’attaque s’est faite

majoritairement en α de l’alcool cinnamique.

[(η5-C5Me5RuSiPr)2Cl]OTf H2O

Ph OHO

+O

Ph

OPh

+(5 mol%)

PhMe100 °C 77% 3%100 éq. 1 éq.

αγ

β

Figure 2.32 : Allylation du furane décrite par G. Onodera et al. α et γ

J. Le Bras et al.102 en 2007 (Figure 2.33) ont utilisé une catalyse acide avec 5 mol% d’acide

43


para-toluènesulfonique. A partir du 2-méthylfurane et de l’alcool cinnamique, ils ont observé la

formation de 2 isomères allylés sur la position 5 de l’hétérocycle (rapport isomérique de 3:1),

résultant des 2 attaques possibles sur l’alcool cinnamique, avec un rendement global de 71%.

Ph OHO

+O

Ph

OPh

+50 °C

53% 18%5 éq. 1 éq.

TsOH (5 mol%)

Figure 2.33 : Allylation du 2-méthylfurane décrite par J. Le Bras et al.

Une publication récente de T. T. Hung et al.125 ont rapporté que K[AuCl4], utilisé en

quantité catalytique (5 mol%), permet l’allylation du furane par un éther silylé allylique et

propargylique (Figure 2.34). La réaction s’est faite sélectivement sur le carbone en γ du motif

silylé-allylique, conduisant à 2 isomères géométriques Z/E du furane mono-allylé en position 2,

avec un rendement de 32%.

αγ

βO+ O

40 °C32 %

5 éq. 1 éq.

K[AuCl4] (5 mol%)OTMS

PhCH2Cl2 / MeCN

Ph(Z:E = 3:1)

Figure 2.34 : Allylation du furane décrite par T. T. Hung et al.

Les acides boroniques,126 les complexes de molybdenum,127 de palladium,128 du scandium129

et d’or130 ont été aussi utilisés comme catalyseurs pour les réactions de Friedel-Crafts entre des

dérivés allyliques et des hétéroarenes.

2.3.3. Résultats et discussion

Le laboratoire ayant une récente expertise sur les triflates et triflimidures métalliques,14,67 il

nous a semblé intéressant d’examiner l’activité de ce type de catalyseurs pour la réaction

d’allylation de Friedel-Crafts sur des hétérocycles et des acétates allyliques (Figure 2.35). Une

étude préliminaire de la réaction a donc été entreprise afin de mettre au point les conditions

opératoires à partir d’une réaction modèle.

44


X+

R1OAcR2

X

R1catalyseurR2

X = O, S, N

- AcOH

Figure 2.35 : Allylation de Friedel-Crafts sur des hétérocycles

2.3.3.1. Réaction modèle : condensation du furane avec l’acétate de prényle

Les tests préliminaires ont été réalisés à partir de la réaction de condensation du furane avec

l’acétate du prényle (Figure 2.36). Les premiers essais ont été réalisés avec 10 équivalents de

furane et 1 équivalent d’acétate de prényle, en présence de 5% molaire de catalyseur, sans

solvant, à température ambiante. Les catalyseurs utilisés, de type triflates et triflimidures

métalliques, sont commerciaux, ou synthétisés par voie électrochimique11 ou par voie

oxydante12 selon des procédés mis au point antérieurement au laboratoire. Les résultats obtenus

sont regroupés dans le Tableau 2.1.

O OAc O+

1 2 3O

+

4

catalyseur (5 mol%)

25 °C- AcOH

10 éq. 1 éq. Figure 2.36 : Réaction modèle.

Tableau 2.1 : Allylation du furane avec l’acétate de prényle : influence de l’activité de divers catalyseurs

Entrée Catalyseur Temps (h)

Conversion (%)

Produit mono-allylé

(3)

Produit bis-allylé

(4)

Sélectivité 3:4

Rendement totald

3 + 4

1 Al(OTf)3a 2 100% 79% 2% 40:1 81%

2 Bi(OTf)3a 1 100% 71% 11% 7:1 82%

3 In(OTf)3a 3 100% 67% 8% 9:1 75%

4 Ti(OTf)4b 24 70% 50% 8% 6:1 58%

5 Sn(OTf)4c 24 70% 46% 6% 8:1 52%

6 AgOTf a 24 70% 37% 14% 3:1 51%

7 Co(OTf)3b 24 70% 36% 5% 7:1 41%

8 Zn(OTf)2a 24 50% 30% 7% 4:1 37%

45


9 Sm(OTf)3a 24 15% < 5% - - < 5%

10 Sn(NTf2)4c 24 100% 61% 10% 6,1:1 71%

a) Catalyseur commercial b) Catalyseur synthétisé par voie électrochimique c) Catalyseur synthétisé par voie oxydative d) Rendement calculé par GC avec un étalon interne (nonane)

La réaction est suivie par chromatographie en phase gazeuse. Elle est arrêtée après

conversion totale de l’acétate de prényle ou bien après un maximum de 24 h de réaction. Les

rendements et la sélectivité en produits mono-allylés sont déterminés par GC. Les réactions

sont effectuées à 25 °C.

Al(OTf)3, Bi(OTf)3 et In(OTf)3 ont fourni les meilleurs résultats (entrées 1-3) en permettant

la synthèse du furane allylé uniquement en position 2 (données spectrales comparées à celles de

la littérature), avec des rendements allant de 67% à 79%. Al(OTf)3 a conduit au produit mono-

allylé 3 avec une excellente sélectivité de 40:1. Par ailleurs, les triflates d'aluminium, d’indium

et de bismuth présentent une cinétique assez rapide, puisqu’il faut seulement 1 à 3 heures de

réaction pour observer la disparition complète de l’acétate de prényle, qui est le réactif limitant.

Dans tous les autres cas, la conversion de ce dernier n’est pas totale après 24 h de réaction.

Bi(OTf)3, bien que permettant la réaction d’allylation en seulement 1 h, et présentant un

rendement global de 82%, montre une sélectivité en produit mono-allylé/bis-allylé de 7:1, ce

qui est inférieur à ce qui a été observé avec Al(OTf)3. En effet, Bi(OTf)3 favorise la formation

de produits de bis-allylation et aussi la polymérisation du furane.

Ti(OTf)4, Sn(OTf)4, AgOTf, Co(OTf)3 et Zn(OTf)2 ont conduit au produit d’allylation avec

des rendements moyens (entrées 4-8), alors que Sm(OTf)3 n’a pas permis la réaction (entrée 9).

Sn(NTf2)4 a conduit aux produits mono-allylés avec un rendement global de 71% et une

sélectivité de 6:1 (entrée 10).

Ti(NTf2)4, Bi(NTf2)3, Fe(NTf2)2, Zn(NTf2)2, Al(NTf2)3, In(NTf2)3 et Ni(NTf2)2 ne catalysent

pas la réaction et tous les produits de départs sont récupérés après 24 heures.

En conséquence, nous avons retenu Al(OTf)3 comme catalyseur pour la suite de nos essais,

puisqu’il présente les meilleurs résultats en termes de rendement et de sélectivité, et qu’il ne

favorise pas la réaction de polymérisation.

46


2.3.3.2. Réactivité du furane avec différents acétates allyliques

Nous avons ensuite étendu la réaction du furane à d’autres acétates allyliques. Nous avons

sélectionné différents substrats allyliques, regroupés Figure 2.37.

Ph OAc OAc

OAc

OAc

OAc

5 6

7

89

Figure 2.37 : Substrats allyliques testés.

Ces structures ont été testées dans les conditions de la réaction modèle avec 1 - 10 mol% de

Al(OTf)3. Les produits attendus résultent d’une attaque sur le carbone allylique (carbone α) ou

le carbone en γ ( Figure 2.38). Les résultats plus significatifs sont rassemblés dans le Tableau

2.2.

O+

O

R1

O

+

Al(OTf)3 (1-10 mol.%)

R2R2 R125 °CR1

R2

OAc

R1 = Ph, H, (CH2)2CHC(CH3)2, CH3R2 = H, CH3

1

Figure 2.38 : Extension de la réaction modèle à d’autres substrats allyliques.

Tableau 2.2 : Réaction modèle appliquée à d’autres substrats allyliques

Entrée Substrat allylique Rapport 1/acétate

Al(OTf)3 Temps Produits

Rendement (c’ : d’)

1

10:1

5 mol%

7 h 10a

O

Ph

OPh10b

63%

(10:1)

2

10:1

1 mol%

24 h 10a

O

Ph

OPh10b

44%

(10:1)

3

Ph OAc5

1:1

5 mol%

3 h

-

- a

47


4 OAc9

10:1

5 mol%

3 h Mélange de 4 isomères

(m/z = 204)b

10%

a) Polymérisation

b) Produits non caractérisés

Dans le cas de l’acétate de cinnamyle 5, la réaction conduit aux produits de mono-allylation

10a et 10b avec un rendement de 63%, après 7 h de réaction, (entrée 1) dans un ratio de 10:1.

L’utilisation de seulement 1% de Al(OTf)3 conduit à 44% des produits 10a + 10b avec un ratio

de 10 :1 (entrée 2).

Des résultats un peu plus complexes ont été obtenus dans le cas de l’acétate de géranyle 9

(entrée 4). L’analyse des produits formés, par GC-MS, a montré la présence de 4 isomères de

masse moléculaire m/z=204, dans un faible rendement de 10%, après 3 h de réaction dans les

conditions de la réaction modèle. L’analyse RMN n’a pas permis de déterminer leurs structures.

Dans le cas de l’acétate d’allyle 6, de butényle 7 et d’hexényle 8, la réaction ne marche pas,

même en faisant varier le ratio composé aromatique/substrat allylique ou en augmentant la

quantité de catalyseur. La principale réaction observée est une réaction de polymérisation.

2.3.3.3. Réaction de condensation entre le 2-méthylfurane et l’acétate de prényle

Nous avons ensuite entrepris l’étude de la réaction entre le 2-méthylfurane et l’acétate de

prényle (Figure 2.39). Différents paramètres ont été étudiés : la nature et la quantité de

catalyseur, le solvant, le ratio substrat aromatique/acétate allylique. Les catalyseurs testés sont

Al(OTf)3, Bi(OTf)3 et In(OTf)3, ceux qui ont donné les meilleurs résultats dans le cas du furane.

L’ajout d’un solvant, pourrait être susceptible de limiter la polymérisation. Il en est de même de

la variation du ratio substrat aromatique/acétate allylique. Les résultats sont regroupés dans le

Tableau 2.3.

O OOAc+

11 12

catalyseur

25 °C2

Figure 2.39 : Etude de la réaction entre le 2-méthylfurane et l’acétate de prényle.

48


Tableau 2.3 : Mise au point de la réaction entre le 2-méthylfurane et l’acétate de prényle

Entrée Rapport 11 : 2 Catalyseur Catalyseur

(mol%)

Solvant Concentration de l’acétate 2)

Temps (h)

Conversion (%)

Rendement 12a

1 10:1 Al(OTf)3 1 - 24 100% 12%

2 1:1 Al(OTf)3 1 CH2Cl2 (1 M)

3 100% 27%

3 1:1 Al(OTf)3 5 - 3 100% - b

4 1:1 Al(OTf)3 5 CH3NO2 (1 M)

24 100% <5%

5 1:1 Al(OTf)3 5 CH2Cl2 (1 M)

24 100% 18%

6 10:1 In(OTf)3 1 - 24 100% 20%

7 1:1 In(OTf)3 1 - 24 100% 17%

8 1:1 In(OTf)3 1 CH2Cl2 (1 M)

24 100% 10%

9 10:1 Bi(OTf)3 1 - 5 100% 18%

10 1:1 Bi(OTf)3 1 CH2Cl2 (1 M)

24 100% 15%

11 1:1 Bi(OTf)3 1 (CH2)2Cl2 (1 M)

24 100% 15%

12 1:1 Bi(OTf)3 1 CH3NO2 (1 M)

24 100% 13%

a) Rendements calculés par GC par rapport à un standard interne (nonane)

b) Polymérisation

Lorsque la réaction est réalisée avec 1 mol% de Al(OTf)3 et sans solvant (ratio 11:2=10:1),

le furane allylé est obtenu avec 12% de rendement après 24 h de réaction (entrée 1). La

conversion de l’acétate de prényle est incomplète dans ce cas. Dans CH2Cl2 (entrée 2), le

rendement en produit mono-allylé est porté à 27% après 3 h de réaction, puis chute à 7% après

6 h, mettant en évidence la dégradation du produit. En présence de 5 mol% de Al(OTf)3 et sans

solvant, la réaction de polymérisation est prédominante (entrée 4). Dans CH2Cl2, le produit

allylé est observé avec 18% de rendement GC alors que dans le CH3NO2, la réaction ne se fait

pas (entrées 4 et 5).

Dans le cas de In(OTf)3, les meilleurs résultats sont obtenus dans le cas de la réaction sans

solvant, pour un ratio 11:2 de 10:1 ou 1:1, avec respectivement 20 et 17% de rendement en

produit allylé (entrées 6 et 7).

En présence de Bi(OTf)3, la réaction, réalisée sans solvant pour un ratio 11:2 de 10:1, permet

49


la formation du produit attendu avec un rendement de 18%, après 5 h de réaction. Lorsque le

ratio est porté à 1:1, et que la réaction se fait dans un solvant organique, CH2Cl2, (CH2)2Cl2 ou

CH3NO2, le rendement varie de 13 à 15% après 24 h de réaction (entrées 10-12).

Alors que l’utilisation d’un solvant semble améliorer le rendement en produit mono-allylé

dans le cas de Al(OTf)3, c’est l’effet inverse qui est observé pour In(OTf)3 et Bi(OTf)3. Les

meilleurs résultats sont obtenus en présence de 1 mol% de Al(OTf)3, pour un ratio 11:2 de 1:1,

dans CH2Cl2, après 3 h de réaction, à température ambiante. Le rendement de 27% reste

cependant modeste. Cette réaction est donc soumise non seulement à la polymérisation de

l’acétate de prényle (voir chapitre 3), mais également à celle du produit allylé.

Il convient de noter que, par GC-SM, nous avons également observé la formation de 2-

méthylfuranes bis- et tris-allylés en faible proportion. Le 2-méthylfurane est plus réactif que le

furane, ce qui favorise la présence des espèces bis- ou tris-allylées, et de leurs isomères de

position.

La présence du groupement méthyle sur le furane influence négativement les rendements en

raison de la formation des différentes isomères mono-allylés. En effet ces isomères sont espèces

plus réactives et de conséquence encouragent la formation de produits bis- ou tris-allylés.

2.3.3.4 Réactivité entre différents hétéroarènes et l’acétate de prényle.

La Figure 2.40 présente les substrats hétéroaromatiques utilisés. Parmi les dérivés du furane,

nous avons testé des composés substitués par des groupes activants (15, 16, 17) ou désactivants

(13, 14). Nous avons également retenu des hétérocycles azotés (18, 19) et soufrés (20).

O

ON

N

O CHO

N

N

S

OOH

OO Si

13 14 15 16

17 18 19 20 Figure 2.40 : Choix des hétéroarènes.

Les premiers essais ont été réalisés dans des conditions équimolaires hétéroarène/substrat

50


allylique, en présence de 5 mol% de Al(OTf)3, sans solvant et à température ambiante. Si

nécessaire, le ratio hétéroarène/substrat allylique, ou la quantité de catalyseur ou encore la

température ont été modifiés. De même, certaines réactions ont été répétées en présence d’un

solvant.

Le furfuraldéhyde 13 et l'alcool furfurique 15 n’ont pas conduit au produit attendu. Dans ce

cas, la polymérisation est la seule réaction observée. Nous avons protégé l’aldéhyde du

furfuraldéhyde sous forme d’imine et obtenu le composé 14.131 Celui-ci a été mis en réaction,

mais a conduit aux mêmes conclusions que précédemment. Seule la réaction de polymérisation

a été observée.

La protection de l'alcool furfurique 15 sous forme d’éther de triméthylsilyle par l’utilisation

de HMDS et LiClO4132 a permis d’isoler le composé 16 avec 96% de rendement. Le suivi de la

réaction par GC montre que Al(OTf)3 entraine la déprotection du groupement –OTMS, suivie

de la polymérisation de l'alcool furfurique.

Les résultats obtenus dans le cas du composé 17 (Figure 2.41) sont décrits dans le Tableau

2.4.

+OAc

Al(OTf)3(5 mol%)

- AcOHO O+

17 2 21

Oproduits de bis-allylation

22 Figure 2.41 : Couplage entre le benzofurane et l’acétate de prényle.

Tableau 2.4 : Couplage entre le benzofurane et l’acétate de prényle

Entrée Rapport 17 : 2

Al(OTf)3 (mol%)

Solvant T (°C) Temps (h)

Conversion de 17 (%)

Rendement (21 : 22)

1 1:1 1 - 25 24 100% - a

2 1:1 5 - 0 6 100% 16% (1:7)

3 1:2 5 - 0 3 85% 19% (1:7)

4 1:2 5 CH2Cl2 (1M)

0 6 50% 30% (1:6)

a) Polymérisation

51


La réaction du benzofurane 17 avec l’acétate de prényle 2 a donné les résultats suivants : à

25 °C, on observe une polymérisation après 24 heures de réaction avec un rapport équimolaire

des produits de départ (entrée 1). Lorsque l’allylation a été effectuée à 0 °C (entrée 2) des

produits sont observés après 6 h de réaction : les benzofuranes mono- et bis-allylés, dans un

ratio respectivement de 1:7, avec un rendement global de 16% (entrée 2). La détermination des

structures a été faite par analyses GC et RMN. Dans les mêmes conditions, avec un ratio

héréroarène/acétate de prényle de 1:2, le rendement est porté à 19% après 3 h de réaction

(entrée 3). Enfin, des conditions identiques et l’emploi de CH2Cl2 conduisent à un rendement

global de 30% et un ratio de 1:6 en faveur des produits bis-allylés, après 6 h de réaction (entrée

4). Il faut noter que la conversion de l’hétéroarène, réactif limitant, n’est pas complète. Il est

cependant nécessaire d’arrêter la réaction après 50% de conversion afin de limiter la

polymérisation et la formation des produits poly-allylés. Le contrôle de la mono-allylation du

benzofurane reste difficile même en travaillant à basse température.

Nous avons cependant tenté d’appliquer la réaction à des hétérocycles aromatiques azotés.

Lors de l’allylation du N-méthylpyrrole 18, dans des conditions diverses un mélange de 3

composés non identifiés, probablement produits de décomposition, a été observé au GC.

Dans le cas du N-vinylimidazole 19, les essais réalisés sans solvant à température ambiante,

ou à 100 °C dans CH3NO2, conduisant à la récupération du composé 19 après 24 h de réaction,

sans laisser apparaître de nouveau produit par analyse par GC. L’acétate de prényle est, lui

aussi, récupéré en fin de réaction.

Dans le cas des hétérocycles azotés, les conclusions sont différentes à ce qui a été observé

pour les hétérocycles oxygénés. Les réactions effectuées dans les conditions utilisées pour la

réaction modèle n’ont pas permis d’observer la réaction de mono-allylation. On peut penser que

la présence du doublé libre de l’azote désactive le catalyseur.

Un dernier essai a été réalisé avec un hétérocycle soufré, le thiophène 20. Dans les

conditions classiques (équimolarité des substrats de départ, 5 mol% Al(OTf)3, sans solvant et à

température ambiante), l’analyse GC indique la conversion totale de l’acétate du prényle et la

formation de nombreux produits mono-, bis-, et tris-allylés, après 30 minutes de réaction. Les

mêmes résultats sont observés après 3 h de réaction, dans le CH2Cl2, pour un ratio

thiophène:acétate de prényle de 2:1. Il semble que le thiophène soit un substrat extrêmement

réactif, dans le cas de la catalyse par Al(OTf)3.

52


2.3.4. Conclusion

Dans le cas des substrats hétéroaromatique de type furane, le meilleur catalyseur semble être

Al(OTf)3, car il limite les réactions de polymérisation.

Les résultats obtenus ont montré qu’il n’était pas possible de réaliser sélectivement

l’allylation des dérivés du furane, des différents hétérocycles azotés ou du thiophène, dans les

conditions d’une catalyse par Al(OTf)3. Il semble, en effet, difficile de limiter la cinétique des

réactions compétitives, d’une part la polymérisation, et d’autre part les réactions de poly-

allylation. Ceci montre la complexité de cette réaction, portant sur des substrats facilement

polymérisables.

2.4. Allylation de Friedel-Crafts entre l'anisole et l'isoprène

2.4.1. Introduction

Il nous a semblé intéressant de comparer la réactivité des acétates allyliques avec celle des

diènes 1,3-conjugués, dans le cadre de la réaction d'allylation de Friedel-Crafts, catalysée par

des triflates ou triflimidures métalliques. Nous exposons, dans ce paragraphe, les premiers

résultats obtenus lors de la condensation entre l'anisole et l'isoprène, ces deux structures ayant

été choisies comme molécules modèles pour débuter nos essais.

L’utilisation d’un diène est une alternative intéressante dans le cadre d’une chimie plus

respectueuse de l’environnement en permettant une réaction avec une économie d’atome

maximale, limitant au maximum les déchets engendrés par la réaction (Figure 2.42).133

Toutefois, cette réaction reste difficile, en raison de la polymérisation facile des diènes

conjugués en milieu acide.

R

+

Acide de Lewis ou de Brönsted

R

R'R'

R, R' = Groupement alkyle ou autres Figure 2.42 : Réaction d’allylation de Friedel-Crafts à partir de composés 1,3-diéniques

53


2.4.2. Allylation de Friedel-Crafts entre des dérivés benzéniques et des diènes 1,3-conjugués :

rappel bibliographique

Dans la littérature, les études portant sur la réaction d’allylation de Friedel-Crafts à partir de

composés 1,3-diéniques, traitent, dans la majorité des cas, des dérivés phénoliques, dans le but

de synthétiser des molécules de type chromanes.134 Les quelques publications portant sur des

dérivés aromatiques non phénoliques, décrivent des rendements de couplage généralement

faibles. Nous ne rapporterons ici que la bibliographie relative aux couplages entre des diènes-

1,3 et les dérivés aromatiques non phénoliques (Figure 2.42).

Au début des années 1950, les premières expériences de condensation d’un composé

diénique, le butadiène, sur une gamme de composés aromatiques, ont été effectuées avec un

catalyseur de type acide de Brönsted, EtSO3H, en quantité catalytique (5% molaire).135

Cependant, le produit de couplage attendu 23 n’a pas été observé, le produit final de la réaction

étant le 1,3-diphénylbutane 24. Le produit attendu 23 a bien été formé dans une première étape,

mais cet intermédiaire réagit avec le benzène pour former le produit bis-arylé 24 (Figure 2.43).

En abaissant la température de la réaction, les auteurs ont néanmoins montré que la formation

des composés monoallylés de type 23 et de leurs isomères était favorisée (rendements moyens

de 20%).

+EtSO3H (5 mol%)

25 °Csans solvant

3 éq. 1 éq.23

24 Figure 2.43 : Allylation de Friedel-Crafts catalysée par EtSO3H

Plusieurs études ont été rapportées avec des acides forts comme l’acide phosphorique,136

l’acide fluorhydrique ou l’acide sulfurique,137 mais de nombreux problèmes de sélectivité

limitent la réaction et les rendements dépassent rarement les 30%.

En 1995, Cativiela C. et al. ont mis en avant l’utilisation d’argile en quantité équimolaire

associée avec des sels de Ce3+ ou autres métaux comme catalyseurs.138 Les rendements en

produits attendus ne dépassent pas 30% et le processus manque de sélectivité (Figure 2.44).

54


+Argile / Ce3+

CH2Cl2T = 20 °C

MeO MeO

+

MeO

9% 25% Figure 2.44 : Allylation de Friedel-Crafts catalysée par la montmorillonite K10 et des cations

métalliques

En 2003, l’équipe de Lomberget s’intéresse à l’addition de dérivés aromatiques sur les

diènes-1,3, lors d’une réaction intramoléculaire,139 en présence d'acides de Lewis. On peut

noter la différence de réactivité entre les acides de Lewis classiques comme l'éthérate de

trifluorure de bore qui nécessite un minimum de 6 équivalents afin d’être efficace, et des

catalyseurs comme le triflate de scandium, pour lequel une quantité de 0,2 équivalent est

suffisante. Les rendements obtenus dans les deux cas sont très bons et l’adduit d’allylation de

Friedel-Crafts est privilégié par rapport à une réaction de type Diels-Alder (Figure 2.45).

Catalyseur

MeO2C CO2Me MeO2C CO2Me

CatalyseurBF3·Et2O 1,5 équiv.BF3·Et2O 6 équiv.Sc(OTf)3 0,2 équiv.

Rendement0 %93 %96 %

Figure 2.45 : Allylation de Friedel-Crafts intramoléculaire catalysée par des acides de Lewis

2.4.3. Résultats et discussion

Nous nous sommes intéressés à l'efficacité des catalyseurs de type triflates et triflimidures

métalliques, dans le cadre de la réaction d'allylation de Friedel-Crafts, entre des substrats

aromatiques et des diènes conjugues-1,3. L'utilisation de ce type d'électrophile nous semble

particulièrement intéressante, dans la mesure où il ne se forme aucun sous-produit devant être

éliminé ou pouvant influencer le mécanisme de la réaction. Nous avons choisi de travailler à

partir d'une réaction modèle, entre l'anisole et l'isoprène. Différents catalyseurs ont été testés et

nous avons également étudié l'influence du rapport de molarité entre les substrats de départ,

ainsi que la possibilité de travailler avec ou sans solvant organique.

2.4.3.1 Réaction modèle : réaction de couplage entre l'anisole et l'isoprène

La Figure 2.46 montre les conditions que nous avons utilisées comme point de départ pour

l'étude de la réaction de couplage entre l'anisole 25 et l'isoprène 26 : ratio 25:26 = 10:1, 10

55


mol% de catalyseur, sans solvant, 25 °C. Les réactions sont suivies par GC et elles sont arrêtées

après conversion totale de l'isoprène. Les produits attendus sont représentés en Figure 2.47.

Dans ces conditions, nous avons observé des rendements compris entre 5 et 54%, en produit

mono-allylé 27a et 27b (déterminés par rapport au nonane pris comme témoin interne). Les

résultats obtenus sont discutés dans les paragraphes suivants.

O

+

O

25°C

catalyseur (10 mol%)

> 1 éq 1 éq

O

+

25 2627a

27b

Figure 2.46 : Réaction modèle.

Nous avons par ailleurs réalisé différents essais avec un ratio équimolaire entre l'anisole 25

et l'isoprène 26, de manière à faciliter la séparation entre l'anisole et les produits formés en fin

de réaction.

2.4.3.2 Influence du catalyseur

Cas de AgOTf, Al(OTf)3, Zn(OTf)2, Sn(OTf)4 , In(NTf2)3 et Ni(NTf2)2

Dans le cas de AgOTf, Al(OTf)3, Zn(OTf)2, Sn(OTf)4 , In(NTf2)3 et Ni(NTf2)2 nous pouvons

constater que le taux de conversion de l'anisole est très faible et n'excède pas les 5%. De même,

la conversion de l'isoprène n’est pas complète. Alors que Al(OTf)3 est un catalyseur efficace

pour la réaction appliquée aux hétéroarènes et aux acétates allyliques, il ne catalyse pas le

couplage de l'anisole et de l'isoprène.

Cas de TMSOTf

Le TMSOTf, très utilisé dans la littérature récente,140 a semblé être intéressant à évaluer

pour la catalyse de la réaction d'allylation pour des réactions de type Friedel-Crafts. Quel que

soit le ratio anisole/isoprène utilisé (2:1 ou 1:1 ou 1:10), la réaction conduit à une

polymérisation complète de l'isoprène après seulement 30 minutes.

Cas de Ti(OTf)4 et Cu(OTf)2

Dans le cadre des réactions de substitution électrophile de type Friedel-Crafts la littérature

56


fait référence au puissant pouvoir catalytique des sels et complexes de titane141 et cuivre.142

Nous avons testé le Ti(OTf)4, synthétisé par voie électrochimique, et le Cu(OTf)2 commercial,

dans le cadre de la réaction modèle. Les résultats obtenus pour ces deux catalyseurs sont

regroupés Tableau 2.6. Différents essais ont été réalisés en variant le ratio anisole/isoprène,

avec ou sans solvant. Chaque réaction est suivie par GC et stoppée après conversion totale de

l'isoprène.

Tableau 2.6 : Influence de Ti(OTf)4 et Cu(OTf)2 sur la réaction modèle (10 mol% de catalyseur, 25 °C)

Entrée Rapport 25 : 26

Catalyseur (10 mol%) Solvantc Temps

Rdt Prod. Monoallylésa

27a + 27b

Rapport para/orthob 27a : 27b

Produits bis-allylésa

Produits bis-arylésa

1 1/1 Ti(OTf)4 - 6 h 45% 3,1:1 10% -

2 1/1 Ti(OTf)4 CH3NO2 (0,2M)

24 h < 5% - - -

3 1/1 Cu(OTf)2 - 6 h 43% 3,7:1 22% -

4 1/1 Cu(OTf)2 CH3NO2 (0,2M)

24 h < 5% - - -

a) déterminé par GC par rapport à un standard interne (nonane) b) déterminé par GC et RMN c) Concentration molaire de l'isoprène dans le solvant organique

L'utilisation de Ti(OTf)4, sans solvant, pour un ratio anisole/isoprène 1:1, permet d'observer

la formation des produits mono-allylés (27a et 27b) avec 45% de rendement GC, après 6 h de

réaction (entrée 1). La quantité de produits bis-allylés est limitée à 10% et il n'y a pas de

produits de bis-arylation. Dans un solvant organique, CH2Cl2, (CH2)2Cl2 ou CH3NO2, la

cinétique de la réaction est considérablement ralentie et la conversion de l'isoprène est

pratiquement nulle après 24 h de réaction (entrée 2).

Le Cu(OTf)2 conduit à un rendement GC similaire de 43% en produits mono-allylés après 6

h de réaction, alors que la quantité de produits bis-allylés est plus importante et atteint 22%

(entrée 3). On n'observe pas de produits de bis-arylation. Lorsque la réaction est réalisée dans

un solvant organique, les conclusions sont identiques à ce qui a été observé dans le cas de

Ti(OTf)4.

Ces deux catalyseurs présentent donc des réactivités comparables, bien que la sélectivité en

produits mono-allylés, observée dans le cas de Cu(OTf)2, soit inférieure à celle décrite pour

Ti(OTf)4.

57


Cas de In(OTf)3

Nous avons souhaité étudier l'action de In(OTf)3 lorsque l'électrophile est un diène

conjugué-1,3, plus particulièrement dans le cas du couplage entre l'anisole et l'isoprène. Les

résultats sont rapportés dans le Tableau 2.7.

Tableau 2.7 : Influence de In(OTf)3 sur la réaction modèle (10 mol% de catalyseur, 25 °C)

Entrée Rapport 25 : 26 Solvantc Temps

Rdt prod. monoallylésa

27a + 27b


Produit bis-allylésa

Produit bis-arylésa

1 1:1 - 3 h 47% 3,6:1 26% -

2 2:1 - 3 h 36% 4,1:1 9% 14%

3 1:1 CH2Cl2 (0,2M)

6 h 21% 2,0:1 13%

4 1:1 CH2Cl2 (0,005M)

24 h - - - -

5 1:1 CH3NO2 (0,2M)

6 h 25% 3,2:1 12% -

6 2:1 CH3NO2 (0,2M)

6 h 20% 3,0:1 6% 9%

a) déterminé par GC par rapport à un standard interne (nonane) b) déterminé par GC et RMN c) Concentration molaire de l'isoprène dans le solvant organique

Lorsque la réaction est réalisée sans solvant et pour un ratio équimolaire anisole/isoprène,

les produits mono-allylés sont observés avec un rendement GC de 47%, après 3 heures de

réaction (entrée 1). Cependant, les produits bis-allylés sont présents en quantité importante

(rendement de 26%). Nous n'observons pas de produits bis-arylés. En présence d'un excès

d'anisole (ratio anisole/isoprène 2:1), et sans solvant, la formation de produits bis-arylés

augmente au détriment des produits de mono-allylation (entrée 2). Il est intéressant de

remarquer, que dans un solvant organique comme CH2Cl2 ou CH3NO2, la cinétique de la

réaction dépend de la dilution, plus particulièrement de la concentration du réactif limitant dans

le milieu (isoprène, entrées 3-6). Dans le cas d'une solution diluée, [isoprène] = 5 mM, la

réaction est très lente, et la conversion de l'isoprène peut être considérée comme nulle après 24

h (entrée 4). Dans un milieu plus concentré, [isoprène] = 0,2 M, la cinétique est ralentie par

rapport aux essais sans solvant et après 6 h de réaction, dans CH2Cl2 ou CH3NO2, quel que soit

le ratio anisole/isoprène, les produit mono-allylés sont observés avec un rendement GC compris

entre 20 et 25% avec une diminution de la quantité de produits bis-allylés. En conclusion,

l'emploi d'un ratio anisole/isoprène 1:1, en présence de 10% mol de In(OTf)3, sans solvant,

58


conduit aux résultats les plus satisfaisants. L'activité catalytique de In(OTf)3 peut être comparée

à celle de Cu(OTf)2 et Ti(OTf)4.

Cas de Bi(OTf)3

Les différents essais réalisés dans le cas de Bi(OTf)3 sont regroupés Tableau 2.8.

Tableau 2.8 : Influence de Bi(OTf)3 sur la réaction modèle (10 mol% de catalyseur, 25 °C)

Entrée Rapport 25 : 26 Solvantc Temps

Rdt Prod. monoallylésa

27a + 27b



Produit bis-arylésa

1 5/1 - 4 h 27% 4,5:1 - 50%

2 1/1 - 0,5 h 45% 4,2:1 24% 17%

3 1/10 - 6 h 35% 3,6:1 22% -

4 1/1 (CH2)2Cl2 24 h 40% 2,5:1 18% -

5 1/1 + 1 éq. de 24 après

4h (CH2)2Cl2 24 h 54% 3,3 :1 13% 5%

6 1/1 CH3NO2 24 h 46% 3,8 :1 20% -

a) déterminé par GC par rapport à un standard interne (nonane) b) déterminé par GC et RMN c) Concentration 0,2 M de l'isoprène dans le solvant organique

Lorsque la réaction est réalisée en présence d'un excès d'anisole et sans solvant (entrée 1),

c'est le produit bis-arylé qui est observé majoritairement. Lorsque l'anisole et l'isoprène sont

utilisés en quantité équimolaire, sans solvant, la vitesse de la réaction est très rapide et celle-ci

doit être stoppée après seulement 30 minutes (entrée 2) : le produit mono-allylé est alors

observé avec un rendement de 45%. Il est accompagné des produits bis-allylés (24%) ainsi que

des produits bis-arylés (17%). Enfin, si on utilise un large excès d'isoprène (ratio

anisole:isoprène 1:10), la cinétique de la réaction est plus lente (entrée 3) et après 6 heures de

réaction, seuls les produits de mono- et bis-allylation sont identifiés (respectivement 35% et

22%) sans trace de produits bis-arylés. Dans ce cas, une partie importante de l'isoprène

polymérise en présence de Bi(OTf)3. L'utilisation d'un solvant organique semble être une

alternative intéressante, afin de diluer le milieu et limiter la polymérisation. Les 3 essais

suivants (entrées 4-6) ont été réalisés dans le dichloroéthane ou le nitrométhane, pour une

concentration de 0.2 M en isoprène, et pour un ratio anisole:isoprène de 1:1. Dans ces

conditions, nous avons constaté que la vitesse de réaction diminue et la conversion totale de

59


l'isoprène est obtenue après 24 heures. Les rendements GC en produits mono-allylés varient

entre 40 et 54%. Les meilleurs résultats sont obtenus dans le dichloroéthane, lorsqu'on rajoute

un second équivalent d'isoprène après 4 h de réaction : le produit mono-allylé est observé avec

54% de rendement, avec un ratio 3,3 :1 en faveur de l'isomère para-allylé (entrée 5). En

conclusion, le Bi(OTf)3 s’est révélé comme le meilleur catalyseur que nous ayons testé. Il

présente une cinétique plus rapide que celle de In(OTf)3, et conduit à une meilleure sélectivité

en produits mono-allylés.

Cas de TfOH

Afin de comparer l'activité d'un catalyseur de type acide de Lewis à celle d'un acide de

Brönsted, nous avons réalisé différents essais avec l'acide triflique TfOH. Les résultats sont

regroupés Tableau 1.9.

Tableau 2.9 : Influence de TfOH sur la réaction modèle à 25°C

Entrée Catalyseur (mol%)

Rapport 25 : 26 Solvantc Temps

Rdt Prod. monoallylésa

27a + 27b



Produits bis-arylésa

1 10% 1/1 - 0,5 h -d -d -d -d

2 10% 1/1 CH2Cl2 (0,2M)

1 h 36% 3,2:1 15% -

3 1% 1/1 CH2Cl2 (0,2M)

6 h 45% 2,9:1 19% -

4 0,1% 1/1 CH2Cl2 (0,2M)

6 h < 5% - - -

a) déterminé par GC par rapport à un standard interne (nonane) b) déterminé par GC et RMN c) concentration molaire de l'isoprène dans le solvant organique d) polymérisation complète de l’isoprène

La réaction, réalisée sans solvant, avec 10 mol% de TfOH, en présence de quantités

équimolaires d'anisole et d'isoprène, conduit à la polymérisation complète du diène après

seulement 30 min (entrée 1). Dans le dichlorométhane, pour une concentration de 0.2 M de

l'isoprène, l'utilisation de 10 mol% de catalyseur permet d'observer la formation des produits

mono-allylés, avec un rendement GC de 36%, après 1 h de réaction (entrée 2). Ils sont

accompagnés de produits bis-allylés (Figure 2.48), avec un rendement de 15%. L'emploi d'une

quantité plus faible de catalyseur (1 mol%, entrée 3) ne modifie pas la sélectivité en produits

mono-allylés, mais entraine une augmentation de la quantité d'anisole mono- et bis-allylés

(respectivement 45% et 19% de rendements) après 6 h de réaction. Enfin, en présence de 0,1%

60


mol de TfOH, le couplage entre l'anisole et l'isoprène se fait uniquement à l'état de traces

(entrée 4). En conclusion, l'utilisation d'un solvant organique et d'une quantité modérée d'acide

triflique (1 mol%), permet de ralentir la cinétique des réactions, en particulier la polymérisation

de l'isoprène. L'activité catalytique de TfOH est comparable à celle de Ti(OTf)4, Cu(OTf)2 et

In(OTf)3, mais reste inférieure à celle de Bi(OTf)3.

2.4.3.3 Analyse du ratio anisole ortho-allylé / anisole para-allylé

Dans tous les essais que nous avons réalisés, nous avons constaté que l'allylation de l'anisole

se faisait majoritairement en para. Pour chacun des meilleurs essais réalisés avec Ti(OTf)4,

Cu(OTf)2, In(OTf)3, Bi(OTf)3 et TfOH, le ratio anisole para-allylé (27a) / ortho-allylé (27b)

est donné ci-dessous (Tableau 2.10).

Tableau 2.10 : Meilleurs essais obtenus pour la réaction de couplage entre l’anisole et l’isoprène

Catalyseur Ratio 25: 26 Solvant Temperature Temps

Rdt isomères mono-allylés

27a + 27b

Rapport para / ortho (27b : 27a)

Ti(OTf)4

(10 mol%) 1 : 1 - 25 °C 6 h 45% 3,1 : 1

Cu(OTf)2

(10 mol%) 1 : 1 - 25 °C 6 h 43% 3,7 : 1

In(OTf)3

(10 mol%) 1 : 1 - 25 °C 3 h 47% 3,6 : 1

Bi(OTf)3

(10 mol%) 1 : 1+1 (CH2)2Cl2 25 °C 24h 54% 3,3 : 1

TfOH

(1 mol%) 1 : 1 CH2Cl2 25 °C 6 h 45% 2,9 : 1

Ce résultat est en accord avec les résultats classiques attendus pour une réaction de Friedel-

Crafts, où l'isomère para-allylé est toujours majoritaire pour des raisons d'encombrement

stérique.143

61


2.4.3.4. Comparaison entre la réactivité de l’isoprène et celle de l’acétate de prényle

J. Ricci avait observé pendant ces études sur la réaction de Friedel-Crafts entre l’anisole et

l’acétate de prényle que en présence de 1 mol% de In(OTf)3 après 4 heures il avait obtenu les

produits mono-allylés avec un rendement de 94% et un rapport para/ortho de 3,5 : 1 (Figure

2.47).119

O

+

O

25°Csans solvant

In(OTf)3(1 mol%)

10 éq. 1 éq.

O

+

25 27a 27b

OAc

2

94%(para/ortho = 3,5:1)

Figure 2.47 : Réaction de Friedel-Crafts entre l’anisole et l’acétate de prényle catalysée par In(OTf)3

L’utilisation de l’isoprène au lieu de l’acétate de prényle porte à obtenir les mêmes produits

d’allylation mais les rendements sont plus faibles en raison de la facile dégradation de

l’isoprène en présence d’un catalyseur acide.

La Figure 2.48 regroupe les différents produits que nous pouvons obtenir soit dans le cas de

l’utilisation de l’isoprène soit avec l’acétate de prényle. Dans les deux cas, nous obtenons

toujours les mêmes produits.

62


O

+O

+

O O

O

+

produitsmono-allylés

produitsbis-allylés produits

bis-arylés

+ polymerés

O O O

ortho

para

cat.O

+OAc

isoprène

acétate de

prényle

25

25

26

2

27a

27b ...++

Figure 2.48 : Produits favorisés dans le cas de la réaction de couplage avec l’isoprène ou de

l’acétate de prényle

Les résultats expérimentaux indiquent que le mécanisme met en jeu un intermédiaire

carbocationique, dans le cas présent, un carbocation allylique fortement stabilisé.

Nous pouvons donc penser qu'il s'agit d'un point commun entre les réactions de Friedel-

Crafts mettant en jeu des acétates allyliques et des diènes 1,3-conjugués. Nous pouvons

schématiser cette observation sur la Figure 2.49.

ORR = H (28), Ac (2)

26

29a 29b

29

Acide de Lewis ou Brönsted

Acide de Lewis ou Brönsted

Figure 2.49 : Formation du carbocation allylique à partir de l’isoprène ou l’acétate de prényle

Il faut noter que les diènes 1,3-conjugués ne possèdent pas de groupements partants, ce qui

rend la réaction probablement plus difficile, par comparaison avec les acétates allyliques.

L'activation de l’électrophile par le catalyseur, peut se faire de différentes manières :

1) Formation d'une liaison de type organométallique avec le diène (30) : liaison η3;

63


2) Formation d'une liaison covalente avec le métal et apparition d'un carbocation (31) :

liaison η1;

3) Formation d'un carbocation (29), grâce à la présence d'un proton dans le milieu

réactionnel (ce proton peut être généré à partir d’eau présente dans la sphère de

coordination du métal, sous l'action du super-acide de Lewis).

La Figure 2.50 montre les différentes possibilités mécanistiques que le diène peut suivre, en

présence du catalyseur, dans le cadre d’une coordination organométallique, d'une activation par

un acide de Lewis ou d'un acide de Brönsted.

Nous reprendrons de façon plus détaillée l’étude mécanistique de ce type de réaction dans le

chapitre 3.

M(OTf)n

M(OTf)n

M(OTf)n

M(OTf)n

M(OTf)n + H2O M(OTf)nOH- + H+

26

30

31

29 Figure 2.50 : Probables mécanismes que le diène peut suivre en présence du catalyseur

2.4.4 Conclusion

L'ensemble des résultats obtenus a montré qu'il était très difficile de contrôler la réaction de

couplage ou de polymérisation de l'isoprène. L'utilisation d'un solvant organique permet de

diluer le milieu et de limiter partiellement cette réaction secondaire. Il semble également

judicieux d'ajouter l'isoprène le plus lentement possible, afin que celui-ci ne soit pas en excès,

de manière à diminuer la réaction de bis-allylation. Parmi les catalyseurs étudiés, TfOH,

Ti(OTf)4, Cu(OTf)2 et In(OTf)3 présentent une activité catalytique comparable, permettant la

formation des isomères mono-allylés avec un rendement variant de 43 à 47%, sans exclure la

formation des isomères bis-allylés. Par ailleurs, Ti(OTf)4, Cu(OTf)2 et In(OTf)3 présentent

l'avantage de pouvoir réaliser les réactions sans solvant selon les principes de « chimie verte ».

Les meilleurs résultats sont obtenus dans le cas de Bi(OTf)3 où le rendement GC en produits

64


mono-allylés atteint 54%. A l'exception de Cu(OTf)2, Bi(OTf)3 présente la meilleure sélectivité

en isomères mono-allylés.

65


CHAPITRE 3 Allylation de Friedel-Crafts de composés phénoliques

Dans la partie précédente, nous avons vu qu’il était possible d’obtenir des composés de

couplage entre un substrat hétéroaromatique (furane) ou benzènique (anisole) et un composé

allylique possédant un groupement partant (acétate d’allyle) ou non (isoprène), par action d’un

acide de Lewis type triflate ou triflimidure métallique.

Par ailleurs J. Ricci, dans sa thèse de doctorat,119 a également étudié la réaction d’allylation

de Friedel-Crafts à partir de divers substrats aromatiques, y compris des dérivés phénoliques.

Dans ce chapitre nous allons nous intéresser plus particulièrement à la réaction du couplage

entre des dérivés du phénol et des acétates d’allyles afin de compléter les travaux de J. Ricci et

d’apporter des informations en ce qui concerne le mécanisme réactionnel.

Lorsque la réaction d’allylation de Friedel-Crafts est appliquée au cas des substrats

phénoliques, on observe non seulement la formation des dérivés allylés en ortho et en para,

mais également l’apparition de composés bicycliques (Figure 3.1).

OH

OAc

OH

In(OTf)3 (1 mol%)

R1

+CH2Cl2 25 °C

R2R1

R2+

R1

O

ortho et para- AcOH

R2

R1

OR2

et/ou

Figure 3.1 : Réaction d’allylation de Friedel-Crafts appliquée au phénol

Ces types de composés sont très utilisés dans l’industrie pharmaceutique, notamment dans le

cas des tocophérols (classe des chromanes) comme par exemple les vitamines E ou K (Figure

3.2).

66


OH

O H H

O

O

Vitamine E

Vitamine K

3

Figure 3.2 : Structure des vitamines K et E

Dans un premier temps, une étude bibliographique est présentée portant sur les réactions

d’allylation de Friedel-Crafts réalisées à partir de substrats phénoliques, dans le cas où la

réaction de cyclisation intramoléculaire n’est pas observée.

Ensuite, sont exposés les cas où cette cyclisation intramoléculaire a effectivement lieu. Cette

différentiation s’effectue suivant la nature des promoteurs ou des conditions opératoires

utilisées lors de la synthèse.

A la suite de ces rappels bibliographiques, le travail que nous avons effectué sur l’allylation

de Friedel-Crafts appliquée aux dérivés phénoliques est présenté.

Dans la première partie de ce chapitre on observera la réactivité des substrats en présence

des triflates métalliques, en revanche la deuxième partie du chapitre sera dédiée à la discussion

sur les résultats obtenus par une catalyse acide.

Des informations sont également apportées pour mieux comprendre le mécanisme

réactionnel.

La méthode est ensuite appliquée pour la synthèse de la vitamine E, molécule à haute valeur

ajoutée.

3.1. Bibliographie : allylation de Friedel-Crafts appliquée aux dérivés du phénol,

réarrangement sigmatropique [1,3] et [3,3], cyclisation des doubles liaisons avec groupement

OH

3.1.1. Allylation de Friedel-Crafts non suivie de cyclisation intramoléculaire

Les composés phénoliques et les substrats allyliques peuvent subir des réactions de type

Friedel-Crafts en présence d’un promoteur de type acide de Brönsted, acide de Lewis ou bien

en présence d’une base. Plusieurs réactions type allylation de Friedel-Crafts avec des composés

phénoliques, sans être suivies de cyclisation intramoléculaire, sont décrites dans la littérature.

Peu d’exemples d’allylation de Friedel-Crafts sur les dérivés du phénol par des méthodes

67


utilisant un acide de Lewis en quantité stœchiométrique voire surstœchiométrique ont été

répertoriées dans la littérature.

3.1.1.1. Réactions non catalytiques

Certaines publications font état de l’utilisation d’une base forte afin d’obtenir les mêmes

types de composés allyliques de couplage.

Un travail datant de 1977 effectué par S. Yamada et al.144 rapporte l’utilisation d’un large

excès de sodium métallique, 4 équivalents, afin de permettre la condensation entre le phénol et

le 1-chloro-3,7-diméthylocta-2,6-diène ou le 1-chloro-3-méthylbut-2-ène avec un rendement de

90% (Figure 3.3).

OH

Cl

OHNa (4 éq.)

+Et2Oreflux

1 éq. 1 éq.90%

Figure 3.3 : Allylation catalysée par sodium métallique

Un travail analogue a été effectué en 1981 par G. D. Manners et R. Y. Wong.145 La

préparation de la molécule cible, le 2-(3,7-diméthylocta-2,6-diényl)-4-méthoxyphénol, est

effectuée par action du sodium métallique sur un chlorure d’allyle avec un rendement de 68%.

Dans les mêmes conditions S. Bouzbouz et B. Kirschelger.146 utilisent le 1-bromo-3-

méthylbut-2-ène et le para-méthoxyphénol et obtiennent exclusivement un composé

aromatique allylé en ortho de la fonction phénol.

Dans un autre travail effectué en 2006, les auteurs substituent le sodium métallique par de

l’hydrure de sodium et obtiennent des résultats identiques.147

Il faut noter que la difficulté d’utilisation du sodium métallique, sa dangerosité et la

possibilité de conduire à la formation de plusieurs sous produits, est un frein majeur pour le

développement de ce type de méthode au niveau des laboratoires et des industries.

Les méthodes utilisant des acides de Lewis semblent plus adaptées pour l’obtention de ces

composés aromatiques allylés de part la facilité de mise en œuvre des réactions. Cependant, une

seule est décrite dans la littérature faisant appel à des quantités surstœchiométriques de

promoteur.

En 1995, B. Baruah décrit la réaction entre des chlorures d’allyles et des dérivés du phénol

68


en présence de poudre de cuivre et de perchlorate de cuivre (II) en dans des conditions

rigoureusement anhydres et obtient les composés de couplage avec des rendements médiocres

(Figure 3.4).148

Cl

OH OH OH

Cu/Cu(ClO4)2 (1,1éq.)

50 %(a : b = 4:1)

Et2O reflux+

1 éq. 1 éq.

+a b

Figure 3.4 : Réaction catalysée par du cuivre en poudre et du perchlorate de cuivre (II)

La substitution en para ne s’effectue que lorsque les deux positions ortho sont occupées. La

réaction n’est pas régiospécifique et deux composés d’allylation sont alors obtenus.

Les méthodes décrites précédemment ne permettent pas l’obtention des produits d’allylation

de Friedel-Crafts de façon satisfaisante, car elles ne sont pas généralisables, peuvent être non

régiosélectives et conduire à des mélanges d’isomères ou bien aboutir à des rendements

modestes.

3.1.1.2. Réactions catalytiques

Dans la littérature plusieurs méthodes permettent l’allylation de Friedel-Crafts sur des

dérivés du phénol de façon catalytique. Cependant seule l’utilisation d’acides de Lewis ou de

complexes organométalliques a permis jusqu’alors, l’obtention des produits d’allylation.

Un des premiers acides de Lewis étudié, en raison de ses bons résultats, est le ZnCl2. B.

Miller rapporte que l’utilisation de ZnCl2 permet l’allylation de Friedel-Crafts de façon

catalytique.149

En 1981, des essais sont réalisés sur des dérivés aromatiques type phénoliques, plus

particulièrement un phénate de potassium.150 F. Bigi utilise le chlorure de zinc (II) à 10 mol%

en présence de différents phénates de potassium et de chlorures d’allyles dans le xylène à reflux

pendant 12 heures, ce qui permet d’obtenir les composés de couplage avec des rendements

modérés (Figure 3.5).

69


OK

Cl

OH

ZnCl2 (10 mol%)

Xylènereflux

+

1 éq. 1 éq. 65% Figure 3.5 : Catalyse par le chlorure de zinc (II)

L’auteur affirme que la réaction est régiosélective et seul le composé ortho est obtenu. Il faut

noter que lorsque le composé aromatique est aussi substitué par des groupements

électroattracteurs ou lorsqu’il y a trop d’encombrement stérique, la réaction n’a pas lieu.

L’auteur envisage la possibilité que le mécanisme réactionnel passe par un intermédiaire issu

d’une O-allylation, suivi d’un réarrangement de Claisen.

L’intérêt d’étudier les complexes des métaux de transition a porté dans les années 1990

l’équipe de M. Tashiro à utiliser Rh(PPh3)3NO pour la réaction de couplage entre le phénol et

l’isoprène.

Ce catalyseur à permis, pour la première fois dans cette méthode, d’obtenir principalement

les produits (3-methyl-3-buten-1-yl)phénols para et ortho substitués (Figure 3.6).151

Les auteurs n’ont pas observé la formation de chromanes.

OH

OHOH

+

1 éq. 1 éq.

+

OH

+ +

Rh(PPh3)3NO (5 mol%)

OH

PhH140 °C

9% 4% 6%33%

Figure 3.6 : Réaction catalysée par Rh(PPh3)3NO

Y. Tada et al. utilisent un catalyseur à base de palladium (II), le Pd(OAc)2 à 5 mol% avec de

la diphénylphosphine à 10 mol% pour les réactions d’allylation du 1- et 2-naphtol par des

alcools allyliques (Figure 3.7).152

OH

OH OHOH

Pd(OAc)2 (5 mol%)dppf (10 mol%)

PhCH3100 °C

+

24% (a : b = 7:1)

+

1 éq. 1 éq.a b

Figure 3.7 : Réaction catalysée par Pd(OAc)2

70


L’allylation est régiosélective par rapport à la position du substituant hydroxy du composé

aromatique. Les rendements sont compris entre 21 et 80% pour les produits issus de la

monoallylation. De nombreux produits secondaires sont présents, produits de bis-allylation ou

de réarrangement.

Certains complexes organométalliques sont de bons catalyseurs pour les réactions

d’allylation de Friedel-Crafts. Une étude sur l’utilisation d’un catalyseur à base de molybdène

(IV), Mo(acac)2Cl2/AgSbF6, montre que la réaction d’allylation de Friedel-Crafts entre un

alcool allylique et des composés phénoliques est possible.153 Cependant, les rendements restent

très faibles et les produits de bis-allylation ne peuvent pas être évités.

En 2003, N. Tsukada et al. décrivent l’utilisation d’un complexe à base de rhodium, le

[Rh(ndb)(CH3CN)2]PF6 (ndb = n-nonadécylbenzène) ce qui permet d’obtenir des composés de

couplage avec des tosylates d’allyle avec des rendements, compris entre 37 et 82 % (Figure

3.8).154

OTs

OH OH

+

[Rh(nbd)(CH3CN)2]PF6(5 mol%)

PhCH3 0 °C

1 éq. 1 éq. 54% Figure 3.8 : Réaction catalysée par un complexe du rhodium.

La réaction est régiosélective, les auteurs observent l’apparition d’un seul isomère quelque

soit le composé aromatique. Cependant, seul un substrat allylique est utilisé dans ces conditions

ce qui ne permet pas une généralisation de la méthode.

En 2004, d’autres auteurs, G. Onodora et al. utilisent un complexe de ruthénium qui permet

la réaction entre le phénol et le 3-phénylprop-2-énol et entraine la formation des composés

ortho et para substitués avec un rendement global de 63% (Figure 3.9).107

10 éq. 1 éq.

[(η5-C5Me5RuSiPr)2Cl]OTf H2O(5 mol%)

(CH2)2Cl2 reflux

OH

OHPh

OH

Ph

+

63 % (ortho/para = 1 : 1,7)

Figure 3.9 : Réaction catalysée par un complexe du ruthénium

71


Ce type de travaux est repris par I. Fernandez et al. en 2006 qui utilisent un complexe

organométallique à base de ruthénium, [Ru(Cp)(DMF)2(η3-PhCH=CHCH2)](PF6)2 (3 mol%),

qui permet d’obtenir les composés de couplage issus de l’allylation de Friedel-Crafts avec des

taux de conversion compris entre 80 et 100%.155

Malgré ces bons résultats, dans ces expériences, les produits ne sont pas isolés et la

sélectivité ortho/méta/para reste faible.

Le triflate de bore permet par ailleurs de réaliser l’alkylation des éthers phénoliques de

manière régio- et stéréospécifique.156

Le triflate de scandium a été utilisé de façon efficace comme catalyseur dans la réaction

d’allylation de dérivés aromatiques activés et a conduit à de bons rendements.157

En 2002, I. Shiina et al. décrivent l’allylation du toluène et de l’anisole grâce à l’utilisation

de triflates métalliques tels Cl2Si(OTf)2 et Hf(OTf)4 dans le cas particulier d’alcools allyliques

silylés avec des rendements compris entre 50 et 88% et une sélectivité ortho/para proche de

1.158

3.1.2. Allylation de Friedel-Crafts suivie d’une cyclisation intramoléculaire

Lors de réactions de Friedel-Crafts sur des dérivés phénoliques, les produits d’allylation sont

bien obtenus mais des réactions de cyclisation intramoléculaire peuvent également intervenir

(Figure 3.10).

OHOH

X

OH

O

Réaction de Friedel-Crafts

cyclisation intramoléculaire

R3

R1

R2

R3

R2R1

R3

R1

R2++

R1 R2

R3

Figure 3.10 : Cas particuliers de la réaction d’allylation de Friedel-Crafts appliquée aux

phénols

Historiquement la réaction de l'isoprène avec du phénol a été étudiée brièvement par L.

72


Claisen dans les années 1921.159 Claisen avait obtenu le 2,2-dimethylchromane qui s'est révélé

identique à l'éther synthétisé après cyclisation de l'alcool tertiaire 2-(3-hydroxy-3-

méthylbutyl)phénol, lui même préparé par l'action de l’iodure de méthylrnagnésium sur l’éthyle

dihydrocoumarate (Figure 3.11).160

O OH HOOH

+2 MeMgI O

O

Et2O reflux

H2SO4 20% (2 éq)

AcOHreflux

98%78%

I2 (traces)

1 éq. 1 éq.150 °C

sans solvantfermés dans un tube

4 % Figure 3.11 : Réaction de couplage entre le phénol et l’isoprène étudiée par L. Claisen


Les acides de Brönsted

A. R. Bader et W. C. Bean ont décrit, dans les années 1958, le couplage du phénol avec

l’isoprène en présence de l’acide phosphorique, un acide de Bronsted, au 71% de concentration

dans l’eau (Figure 3.12). En travaillant à la température de 20 °C pour 16 heures ils ont observé

la présence de 6 produits (il reste 32% de phénol).161

OH

OHO

OH

OH

OH

OH

O

OH

8% 23% 19%

<5% <5% 8%

OH

+

1 éq. 1 éq.

H3PO4 71% (1 éq.)

PhCH3

T = 20 °C

+ +

+ +

Figure 3.12 : Allylation du phénol décrite par A. R. Bader et al.

Un travail similaire, réalisé dans les mêmes conditions, avec toujours l’utilisation d’une

73


quantité stœchiométrique de H3PO4 a été fait en 1982 par V. K. Ahluwalia et K. K. Arora.162

J. A. Miller et H. C. S. Wood décrivent en 1965 la biosynthèse des composés isoprénoïdes

phénoliques163 par décomposition à 120 °C du phosphate d’allyle, ayant pour analogues

naturels les esters pyrophosphates, sur le phénol et ses dérivés. Cela a permis d’obtenir de

nombreux composés naturels.

En 1968 les mêmes auteurs décrivent la synthèse du 2,2-diméthylchromane suivant la même

procédure (Figure 3.13).164

O

46%

OH

+

5 éq. 1 éq.

sans solvant120 °C

OP OPh

O

OPh

Figure 3.13 : Allylation du phénol décrite par J. A. Miller et al.

Le travail effectué par J. Lesage et M. Peinado en 1969 a démontré que l’utilisation du 3-

méthylbutane-1,3-diol et du phénol en présence de H2SO4 concentré permettait l’obtention des

mêmes produits, que ceux obtenus dans le cas de l’isoprène (Figure 3.14).165

OH

O

OH

OH9% 11% 12%

OHOH

+

1 éq. 1 éq.

H2SO4 98% (0,5 éq.)

sans solvant115 °C

OH+ +

Figure 3.14 : Allylation du phénol décrite par J. Lesage et al.

Des résultats similaires ont été obtenus par Tanaka J. et al. avec l’utilisation du chlorure de

prényle en présence de H3PO4 comme catalyseur.166

Dans le cadre de la synthèse de molécules possédant des activités bactéricides, Y. L. Murty

et al. ont montré que l’utilisation d’une quantité non catalytique d’acide polyphosphorique

permettait le couplage de l’isoprène avec le résacétophénone (1-(2,4-

dihydroxyphényl)éthanone) dans le xylène pour former le 7-hydroxy-6-acétyl-2,2-dimethyl

chromane.167

74


Réactions catalysés par des résines acides et des zéolithes

Plusieurs résines acides et zéolithes ont été utilisées pour la réaction de couplage entre les

dérivés du phénol et les dérivés diéniques ou allyliques.

La première publication qui utilise une résine pour ce type de réaction, est datée de 1965 : V.

I. Isagul’yants et al. ont montré que la résine cationique KU-2 permettait d’obtenir un mélange

de mono-penténylphénols et de diméthylchromane avec un rendement global de 75%, sans

préciser la proportion entre les produits obtenus.168

L’intérêt porté aux résines s’intensifie à partir de la fin des années 90 : G. P. Kalena et al.

rapportent que la résine « Amberlyst 15 » permet le couplage entre le phénol et l’isoprène dans

le THF à 65 °C avec un rendement en 2,2-diméthylchromane de 61%.169

De la même façon F. Bigi et al.,170 en utilisant la zéolithe HSZ-360171 dans le même type de

réaction, dans PhCl à 120 °C, obtiennent le chromane avec un rendement de 80%.

En 2004 M. R. Dintzner et al. observent que la Montmorillonite peut aussi catalyser la

réaction entre le phénol et le bromure de prényle pour donner le chromane avec un rendement

de 67%.172

Les acides de Lewis

En 1978, le trichlorure d’aluminium, catalyseur historique de la réaction de Friedel-Crafts,

est utilisé pour des réactions entre des composés phénoliques et des substrats diéniques par V.

L. Bolzoni et al.173 Les auteurs observent alors une réaction type allylation de Friedel-Crafts,

suivie d’une cyclisation intramoléculaire entre la double liaison du substituant allylique et

l’oxygène de la fonction phénol et obtiennent des composés de couplage cyclisés avec des

rendements compris entre 40 et 86% (Figure 3.15).

OOH

+

1 éq. 1 éq.

PhH20 °C

AlCl3 (1 éq.)PhOK (1 éq.)

68% Figure 3.15 : Réaction catalysée par le chlorure d’aluminium

Le chlorure d’aluminium utilisé dans la réaction d’allylation de Friedel-Crafts avec des

75


dérivés du phénol est aussi efficace que lors de réactions classiques de Friedel-Crafts mais

apporte les mêmes inconvénients déjà vus précédemment.

Un travail similaire a été repris plus de 25 ans après par J. A. M. Laan et al. avec le

diméthylbutadiène.174 D’autres produits ont pu être synthétisés, notamment des composés

cycliques à cinq chaînons. Les auteurs ont observé que la cyclisation intramoléculaire

s’effectue du coté de la double liaison la plus substituée, et préférentiellement pour former des

cycles à cinq chaînons plutôt qu’à six chaînons. Le passage par un intermédiaire monoallylé qui

subirait une cyclisation intramoléculaire a été proposé par S. A. Butov et al.175

L’acide de Lewis BF3•Et2O a été utilisé dans le domaine pharmacologique pour synthétiser

des molécules biologiquement actives, à partir d’alcools allyliques et des dérivés du phénol en

une seule étape (Figure 3.16).176

OH

+

OH

HO

O

HO

BF3 Et2O (1,5 éq.)

CH2Cl225 °C

1 éq. 1 éq. 40% Figure 3.16 : Allylation catalysée par BF3•Et2O


Les acides de Brönsted

Y. Ishino et al. décrivent en 2002 l’utilisation de l’acide para-toluènesulfonique à 5%

molaire comme catalyseur dans le dichloroéthane à reflux pour la réaction entre des composés

phénoliques et divers alcools allyliques. Les composés allylés et cyclisés sont obtenus avec des

rendements compris entre 48 et 90% (Figure 3.17).177

b

OH

OH

O

OH

TsOH (5 mol%)

(CH2)2Cl2reflux

+ +

30 éq. 1 éq. a79%

(a : b = 1,6:1) Figure 3.17 : Réaction catalysée par l’acide para-toluènesulfonique

76


Les auteurs supposent que le mécanisme réactionnel passe dans un premier temps par une

élimination du groupe hydroxy du substrat allylique, conduisant ainsi à un intermédiaire

carbocationique, car des réarrangements de l’intermédiaire ont pu être observés. A notre

connaissance c’est le seul exemple d’utilisation d’acide protique en quantité sous-

stœchiométrique pour ce type de réaction.

Les acides de Lewis

En 1963 K. C. Dewhirst et al. rapportent que le phénoxyde d’aluminium, synthétisé à partir

de l’aluminium en poudre et du phénol à 160 °C, catalyse la réaction de couplage entre le

phénol et l’isoprène (Figure 3.18).178 Il faut noter que la réaction n’est que très peu sélective et

de nombreux autres produits secondaires sont présents dans le mélange réactionnel. Certains de

ces produits ont pu être identifiés par les auteurs. Le produit monoallylé cyclisé ne représente

que 36% du mélange final.

OH

O

36% 2%

OH

+

4 éq. 1 éq.

sans solvant110 °C

Al(OPh)3 (10 mol%) +

Figure 3.18 : Réaction entre le phénol et l’isoprène en présence de phénoxyde d’aluminium

En 1970 l’équipe de K. Suga est la première à utiliser le nickelocène, un catalyseur

contenant du nickel pour la réaction de couplage entre le phénol et l’isoprène (Figure 3.19).179

OH

O

3% 17%

OH

+

1 éq. 2 éq.

PhH70 °C

+

OHO

+ +

27% <1%

Ni(η5-C5H5)2 (5 mol%) PhMgCl (10 mol%)

Figure 3.19 : Réaction catalysée par le nickelocène

En 1979 F. Camps et al. utilisent le nickel (II) acétylacétone en quantité catalytique (5

mol%) pour catalyser la réaction entre le phénol et le 1,3-dichloro-3-méthylbutane (Figure

77


3.20).180

O

37%

OHCl

+

1 éq. 2 éq.

sans solvant125 °C

Ni(acac)2 (5 mol%)

Cl

Figure 3.20 : Réaction catalysée par le Ni(acac)2

Dans le cadre des études de réactivité des allènes, A. De Renzi et al. observent que le 1,1-

diméthylallène, en présence du phénol et d’une quantité catalytique d’un complexe de platine

[N(n-Pr)4][PtCl3(C2H4)] (5 mol%), réagit pour donner le produit o-allylé (produit principal) et

le chromane dérivé (Figure 3.21).181

OOH

+ CHCl3 60 °C

[N(n-Pr)4][PtCl3(C2H4)](5 mol%)

OH

+

1 éq. 1,2 éq.

61%(a : b = 1:3,7)

a b

Figure 3.21 : Réaction catalysée par [N(n-Pr)4][PtCl3(C2H4)]

Les mêmes auteurs décrivent que le complexe de palladium [PdCl2(C2H4)]2, utilisé en

quantité catalytique (5 mol%), permet le couplage entre le phénol et l’isoprène et conduit

principalement au chromane avec un rapport chromane : ortho-prénylphénol de 2 : 1 (Figure

3.22).182

OOH

+ CHCl3 60 °C

[PdCl2(C2H4)]2(5 mol%)

OH

+

1 éq. 1,2 éq. 55%(a : b = 2:1)

Figure 3.22 : Réaction catalysée par [PdCl2(C2H4)]2

M. Matsui et H. Yamamoto ont décrit une procédure de synthèse de chromanes dans laquelle

ils utilisent AlCl3 en quantité catalytique (20 mol%), en présence d’halogénures de

tetraalkylammonium comme additif. Ils ont étudié la réaction entre le myrcène et le

78


triméthylhydroquinone et ont obtenu d’excellents rendements.183

[Rh(nbd)(CH3CN)2]PF6 catalyse les réactions d’allylation de Friedel-Crafts sur les dérivés

benzéniques.184 Dans ces travaux, N. Tsukada et al. utilisent ce système catalytique sur le 2-

naphtol, avec le tosylate d’allyle (Figure 3.23).

a

OH

OTsOHO

[Rh(ndb)(CH3CN)2]PF6 (5 mol%)

PhCH325 °C

+ +

10 éq. 1 éq. b70%(a : b = 1:1)

Figure 3.23 : Réaction avec un complexe du rhodium entre le 2-naphtol et le tosylate d’allyle

Deux produits sont obtenus en quantité équimolaire, un composé allylé et un composé

bicyclique issu de la cyclisation du premier.

D’autres substrats aromatiques ont été testés en abaissant la température de réaction à 0 °C.

Dans ce cas aucune cyclisation intramoléculaire du composé allylique sur la fonction alcool de

l’aromatique n’a pu être observée. Les auteurs ont ainsi pu déterminer que les produits de

cyclisation proviennent des composés issus de l’allylation. Cela laisse penser qu’une régulation

thermique permet un contrôle de la sélectivité de la réaction. C’est un des rares exemples

d’allylation de Friedel-Crafts catalysée où l’on n’utilise pas un diène comme source

d’électrophile.

A. V. Malkov et al. décrivent qu’une quantité catalytique (5 mol%) de [Mo(CO)4Br2]2

permet la réaction d’allylation et cyclisation de différents substrats aromatiques et

hétéroaromatiques, riches en électrons, avec des rendement compris entre 19% et 91%.185 Ils

ont observé que le couplage du phénol avec l’acétate de prényle dans le CH2Cl2 à 25 °C permet

d’obtenir le chromane attendu avec un rendement de 25%. Les auteures ont aussi noté la

formation d’un produit bis-allylé en quantité de 2%.

En 2006 S. W. Youn et J. I. Eom reprennent le même type d’expérimentation que K. C.

Dewhirst, vue précédemment, mais utilisent un triflate d’argent comme catalyseur.186 Les

résultats de leurs expériences sont résumés dans la Figure 3.24.

79


a1 éq. 1.5 éq.

OHOAgOTf (5 mol%)

O

(CH2)2Cl225 °C

+ +

b50%

(a :b = 2:1) Figure 3.24 : Réaction de l’isoprène sur le phénol en présence de triflate d’argent

Les rendements obtenus, en utilisant différents dérivés du phénol, varient entre 50 et 99%.

L’utilisation de triflate d’argent permet l’obtention des produits cyclisés exclusivement mais

dans ces conditions, l’obtention de produits bisallylés ne peut être évitée. Les auteurs proposent

un mécanisme réactionnel faisant intervenir un intermédiaire de réaction type composé allylé

qui subirait ensuite une cyclisation intramoléculaire (Figure 3.25).

OH

OHAg

OH

HOAg

O

R

R

R

R

R

Ag+

Ag+

H+

H+

[Ag+]

+

Figure 3.25 : Cycle catalytique proposé pour la catalyse au triflate d’argent

Dans la même période, un travail similaire, mais moins complet, a été fait par R. V. Nguyen

et al..187 Les auteurs utilisent un mélange de triflate d’argent (I) et de trichlorure d’or (III) à 5%

molaire dans le dichlorométhane à reflux pendant 16 heures et obtiennent des rendements

80


compris entre 49 et 80%.

En 2007 une étude effectuée par S. W. Youn montre l’utilisation de triflates métalliques

dans des liquides ioniques, conduisant à des composés de type chromane, avec des rendements

compris entre 53 et 99%.188

Malgré de bons rendements, la méthode nécessite tout de même une grande quantité de

catalyseur (20% molaire) et l’utilisation de liquide ionique.

L. A. Adrio et al. décrivent l’efficacité catalytique de Cu(OTf)2 (5 mol%) en présence d’un

additif comme le 2,2’-bipyridine (bipy) ou le PPh3 pour la réaction de couplage entre

différentes diènes et différents dérivés du phénol avec des rendements compris entre 25% et

88%.189

3.1.3. Les éthers allyl-phénoliques et leur réactivité

Dans la littérature plusieurs auteurs parlent de la synthèse de produits 3,4-dihydrochromènes et 2,3-dihydrobénzofuranes à partir d’éthers phényl-allyliques et dans certains cas ils proposent un mécanisme intramoléculaire de type réarrangement sigmatropique soit de type [3,3], le classique réarrangement de Claisen, soit de type [1,3] qui est considéré un réarrangement anormal de Claisen.190

Un autre probable mécanisme présenté est la réaction qui passe par un mécanisme intermoléculaire avec la rupture de la liaison C-O de l’éther et suivante formation d’un carbocation allylique qui va à réagir directement pour donner les produits de substitution électrophile aromatique de type Friedel-Crafts. Ensuite l’espèce ortho-allylée formée subit une cyclisation intramoléculaire (réaction tandem).

Dans cette partie bibliographique on parlera des réactions qui peuvent avoir lieu quand on traite les éthers allyl-phénoliques et les dérivés du phénol ortho-allyl-substitués en présence d’un catalyseur acide de Brönsted ou de Lewis.

3.1.3.1. Les acides protiques sur support solide

Dans les années 1990 W. G. Dauben et al. tentent de comprendre le mécanisme des réactions

de réarrangement des éthers d’allyle et de phényle en présence d’argile (Figure 3.26).191

OOH

OMontmorillonite KSF Montmorillonite KSF

benzène TA

benzène50 °C

34% 60% Figure 3.26 : Réaction en deux étapes suivant la température

81


A température ambiante, seuls les produits dits de transposition sont obtenus avec des

rendements compris entre 34 et 67%. Lorsque la température est de 50 °C, les produits de

cyclisation sont observés avec des rendements compris entre 50 et 60%. Le contrôle de la

température, dans ce cas, permet de contrôler l’étape de cyclisation intramoléculaire.

Une publication de K. Maruoka et al.192 decrit l’effet d’un catalyseur à base d’aluminium sur

un phényl prényl éther et note qu’en travaillant à -78 °C dans CH2Cl2, on obtient

principalement le produit phénolique prénylé substitué en position para accompagné d’une

petite quantité de produit substitué en position ortho, avec un rendement globale de 92%

(rapport ortho/para 1 : 10). Les auteurs ne parlent pas de la formation du chromane (Figure

3.27).

OH

OH

CH2Cl2- 78 °C

O+

O O

t-Bu

t-Bu

t-Bu

t-BuAl

BrBr

Me(4 éq.)

a b

92%(a : b = 10 : 1)

Figure 3.27 : Réaction observée en présence d’un catalyseur à base d’aluminium

S. I. Progrebnoi et al. observent que si le phénylprényl éther est absorbé sur silice, il conduit

au chromane avec un rendement de 80% et sa conversion est complète.193

En 2004, des travaux ont été réalisés par l’équipe de M. R. Dintzner en partant d’éther

d’allyle et de phényle et avec l’aide de Montmorillonite KSF.194 Seulement deux substrats

allyliques ont été mis en réaction avec cette méthode non catalytique (Figure 3.28).

O

OH

OHMontmorillonite KSF

Benzène25 °C

O

+ +

28% 22% 24%

Figure 3.28 : Réaction observée en présence de Montmorillonite KSF

82


Lorsque la double liaison du groupement allylique n’est pas suffisamment substituée, par

exemple lors de l’utilisation de l’éther de crotyle ou de phényle, le composé de cyclisation ne se

forme pas. De nombreux produits secondaires sont aussi présents avec ce type de réaction mais

ne sont pas déterminés.

Les auteurs parlent d’un réarrangement sigmatropique [1,3] plutôt que d’un réarrangement

de Claisen (réarrangement sigmatropique [3,3]). La possibilité d’un réarrangement de Claisen

ne semble pas possible compte tenu des composés obtenus (Figure 3.29).

OH

OH

Réarrangement de Claisen(réarrangement

sigmatropique [3,3])

Réarrangement sigmatropique [1,3]

O

Figure 3.29 : Réarrangements sigmatropiques [3,3] et [1,3]

3.1.3.2. Les acides de Lewis

A partir de 1997, ces réactions « one pot » mettant en jeu un réarrangement sigmatropique

[1,3] ou [3,3] suivi d’une cyclisation intramoléculaire sont effectuées de façon catalytique.

L’hexacarbonylmolybdène permet d’obtenir des rendements en produits cyclisés compris

entre 12 et 97% (Figure 3.30).195

O OMo(CO)6 (0,4 éq.)

PhCH3110 °C

28% Figure 3.30 : Catalyse par Mo(CO)6

Il faut noter que le complexe métallique n’est utilisé qu’à 0,4 équivalent et que les produits

non cyclisés sont parfois obtenus majoritairement.

83


En partant de l’éther d’allyle et de phényle et en présence de triflate de scandium (5 mol%),

F. Zulfiqar et T. Kitazume affirment, en 2000, que leurs systèmes suivent un enchaînement de

réactions type réarrangement de Claisen puis cyclisation intramoléculaire à 200 °C, mais

aucune étude mécanistique n’apporte de preuve quant à la réalité de ce type de mécanisme.196

Une étude similaire a été réalisée cinq ans après par V. H. Grant et B. Liu.197 Un plus grand

nombre d’éthers d’allyle et de phényle ont été testés avec plusieurs catalyseurs, notamment le

trichlorure d’iridium (III) en présence de triflate d’argent. Là aussi la réaction est présentée

comme une réaction tandem (réaction de Claisen et cyclisation intramoléculaire (Figure 3.31)).

OHO O

65%

IrCl3 (5 mol%)AgOTf (10 mol%)

(CH2)2Cl2 60 °C

Figure 3.31 : Réaction catalysée par IrCl3 et AgOTf

Les rendements varient entre 0 et 80%. Il faut noter qu’avec l’éther de phényle et de 3-

méthylbut-2-ényle, le produit attendu n’est pas obtenu. Seul ce produit aurait pu confirmer que

les produits intermédiaires sont effectivement issus d’un réarrangement de Claisen

(réarrangement sigmatropique [3,3]).

Les travaux de T. Ollevier et al. semblent montrer que des composés type éther d’allyle et de

naphtyle, en présence de triflate de bismuth subissent des transpositions de Claisen.198

Cependant, les auteurs parlent d’un réarrangement anormal de Claisen [1,3] lorsqu’ils

obtiennent un chromane dérivé et non le produit de Claisen attendu (Figure 3.32).

O

Cl

O

Cl

O OHOH

CH3CN 82 °C

Bi(OTf)3 (20 mol%)

CH3CN82 °C

Bi(OTf)3 (20 mol%)

+

a 65%(a : b 10 :1)

80%

b

Figure 3.32 : Réactions catalysées par Bi(OTf)3

84


En effet, à partir de l’éther de but-2-ényle et de naphtyle, on obtient deux produits (a) et (b)

et non pas uniquement celui provenant du réarrangement de Claisen (a). De plus, à partir de

l’éther de 4-chloronaphtyle et de 3-méthylbut-2-ényle, le composé obtenu, ayant subi en sus

une cyclisation intramoléculaire, ne peut pas provenir d’un réarrangement de Claisen.

La suite de ces travaux sur ce type de substrats ne fait d’ailleurs plus mention de

réarrangement de Claisen, mais d’un réarrangement sigmatropique [1,3].199

En changeant les conditions opératoires et les substrats, une autre série d’expériences est

effectuée (Figure 3.33).

O

OH

Bi(OTf)3 4H2O (5 mol%)

PhMe22 °C

64%

Figure 3.33 : Réaction entre un éther de phényle et de prényle catalysée par du triflate de

bismuth.

Dans les cas où la position 4 du dérivé phénolique est libre, le composé d’addition en para

est obtenu majoritairement. Dans les autres cas, c’est le composé de cyclisation qui est obtenu.

Néanmoins, le réarrangement de Claisen n’est toujours pas observé.

3.1.4. Cyclisations intramoléculaires des dérivés phénoliques ortho-allylés


Les acides de Brönsted sont efficaces pour les réactions d’allylation de Friedel-Crafts, mais

aussi dans le cas des réactions de cyclisation intramoléculaire à partir de composés phénoliques

portant une double liaison.

Un travail effectué par D. E. Nichols et al200 décrit l’obtention du 2,3-dihydro-5-méthoxy-2-

méthylbenzofuran, à partir du 2-allyl-4-méthoxyphénol, par la méthode de Darling et Wills,201

c'est-à-dire un reflux d’acide acétique glaciale en présence d’acide sulfurique (Figure 3.34).

85


OH

MeO

O

MeOH2SO4 (1 éq.)

AcOHreflux

48% Figure 3.34 : Réaction de cyclisation intramoléculaire sur le 2-allyl-4-méthoxyphénol.

Une étude sur la cyclisation de différents phénols ortho-allylés202 démontre que la

cyclisation peut avoir aussi lieu soit en présence d’une solution 1 M de HBr, soit sous

irradiation UV. Dans les deux cas les rendements sont entre 46% et 85%.

K. Sato et al.203 démontrent qu’un acide de Lewis tel que BF3•Et2O, utilisé en quantité

équimolaire, permet d’obtenir une réaction entre l’alcool d’un composé phénolique et sa double

liaison, afin d’obtenir une cyclisation intramoléculaire avec un rendement de 66% (Figure

3.35).

OH

S

O

SBF3 Et2O (1 éq.)

CH2Cl225 °C

66%. Figure 3.35 : Cyclisation intramoléculaire catalysée par BF3.Et2O

En utilisant un ortho-hydroxyalkylphénol, en présence d’un équivalent de TsOH comme

catalyseur, est possible de synthétiser le produit cyclique représenté dans la Figure 3.36.204

OH OHTsOH (1 éq.)

PhCH3110 °C

O

100% Figure 3.36 : Cyclisation intramoléculaire catalysée par TsOH


Il a été démontré que les acides de Lewis permettent généralement d’obtenir de bons

86


résultats dans le cas des réactions d’allylation de Friedel-Crafts. Ces catalyseurs sont aussi

utilisés dans le cas des réactions de cyclisation intramoléculaire à partir de dérives phénoliques

portant une chaîne allylique en position ortho.

K. Hori montre qu’un système RuCl3•nH2O / 3 AgOTf, en présence d’additif comme CuOTf

et PPh3, permet d’obtenir des cyclisations intramoléculaires entre l’oxygène d’une fonction

phénol et la double liaison d’un substituant allylique, avec des rendements compris entre 42 et

65% (Figure 3.37).205

OH ORuCl3.nH2O / 3 AgOTf (10 mol%)Cu(OTf)2 / PPh3 (0,5 éq.)

CH3CN 80 °C

61% Figure 3.37 : Cyclisation intramoléculaire catalysée par RuCl3 • nH2O / 3 AgOTf

Un autre exemple de catalyse par un système complexe organométallique / triflate

métallique est présenté par Y. Oe et al.206 Ils utilisent un mélange de triflate d’argent (I) à 6%

molaire avec un complexe à base de ruthénium (CpRuCl2)2 à 1% molaire, en présence de

triphénylphosphine à 2% molaire, à partir du 2-allylphénol et obtiennent le composé de

cyclisation avec un rendement de 95%.

N. Reich et al.207 utilisent un complexe à base de triflate d’or (PPh3•AuOTf) et obtiennent la

même cyclisation intramoléculaire avec un rendement de 74%.

Y. Ito et al. répètent le même type de travail, mais en utilisant un triflate de cuivre (II)

comme catalyseur.208

Au laboratoire, des essais ont été réalisés par L. Coulombel permettant ce type de réaction

lorsqu’elles sont catalysées par le triflate d’étain (IV) à 5% molaire.14e,k,l

En utilisant le triflate de cuivre (II) des cycles à 6 carbones ont été obtenus en augmentant la

longueur de chaine portant la double liaison (Figure 3.38).209 L’attaque nucléophile des

doublets de l’oxygène s’effectue toujours sur le carbone de la double liaison la plus substituée.

OH O

Cu(OTf)2 (5 mol%)

PhHReflux

85% Figure 3.38 : Cyclisation intramoléculaire conduisant à un cycle à 6 chainons.

87


3.1.5. Synthèse des tocophérols par la réaction tandem allylation/cyclisation intramoléculaire

Les premières méthodologies de synthèse pour des composés de la famille des tocophérols

ont été présentées par Claisen en 1913.210 Ces travaux ont été repris en 1939 par L. I. Smith et

décrivent l’action du bromure d’allyle sur le 2,3,5-triméthylbenzène-1,4-diol en présence

d’acide de Lewis (ZnCl2 ou AlCl3).211

Plus récemment, des travaux effectués par l’entreprise F. Hoffman-La Roche Ltd, renommée

plus tard en DSM Nutritionnal Products, ont été réalisés depuis 1998 sur la synthèse de

molécules de la famille des tocophérols (Figure 3.39).212

OH

OH

OH

OH

O

Nafion

carbonate de propylène

+

1 éq. 1 éq. 92% Figure 3.39 : Synthèse de tocophérols par F. Hoffman-La Roche Ltd

Des études ont également été développées en utilisant comme catalyseur du triflate de

scandium (III) ou de l’acide triflimidique microencapsulé213 ou encore de l’acide triflimidique

en milieu CO2 supercritique avec des résultats similaires par rapport à la méthode

précédente.214

Les dernières avancées de cette équipe de recherche portent sur l’utilisation, comme

catalyseur, de « superacides » de Brönsted type imides perfluorées ou encore un sel de lithium

et d’acide tris(oxalato)phosphonique, ce qui améliore encore les rendements, et surtout rend la

réaction moins difficile à mettre en œuvre.215

Une publication faite par l’équipe de S. Kobayashi dans les années 1995 montre que

l’utilisation de 1 mol% de Sc(OTf)3 en présence des mêmes produits de départ conduit aux

deux diastéréoisomères de la vitamine E avec un rendement de 91%.216

Avec le même mode opératoire, d’autres « superacides » de Lewis peuvent être utilisés. Des

recherches conjointes réalisées par une équipe japonaise et une équipe américaine montrent

l’utilisation d’un composé silylé, le Me3Si(C6F5CTf2), comme catalyseur réutilisable.217

Des catalyseurs sur support solide sont aussi employés dans le cas précis de synthèse de

tocophérols avec les mêmes types de substrats. Des aluminosilicates (Tseokar-10) peuvent être

88


mis en œuvre pour la synthèse des vitamines E et vitamines K,218 mais aussi des

montmorillonites K10219 ou un système Nafion supporté par des nanocomposites de silice.220

On peut noter que ce sont préférentiellement des acides de Brönsted forts comme par

exemple l’acide TfOH221 qui permettent le couplage entre le composé allylique et le substrat

aromatique. Cependant, il est naturel de penser que les acides de Lewis, s’ils sont suffisamment

réactifs, peuvent alors faire réagir ce type de composés.

3.2. Catalyse par les triflates métalliques : optimisation de la réaction

Cette étude porte, dans un premier temps sur l’optimisation et la généralisation de la réaction

d’allylation de Friedel-Crafts, à partir de dérivés phénoliques et d’acétates allyliques, à l’aide

de superacides de Lewis, de type triflates et triflimidures métalliques. Des résultats

préliminaires ont déjà été obtenus au laboratoire119 mettant en évidence une double réaction,

d’allylation et de cyclisation intramoléculaire, donnant accès à des structures de type

chromanes, classe de composés particulièrement intéressants d’un point de vue de leurs

caractéristiques et de leurs propriétés biologiques.222 Notre objectif consiste donc à mettre au

point les conditions opératoires, à partir d’une réaction modèle, afin d’obtenir sélectivement des

squelettes de type chromanes, puis à étendre la méthode à une série de différents dérivés

phénoliques et allyliques. Dans un second temps, nous avons tenté de mieux comprendre le

mécanisme de cette réaction, via différents résultats expérimentaux et calculs théoriques.

L’ensemble de ces travaux a fait l’objet d’une publication dans Eur. J. Org. Chem.223

3.2.1. Choix de la réaction modèle

Dans cette étude préliminaire, nous avons choisi une réaction modèle afin d’étudier et

d’optimiser les paramètres de la réaction (Figure 3.40).

89


OH

32

+OAc

2

catalyseur 1 mol%

CH2Cl2

O

33a

OH

33b

OH

33c

+ +

Figure 3.40 : Réaction modèle

Notre choix s’est porté sur le phénol comme substrat aromatique 32, et sur l’acétate de 3-

méthylbut-2-ényle (acétate de prényle) 2 comme dérivé allylique. Le catalyseur est utilisé à 1

mol%. Les produits attendus sont d’une part les phénols ortho- (33c) et para- (33b) substitués,

accompagnés du composé bicyclique de type chromane 33a, ce dernier pouvant être obtenu par

cyclisation intramoléculaire à partir de l’ortho-allylphénol 33c. La cyclisation s’effectue sur le

carbone le plus substitué de la double liaison, selon la règle de Markovnikov. La formation du

méta-allylphénol n’a jamais excédé l’état de traces (< 1%), conformément aux règles de

Holleman,224 pour la réaction de Friedel-Crafts, à partir de substrats activés. L’optimisation de

la réaction s’est faite en plusieurs étapes. Un screening de différents catalyseurs a tout d’abord

été réalisé afin d’obtenir l’hétérocycle avec un bon rendement et une bonne sélectivité. Le

choix de la température, du ratio substrat aromatique/dérivé allylique, puis du groupement

partant porté par le dérivé allylique, ont ensuite été discutés.

3.2.2. Influence du catalyseur

Nos premiers essais ont été réalisés avec un excès de phénol par rapport à l’acétate de

prényle (ratio 32:2 = 10:1), afin de limiter la bis-allylation. Nous avons travaillé avec 1%

molaire de catalyseur, dans CH2Cl2, à température ambiante et sous argon. Les résultats

expérimentaux sont rapportés dans le Tableau 3.1. Les rendements sont déterminés par

chromatographie gazeuse, par rapport à un standard interne (nonane). La réaction est stoppée

après conversion totale de l’acétate allylique ou bien après une durée maximale de 24 h de

réaction.

90


Tableau 3.1: Influence du catalyseur (1 mol%)

Entrée Catalyseur Conditions Conversion de l’acétate

Rendementa) 33a+33b+33c

Ratioa) 33a:33b:33c

1 Zn(NTf2)2 25 °C ; 24 h 10% 5% 1:2:2

2 Zn(OTf)2 25 °C ; 24 h 30% 25% 1:11:13

3 Ni(OTf)2 25 °C : 24 h 10% 4% 1:2:1

4 Ni(NTf2)2 25 °C ; 24 h 10% 5% 1:2:2

5 In(OTf)3 25 °C ; 2 h 100% 80% 4,7:1 :-

6 In(OTf)3 40 °C ; 1 h 100% 45% 4,5:1 :-

7 In(NTf2)3 25 °C : 24 h 100% 66% 2,4:1 :-

8 TfOH 25 °C ; 1 h 100% 79% 3:1 :-

9 Tf2NH 25 °C ; 1 h 100% 78% 3,1:1 :-

a) Rendement et ratio des produits déterminés par GC en présence d’un standard interne (nonane) dans CH2Cl2

Des travaux antérieurs, effectués au laboratoire15a ont montré que le Zn(NTf2)2 permettait de

réaliser la mono-allylation de dérivés aromatiques par différents acétates allyliques, avec de

bons rendements et avec une bonne sélectivité. L’utilisation de ce catalyseur, dans le cas

particulier de dérivés phénoliques, n’a pas conduit aux résultats escomptés (entrée 1) : les

produits attendus sont observés avec seulement 5% de rendement. De même, Zn(OTf)2, Ni(OTf)2 et Ni(NTf2)2 ont montré une faible activité catalytique pour cette réaction tandem

d’allylation-cyclisation (entrées 2-4). Il est intéressant de noter que la cinétique des quatre

réactions citées précédemment est particulièrement lente, mettant en évidence des taux de

conversion faibles, après 24 h de réaction. Zn(OTf)2, bien que présentant une cinétique

légèrement plus rapide, a révélé une faible sélectivité envers le produit de cyclisation 33a.

Les meilleurs résultats ont été observés pour In(OTf)3, à 25 °C (entrée 5) : l’hétérocycle

attendu, le 2,2-diméthyldihydrobenzopyrane 33a, et l’isomère non cyclisé para-allylé 33b ont

été obtenus avec un rendement combiné de 80%, pour un ratio de 4,7:1 respectivement. La

conversion est totale après 2 h de réaction. L’isomère non cyclisé ortho-allylé 33c n’a pas été

mis en évidence dans le mélange final. De même, nous n’avons pas observé la formation de

produits de bis-allylation. La réaction s’est avérée beaucoup moins efficace à 40 °C, avec un

rendement combiné de 33a + 33b de seulement 45%, en raison de la polymérisation partielle de

l’acétate allylique (entrée 6). La catalyse par In(NTf2)3 n’a pas donné de meilleurs

91


résultats (entrée 7) : les molécules cibles 33a:33b ont été obtenues avec un rendement de 66%

et un ratio de 2,4:1.

L’utilisation d’acides protiques, comme TfOH ou Tf2NH, a permis d’observer la réaction

tandem d’allylation-hydroalcoxylation à partir du phénol (entrées 8-9). Les rendements sont

comparables à ceux observés dans le cas de In(OTf)3, mais nous avons cependant observé une

chute de la sélectivité dans le cas de la catalyse par ces deux acides de Brönsted. En effet,

l’hétérocycle 33a a été obtenu avec une sélectivité de 83% dans le cas d’une catalyse au triflate

d’indium, alors que cette dernière a été ramenée à 75-76% dans un milieu protique superacide.

Par ailleurs, il convient de noter que le contrôle de la concentration acide du milieu est

primordiale afin d’éviter la polymérisation des substrats.

En conséquence, notre choix s’est porté sur le catalyseur In(OTf)3 pour les deux raisons

suivantes :

• il conduit au meilleur rendement et à la meilleure sélectivité pour le produit cyclisé ;

• l’utilisation directe des superacides protiques, comme TfOH ou Tf2NH, peut influencer

la polymérisation des substrats et ne pas être compatible avec les différentes

fonctionnalités présentes sur la molécule de départ.

Il a été montré que l’augmentation de la température favorise la polymérisation de l’acétate

d’allylique 2. Nous avons donc retenu 25 °C comme température optimale de réaction.

3.2.3. Influence du ratio phénol/acétate allylique

Nous avons ensuite examiné l’influence du ratio phénol/acétate allylique sur le rendement et

la sélectivité de la réaction. Nous avons travaillé sur la réaction modèle en présence de 1%

molaire de catalyseur In(OTf)3, dans CH2Cl2, à température ambiante et sous argon. Les

produits potentiellement observables sont d’une part les phénols ortho- 33c et para- 33b

substitués, le composé bicyclique de type chromane 33a, accompagnés des phénols bis-allylés

ayant subi 34 ou non 35 la cyclisation (Figure 3.41).

92


OH

32

+OAc

2

In(OTf)3(1 mol%)

CH2Cl2

O

33a

OH

33b

OH

33c

+ +

OH

34

+

O

35

+

isomères bis-allylés

isomères mono-allylés

Figure 3.41 : Produits obtenus dans le cas de la variation du ratio 32/2

Trois essais ont été effectués avec un ratio de 1:5, 1:1 et 10:1, pour respectivement le phénol

32 et l’acétate de prényle 2. Les donnés collectées sont rassemblées dans le Tableau 3.2.

Tableau 3.2 : Influence du ratio 32/2

Entrée Rapport

32/2 (éq)

Temps de réaction

Rendement en isomères mono-allylés/cyclisésa)

33a+33b+33c

Rendement en isomères bis-

allylés/cyclisésa)

34+35

Ratioa)

33a:33b:33c:(34+35)

1 1 : 5

4 h

14% 78%b) 2,5:1:0:19,5

2 1 : 1

4 h

50% 20% 6,6:2,4:1:4

3 10 : 1

4 h

80% 0% 4,7:1:0:0

a) Rendement et ratio des produits déterminés par GC en présence d’un standard interne (nonane) b) Mélange de phénols bis-allylés, bis-arylés et tri-allylés

Lorsque l’acétate de 3-méthylbut-2-ényle 2 est employé en excès par rapport au phénol (5

éq., entrée 1), l’hétérocycle attendu, le 2,2-diméthyldihydrobenzopyrane 33a, et l’isomère non

cyclisé para-allylé 33b ont été obtenus avec un faible rendement combiné de 14 %. Les

produits majoritaires sont les phénols bis- et tri-allylés ayant subi ou non la cyclisation : ces

93


derniers ont été observés avec un rendement de 78%. L’utilisation d’une quantité

stœchiométrique de phénol et d’acétate allylique s’est également traduite par la formation d’une

proportion importante de phénols bis-allylés 34 + 35 (rendement observé par GC de 20%,

entrée 2). Ceci est en accord avec les règles de la substitution électrophile aromatique, celle-ci

étant plus rapide avec le substrat mono-allylé qu’avec le produit de départ. Il apparaît donc

nécessaire de travailler en défaut de substrat allylique, afin de pouvoir limiter la bis-allylation

(Figure 3.42). Les meilleurs résultats ont été obtenus lorsque le dérivé phénolique est utilisé en

large excès (10 éq., entrée 3) : le rendement combiné GC est alors de 80% en faveur du phénol

mono-allylé para-substitué 33b et du squelette coumarane 33a, dans un ratio 4,7 :1. Dans ce

cas, nous n’avons pas observé la formation de produits de bis-allylation. Par ailleurs, et comme

indiqué Figure 3.42, l’utilisation d’un excès de phénol peut engendrer la formation de produits

de bis-arylation. Il est intéressant de noter que nous n’avons pas identifié ce type de sous-

produits, en travaillant à 25 °C. Nous avons également constaté que ces derniers étaient

favorisés pour une température supérieure à 40 °C. En conséquence, nous avons retenu ce

rapport 10:1 phénol/acétate de prényle pour la suite de nos essais.

O OHOH

HO

OH

+ + ....

OH

OH

OAc+

+

bis-allylation

bis-arylation Figure 3.42 : Formation des produits de bis-allylation ou bis-arylation à partir du phénol mono-

allylé.

3.2.4. Influence du groupement partant porté par le composé allylique

Afin d’estimer l’influence du groupement partant porté par le composé allylique, nous avons

94


procédé à deux essais, l’un à partir de l’acétate de prényle 2 et l’autre à partir de l’alcool

correspondant. Nous avons travaillé dans les conditions de la réactions modèle (1% molaire

In(OTf)3, ratio 32:2 = 10:1, CH2Cl2, température ambiante, sous argon). Les réactions sont

arrêtées à la consommation complète de l’acétate. Le Tableau 3.3 montre les résultats obtenus.

Tableau 3.3 : Influence du groupe partant porté par le substrat allylique

Entrée Dérivé allylique Temps de réaction Produits formés Rendementa)

33a+33b+33c

Ratioa)

33a:33b:33c

1 OAc2

2 h O

33a

OH

33b

80% 4,7:1 :-

2 OH28

2 h O

33a

OH

33b

79% 2,6:1 :-

a) Rendement et ratio des produits déterminés par GC en présence d’un standard interne

(nonane)

L’hétérocycle attendu 33a et l’isomère non cyclisé para-allylé 33b ont été obtenus avec des

rendements comparables (80 et 79%), dans le cas de l’acétate de prényle et dans le cas de

l’alcool correspondant. Aucune de ces deux réactions n’a montré la présence de l’isomère

mono-allylé en position ortho, ni la formation de produits de bis-allylation. Cependant, nous

avons mis en évidence une différence en terme de régiosélectivité : l’acétate du prényle 2

présente une meilleure sélectivité pour le produit de cyclisation, conduisant à un ratio 33a:33b

de 4,7:1, alors que ce ratio est ramené à 2,6:1 dans le cas de l’alcool correspondant 28. Nous

pouvons émettre l’hypothèse suivante : le groupement –OAc, un bon group partant, peut

induire des interactions plus fortes que le groupement –OH, entre le phénol, le dérivé allylique

et le catalyseur, ce qui favorise alors la fixation de la chaine allylique en position ortho.

L’acétate peut aussi facilement former une liaison π-allylé avec le métal du catalyseur. La

proportion de l’isomère ortho mono-allylé (donc de produit cyclisé) est alors nettement plus

importante que la proportion de l’isomère para mono-allylé, dans le cas de l’acétate allylique.

En conséquence, nous avons poursuivi nos essais en utilisant des acétates allyliques, comme

95


substrats de départ.

3.2.5. Extension de la méthode

A partir des conditions opératoires mises au point, nous avons tenté de généraliser la

méthode à partir d’une série de dérivés phénoliques diversement substitués et à partir d’une

gamme d’acétates allyliques. Dans un premier temps, nous avons préparé les dérivés allyliques,

puis nous les avons mis en réaction.

3.2.5.1. Préparation des acétates allyliques

Les acétates, sont commercialement disponibles ou bien ont été préparés à partir des alcools

correspondants. Nous avons choisi des substrats possédant une double liaison mono-, di- ou tri-

substituée. La procédure que nous avons retenue, repose sur l’utilisation de 1,1 équivalent

d’anhydride acétique, en présence de triéthylamine (1.1 éq.) et d’une quantité catalytique (5

mol%) de p-N,N-diméthylaminopiridine (DMAP), dans CH2Cl2.225 Après 24 heures de réaction

à température ambiante, la conversion est totale, les acétates sont isolés par extraction et les

rendements sont quantitatifs (Figure 3.43).

R2

R1

OAc

R3

R2

R1

OH

R3

Ac2O (1,1éq), Et3N (1,1 éq.) DMAP (5 mol%)

CH2Cl2

R4 R5 R4 R5

R1 = R2 = Me ; R3 = R4 = R5 = H

R1 = R3 = R4 = R5 = H ; R2 = Me

R1 = R3 = R4 = R5 = H ; R2 = nPr

R1 = R2 = R3 = H ; R4 = R5 = Me

R1 = R2 = R4 = R5 = H ; R3 = Me

R1 = Me ; R2 = ((CH2)3CH(CH3))3CH3 ; R3 = R4 = R5 = H

Figure 3.43 : Préparation des acétates allyliques diversement substitués.

3.2.5.2. Réactivité des acétates allyliques avec des dérivés phénoliques

Les dérivés phénoliques que nous avons sélectionnés, sont substitués par des groupes

donneurs (R= -OH, -OCH3, -CH3), mais aussi par des groupes attracteurs (R= -Cl, -COOEt).

Nous avons réalisé les différents essais dans les conditions optimisées avec de l’In(OTf)3

comme catalyseur à 1% molaire, ratio phénol/acétate = 10:1, dans CH2Cl2, à 25 °C et sous

rendements

quantitatifs

96


argon. La Figure 3.44 regroupe les différents produits susceptibles de se former, après réaction

entre les dérivés phénoliques et les substrats allyliques. Selon la substitution du dérivé

allylique, il est possible d’observer la formation d’un hétérocycle à 6 chaînons (de type

chromane) ou bien à 5 chaînons (de type diydrobenzofurane). Ceci suppose probablement un

mécanisme carbocationique. Il faut également noter que, dans le cas d’un mécanisme

carbocationique la réaction d’allylation peut se faire soit sur le carbone allylique en α (avec

formation des composés a, b, c, d), soit sur le carbone en γ (avec formation des composés e, f,

g, h) comme montre la Figure 3.44.

R2

R1

OAc

b

OH

a O

a

R1 R2

O O

d e

R3R3

R1

R2R3

R3

R1R2

R

R R R

In(OTf)3 (1 mol%)

- AcOH

solvant+

+

OR3

R

R2

R1

f

+ +

OH

R R2

R1

OH

RR1

R2

para + ortho (b + c)

+

αβ

γ

R4 R5

R3

R5R4

R4

R5

R3

R5

R4

R5 R4 R5 R4

R4

R5

para + ortho (g + h)

Figure 3.44 : Produits susceptibles de se former lors de la réaction entre les dérivés du phénol

et les acétates allyliques

Les résultats sont présentés dans le Tableau 3.4. L’extrapolation de la procédure a d’abord

été entreprise avec les dérivés phénoliques, à partir de l’acétate de prényle 2. Les structures de

type chromane c ont été obtenues avec une excellente régiosélectivité et avec des rendements

allant de 71 à 95% (entrées 1-8). La procédure s’est avérée efficace non seulement pour les

phénols activés, mais également dans le cas des phénols substitués par des groupements

électroattracteurs (entrées 6, 7). L’avancement des réactions a été suivi par GC : ceci a permis

de montrer que les phénols ortho- et para-allylés se forment dans un premier temps. Le pic du

phénol otho-allylé disparaît ensuite, au profit de la formation du produit cyclisé de type

chromane. La vitesse de cette disparition est fortement influencée par le type et la quantité de

catalyseur qu’on utilise. Les molécules cibles de type chromane sont isolées par extraction en

milieu basique.

97


Tableau 3.4 : Extrapolation de la réaction tandem allylation/cyclisation à partir de substrats phénoliques et allyliques avec un ratio de 10:1 (In(OTf)3 : 1 mol%).

Entrée Composé phénolique Acétate allylique Conditions Produits formés Rendement isolé

(Ratio des isomèresa)

1

OH

32

OAc 2

2 h

25 °C CH2Cl2

O

33a

OH

33b

80% (33a:33b = 4,7:1)

2

OH

34

2

4 h

25 °C CH2Cl2

OH

O

35b35a

95% (35a:35b = 19:1)

3

OH

36

2

3 h

40 °C CH2Cl2

OH

37

93%

4

OH

OMe 38

2

3 h

25 °C CH2Cl2

O

OMe39

88%

5

OH

OH 40

2

4 h

25 °C CH2Cl2/THF

O

OH41

94%

6

OH

Cl 42

2

4 h

25 °C CH2Cl2

O

Cl43

89%

7

OH

CO2Et 44

2

24 h

25 °C CH2Cl2

O

CO2Et

45

71%

98


8

OH

OH 46

2

36 h

25 °C CH3CN

OH

O

47

86%

9 38 OAc

7

24 h

100 °C CH3NO2

O

OMe

O

OMe

O

OMe48d48a 48e

60% (48a:48d:48e =

2,8:1,4:1)

10 38 n-Pr OAc

8

24 h 100 °C

CH3NO2

On-Bu

OMe

O

n-Pr

OMe

OH

OMe49d49a 49c

n-Pr

62% (49a:49d:49c =

1:1:10)

11 38 8

24 hb 100 °C

CH3NO2

49d49a 49e

On-Bu

OMe

O

n-Pr

OMe

O

OMe

n-Pr

72%b (49a:49d:49e =

5:2:1)

12 32 OAc

50

2 h

25 °C CH2Cl2

O

33a

OH

33b

80% (33a:33b = 4,7:1)

13 38 OAc

51

24 h

101 °C CH3NO2

O

OMe52

41%

14 46

AcO

53

16 h 40 °C

(CH2Cl)2

OH

O54

91%c

a) Ratio des isomères déterminé par GC et RMN b) 3 mol% de catalyseur c) Deux diastéréoisomères, ratio 1:1

A partir du 3,5-diméthylphénol 34, la réaction tandem allylation/cyclisation a permis

d’isoler 35a + 35b avec un excellent rendement de 95% et une bonne sélectivité cyclisé (35a) :

p-allylé (35b) de 19:1 (entrée 2), la quantité de phénol para-allylé 35b étant inférieure à 5%.

99


Dans le cas du 2,6-diméthylphénol 36 (entrée 3), la réaction d’allylation de Friedel-Crafts s’est

produite uniquement en position para, permettant la formation sélective de l’isomère mono-

allylé 37 avec un rendement de 93%. Cet exemple laisse penser que l’étape d’aryl allylation est

la première étape de notre mécanisme réactionnel. De même, dans le cas des phénols para-

substitués (entrées 4-7), la réaction tandem allylation/cyclisation a conduit aux hétérocycles

attendus avec des rendements compris entre 71 et 94%. Enfin, la méthode a également été

étendue avec succès pour la triméthylhydroquinone 46, conduisant ainsi au composé 47 avec

86% de rendement (entrée 8).

D’autres réactions ont également été concluantes à partir des acétates allyliques diversement

substitués (entrées 9-14). L’entrée 12 est un cas particulièrement intéressant : l’hétérocycle 33a

a été le composé majoritaire isolé après réaction entre 32 et 50. La nature et le ratio des produits

formés sont identiques à ce que l’on a observé dans le cas de l’acétate de prényle 2 (entrée 1).

Dans le cas du composé 2, il faut alors noter que la fixation de l’acétate sur le cycle aromatique

a eu lieu sur le carbone allylique, alors que dans le cas du composé 50, la réaction a lieu sur le

carbone terminal de la double liaison, c’est-à-dire le carbone en γ. Ceci suggère le passage par

un intermédiaire commun carbocationique de type π-allyle, formé à partir des acétates

allyliques 2 ou 50 (Figure 3.45).

In(OTf)3 (cat.)

PhOH (32)

- AcO- - AcO-

In(OTf)3 (cat.)

50OAcOAc

2 29

- H+

O

33a

OH

33b

OH

33c Figure 3.45 : Hypothèse mécanisme avec passage par un intermédiaire commun

carbocationique.

Dans le cas des composés allyliques disubstitués 7 et 8 (entrées 9-11), la réaction tandem,

réalisée dans CH3NO2 à reflux, a conduit à un mélange d’hétérocycles à 5 et 6 chainons

éventuellement accompagnés des produits d’allylation sous forme ouverte. Dans ces 2

100


exemples, nous avons montré que l’attaque du cycle aromatique se faisait majoritairement sur

le carbone allylique de l’acétate, mais nous avons également mis en évidence la formation non

négligeable des produits résultants d’une fixation sur le carbone en γ. La Figure 3.46 reprend

les différents composés susceptibles de se former, à partir de l’acétate de crotyle 7 et du para-

méthoxyphénol 38. Le catalyseur permet d’abord le départ du groupement partant et la

formation du carbocation de type π-allyl (2 formes mésomères limites). La réaction de Friedel-

Crafts peut ensuite avoir lieu sur le carbocation secondaire 7-γ, le plus stable, ou bien sur le

carbocation primaire 7-α, moins stable mais moins encombré stériquement. L’expérience

montre que c’est cette seconde voie qui est privilégiée. Le phénol ortho-allylé ainsi obtenu 48c

peut alors subir l’addition d’un proton sur la double liaison pour conduire à deux nouveaux

carbocations secondaires 48-β et 48-γ. Ceci permet alors la cyclisation intramoléculaire via

l’attaque nucléophile de l’oxygène du phénol sur ces carbocations, la formation de

l’hétérocycle à 6 chaînons étant favorisée (48a). Il est à noter que nous n’avons pas observé la

molécule cible 48f, résultant du passage par le carbocation primaire 48h-α, le moins favorisé

thermodynamiquement et donc le moins stable. La cyclisation intramoléculaire se fait donc

selon la règle de Markovnikov. Les produits 48a : 48d : 48e ont été isolés avec un rendement

de 60% et dans un ratio de 2,8 : 1,4 : 1 (entrée 9).

101


OAc

OH

O

OH

O

O O O O

αβ

β

α

γα

βγ

γα γ

β

Ar Ar Ar Ar

βγ αβ

7

7-α 7-γ

48c 48h

48c-γ 48c-β 48h-β 48h-α

48f48a 48d 48e

x

In(OTf)3 1 mol%

+ +

Ar =

38 38 38 =

OH

OMe

OH

OMe

- AcOH

Figure 3.46 : Produits pouvant être obtenus à partir de 7 et 38.

Dans le cas de l’acétate d’hex-2-ényle 8, le produit majoritaire observé après 24 h de

réaction, en présence de 1% de catalyseur, à reflux de CH3NO2, est le phénol ortho-allylé non

cyclisé 49c. Dans les mêmes conditions, avec 3% molaire de catalyseur, c’est le produit cyclisé

de type chromane 49a, qui est prédominant. Ceci confirmerait donc que le phénol ortho-allylé

49c soit un intermédiaire réactionnel, donc que le mécanisme de la réaction tandem passe

d’abord par une C-allylation de type Friedel-Crafts, puis par une cyclisation intramoléculaire à

partir de l’intermédiaire ainsi formé. Dans les conditions optimales définies précédemment,

l’acétate de métallyle 51 a permis la formation du dihydrobenzofurane 52, avec un rendement

102


en produit isolé de 41% (entrée 13), alors que l’acétate d’allyle n’a pas réagi. Il apparaît donc

que, si la double liaison de l’acétate est disubstituée (entrées 9-11, 13), le composé allylique est

beaucoup moins activé, la réaction tandem est plus difficile, et il est alors nécessaire de

travailler à plus haute température (par comparaison aux entrées 1-8, où la double liaison des

substrats allyliques est trisubstituée). Les solvants potentiellement intéressants doivent être

capables de solubiliser les substrats, et doivent être pas ou peu coordinants vis-à-vis du

catalyseur. Les principaux solvants utilisés sont CH2Cl2 pour des températures comprises entre

25 et 40 °C, (CH2Cl)2 pour des températures de 40 à 80 °C ou CH3NO2 pour une température

de 100 °C. A reflux du CH3NO2, les rendements en produit cyclisé sont plus faibles qu’à

température ambiante, en raison de la polymérisation partielle de l’acétate. Enfin, la méthode

proposée est une voie d’accès à la vitamine E : celle-ci a été obtenue par réaction entre l’acétate

de 2(E)-3,7(R)-11(R)-15-tétraméthylhexadécényle 53 et la triméthylhydroquinone 46. La

vitamine E 54 a été isolée avec 91% de rendement, sous forme d’un mélange équimolaire de

deux diastéréoisomères (entrée 14).

La réactivité observée entre les différents substrats phénoliques et allyliques nous permet

d’affirmer que la formation du squelette dihydrobenzopyrane est facilitée par un cycle

aromatique présentant une forte densité électronique. Elle est aussi influencée par la

substitution de la double liaison du dérivé allylique. Plus cette double liaison est substituée, et

plus la réaction tandem est facilitée. L’ordre de réactivité croissante est le suivant : double

liaison trisubstituée > 1,2-disubstituée > 2,2-disubstituée > monosubstituée. Ce type de

réactivité suggère fortement un intermédiaire carbocationique de type π-allyl, formé à partir de

l’acétate allylique, en présence de l’acide de Lewis.

3.2.6. Conclusion

La méthode a pu être extrapolée avec succès, à un ensemble de substrats portant des

substituants donneurs ou attracteurs, et avec une régiosélectivité intéressante. Les produits

formés sont issus d’une réaction tandem, d’allylation puis de cyclisation intramoléculaire. La

première étape repose probablement sur une réaction d’allylation de Friedel-Crafts et conduit

au(x) produit(s) ortho/para allylé(s). Cette attaque se fait toujours sur le carbocation le moins

encombré stériquement. Les structures ortho substituées se cyclisent ensuite, via une réaction

intramoléculaire, par attaque nucléophile d’un doublet libre de l’oxygène de la fonction phénol,

sur la double liaison du substituant allylique, de manière à former un composé bicyclique.

103


Selon la substitution du dérivé allylique, il est possible d’observer la formation d’un cycle à 5

ou à 6 chaînons. Dans la majorité des cas, les produits obtenus sont des cycles à 6 chaînons.

Toutefois la cyclisation semble s’effectuer majoritairement sur le carbone le plus substitué de la

double liaison, selon la règle de Markovnikov et en concordance avec la littérature. Cette

méthode présente des applications intéressantes puisqu’elle peut être utilisée notamment pour la

synthèse de la vitamine E.

Enfin il faut remarquer qu’on a utilisé 1% molaire de catalyseur, une quantité très faible en

rapport aux quantités de catalyseurs utilisés dans le même type de réaction décrits dans la

littérature.

3.3. Etude mécanistique de la réaction tandem catalysée par In(OTf)3 entre le phénol et l’acétate de prényle

Dans cette partie, notre objectif est d’apporter des informations sur le mécanisme réactionnel

de la réaction de couplage entre des dérivés phénoliques et des acétates allyliques. Dans les

paragraphes précédents, nous avons émis comme hypothèse, que les acétates allyliques

formaient des intermédiaires réactionnels de type carbocationique, et que la réaction tandem

passait d’abord par une étape de C-allylation avant la cyclisation intramoléculaire. Les

expériences suivantes visent à confirmer ces observations, puis à proposer un cycle catalytique

pour la réaction tandem allylation/cyclisation, lorsqu’elle est catalysée par In(OTf)3. Cette

étude permettra de proposer une corrélation avec d’autres composés générant des carbocations

allyliques, comme par exemple les diènes-1,3.

La Figure 3.47 résume les différentes possibilités d’accès aux hétérocycles de type

chromanes et dihydrobenzofuranes. A partir de 32 et 2, il est possible d’envisager la formation

de deux allyl aryl éthers : 55 et 56 (voie a). L’allyl aryl éther 55 peut subir un réarrangement

sigmatropique [3,3] de type Claisen pour conduire à l’intermédiaire réactionnel 33h, lequel

donnerait lieu ensuite à une réaction de cyclisation intramoléculaire pour former 33f ou 33e. A

partir de 55, il est possible aussi d’avoir un réarrangement sigmatropique [1,3], pour accéder à

l’intermédiaire 33c, suivi d’une réaction de cyclisation intramoléculaire pour former 33a. Le

produit 33a peut être également obtenu à partir du composé 56 par réarrangement

sigmatropique [3,3], suivi d’une cyclisation intramoléculaire. Une seconde alternative repose

sur une C-allylation de Friedel-Crafts (voie b), pour obtenir 33b et 33c, suivie d’une cyclisation

104


intramoléculaire du phénol o-allylé 33c ainsi obtenu, permettant la formation du chromane 33a.

La littérature fait état de plusieurs réactions permettant la cyclisation d’allyl aryl éthers pour

préparer des squelettes dihydrobenzofuranes 33e ou dihydrobenzopyranes 33a ou 33f. Ces

méthodes reposent sur l’utilisation d’acides de Lewis ou de systèmes protiques catalytiques, via

un réarrangement sigmatropique [1,3]198a, 226 ou un réarrangement de Claisen.227 Il est important

de noter que, dans toutes les réactions catalysées par In(OTf)3 ou TfOH que nous avons

réalisées à partir de 32 et 2, aucune des structures 55, 56, 33h, 33f or 33e n’a été observée.

Nous nous attacherons donc à démontrer, dans cette étude, que la réaction tandem suit la voie b,

contrairement à certaines publications citées dans la partie bibliographique qui proposent un

mécanisme intramoléculaire de type sigmatropique [1,3] ou sigmatropique [3,3] (voie a).

OH

OAc

O OHOH

OOHOH

O O

+

O-allylation (voie a)

+

Cyclisation intramoléculaire

Réarrangement Sigmatropique [1,3]

32 2

33b

55

33a

33c33h

33f 33e

et/ou

C-allylation type Friedel-Crafts

(voie b)


(Réarrangement de Claisen)

O


33c

56


(Réarrangement de Claisen)


Figure 3.47 : Possibles alternatives pour l’accès aux structures de type dihydrobenzofuranes et dihydrobenzopyranes

Par ailleurs, la réaction tandem de formation de 33a implique la présence ou le transfert de

105


protons dans le milieu réactionnel. Plusieurs hypothèses peuvent être données en ce qui

concerne l’origine de ces protons. Ils peuvent être obtenus :

• A partir de l’acide acétique, sous-produit de la réaction ;

• A partir de traces de TfOH potentiellement présentes dans le catalyseur commercial ;

• Par dégradation du catalyseur In(OTf)3, qui peut générer une molécule de TfOH ;

• Par activation de l’eau résiduelle du milieu, grâce au catalyseur In(OTf)3.

Nous tenterons, dans cette troisième partie, de déterminer comment sont formés les ions H+

qui permettaient de catalyser la réaction, puis nous proposerons un cycle catalytique pour la

réaction étudiée.

3.3.1. Réaction modèle : condensation du phénol avec l’acétate de prényle

Pour réaliser cette étude mécanistique, nous avons sélectionné la réaction entre le phénol et l’acétate du prényle (Figure 3.48).

OH

+ OAc

32 2

O

+

OH

33a 33b1 éq. 1 éq.

In(OTf)3 (1 mol%)

CH2Cl2

- AcOH25 °C

Figure 3.48 : Réaction modèle pour l’étude mécanistique avec In(OTf)3.

Nous travaillerons dans les conditions suivantes : 1 équivalent de phénol (32), 1 équivalent

d’acétate du prényle 2, 1% molaire de In(OTf)3, dans le CH2Cl2, à une température de 25 °C

(température thermostatée). Nous avons préféré utiliser un rapport équimolaire entre les

substrats de départ 32:2, plutôt que le rapport d’optimisation (10 équivalents pour le phénol 32

et 1 équivalent pour l’acétate du prényle 2), pour les raisons suivantes :

• la disparition des substrats de départ et la formation des produits sont plus nettes à

observer ;

• la formation des produits ayant une masse moléculaire importante (bis-allylés, bis-arylés,

oligomères, polymères), par rapport aux autres produits issus de la réaction, est plus facile

à quantifier.

Pour travailler de façon reproductible, nous avons utilisé un volume précis de solvant : nous

avons choisi une concentration de 0,2 M pour l’acétate du prényle (2). Ce dernier paramètre est

106


important, car la vitesse, et donc la cinétique de la réaction, est liée aux concentrations du

substrat et du catalyseur. Par ailleurs, une solution trop concentrée favorise le phénomène de

polymérisation, qui dans ces conditions, est toujours présent. Afin de fournir une étude précise

par GC, nous avons utilisé un étalon interne (nonane).

3.3.2. Etude cinétique de la réaction de condensation entre le phénol et l’acétate de prényle

3.3.2.1. Evolution cinétique de la décomposition de l’acétate de prényle Nous avons étudié la cinétique de décomposition de l’acétate de prényle (2) dans les

conditions de la réaction modèle, c’est-à-dire en présence de 1% molaire de catalyseur

In(OTf)3, dans CH2Cl2, à 25 °C. La Figure 3.49 indique que la décomposition est complète

après 2 h de réaction. Le suivi par GC montre la disparition progressive de 2 au profit

d’oligomères de poids moléculaires variables. In(OTf)3 est donc capable de catalyser la

polymérisation de l’acétate de prényle au détriment de la réaction tandem que nous étudions.

OAcIn(OTf)3 (1 mol%)

CH2Cl225 °C

dégradation2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 0,5 1 1,5 2

temps (h)

rend

emen

t (%

)

acétate (2)

Figure 3.49 : Etude cinétique de la décomposition de l’acétate de prényle en présence de

In(OTf)3.

107


3.3.2.2. Evolution cinétique de la réaction tandem catalysée par In(OTf)3

Les résultats de l’évolution cinétique du couplage entre 32 et 2, dans un ratio

stœchiométrique 1:1, en présence de 1 mol% de In(OTf)3, dans CH2Cl2, à température ambiante

sont rappelés sur la Figure 3.50. Les différents produits susceptibles de se former sont le phénol

ortho-allylé 33c, le phénol para-allylé 33b, l’isomère cyclisé 33a et les produits de bis-

allylation.

OH

+OAc

O

+

OH

In(OTf)3 (1 mol%)

CH2Cl232 2

33a 33b

OHOH

+ +

33c- AcOH25 °C

1 éq. 1 éq. 34bis-allylés

Figure 3.50 : Principaux produits formés lors de la réaction tandem catalysée par In(OTf)3.

L’acétate de prényle (2) est le réactif limitant du faite de sa polymérisation dans ces

conditions. Il est totalement consommé au bout de quatre heures. A la fin de la réaction (après 4

h), il reste une quantité non négligeable de phénol (32) n’ayant pas réagi (22% du mélange

final). La réaction de couplage est stoppée après 4 h de réaction, lorsque tout l’acétate de

prényle (2) a été consommé (Figure 3.51). Il faut noter que la vitesse de la réaction tandem est

plus lente lorsqu’on utilise un rapport phénol/acétate allylique de 1:1 (4 h pour la conversion

totale de 2) par rapport au cas où le ratio phénol/acétate allylique s’élève à 10:1 (2 h pour la

conversion complète de 2).

108


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4

temps (h)

rend

emen

t (%

) PhOH (32)

acétate (2)

chromane (33a)

o-allyl-PhOH (33c)

p-allyl-PhOH (33b)

bis-allylés (34)

Figure 3.51 : Cinétique de la réaction tandem catalysée par In(OTf)3.

D’après les valeurs expérimentales, nous observons la formation des phénols ortho- (33c) et

para-allylés (33b) dans la première heure de réaction. L’isomère ortho-allylé 33c est par

ailleurs entièrement formé après 30 min de réaction (21%) et c’est alors le produit majoritaire

du milieu réactionnel. Ce dernier commence à disparaître après 30 min, et sa disparition

coïncide avec l’apparition du produit cyclisé de type chromane (33a). Ceci laisse donc penser

que la réaction d’allylation se fait dans un premier temps, l’isomère ortho-allylé étant un

intermédiaire réactionnel qui va conduire au produit cyclisé dans un second temps. Ceci

constitue donc un argument en faveur de la voie b, décrite Figure 3.47. L’intermédiaire 55 n’a

pas été observé dans les conditions réactionnelles utilisées. Après 4 h de réaction, l’hétérocycle

33a représente 33% du mélange final. Le produit para-allylé (33b) se forme plus lentement que

le produit ortho-allylé (33c). Il ne peut pas se cycliser dans ces conditions et il représente 12%

du mélange final en fin de réaction.

Il est très intéressant d’observer que le phénol ortho-allylé 33c se forme majoritairement par

rapport à l’isomère para-allylé (33b) (rapport ortho:para 3,2:1). Ce résultat va contre les

attentes de la réaction classique de Friedel-Crafts, qui donne majoritairement l’isomère para

pour des raisons stériques. Pour expliquer ce résultat, il est donc nécessaire que le carbocation

allylique, au moment de former la liaison avec le cycle aromatique, soit plus proche de la

position ortho que de la position para, cela étant possible par une interaction entre le

carbocation et l’oxygène phénolique. Il est donc proposé que le catalyseur permette une

109


coordination du phénol et de l’acétate allylique de manière à favoriser la réaction sur la position

ortho.

Les produits de bis-allylation représentent 20% du mélange final, ce qui est en accord avec

le ratio phénol:acétate allylique 1:1 utilisé. Par ailleurs, les produits mono-allylés sont plus

réactifs que le phénol de départ, ce qui favorise la seconde réaction d’allylation, et donc, les

produits de bis-allylation.

3.3.2.3. Evolution cinétique de la réaction tandem catalysée par TfOH

Il nous a semblé intéressant de suivre l’évolution cinétique du couplage entre 32 et 2,

lorsqu’il est catalysé par l’acide triflique, afin de comparer les résultats avec ceux observés

dans le cas de In(OTf)3.

Nous avons réitéré la réaction modèle avec TfOH comme catalyseur à 0,1 mol% (Figure

3.52). L’acide triflique est un super-acide de Brönsted, 1000 fois plus fort que H2SO4.27b Nous

pouvons donc penser qu’il est complètement dissocié en solution, sous la forme TfO- et H+, et

donc que ce H+ peut agir comme catalyseur. Nous avons restreint la quantité de catalyseur à

0,1% molaire car TfOH est un acide fort, mais aussi pour tenter de limiter la cinétique de la

réaction (plus facilement observable) ainsi que le phénomène de polymérisation de l’acétate

allylique.

TfOH

CH2Cl2

- AcOH25 °C

(0,1 mol%)

OH

+OAc

O

+

OH

32 2 33a 33b

OHOH

+ +

33c1 éq. 1 éq. 34bis-allylés

Figure 3.52 : Produits susceptibles de se former lors de la cinétique de la réaction tandem catalysée par TfOH.

Les résultats montrent (Figure 3.53) des similitudes entre la catalyse par TfOH et celle par

In(OTf)3. La conversion de l’acétate d’allyle 2 est complète après 6 h de réaction (au lieu de 4 h

pour In(OTf)3). La cinétique est donc un peu plus lente dans le cas de l’acide de Brönsted.

Après 1 h de réaction, le phénol ortho-allylé 33c est le produit majoritaire du milieu

réactionnel. Il disparait ensuite, et sa courbe de disparition correspond à la courbe d’apparition

de produit cyclisé de type chromane 33a. En fin de réaction, 33a représente 38% des produits

110


présents, ce qui traduit un rendement légèrement supérieur dans le cas de la catalyse par TfOH.

Les produits de bis-allylation sont équivalents à ce que nous avons observé dans le cas de

In(OTf)3, représentant 22% des produits finaux.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 2 4 6 8 10 12

temps (h)

rend

emen

t(%)

PhOH (32)acétate (2)chromane (33a)o-allyl-PhOH (33c)p-allyl-PhOH (33b)bis-allylés (34)

Figure 3.53 : Etude cinétique de la réaction tandem catalysée par TfOH.

A la lumière de ces résultats, nous pouvons affirmer que :

• La catalyse par 0,1% molaire de TfOH est plus lente que la catalyse par 1% mol

de In(OTf)3, mais conduit à un rendement légèrement supérieur en produit cyclisé ;

• Les catalyses par TfOH et In(OTf)3 procèdent selon des cinétiques assez proches,

passent d’abord par une étape de C-allylation, suivie par une cyclisation intramoléculaire ;

• La catalyse par TfOH met en jeu un (ou plusieurs) proton(s) dans le mécanisme

réactionnel.

Nous pouvons alors nous poser les questions suivantes :

• Quelle est la contribution du centre métallique lors de la réaction de couplage ?

• L’indium est-il directement impliqué dans le mécanisme catalytique ou sert-il

uniquement à générer un H+ ?

3.3.3. Influence d’une base encombrée sur la réaction tandem

Parmi les différentes hypothèses mécanistiques, il faut prendre en considération la possibilité

111


d’une catalyse par un proton du milieu. Ce proton pourrait être généré soit à partir d’une

molécule d’AcOH (sous-produit de la réaction), soit à partir d’une molécule de TfOH libérée,

en présence d’un proton, par dégradation du catalyseur, soit à partir de traces de TfOH

présentes dans le catalyseur commercial, soit à partir d’une molécule de H2O qui aurait été

activée par l’acide de Lewis. Un des objectifs est de montrer, si en présence d’une base

susceptible de capter les éventuels protons présents dans le milieu, la réaction tandem a

toujours lieu.

La base doit être judicieusement choisie : elle ne doit pas pouvoir se coordiner au catalyseur,

car elle risquerait de le désactiver. Pour cette raison, la base doit être une « bonne base de

Brönsted », capable de piéger les H+, mais une « mauvaise base de Lewis », en n’interagissant

pas avec le métal. Une base encombrée, comme la 2,6-di-tert-butyl-pyridine (57) répond à ces

deux exigences. Dans la littérature, les travaux de H. C. Brown et B. Kanner228 montrent

comment l’encombrement stérique des deux groupements tert-butyls, liés aux carbones C-2 et

C-6 de la pyridine, empêche toute liaison avec un atome autre que le proton.

Nous avons effectué la réaction modèle, en présence de la 2,6-di-tert-butyl-pyridine 57

comme l’indique la Figure 3.54. Nous avons réalisé 2 expériences, l’une en présence de 0,12

éq. et l’autre en présence de 1,2 éq. de base par rapport à l’acétate.

OH

+In(OTf)3 1 mol%

OAc

25°CCH2Cl232 2

N57

57 = 1,2 éq ou 0,12 éq

Pas de réaction après 24h

Aucune conversion des substrats1 éq. 1 éq.

premier essai : 1,2 éq.deuxième essai : 0,12 éq.

Figure 3.54 : Influence d’une base encombrée sur la réaction tandem catalysée par In(OTf)3.

Le premier essai est donc réalisé en présence de 0,12 équivalent de 2,6-di-tert-butyl-pyridine

57, quantité légèrement supérieure à celle de l’acide de Lewis. Dans ces conditions, après 6

jours de réaction, nous récupérons intégralement les substrats de départ. Nous constatons

également, qu’en présence d’une quantité catalytique de base, l’acétate de prényle ne

polymérise pas et qu’il est quantitativement récupéré en fin de réaction.

Si l’acide acétique s’avère partiellement capable de protoner la base 57, l’expérience

précédente ne nous aura pas permis de neutraliser les autres protons éventuellement présents

112


dans le milieu. Si le mécanisme réactionnel fonctionne via une catalyse par des protons autre

que ceux de l’acide acétique, il est donc nécessaire d’utiliser une quantité de base suffisante

pour neutraliser non seulement AcOH formé, mais aussi ces protons supposés catalyser la

réaction. Par rapport à l’expérience précédente, la seconde expérience a donc été effectuée avec

une quantité stœchiométrique de base 57 (1,2 équivalent). Les résultats obtenus sont identiques

à ceux décrits précédemment. L’acétate de prényle ne polymérise pas et les substrats de départ

sont quantitativement récupérés après 24 h de réaction. La réaction est donc parfaitement

inhibée par 1,2 équivalent de 2,6-di-tert-butyl-pyridine. Ceci confirme le rôle primordial joué

par H+ dans la réaction. De même, l’absence de polymérisation de l’acétate de prényle est

directement liée à l’absence de protons.

3.3.4. Influence de AcOH sur la réaction tandem

1 éq. 1 éq.

OH

+

OH

In(OTf)3 (1 mol%)

OAc+

25 °C

O

+CH2Cl2

OH+ AcOH (1 éq)

32 233a 33b 33c

OH

+

34bis-allylés

-AcOH

Figure 3.55 : Influence de AcOH sur la réaction tandem catalysée par In(OTf)3.

L’acide acétique est un sous-produit de la réaction, formé après départ du groupement

partant porté par l’acétate du prényle. Afin d’évaluer son influence sur la cinétique et sur les

produits de réaction, nous avons réitéré la réaction modèle en présence d’un équivalent de

AcOH (Figure 3.56). En effet, la présence d’un acide tel que AcOH peut, en théorie, influencer

la vitesse de la réaction ou favoriser la formation de certains produits.

113


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4

temps (h)

rend

emen

t (%

) PhOH (32)

acétate (2)chromane (33a)

o-allyl-PhOH (33c)

p-allyl-PhOH (33b)

bis-allylés (34)

Figure 3.56 : Etude cinétique de la réaction tandem en présence d’1 éq. d’AcOH.

La Figure 3.56 présente les cinétiques de disparition des substrats 32 et 2, ainsi que les

cinétiques d’apparition des produits 33a, 33b, 33c et bis-allylés. Plusieurs essais ont montré

que la réactivité est comparable à la réaction modèle et que l’acide acétique n’influence pas les

vitesses de réaction, ni les rendements. Rappelons que l’acide acétique est un acide faible (pKa

= 4.76) et qu’il n’est probablement pas suffisamment fort pour générer des protons en quantité

suffisamment élevée, pour pouvoir influencer le parcours réactionnel. Au vu des résultats

obtenus les protons qui peuvent catalyser la réaction tandem ne sont pas issus de l’acide

acétique, sous-produit de condensation de la réaction.

3.3.5. Analyse du catalyseur In(OTf)3 par RMN 1H et 19F

Parmi les hypothèses que nous avons proposées pour expliquer l’origine des ions H+

impliqués dans le mécanisme réactionnel, nous avons émis l’idée de la présence de TfOH,

présent sous forme de traces ou généré par décomposition du In(OTf)3, ou encore la possibilité

d’activation de l’eau résiduelle par le catalyseur. L’eau résiduelle, présente dans le milieu

réactionnel, pourrait donner lieu à des équilibres, tels que ceux représentés Figure 3.57. La

substitution d’un des ligands triflates de l’indium, par un groupement hydroxyle, entraînerait la

formation d’une molécule d’acide triflique susceptible de fournir le proton recherché (équation

« a » de la Figure 3.57). L’indium pourrait directement coordonner une molécule d’eau

114


résiduelle et libérer un H+ (équation « b » de la Figure 3.57). De même, nous ne pouvons pas

écarter l’éventualité que le catalyseur commercial contienne des traces d’acide triflique.

a) In(TfO)3 + H2O In(OTf)2OH + TfOH

b) In(TfO)3 + H2O In(OTf)3OH- + H+

Figure 3.57 : Décomposition possible du catalyseur In(OTf)3 avec H2O.

Dans cette optique, nous avons réalisé des analyses RMN 19F et 1H afin de déterminer s’il y

a présence de TfOH dans le catalyseur. Nous avons tout d’abord préparé l’échantillon à

analyser en pesant une quantité connue de catalyseur In(OTf)3, et en y ajoutant un standard

interne (le para-fluorochlorobenzène), lui aussi dans une proportion bien déterminée. Ceci nous

permettra de déterminer précisément la quantité d’acide triflique présente, si toutefois nous le

mettons en évidence. Toutes les analyses ont été réalisées dans le DMSO deutérié.

ppm (t1)-150-100-500

0

50000

10000

15000

20000

25000

30000-78.318

-115.975-116.001-116.021-116.046-116.072-116.092-116.118

ppm (f1)-100-500

0

5000

10000

15000

20000

25000

-78.318

-115.997-116.023-116.043-116.069-116.094-116.114-116.140

Figure 3.58 : Analyse RMN 19F de TfOH et du catalyseur In(OTf)3.

Nous avons tout d’abord réalisé le spectre RMN 19F de l’échantillon préparé ci-dessus, que

nous avons comparé au spectre de l’acide triflique (Figure 3.58). Le groupement CF3 de l’acide

triflique résonne au même champ que le groupement CF3 du triflate d’indium. Nous n’avons

donc rien conclu à partir de ces analyses RMN 19F.

TfOH In(OTf)3

115


ppm (t1)0.05.010.015.0

0

5000

10.443

7.5577.5337.5227.5117.4997.4877.3407.2977.2857.251

2.6122.6042.595

1.00

1.02

0.97

14.5

6

Figure 3.59 : Analyse RMN 1H de TfOH et du catalyseur In(OTf)3.

De même, nous avons procédé aux analyses par RMN 1H (Figure 3.59). Le proton de l’acide

triflique doit résonner dans une zone située entre 9 et 13 ppm, ce que nous confirme le spectre

obtenu pour TfOH. La même analyse, réalisée à partir de l’échantillon de In(OTf)3, démontre

clairement l’absence de ce signal dans la zone attendue. Ceci permet de conclure qu’il n’y a pas

de TfOH dans le catalyseur commercial In(OTf)3 que nous avons utilisé, et que l’équilibre

préconisé par l’équation « a » de la Figure 3.57, s’il existe, est totalement déplacé vers la

gauche. Par ailleurs, nous avons mis en évidence la présence d’un signal à 3,33 ppm. Le DMSO

déuterié contient des traces d’eau, toutefois l’utilisation d’un standard interne et la comparaison

avec un blanc du solvant a démontré la présence d’eau dans le catalyseur, en conséquence ce

signal correspond principalement aux protons de l’eau présents dans le catalyseur. De cette

façon on détermine que l’In(OTf)3 contient donc de l’eau dans la sphère de coordination du

métal.

Relativement à l’équation « a » de la Figure 3.57 des calculs théoriques on démontré que

l’énergie pour former un acide fort comme TfOH à partir de ses molécules d’eau en présence

du catalyseur doit être très grande (+ 74 Kcal/mol) et, en conséquence, cet équilibre est

improbable.

Avec ces analyses on peut démontrer que la source du proton H+, qui permet la catalyse de la

réaction d’allylation de Friedel-Crafts, est générée par l’eau présente dans la sphère de

coordination du catalyseur. Cette molécule d’eau est très proche de l’indium, dont

l’électrophilie est exaltée par les groupements triflates. L’eau, en cette position va se à

coordonner au métal de façon à libérer un proton pour conduire à l’équilibre décrit dans

l’équation « b » de la Figure 3.57.

Le proton formé permet de commencer le cycle catalytique de la réaction tandem étudiée

TfOH In(OTf)3

116


(Figure 3.71).

Cette explication permet aussi de comprendre pourquoi la réaction est bloquée en présence

d’une base encombrée qui ne peut pas se lier au métal du triflate : la base agirait ainsi dans le

mécanisme réactionnel en piégeant le proton et empêcherait la réaction d’avoir lieu.

3.3.6. Synthèse et mise en réaction des intermédiaires 55, 56, 33c et 33h

L’évolution cinétique de la réaction de couplage catalysée par In(OTf)3 nous a montré que la

première étape semblait reposer sur une réaction de type Friedel-Crafts, suivie d’une cyclisation

intramoléculaire. Cette première étape se traduit par la formation des phénols ortho- (33c) et

para-allylés (33b), en accord avec les règles de Holleman, et suit la voie b proposée dans la

Figure 3.47. Dans cette étude, nous n’avons jamais observé la formation d’intermédiaires

éthérés de type 55 et 56, même lors de suivis cinétiques rapprochés à t = 0 et en début de

réaction. Ceci poussait donc à exclure la voie « a » de la Figure 3.47, où le carbocation

allylique, grâce à sa forte stabilité, pourrait réagir avec un doublet libre de l’oxygène

phénolique et former un éther allylique. Nous pouvons néanmoins nous interroger sur la

stabilité d’un intermédiaire O-allylé : est-il envisageable que le mécanisme réactionnel passe

par un intermédiaire O-allylé qui ne serait pas suffisamment stable pour être visible par GC ?

Afin de tenter de répondre à cette question et afin de valider la voie b de la Figure 3.47, nous

avons synthétisé les intermédiaires 55, 56, 33c, 33h puis nous les avons mis en réaction, dans

les conditions de la réaction modèle.

3.3.6.1. Le 2-méthyl-4-phénoxybut-2-ène (55)

L’éther allylique 55 a été préparé selon la réaction de Williamson, à partir du phénol 32 et

du 1-bromo-3-méthylbut-2-ène 2, en présence de K2CO3, dans l’acétone, à 25 °C (Figure

3.60).229

OH

+Br

K2CO3 (1 éq.)

Me2CO

32 5825 °C

O

5593%

Figure 3.60 : Synthèse de l’éther allylique 55 selon la réaction de Williamson.

117


L’éther allylique 55 a ensuite été mis en réaction dans les conditions de la réaction modèle

comme indiqué dans la Figure 3.61.

O OH

OH

+

O

+ +

OH

In(OTf)3 (1 mol%)

CH2Cl2 25 °C

OH

+

55 32 33a 33b 33c 34bis-allylés

Figure 3.61 : Mise en réaction de l’intermédiaire 55 dans les conditions de la réaction modèle

La cinétique de transformation est très rapide (Figure 3.62) : en moins de 10 min, la liaison

éthérée C-O commence à se casser pour former le phénol 32, les phénols ortho- (33c) et para-

allylés (33b), les phénols bis-allylés ainsi que le produit cyclisé 33a. L’évolution cinétique a

montré que l’éther allylique 55 est totalement converti après 30 min de réaction. Comme nous

l’avons déjà observé, le phénol ortho-allylé 33c est le produit majoritaire de la réaction après

15 mn, et il disparait ensuite au profit du chromane 33a. Après 2 heures de réaction, les

produits obtenus sont identiques qualitativement et quantitativement, à ceux que l’on observe

dans le cas de la réaction modèle (après 4 h de réaction), à l’exception du chromane qui

représente 42% des produits finaux (contre 33% dans le cas de la réaction modèle).

118


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 0,5 1 1,5 2

temps (h)

rend

emen

t (%

)

PhO-Allyl-i (55)

PhOH (32)

chromane (33a)

o-allyl-PhOH (33c)

p-allyl-PhOH (33b)

bis-allylés (34)

Figure 3.62 : Evolution cinétique du produit 55

La liaison C-O d’un dérivé phénolique peut être rompue en présence de montmorillonite230,

de BH3-Et2O231 ou de Bi(OTf)3.198a Nous avons montré qu’un superacide de Lewis, tel que

In(OTf)3, permet également de casser très rapidement la liaison C-O de l’éther phénolique 55,

de manière à générer un éventuel carbocation allylique 29 (Figures 2.48 et 3.71) d’une part, et

le phénol 32 d’autre part. La recombinaison entre ces deux entités peut ensuite conduire aux

phénols mono-allylés 33c et 33b, aux phénols bis-allylés, ainsi qu’au chromane 33a. En fin de

réaction, il reste 20% de phénol 32 qui n’a pas réagit, alors que le carbocation allylique 29 a été

intégralement consommé. L’éther allylique 55 pourrait constituer un intermédiaire réactionnel

de la réaction tandem mais en raison de l’analyse des différents produits qui se forment (surtout

la présence du phénol 32), on montre qu’il y a une coupure de la liaison C-O et que le

mécanisme ne passe donc pas par un réarrangement sigmatropique [3,3] (réarrangement de

Claisen).

3.3.6.2. Le 3,3-diméthyl-3-phénoxyprop-1-ène (56)

L’éther allylique 55, s’il se forme dans la première étape de la réaction tandem, résulte d’une

attaque du phénol sur le carbocation primaire, le moins encombré (produit le plus probable

cinétiquement mais moins favorisé thermodynamiquement). Nous pouvons également

envisager la formation de l’éther 56, issu d’une attaque du phénol sur le carbocation tertiaire, le

119


plus encombré (produit le moins probable cinétiquement mais plus favorisé

thermodynamiquement).

O Cl

O

OH+

O O

O

O

Pyr, PhH

Pd(OAc)2 (5 mol%)PPh3 (20 mol%)

CH2Cl2 25°C

59 50 60 5625°C 76% 39%

Figure 3.63 : Synthèse de l’éther allylique 56.

La synthèse de l’éther allylique 56 a été envisagée selon une procédure décrite dans la

littérature232, basée sur la décarboxylation d’un carbonate (Figure 3.63). La formation du

carbonate 60 est très sensible au type de solvant et de base utilisés. Lorsque la condensation

entre l’alcool allylique tertiaire 50 et le phényl carbonochloridate 59 est réalisée dans le CH2Cl2

en présence de triéthylamine, le diphénylcarbonate PhOCO2Ph est le produit majoritaire de la

réaction. Si la réaction est réitérée dans le benzène, en présence de pyridine, le carbonate 60 est

isolé avec 76% de rendement, mais le diphénylcarbonate est toujours un sous-produit de la

réaction. La séparation entre ces deux produits, par chromatographie sur gel de silice, est

particulièrement délicate, car leur polarité est proche. Le carbonate 60 est isolé avec 86 % de

pureté, car contenant toujours une petite quantité de diphénylcarbonate. L’intermédiaire 60 est

ensuite décarboxylé, en présence d’une quantité catalytique de Pd(OAc)2 (5% mol) et de PPh3

(20% mol), dans CH2Cl2, à température ambiante. L’éther allylique attendu 56 est obtenu avec

un rendement de 39%, en présence de diphényl éther Ph2O présent à hauteur de 10%. La

purification par distillation ou chromatographie sur gel de silice n’a pas permis d’améliorer la

pureté de l’éther 56, qui a été employé sous cette forme pour l’étude cinétique, dans la mesure

où la présence du diphényl éther ne devrait pas perturber les résultats obtenus. L’éther allylique

56 a ensuite été mis en réaction dans les conditions de la réaction modèle (Figure 3.64).

O

56

OH

OH

+

O

+ +

OH

In(OTf)3 1 mol%

CH2Cl2 25°C

OH

+

32 33a 33b 33c 34bis-allylés

Figure 3.64 : Mise en réaction de l’intermédiaire 56

120


Il est intéressant d’observer que les deux éthers 55 et 56 possèdent des cinétiques de réaction

tout à fait comparables (Figures 3.62 et 3.65). L’éther allylique 56 conduit aux mêmes produits

que l’éther 55, avec des rendements similaires (Figure 3.65). Ceci constitue une preuve

supplémentaire en faveur d’un mécanisme intermoléculaire où il y a une coupure de la liaison

C-O et la formation du carbocation allylique 29 (Figures 2.48 et 3.71), au détriment d’un

mécanisme intramoléculaire de type Claisen. Pour les mêmes raisons que précédemment

(réaction plus rapide que la réaction modèle, et intermédiaire 56 non observé lors des suivis

cinétiques de la réaction modèle), nous pensons que l’éther allylique 56 n’est pas un

intermédiaire réactionnel dans la réaction tandem.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 0,5 1 1,5 2

temps (h)

rend

emen

t (%

)

PhO-Allyl-iii (56)

PhOH (32)

chromane (33a)

o-allyl-PhOH (33c)

p-allyl-PhOH (33b)

bis-allylés (34)

Figure 3.65 : Evolution cinétique du produit 56

Cependant, lors de suivis cinétiques, nous avons montré que l’isomère ortho-allylé 33c se

forme préférentiellement à l’isomère para-allylé 33b. Ceci peut être expliqué de la façon

suivante : une fois le carbocation allylique formé 29 (Figures 2.48 et 3.71), celui-ci pourrait

présenter des interactions avec un des doublets libres de l’oxygène phénolique. De cette façon,

le carbocation 29 resterait plus proche de la position ortho, ce qui favoriserait sa fixation sur

cette position (Figure 3.71). Le phénol ortho-allylé 33c ainsi formé, peut se cycliser et

conduire, en présence de In(OTf)3 et après 4 heures de réaction, au produit cyclisé 33a.

Par ailleurs, le carbocation allylique qui se forme après départ du groupe PhO-, peut se lier,

121


pendant un temps très court à l’oxygène du phénol pour conduire à un intermédiaire éthéré, qui,

dans ces conditions acides, est instable et tend à éliminer immédiatement le groupement

allylique. Il n’a été pas possible de voir cet intermédiaire de réaction en GC dans les premiers

instants de la réaction.

3.3.6.3. Le 2-(3-méthylbut-2-ényl)phénol (33c)

Lors de l’allylation du phénol, le phénol ortho-allylé 33c est très difficilement séparable de

l’isomère para-allylé 33b, par chromatographie sur gel de silice, en raison de polarités proches

et de son pourcentage très faible. Pour cette raison, nous n’avons pas réussi à l’isoler, à partir

de la réaction modèle. Nous avons donc choisi de préparer 33c selon la réaction de Mitsunobu,

à partir du phénol 32 et du prényl alcool 28, en présence de diisopropyldiazodicarboxylate

(DIAD) et PPh3, dans le THF, à 25 °C.233 Cette procédure conduit majoritairement à l’éther

allylique 55 (78% de rendement) et au phénol ortho-allylé 33c qui est isolé comme produit

secondaire avec un rendement de 8% (Figure 3.66). La molécule cible 33c est facilement

séparable de l’éther allylique 55 et des autres produits issus de la réaction de Mitsunobu (oxyde

de triphénylphosphine et hydrazine), par chromatographie sur gel de silice.

OH

+OH

DIAD (1,1 éq) PPh3 (1,1 éq.)

THF

32 28

OH

+

33c25 °C

O

5578% 8%

1 éq. 1 éq.

Figure 3.66 : Synthèse du phénol ortho-allylé 33c selon la réaction de Mitsunobu.

Le phénol ortho-allylé 33c a ensuite été placé dans les conditions de la réaction modèle

comme indiqué dans la Figure 3.67. Nous avons suivi l’évolution cinétique de la réaction par

chromatographie en phase gazeuse.

OH OIn(OTf)3 (1 mol%)

CH2Cl2 25 °C

33c 33a100%

Figure 3.67 : Mise en réaction de l’intermédiaire 33c

122


La Figure 3.68 représente les résultats obtenus. Après 4 h de réaction, la conversion du

phénol 33c est complète. Celui-ci conduit sélectivement au produit cyclisé de type chromane

33a, en présence d’une quantité catalytique d’acide de Lewis. Le rendement est quantitatif. Le

bicycle 33a peut donc être facilement obtenu pas cyclisation intramoléculaire du phénol ortho-

allylé 33c, sous catalyse par un acide de Lewis. Le temps nécessaire à la conversion complète

du phénol 33c est identique au temps nécessaire pour réaliser la réaction modèle (4 heures),

entre le phénol et l’acétate de prényle, dans des conditions parfaitement identiques (1% molaire

In(OTf)3, CH2Cl2, température ambiante, sous argon). Le phénol ortho-allylé 33c peut donc être

considéré comme un intermédiaire réactionnel dans la réaction tandem. Ceci constitue donc un

argument supplémentaire en faveur de la voie b, Figure 3.47, préconisant une réaction de

Friedel-Crafts comme 1ère étape de la réaction tandem.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5

temps (h)

rend

emen

t (%

)

o-allyl-PhOH (33c)chromane (33a)

Figure 3.68 : Evolution cinétique du produit 33c dans les conditions de la réaction modèle

3.3.6.4. Le 2-(1,1-diméthylprop-2-ènyl)phénol (33h)

Le 2-(1,1-diméthylprop-2-ényl)phénol 33h a été préparé, en 2 étapes, à partir du 2-méthyl-4-

phénoxybut-2-ène 55.234 Ac2O, en présence de NaOAc, a piègé le produit de réarrangement de

Claisen, instable thermodynamiquement, obtenu à partir de l’aryl allyl éther γ-disubstituté.

L’acétate ainsi obtenu (61) est réduit pour conduire au composé recherché 33h. Ce dernier a été

123


purifié par chromatographie sur gel de silice et isolé avec un rendement global de 42% (Figure

3.69).

AcONa (2 éq.)

Ac2O140 °C 33h

O OAc OHLiAlH4

THF25 °C

Rdt global 42%

55 61

Figure 3.69 : Synthèse du phénol ortho-allylé 33h.

Le phénol ortho-allylé 33h a ensuite été placé dans les conditions de la réaction modèle

(Figure 3.70), de manière à suivre l’évolution cinétique de la réaction par chromatographie en

phase gazeuse, et à déterminer si 33h peut être un intermédiaire réactionnel dans la réaction

tandem. Après 6 jours de réaction, il n’y a aucune conversion du substrat de départ, et 33h est

intégralement récupéré en fin de réaction. Les conditions catalytiques utilisées ne sont donc pas

suffisantes pour permettre la cyclisation de ce type de substrat. Nous pouvons donc conclure

que le 2-(1,1-diméthylprop-2-ényl)phénol 33h n’est pas un intermédiaire réactionnel de la

réaction tandem, et par conséquent, nous pouvons définitivement écarter la voie a de la Figure

3.47, qui supposait un mécanisme via une O-allylation suivi par un réarrangement de Claisen.

Par ailleurs, les résultats obtenus ici nous laissent penser que le mécanisme de la cyclisation fait

intervenir un carbocation allylique et se fait selon les règle de Markovnikov : si ce carbocation

est tertiaire (cas du 33c), la cyclisation se fait facilement, par contre il n’y a aucune réaction si

le carbocation allylique est primaire (cas du 33h).

OH

In(OTf)3 (1 mol%)

CH2Cl225 °C

33h

Pas de réaction après 6 jours

Il n'y a pas aucune conversion du substrat 33h

Figure 3.70 : Mise en réaction de l’intermédiaire 33h dans les conditions de la réaction modèle

124


3.3.7. Conclusion

Nous ne pouvons pas éliminer définitivement l’hypothèse d’un mécanisme réactionnel

passant par un intermédiaire éthéré. Toutefois, la cinétique de formation de l’éther de phénol

semble être un processus très lent, comparé à la cinétique de la réaction tandem réalisée sur la

réaction modèle. L’ensemble des résultats obtenus dans ce chapitre nous permet de penser que

la réaction tandem passe par un intermédiaire carbocationique allylique 29 (Figure 3.71). Le

carbocation ainsi formé a ensuite la possibilité de se fixer sur le cycle aromatique, via une

réaction de substitution électrophile aromatique de type Friedel-Crafts (réaction plus favorable),

ou bien, dans le cas où le carbocation se fixe sur l’oxygène du phénol, de participer à un

équilibre en formant un intermédiaire éthéré 55-H+ très réactif dans des conditions acides

(réaction moins favorable) et une fois que l’intermédiaire 55-H+ est obtenu, la présence du

catalyseur permet une coupure rapide de la liaison C-O formée, pour redonner le carbocation

allylique tertiaire. Ce carbocation tertiaire, qui se trouve plus près de la position ortho, peut se

fixer de façon privilégiée en ortho au détriment de la position para.

Le produit ortho-allylé 33c, dans ces conditions réactionnelles acides, se cyclise pour

conduire au produit 33a.

En accord avec les donnés expérimentales, on propose un cycle catalytique pour la réaction

tandem catalysée par In(OTf)3 (Figure 3.71).

125


In(OTf)3

H2O

In(OTf)3OH- + H+

OAc2

In(OTf)3OAc-

29 OH

32

OH

33b-H+

OH

33b

OH

33c-H+

OH

OH δ −

δ −δ −

δ −

55-H+

OH

33c

OH

33a-H+

O

33a

AcOH

AcOHIn(OTf)3

In(OTf)3OAc-

AcOH+

AcOHIn(OTf)3

In(OTf)3OAc-In(OTf)3OAc-

In(OTf)3OAc-

In(OTf)3OAc-

H2O

Figure 3.71 : Proposition de mécanisme pour l’allylation du phénol à partir de l’acétate

allylique 2 ou du phénol 32

3.4. Etudes théorique du mécanisme de la réaction de couplage entre le phénol et l’acétate de prényle (catalyse par In(OTf)3)

Bien que dans la partie concernant l’étude du mécanisme de la réaction modèle, nous ayons

considéré que en présence des traces d’eau le catalyseur In(OTf)3 peut générer un proton

capable de catalyser la réaction d’allylation de type Friedel-Crafts (Figure 3.71), on ne peut pas

complètement exclure la possibilité que le métal, avec ses orbitales vides, puisse générer une

interaction organométallique avec les substrats de départ pour permettre de catalyser la

126


réaction.

Dans la partie suivante on décrit les calculs théoriques en considérant le rôle et les

interactions amenées par In(OTf)3 dans les deux voies possibles : la C-allylation et la O-

allylation.

3.4.1. Analyse des calculs théoriques sur la base de la catalyse du In(OTf)3

L’allylation entre 32 et 2 catalysée par In(OTf)3 a été modélisée par des calculs DFT avec la

collaboration de l’équipe de chimie théorique dirigée par le Dr. S. Humbel de l’Université Paul

Cézanne de Marseille.

Afin de réduire les temps des calculs, les groupes -CF3 ont été remplacés par des atomes de

chlore.235

Les résultats ont été obtenus avec une base B3LYP/def2-TZVP à partir des géométries

optimisées avec BP86/def2-SV(P).236

Par simplicité, seules les énergies relatives sont présentées. On indique comme valeur

énergétique égale à zéro la somme des énergies du catalyseur + acétate de prényle + phénol

([In] + 2 + 32).

La notation [In] représente le catalyseur In(OTf)3, un tiret ( - ) représente une interaction de

type liaison hydrogène, comme dans 32-[In], alors qu’un point ( • ), comme dans [In]•2,

symbolise une interaction métal-ligand. A partir de [In] + 2 + 32, le premier complexe proposé

dans le mécanisme d’allylation (Figure 3.77) est le 32-[In]•2 et concerne un système dans

lequel le phénol 32 forme une liaison hydrogène avec un groupement triflique du catalyseur,

tandis que l'acétate d'allyle 2 est directement lié au métal. Ce complexe est situé à -21,3

kcal/mol.

Lorsque l’on compare l'O-allylation à la C-allylation (voies a et b de la Figure 3.47), l’O-

allylation conduisant à l’éther 55 nécessite une déprotonation du phénol par le triflate, suivie

d'une étape de O-allylation. Cette étape implique un état de transition qui se situe à 13,7

kcal/mol.

La C-allylation conduisant à 33c nécessite moins d'énergie : son état de transition, plus

élevé, est à -6,1 kcal/mol, environ 20 kcal/mol en moins que l'état de transition de l’O-

allylation. Par conséquent, l'étape privilégiée énergétiquement est la C-allylation du phénol

suivant la voie b.

Dans le mécanisme de C-allylation, le premier état de transition, concerne le transfert du

127


carbocation allylique, produit à partir de l'acétate 2 vers le cycle aromatique du phénol.

La géométrie optimisée de cet état de transition révèle que les distances entre le carbone du

carbocation généré à partir de l'acétate 2 et l'atome de carbone du phénol concerné par le

transfert allylique sont importantes (2.35 Å et 2.48 Å respectivement, structure A, Figure 3.72).

Lorsque l’acétate de 2-méthylbut-3-én-2-yl 50 est utilisé au lieu de 2, la géométrie de A permet

l'espace nécessaire pour faire glisser le carbocation, de sorte que le même intermédiaire soit

formé en utilisant soit 2 ou 50.

Dans la structure A, le cycle du phénol est lié à l’un des groupements triflyl du catalyseur

par des liaisons hydrogènes plus faibles. Lorsque le transfert d'allyle vers 32 a eu lieu comme

dans la structure B, le cation phénol allylé doit tourner pour former une coordination η2 de

l’acétate au métal et pour stabiliser une nouvelle liaison hydrogène avec un autre triflate.

Il se produit ensuite un transfert de proton pour former HOAc•[In]-33c, fait soit directement

par l'acétate soit par le triflate. Le transfert direct du proton requiert une barrière de seulement

11 kcal (état de transition à -16,5 kcal / mol) et ramène à la structure C.

Le système peut alors perdre AcOH, 1e et In(OTf)3, avec une exothermicité globale de -15,9

kcal/mol (Figure 3.72).

32 + 2 + [In]

32-[In]•2a

coordination η2 du AcO-/[In]+ rotation du phénol

HOAc-[In]•33c

[In] + 33cAcOH

Déplacement de H+

et fermeture du cycle

[In] + 33a

-24.7

2

32HOAc-[In]•33c

[In]•33c

[In]•33c [In]•33a

B C Figure 3.72 : Mécanisme de formation du produit ortho-allylé et suivante cyclisation

128


Par ailleurs, la structure C (HOAc-[In]•33c) peut permettre la cyclisation de 33c à 33a.

Dans ce cas, 33c reste coordonné à l’In métal par l’intermédiaire du groument OH du phénol et

par la double liaison de sa chaîne latérale. Toutefois il n’y a pas de liaison hydrogène entre le

groupe OH de 33c et le triflate. Pour le mécanisme de cyclisation, les calculs à partir de

[In]•33c ont indiqué qu’il y a transfert du proton suivi immédiatement par la cyclisation,

conduisant à [In]•33a avec un mécanisme en une étape et non par un processus en deux étapes

impliquant un premier transfert de proton du phénol à l'oléfine suivi par la formation

supplémentaire de la liaison C-O.

L'adduit libère alors 33a et le catalyseur In(OTf)3 avec une exothermicité globale de -24,7

kcal/mol. L’In(OTf)3 est donc libéré pour le prochain cycle catalytique.

Nous avons expérimentalement noté que 55 produit 33c de préférence par un réarrangement

sigmatropique [1,3] plutôt que 33h, via un réarrangement de Claisen (Figure 3.29). En outre,

alors que 33c permet d’obtenir le produit de cyclisation 33a, 33h ne réagit pas dans les mêmes

conditions et ne donne pas les produits 33e ou 33f.

Les calculs théoriques indiquent que le réarrangement [1,3]-sigmatropique de 55 + [In] à

[In]•33c est d'environ 10 kcal/mol plus bas en énergie que le réarrangement de Claisen qui

conduit à [In]•33h (Figure 3.73).

Figure 3.73 : Etude théorique des réarrangements sigmatropiques [3,3] et [1,3] et suivantes

cyclisations

129


L'énergie de l'état de transition le plus élevé, pour chaque parcours, est aussi informatif : le

réarrangement [1,3]-sigmatropique de [In]•55 à [In]•33c a son plus haut état de transition, à 0,9

kcal/mol, tandis que l’état de transition du réarrangement de Claisen conduisant à [In]•33h est

plus élevé : 5,3 kcal/mol.

Les deux voies passent par un triflate protoné intermédiaire pour former les structures S2 et

C2 qui sont nécessaires pour générer les espèces de pré-cyclisation [In]•33h et [In]•33c (Figure

3.73).

Le réarrangement de la structure S2 conduisant à [In]•33c est un transfert intramoléculaire

de proton pour lequel aucune énergie d'activation significative n'a pu être calculée. Cela vaut

également pour le réarrangement de la structure C2 conduisant à [In]•33h. Ces transferts de

protons sont donc spontanés dès que la géométrie de C2 et S2 le permet.

La cyclisation de [In]•33c pour former [In]•33a requiert une énergie d'activation de 17,4

kcal/mol, tandis que celle de [In]•33h pour former [In]•33f exige 35,3 kcal/mol. Cette

différence importante est clairement à attribuer aux stabilités relatives des carbocations

primaires et tertiaires en présence de triflate d'indium et explique la différence observée de la

réactivité expérimentale à basse température. Les calculs ont aussi considéré que la cyclisation

d’un anneau à 5-chaînons à partir de [In]•33h pour donner [In]•33e demande seulement 18,5

kcal/mol, grâce à la formation d’un carbocation secondaire relativement stable, et serait un

processus exothermique de 10 kcal/mol.

Si on compare les énergies calculées pour former les intermédiaires dérivant soit des

réarrangements sigmatropiques soit de la réaction de Friedel-Crafts on voit que seulement le

dernier mécanisme, qui demande une énergie plus basse, est le plus favorable.

Sur la base de la comparaison des énergies pour la formations des intermédiaires soit des

réarrangements sigmatropiques soit de la réaction de Friedel-Crafts on trouve que seule la

réaction de Friedel-Crafts demande moins énergie et que le produit qui a un parcours de

formation plus favorisé énergétiquement est le chromane 33a.

3.4.2. Cycle catalytique proposé par l’interaction du catalyseur In(OTf)3

En accord avec les calculs théoriques, nous pouvons proposer un cycle catalytique pour la

réaction tandem catalysée par In(OTf)3 (Figure 3.74).

130


La première étape concerne l’activation de l’acétate allylique par le catalyseur. La

coordination de l’indium à l’acétate de prényle 2 conduit à la formation d’un intermédiaire

allylé A. En présence du phénol, coordiné à In(OTf)3 via une liaison hydrogène entre un ligand

triflate et le proton phénolique, la réaction d’allylation de Friedel-Crafts peut ensuite avoir lieu,

préférentiellement sur la position ortho, en raison de la proximité des espèces. Après ré-

aromatisation et élimination de AcOH, 33c se coordonne au métal pour subir la cyclisation

intramoléculaire et conduire à 33a ceci en régénérant le catalyseur In(OTf)3.

In(OTf)3

OHOSF3CO

In OTfO

OTf

O

OHOSF3CO

In OTfOAc

OTf

H

OH

InOTf

OTfTfO

O

AcOH

PhOH

OAcIn(OTf)3

OHOSF3CO

In OTfO

OTf

O

OHOSF3CO

In OTfOAc

OTf

H

OH

InOTf

OTfTfO

O

AcOH

PhOH

OAc

(32)

233a

A

B

C

Figure 3.74 : Cycle catalytique proposé pour la réaction tandem.

Au vu de ces résultats, on peut proposer que le mécanisme réactionnel lors de la réaction

d’allylation de Friedel-Crafts entre des acétates d’allyle et des composés aromatiques de type

phénoliques ne passe pas par un intermédiaire réactionnel de type O-allylé et, de conséquence,

via réarrangement sigmatropique [3,3] ou [1,3].

De plus, un grand doute apparait alors quant à ce qui est décrit dans la littérature au niveau

des réarrangements sigmatropiques lors d’utilisation d’acides de Lewis comme les triflates

métalliques sur des éthers d’allyle et de phényle. En plus il faut observer que les

réarrangements sigmatropiques (mécanisme intramoléculaire et concerté) ne peuvent pas

entrainer la formation de composés de type para-allylés.

131


3.5. Réaction tandem Friedel-Crafts/cyclisation catalysée par l’acide triflique

Il nous est apparu intéressant d’étudier l’influence de l’acide triflique, TfOH ou acide

trifluorométhanesulfonique, sur la réaction tandem d’allylation-hydroalcoxylation. Dans un

esprit de chimie « verte », l’utilisation d’une quantité catalytique d’acide triflique constitue

certainement une méthode intéressante et simple, pour la préparation de produits d’intérêt

biologique, pharmacologique ou organoleptique. L’acide triflique est certes corrosif, mais

l’absence du métal dans le catalyseur peut constituer un atout appréciable pour le secteur

industriel, toujours très attentif aux questions environnementales.

3.5.1. Comparaisons entre l’activité catalytique de l’acide triflique (TfOH) et In(OTf)3

OH

+ OAc

32 2

catalyseurO

+

OH

33a 33bCH2Cl225 °C

- AcOH Figure 3.75 : Réaction modèle

Nous avons repris la réaction modèle utilisée précédemment (Figure 3.75) dans le CH2Cl2, à

température ambiante, sous argon, en faisant varier la nature et la quantité de catalyseur, ainsi

que le ratio 32:2. Le Tableau 3.5 montre les résultats obtenus.

Tableau 3.5 : Comparaison entre TfOH et In(OTf)3 dans CH2Cl2 à 25 °C

Entrée Catalyseur Ratio 32:2, Temps de réaction

Conversion de l’acétate

Rendementa)

33a+33b

Ratioa)

33a:33b

1

TfOH (1 mol%)

10:1 ; 1 h 100%

79%

3:1

2

TfOH (0,1 mol%)

10:1 ; 2 h 100%

88%

3:1

3

TfOH (0,01 mol%)

10:1 ; 16 h 5%

< 5%

-

4

TfOH (0,1 mol%)

1:1 ; 7 h 100%

45%

3,5:1

132


5

In(OTf)3 (1 mol%)

10:1 ; 2 h 100%

80%

4,7:1

6

In(OTf)3 (1 mol%)

1:1 ; 4 h 100%

50%

3,2:1

a : Rendement et ratio des produits déterminés par GC en présence d’un standard interne (nonane)

L’acide triflique catalyse la réaction tandem avec succès. Lorsqu’il est utilisé à hauteur de 1

mol% (ratio 32:2 de 10:1), l’hétérocycle attendu 33a et l’isomère non cyclisé para-allylé 33b

ont été obtenus avec un rendement combiné de 79%, pour un ratio de 3:1 respectivement

(entrée 1). Le suivi de la réaction par GC nous a permis de montrer que la conversion de

l’acétate d’allyle était complète après 20 min de réaction, mais il faut attendre une heure de

réaction pour observer la transformation totale de l’isomère ortho-allylé en produit cyclisé. La

même réaction réitérée avec 0,1 % mol de catalyseur conduit aux 2 isomères 33a:33b dans un

ratio 3:1, avec 88 % de rendement (entrée 2). Plus la quantité d’acide triflique utilisée est faible,

plus la polymérisation de l’acétate de prényle est limitée, et meilleur est le rendement de la

réaction. Cependant 0,01 mol% ne suffisent pas à produire 33a avec une conversion faible des

produits de départ, même après 16 h de réaction (entrée 3). Une variation du ratio 32:2, de 10:1

à 1:1, se traduit par une chute du rendement réactionnel à 45% (entrée 4), en raison de la

formation de produits secondaires de bis-allylation et bis-arylation.

Nous avons souhaité comparer l’activité catalytique du triflate d’indium avec celle de l’acide

triflique. Avec un rapport phénol/acétate d’allyle de 1:1, l’activité de 0,1% mol de TfOH, après

7 h de réaction (entrée 4), est comparable à celle de 1 mol% de In(OTf)3, après 4 h de réaction

(entrée 6), en terme de rendement et de sélectivité. Lorsque le ratio phénol/acétate d’allyle est

ramené à 10:1, les deux catalyseurs conduisent aux produits attendus avec des rendements

comparables (entrée 1 et 5, 1 mol% de catalyseur) mais il est toutefois nécessaire de faire deux

remarques :

• L’isomère cyclisé est obtenu avec une meilleure sélectivité dans le cas de In(OTf)3 ;

• La réaction est plus rapide quand on utilise le TfOH.

La différence de sélectivité peut être justifiée de la façon suivante : l’indium peut se

coordinner sur le groupement OH du phénol et/ou sur l’acétate d’allyle de manière à former un

complexe et favoriser la fixation de la chaîne allylique en position ortho plutôt qu’en position

para. Ceci n’est pas possible dans le cas de l’acide triflique. Par ailleurs, TfOH étant un

superacide, sa puissance catalytique justifie une vitesse de réaction plus élevée par rapport à

133


l’acide de Lewis. Pour une extension de cette méthode nous avons retenu les conditions

suivantes comme optimales : 0,1% molaire de TfOH, ratio phénol/acétate d’allyle 10:1,

CH2Cl2, 25 °C.

3.5.2. Extension de la méthode

La méthode a ensuite été extrapolée pour une série de substrats aromatiques et allyliques,

dans les conditions définies ci-dessus. Les résultats expérimentaux obtenus sont reportés dans

le Tableau 3.6.

Tableau 3.6 : Extrapolation de la réaction tandem allylation/cyclisation à partir de substrats

phénoliques et allyliques avec ratio de 10:1, TfOH 0,1 mol%).

Entrée Composé

phénolique (a)

Acétate allylique

(b) Conditions Produits formés Rendement isolé

(Ratio des isomèresa))

1

OH

32

OAc 2

2 h 25 °C

CH2Cl2

O

33a

OH

33b

88% (33a:33b = 3:1)

2

OH

34

2 3 h

25 °C CH2Cl2

OH

O

35b35a

91% (35a:35b = 6:1)

3

OH

OMe 38

2 1 h

25 °C CH2Cl2

O

OMe39

93%

4

OH

CO2Et 44

2 48 h

25 °C CH2Cl2

O

CO2Et

45

85%

134


5

OH

OH 46

2 36 h

25 °C CH3CN

OH

O

47

86%

6

OH

Br 62

2 1 h

25 °C CH2Cl2

O

Br 63

91%

7

OH

64

2 1 h

25 °C CH2Cl2

O

65a 65b

OH

88% (65a:65b = 4:1)

8

OHO

66

2 48 h

25 °C CH2Cl2

OO

67

78%

9 32 OAc 50

2 h 25 °C

CH2Cl2

O

33a

OH

33b

86% (33a:33b= 3:1)

10 38 OAc 7

16 hb) 100 °C

CH3NO2

O

OMe

O

OMe

O

OMe48d48a 48e

87% (48a:48d:48e =

2,8:1:1)

11 38 OAc

12

16 hb) 100 °C

CH3NO2

O

OMe52

41%

12 46

AcO

53

48 h 25 °C

CH2Cl2

OH

O54

85%c)

a) Ratio des isomères déterminé par GC et RMN b) Ratio 38 : acétate = 5:1 c) Deux diastéréoisomères, ratio 1:1

135


L’extrapolation de la procédure a d’abord été réalisée avec les dérivés phénoliques (a), à

partir de l’acétate de prényle 2 (entrées 1-8). Les squelettes de type chromane (c) ont été

obtenus avec une régiosélectivité bonne à excellente, et avec des rendements allant de 78 à

93%. Comme dans le cas de In(OTf)3, la méthodologie s’est avérée efficace non seulement

pour les phénols activés, mais également dans le cas des phénols substitués par des

groupements électroattracteurs (entrées 4 et 6). Le suivi des réactions par GC a permis de

montrer que les phénols ortho- et para-allylés se forment dans un premier temps. L’hétérocycle

se forme dans un second temps à partir de l’isomère ortho-allylé. La réaction tandem

d’allylation-hydroalcoxylation, catalysée par TfOH, repose donc d’abord sur une réaction de C-

allylation de type Friedel-Crafts, puis sur une étape de cyclisation intramoléculaire, selon un

processus identique à ce qui a été décrit pour le triflate métallique.

Dans le cas du 3,5-diméthylphénol 34, la réaction tandem allylation/cyclisation a permis

d’isoler 35a et 35b avec un excellent rendement de 91% et une bonne sélectivité cyclisé (35a) :

p-allylé (35b) de 6:1 (entrée 2). Le thymol 64 (entrée 7) a conduit, dans les mêmes conditions,

au chromane 65a et au phénol para-allylé correspondant 65b avec un rendement global de

88%, dans un ratio 4:1 en faveur du produit cyclisé. Le thymol est un composé intéressant pour

le domaine de la parfumerie : il est notamment présent dans l’huile de thym.237 On l'utilise en

particulier pour ses propriétés antiseptiques, et antifongiques, ainsi que pour stabiliser les

préparations pharmaceutiques.238

La stratégie a ensuite été appliquée avec succès aux phénols para-substitués (entrées 3-6 et

8) : les hétérocycles attendus ont été isolés avec de bons rendements, compris entre 78 et 93%.

Comme dans le cas du thymol 64, l’eugénol 66 a permis d’isoler l’hétérocycle 67, jusqu’alors

pas décrit dans la littérature et potentiellement intéressant pour le domaine des arômes et des

parfums. Dans le cas du composé 44 (entrée 4), le groupement ester désactive le cycle

aromatique, ce qui justifie un temps de réaction plus long, de 48 h. On peut également noter que

la faible concentration en acide triflique n’entraine pas de réaction secondaire à partir du

substrat 44 (réaction d’élimination de Fischer du groupement alcoolique ou déprotection de

l’ester). Enfin, la méthode a également été étendue à la triméthylhydroquinone 46, conduisant

ainsi au composé 47 avec 86% de rendement (entrée 5), après 36 h de réaction dans CH3CN.

Il faut cependant noter que le produit 47 s’oxydent facilement avec l’oxygène de l’air, pour

conduire au dicétone à chaîne ouverte 68 (Figure 3.76), ce qui nécessite de travailler

rigoureusement sous azote devant la réaction. Par ailleurs, ce phénomène d’oxydation est

http://fr.wikipedia.org/wiki/Antiseptique�

http://fr.wikipedia.org/wiki/Antifongique�

136


encore plus rapide lors de l’extraction en milieu basique : en conséquence la molécule 68 a été

isolée par extraction en milieu basique (NaOH 2N)

O

OH

O

O 6847

air

NaOH 2NEt2O/THF

100%

Figure 3.76 : Oxydation du produit 47 en milieu basique et en présence d’air

En effet, nous avons traité le produit de réaction 47 (Figure 3.81), par une solution

biphasique de NaOH 2N, dans l’eau et dans un mélange Et2O/THF. Après 2 heures de réaction

à température ambiante, la conversion est totale et le 2,3,5-triméthyl-6-(3-méthylbut-2-

ènyl)cyclohexa-2,5-diène-1,4-dione 68 est obtenu avec un rendement quantitatif.

Le procédé a également été appliqué avec succès à des acétates allyliques diversement

substitués (entrées 9-12). Dans le cas du composé 50 (entrée 9), la nature et le ratio des produits

formés sont identiques à ce que l’on a observé dans le cas de l’acétate de prényle 2 (entrée 1).

Ceci suggère encore le passage par un intermédiaire commun carbocationique de type π-allyl,

formé à partir des acétates allyliques 2 ou 50. Dans le cas du composé 32, la fixation de la

chaine allylique sur le cycle aromatique a eu lieu via le carbone allylique, alors que dans le cas

du composé 50, la réaction se fait sur le carbone terminal de la double liaison, c’est-à-dire le

carbone en γ. La réaction tandem, réalisée à partir de l’acétate allylique disubstitué 7 (entrée

10), dans CH3NO2 à reflux, a conduit à un mélange d’hétérocycles à 5 chaînons (48d et 48e) et

6 chaînons (48a), dans un ratio respectivement de 1:1:2,8. L’attaque du cycle aromatique s’est

faite majoritairement sur le carbone allylique de l’acétate, mais nous avons également identifié

la formation non négligeable de produits cyclisés (48e, mélange équimolaire cis et trans)

résultant d’une fixation sur le carbone en γ. Le cycle à 6 chaînons reste néanmoins le produit

majoritaire. L’acétate de méthallyle 51 a permis la formation du dihydrobenzofurane 52, avec

un rendement en produit isolé de 41% (entrée 11). Ce rendement faible est dû à la

polymérisation partielle de 51, favorisée par la haute température de réaction (100 °C, reflux du

nitrométhane). La méthode a également été étendue avec succès à l’acétate de phytol 53, ce qui

a permis la synthèse des deux diastéréoisomères de la vitamine E (54) avec 85% de rendement

à partir de la triméthylhydroquinone 46.

137


Les résultats obtenus nous permettent de faire des comparaisons entre la catalyse effectuée

par le TfOH à 0,1 mol% l’In(OTf)3 à 1 mol% : on observe que les rendements des dérivées du

chromane sont proches dans les deux conditions réactionnelles. Dans les deux cas on obtient un

rendement majeur quand le produit attendu est à six chainons et le type de carbocation allylique

est tertiaire. Toutefois on observe que la sélectivité ortho/para résultante est légèrement

inférieure en utilisant le TfOH comme catalyseur.

On peut conclure que la réactivité des deux systèmes catalytiques (0,1 mol% TfOH et 1

mol% In(OTf)3) est comparable soit au niveau du rendement des produits attendus soit au

niveau des temps de réaction pour la formation des produits. La principale différence est la

quantité du catalyseur qui dans le cas de TfOH est 10 fois plus basse que la catalyse apporté par

l’In(OTf)3.

3.5.3. Conclusion

Nous avons décrit une stratégie efficace pour synthétiser, avec de bons rendements, une série

de produits dont le squelette est similaire à celui de nombreux produits naturels, dotés de

diverses activités biologiques ou olfactives. La méthode que nous avons étudiée dans cette

partie, repose sur l’utilisation de l’acide triflique en quantité catalytique, à hauteur de 0,1 %

molaire seulement. La forte activité catalytique de ce superacide, a permis de travailler dans des

conditions douces, à 25 °C dans la plupart des cas, et d’obtenir les hétérocycles attendus avec

d’excellents rendements et de bonnes sélectivités. Toutefois, dans les cas où la réaction peut

conduire à un mélange du produit cyclisé et du phénol para-allylé, In(OTf)3 offre une meilleure

régiosélectivité en faveur du produit cyclisé.

3.6. Etude théorique du mécanisme de la réaction de couplage entre le phénol et l’acétate de

prényle sous catalyse protique

Pour obtenir une idée précise du mécanisme de la réaction modèle, en collaboration avec

l’équipe de chimie théorique dirigée par le Dr. S. Humbel de l’Université Paul Cézanne de

Marseille, nous avons fait des études quanto-mécanistiques sur la stabilité des intermédiaires de

réaction en milieu TfOH et sur leurs conformations de plus basse énergie. Pour faire ces calculs

138


on a choisi d’utiliser la méthode DFT avec la fonctionnelle B3LYP et la base gaussienne 6-

31g(d), appelée aussi 6-31g*. Cette méthode de calcul est la plus utilisée dans le cadre de

calculs de DFT appliqués à la chimie organique.239

3.6.1. Le système modèle : le phénol, l’acétate de prényle et l’acide triflique.

OH

+OAc

O

+

OH

32 2 33a 33b

OHOH

+ +

33c- AcOH

TfOH

34bisallylés

Figure 3.77 : Réaction modèle de condensation catalysée par TfOH

Pour simplifier les calculs quanto-mécanistiques on a choisi de considérer un système de

départ composé par une molécule de phénol, une molécule d’acétate de prényle et une molécule

d’acide triflique (Figure 3.77).

Avec ce système il y a toujours formation d’intermédiaires chargés qui, dans notre cas avec

l’utilisation de la méthode B3LYP/6-31g(d), correspondent à une énergie plus haute par rapport

aux produits d’arrivée non chargés. En effet, dans la réalité, ces composés sont stabilisés par le

solvant ou par la présence de contre-ions. Toutefois, si l’on considère la différence d’énergie

entre les intermédiaires chargés et entre les produits non chargés, on peut obtenir des valeurs

cohérentes avec les valeurs expérimentales.

3.6.2. Etude théorique de la réaction tandem allylation de Friedel-Crafts/cyclisation

Pour étudier le mécanisme de la formation du produit cyclisé il faut d’abord étudier le

mécanisme de formation du produit ortho-allylé, qui est l’intermédiaire stable et isolable qui

permet d’arriver au produit cyclisé, par une cyclisation en milieu acide (Figure 3.78).

La première partie du mécanisme est la formation du carbocation allylique tertiaire qui

aboutie à la présence des intermédiaires chargés. Il faut considérer que dans le système total la

charge doit être zéro et donc l’acide triflique se déprotone pour donner un anion triflate et un

H+. La présence de AcO-, formé après l’élimination du carbocation allylique, permet d’obtenir

un équilibre à faveur de l’acide acétique qui est un acide faible.

139


Nous considérons qu’en solution le phénol et le carbocation allylique sont à grande distance

qu’on peut considérer infinie (d = ∞). Cette considération permet de pouvoir calculer

séparément l’énergie de chaque système intermédiaire, car il n’y a pas d’interaction importante

entre les intermédiaires (système B).

On considère le système B, comme le point d’énergie zéro pour notre étude.

Figure 3.78 : Mécanisme de formation du produit ortho-allylé et de la cyclisation

La formation d’un intermédiaire de Wheland avec substitution en position ortho, représenté

dans le système C, est une réaction thermodynamiquement favorisée avec une énergie de - 20

Kcal/mol par rapport au système de référence B.

L’intermédiaire de Wheland va donner le produit ortho, représenté dans le système D.

Dans les passages A B et C D les énergies ne sont pas conformes à une situation

réelle, car elles sont très hautes. On peut dire que le passage d’un système non chargé à un

système chargé n’est pas bien calculé par cette méthode de calcul qui ne prend pas en compte le

140


solvant. Toutefois, les différences d’énergie entre espèces non chargées sont correctes,

notamment pour la réaction A D et on a une énergie exothermique de 4 Kcal/mol. Cette

réaction est thermodynamiquement favorisée.

Dans ce cas, le passage qui détermine la vitesse de réaction est la formation du système B et,

plus précisément, la formation du carbocation allylique.

Toutefois la réaction ne s’arrête pas au système D mais, dans les conditions acides, continue

pour donner le produit cyclisé (33a).

Il y a plusieurs possibilités mécanistiques pour décrire la cyclisation du dérivé ortho (33c).

Dans les conditions acides il est possible de penser à deux structures intermédiaires chargées

qui sont représentées dans la Figure 3.79.

OH H

TfOAcOH

OH

TfOAcOH

E1 E2 Figure 3.79 : Structures intermédiaires chargées

Les dérivés aromatiques composant les systèmes E1 et E2 sont proches parce qu’ils sont

chargés positivement, la charge négative est portée par le triflate.

Les calculs démontrent que le système possédant l’énergie la plus basse, et donc le plus

stable, est E1 où la charge est localisée sur le C tertiaire de la chaîne alkylique et non sur le O

du phénol. Cette différence d’énergie est de 12 Kcal/mol.

Le système E1 (Figure 3.79) une fois chargée sur le C tertiaire (carbocation tertiaire) tend à

approcher ce carbocation vers le doublet de l’oxygène phénolique grâce à la rotation libre de la

chaîne alkyle. La conformation correcte est finalement obtenue pour former une liaison σ avec

l’orbitale vide du carbocation et le doublet de l’oxygène.

La structure finale est représentée dans le système F et l’énergie de la réaction E1 F est

favorisée par - 7 Kcal/mol.

Nous avons aussi examiné s’il existe un état de transition pour le système E2 et nous avons

mis en évidence une énergie plus haute par rapport à l’état de transition ts2. Avec ce résultat, il

résulte que la possibilité thermodynamiquement favorisée pour obtenir le produit cyclisé est la

141


formation d’un système E1.

Le passage final F G est la déprotonation de l’intermédiaire aromatique cyclisé pour

donner le produit final cyclisé, l’acide acétique et le catalyseur TfOH recyclé.

Avec cette méthode de calcul on a vu que la réaction D G est favorable (exothermique) et

sa différence d’énergie est de - 19 Kcal/mol.

En conclusion, on peut dire que la réaction globale A G conduit au produit de cyclisation

avec une énergie de - 23 Kcal/mol (réaction exothermique).

Le mécanisme étudié précédemment décrit le mécanisme de réaction en considérant que le

carbocation et le phénol sont initialement à une distance infinie. Nous avons considéré la

formation du dérivé ortho (33c) et la réaction de cyclisation qui s’en suit (Figure 3.78).

On peut considérer maintenant la formation du dérivé para (Figure 3.80) en tenant compte

de la possibilité d’avoir le carbocation allylique à distance infinie (d = ∞, système B) par

rapport au cas où le carbocation est à distance proche du phénol (d ≠ ∞, système B0).

Figure 3.80 : Mécanisme de formation des produits allylés

142


A niveau technique pour faire des calculs sur un système comme B0 il faut mettre dans la

même matrice géométrique le phénol et le carbocation. Les interactions possibles qui se

forment entre les deux espèces sont prises en compte et on peut observer un complexe

intermédiaire B0, qui peut avoir une énergie plus basse que celle du système où les deux

composés sont calculés séparément (système B).

On trouve un complexe intermédiaire B0 à une énergie de – 14 Kcal/mol plus basse que le

système B. Cette énergie est importante et montre qu’une fois le carbocation formé, il peut être

attiré par le doublet de l’oxygène du phénol. Lorsqu’on considère l’énergie des dérivés ortho (B

C = - 20 Kcal/mol) et para (B C2 = - 21 Kcal/mol), on observe une énergie plus basse

pour le système B0.

Cette information permet d’affirmer qu’une fois qu’on à obtenu le carbocation allylique

tertiaire, il est possible d’observer, en même temps, plusieurs mécanismes.

On peut voir que les systèmes C et C2 sont les plus favorisés.

Pour observer si le système B0 peut conduire à la formation d’un éther allylique on a essayé

de calculer l’énergie du système A0.

L’étude de la minimisation de l’énergie du composé éthéré chargé 55-H+ a conduit à de

nombreux problèmes pour trouver la structure la plus stable du faite de sa facilité à couper la

liaison O – C allylique pour redonner le produit du système B0.

En effet, on a vu que seule une conformation de l’éther protoné avec la chaîne allylique de

l’autre côté du groupe aromatique a donné l’énergie de minimisation sans casser la liaison C–O

allylique.

Ce résultat nous permet de penser qu’il existe un équilibre possible entre le système B0 et

A0, équilibre déplacé à faveur du système B0. Les calculs nous indiquent que la formation d’un

éther allylique protoné est possible mais la rotation de la liaison σ C–O allylique conduit à la

coupure de la liaison pour donner le phénol et le carbocation (système B0). Les deux espèces

sont très proches et le carbocation allylique 29 est très réactif. Ce système a la possibilité

d’évoluer vers le système B avec l’éloignement des deux espèces mais avec un besoin d’énergie

(14 Kcal/mol), ou d’évoluer directement et seulement vers le système C en gagnant 6 Kcal/mol.

Ces résultats peuvent valider l’hypothèse postulée dans les précédents chapitres sur le

rapport ortho/para à faveur du composé ortho.

Toutefois cette voie n’est pas la voie principale parce que le passage B B0 C est moins

favorisé thermodynamiquement que les passages B C et B C2. C’est pour cette raison

143


qu’on observe la formation du dérivé para.

Pour étudier et comparer la formation des produits isomères dérivés de l’attaque du

carbocation allylique dans sa forme mésomérique plus encombrée sur le cycle aromatique,

produits jamais observés dans les conditions expérimentales, nous avons pris en considération

l’isomère ortho (33c) et on a calculé les énergies des minimisations de celui-ci (système D3) et

de son intermédiaire de Wheland (système C3).

On trouve que la différence d’énergie du système C3 est plus élevée que celle de C de 12

Kcal/mol, ce qu’est conforme avec les résultats expérimentaux, C3 étant moins favorisé

thermodynamiquement que C.

Il y a aussi une différence d’énergie similaire quand on confronte l’énergie des produits

attendus : on voit une différence de 11 Kcal/mol entre les deux systèmes D et D3.

Avec les calculs on montre également que l’espèce plus favorisée thermodynamiquement est

celle qui dérive de l’attaque du carbocation allylique dans sa forme mésomérique moins

encombrée sur le cycle aromatique, pour conduire au système D par rapport au système D3.

144


3.6.3. Etude théorique de la réactivité de l’éther allylique

Notre étude expérimentale a permis d’observer que l’éther 55, en présence du catalyseur

TfOH (ou In(OTf)3), conduit à la formation des mêmes produits, que ceux obtenus par la

réaction modèle (Figure 3.81).

Figure 3.81 : Réactivité de l’éther de phényle et de prényle en présence de TfOH

On a donc décidé d’étudier aussi le mécanisme de cette réaction par voie théorique pour

comparer les énergies intermédiaires de réaction.

La réaction de coupure de l’éther allylique (système S) peut aboutir aux produits

aromatiques ortho et para allylés par une réaction très rapide, de l’ordre de quelques minutes

par rapport à quelques heures pour la réaction de condensation entre le phénol et l’acétate de

prényle.

Le mécanisme de cette réaction est proche de celui de la réaction modèle. En effet, la seule

différence est la présence de l’éther allylique qui se protone pour donner un intermédiaire

instable (système A0) que va tout de suite favoriser la réaction du carbocation allylique avec du

phénol (système B0).

On peut observer que la différence d’énergie pour la réaction S A0 est plus basse de - 14

0

-20

d = ∞

d ≠ ∞

Δ = 5

OH

TfO

O

TfOH

E=Kcal/mol

-13-14

O

TfO

H

OH

HTfO

OH

TfOH

S

A0 B0

B

C

D

coordonnée de réaction

55-H+

55 33c

OH

TfO

29

145


Kcal/mol par rapport à la première étape A B de la réaction modèle. Cette différence

d’énergie peut expliquer la vitesse de réaction plus rapide observée avec l’éther allylique.

Comme on a vu précédemment le système A0 évolue vers le système B0 qui est plus stable

de 1 Kcal/mol.

On se retrouve dans la même situation que pour la réaction modèle étudiée : le carbocation

allylique 29 peut s’éloigner du phénol et générer le système B avec une demande d’énergie (14

Kcal/mol), puis former les intermédiaires de Wheland. Le carbocation allylique 29 peut

également réagir sur le cycle aromatique du phénol et donner directement les intermédiaires de

Wheland, le dérivé ortho étant le plus favorisé, car voisin du carbocation allylique. Ce dernier

mécanisme porte à faire gagner au système - 6 kcal/mol et il est donc thermodynamiquement

plus favorisé.

A niveau thermodynamique, les réactions S D et A D ont une énergie enthalpique

respectivement de 5 et 4 Kcal/mol pour former le dérivé ortho.

3.6.4. Conclusions

Comme pour les calculs effectués en considérant l’interaction de l’In(OTf)3, la catalyse

protique permet d’indiquer que le mécanisme qui passe par une réaction de Friedel-Crafts est

plus convenable énergétiquement et, aussi dans ce cas, on exclut la possibilité d’avoir un

mécanisme des réarrangements sigmatropiques soit [3,3] soit [1,3] qui demandent une plus

haute énergie.

Les résultats théoriques obtenus portent à définir que le mécanisme de la réaction

d’allylation entre le phénol et l’acétate de prényle, en présence d’un promoteur catalytique

acide, porte à la formation d’un carbocation allylique qui permet d’effectuer une substitution

électrophile aromatique à l’anneau phénolique et de générer les produits d’allylation typique

d’une réaction de Friedel-Crafts. Après le dérivé ortho-allylé obtenu subit une cyclisation

intramoléculaire pour former le chromane attendu.

146


3.7. Applications en chimie des arômes et parfums

Les systèmes catalytiques mis au point pour les réactions de type Friedel-Crafts, tandem Friedel-Crafts-hydroalcoxylation et cycloisomérisation permettent d’obtenir des molécules possédant des propriétés organoleptiques intéressantes, dans le domaine de la chimie des arômes et parfums. Divers composés synthétisés ont été testés olfactivement. Les tests olfactifs des produits synthétisés ont été réalisés par une équipe de notre laboratoire.

3.7.1. Les arômes et parfums

3.7.1.1. Définition

Toute substance organique peut être considérée comme un arôme ou un parfum dès lors qu’elle provoque, chez un individu, une sensation organoleptique, gustative pour l’arôme et olfactive pour le parfum.

3.7.1.2. Aspect physiologique

Au cours de ces quinze dernières années, de nombreuses recherches ont été effectuées concernant la perception sensorielle, qui constitue un processus assez complexe.240 En 2004, le prix Nobel de médecine a été attribué à deux chercheurs américains, Richard Axel et Linda B. Buck pour leurs travaux ayant permis de comprendre comment les cellules du nez perçoivent les odeurs et les transmettent au cerveau.241

Dans le cas des parfums, l’odeur est perçue directement lors de l’inspiration au niveau de la muqueuse olfactive située au sommet de la cavité nasale, l’arôme lui est perçu en deux temps, tout d’abord sur la langue et le palais par les papilles gustatives, puis après humidification et réchauffement, la perception à lieu au niveau de la muqueuse olfactive lors d’une remontée des effluves par la voie rétronasale. La reconnaissance des molécules s’effectue ensuite au niveau de l’épithélium olfactif par interaction entre la ou les molécules avec des récepteurs spécifiques selon des processus complexes. Cette interaction entraîne la création d’un potentiel d’action et le traitement de celui-ci, au niveau du bulbe olfactif, par le système nerveux sensitif jusque dans les zones cérébrales correspondantes. La sensation se voit alors enrichie d’une composante hédonique (recherche du plaisir) et de sentiments personnels, en lien étroit avec l’individu, qui confèrent toute sa subjectivité à la flaveur.

La perception des parfums est reliée à la volatilité des molécules. En plus de la nature des groupements fonctionnels et de la structure moléculaire du composé, la masse moléculaire constitue alors un facteur important. Tandis que les composés de masse moléculaire de l’ordre de 200 g/mol sont souvent utilisés dans les compositions odorantes, il est plus rare de

147


rencontrer des composés de masse moléculaire supérieure à 300 g/mol.

3.7.1.3. Aspects réglementaires

Concernant la nature des substances entrant dans la composition des denrées alimentaires, une réglementation très stricte existe dans les pays industrialisés.242

La législation européenne, comme définie par la directive 88/388/CEE, classe les arômes alimentaires en 5 familles : naturel, identique naturel (IN), artificiel, de transformation et de fumée :

Les arômes naturels sont d'origine végétale ou animale. Ils n'ont subi qu'un nombre limité de transformations qui sont autorisées (extraction, concentration, distillation, torréfaction, fermentation ou réactions enzymatiques) comme le spécifie le Codex alimentarius.

Une substance aromatisante identique au naturel est obtenue par synthèse mais chimiquement identique à une substance aromatisante naturelle (nativement présente dans les plantes, fruits, épices, viandes, poissons, fromages...).

Des molécules intéressantes d'un point de vue aromatique mais n'existant pas dans la nature sont considérées comme substances aromatisantes artificielles.

Les arômes de transformation sont des arômes obtenus par réaction de Maillard, le but étant de copier les réactions se produisant naturellement lors de la cuisson des aliments, afin d'en reproduire industriellement les arômes.

Les arômes de fumé sont obtenus par combustion de bois (hêtre, bouleau, mesquite, etc.) et récupération/condensation des fumées.

3.7.2. Evaluations olfactives des produits synthétisés

Un certain nombre de composés, qu’on a synthétisés au cours de cette thèse, a été évalué olfactivement par une équipe de personnes qui a donné un jugement sur les arômes perçus.

Les évaluations olfactives ont été réalisées à partir de solutions éthanoliques à 10%. Les résultats sont présentés dans le Tableau 3.7.

148


Tableau 3.7 : Evaluation olfactive

Composé

Evaluation olfactive

O

O

39

Sec, sac jute, poussière, épicé

O 35a

Ethéré, hôpital

O

EtO2C

45

Crayon papier, cèdre

OOMe

67

Citronné, fruit d’agrume, épicé, anis, muscade

3.7.3. Conclusion

En littérature, ou à niveau de recherche de parfumerie, les structures type chromane ne sont pas étudiées du coté de leurs odeurs, toutefois cette étude olfactive montre que les produits analysés possèdent des arômes potentiellement intéressants.

149


CHAPITRE 4. Cyclisation de composés polyinsaturés

Afin d’étendre le rayon d’action des catalyseurs de type superacides de Lewis à d’autres

cyclisations impliquant des composés polyinsaturés tels que des arylallylamines ou

diallyle(diènes-1,6) notre attention s’est portée dans un premier temps sur les réactions de type

Pictet-Spengler.

Les réactions de type Pictet-Spengler sont des réactions de cyclisation, entre une imine et un

dérivé aromatique pour former une liaison C-C de façon intramoléculaire (Figure 4.1). En

présence de AgOTf,243 Yb(OTf)3,244 ainsi que d’autres catalyseurs, on peut réaliser cette

réaction directement à partir des précurseurs de la base de Schiff (aldéhyde + amine) dans une

réaction tricomposée.

N( )n

CatalyseurRNH

R

( )n

Figure 4.1 : Réaction de Pictet-Spengler

Une extension intéressante de cette réaction serait l’observation de la réactivité des aryl- ou

benzyl-imines α,β-insaturées. En effet, avec des molécules de ce type, on peut supposer

l’existence d’un équilibre imine-énamine qui peut donner, en présence d’un catalyseur, un

carbocation de type allylique et former de façon intramoléculaire une liaison C-C avec le

système arylique (réaction de type Pictet-Spengler vinylogue, Figure 4.2).

150


N

R( )n

HN

R( )n MXn

(catalyseur)

HN

R( )n

HN

( )n

R

α γ

H-shift [1,5]

M

X- MXn

Figure 4.2 : Réaction de type Pictet-Spengler vinylogue

Compte tenu des résultats obtenus en série prenylphényl (voir chapitre 3), nous avons

envisagé d’étudier la cyclisation intramoléculaire de molécules portant une chaîne allylique liée

à un azote (produits aryl-N-allylés).

Dans une seconde partie, notre intérêt s’est porté sur l’activation de doubles liaisons de type

prényl, cette fois dans le but de permettre l’attaque d’une seconde double liaison, dans une

réaction de cycloisomérisation de diènes-1,6 pour former de carbocycles à six chaînons à l’aide

de la catalyse triflimidique (Figure 4.3). Il s’agit de l’extension de travaux antérieurs réalisés au

laboratoire sur des diènes porteurs d’un motif gem-diester, source potentielle de stabilisation

des espèces intermédiaires carbocationiques.245,14g Nous nous sommes ainsi intéressés aux

diènes porteurs de motifs gem-dialkoxyméthyle en lieu et place des motifs gem-diesters.

R2

R1 R4

R3

R4

R3

Catalyseur

R2

R1

R1, R2 = CO2R, CH2R (R = alkyl)R3, R4 = alkyl, aryl

Figure 4.3 : Cycloisomérisation de diènes-1,6

4.1. Réactions de Pictet-Spengler et apparentées

4.1.1. Bibliographie : réaction de Pictet-Spengler et apparentées

En 1911, A. Pictet et T. Spengler ont décrit la condensation de la phényléthylamine et du

diméthoxyméthane (CH2(OMe)2) dans l’acide chlorhydrique concentré pour obtenir la

tétrahydroisoquinoline avec un rendement médiocre (Figure 4.4).246 Les auteurs ont observé

151


qu’une transformation similaire avait lieu quand la tyrosine et la phénylalanine étaient mises

dans les mêmes conditions réactionnelles. La condensation d’une β-aryléthylamine avec un

carbonyle tétrahydroisoquinoline est appelée aussi réaction de Pictet-Spengler. La réaction

passe par la formation d’une base de Schiff. Cette base peut être préparée séparément et mise à

réagir en présence d’un acide de Brönsted ou de Lewis pour former le produit cyclisé.

NH2

CH2(OMe)2HCl 37%

H2O100 °C

NH

40% Figure 4.4 : Réaction originale réalisée par A. Pictet et T. Spengler en 1911

Si dans un premier temps la réaction a été activée par des acides de Brönsted247 ou par

l’utilisation de zéolithes (Figure 4.5) en quantité stœchiométrique ou sur-stœchiométrique,248

l’attention s’est portée ensuite vers des conditions catalytiques avec l’utilisation d’acides de

Lewis et de « superacides » de Lewis.

NH2

zéolite

EtOH80 °C

NH+Ph

O

H

Ph75% Figure 4.5 : Réaction de Pictet-Spengler catalysée par la zéolithe E4a

En 2003, Tsuji et al.249 ont observé que l’utilisation de Yb(OTf)3 à 10 mol% en présence de

TMSCl catalyse la réaction de Pictet-Spengler entre la tryptaminecarbamate de méthyle et des

aldéhydes aromatiques et non aromatiques avec de bons rendements (Figure 4.6).

Yb(OTf)3 (10 mol.%)TMSCl (1 éq.)

CH2Cl2 / THF25 °C

+ Ph

O

HNH

NH OMe

O

NH

NH

Ph

89% Figure 4.6 : Réaction de Pictet-Spengler catalysée par Yb(OTf)3

A la même période Srinivasan et al.250 ont observé après criblage d’une série de triflates

152


métalliques utilisés à 5 mol% pour la réaction de cyclisation avec l’imine 69 que de nombreux

sels métalliques pouvaient conduire à 70 avec des rendements entre 72% et 86% (Figure 4.7).

M(OTf)n (5 mol.%)

CH2Cl2 25 °C

69 70NH

NH

NH

Ph

CO2Me

N

Ph

CO2Me

M = Zn2+, Sm2+, In3+, Yb3+, Sc3+, Ce3+, Y3+72% - 86%

Figure 4.7 : Criblage d’une série de triflates métalliques utilisés au 5 mol%

En 2005, S. Kobayashi et al.251 ont décrit que 1 mol% de Yb(OTf)3 en présence de tamis

moléculaire permettait une catalyse efficace entre le substrat m-tyramine, activé par la présence

du groupement OH, et le benzaldéhyde dans CH2Cl2 à 25 °C (Figure 4.8). Toutefois les auteurs

ont observé qu’en présence d’un substrat moins activé comme la 3-méthoxy-β-phénéthylamine,

la 3,5-diméthoxy-β-phénéthylamine ou la 4-hydroxy-β-phenethylamine, la réaction s’arrêtait

exclusivement à la formation de l’imine et la cyclisation n’avait pas lieu.

NH2

Yb(OTf)3 (1 mol.%)tamis

CH2Cl225 °C

NH+Ph

O

H

Pha

OH OH

NH

Ph

+

HO

b94%

(a : b = 1 : 33) Figure 4.8 : Réaction de Pictet-Spengler décrite par S. Kobayashi

Dans les mêmes années, S. W. Youn a décrit des résultats similaires avec le système

AuCl3/AgOTf à 10 mol%.252 Des réactions de Pictet-Spengler énantiosélectives253 ou aidées

par l’utilisation de microondes ont aussi été décrites.254 R. R. Cesati et al. en 2000 ont proposé

une série de cyclisations de Pictet-Spengler de type vinylogue en deux étapes catalysées par

l’acide trifluoroacétique utilisé comme solvant.255

4.1.2. Tests de cyclisation de dérivés azotés

Nous avons préparé divers substrats insaturés azotés afin de tester la cyclisation en présence

153


d’une solution d’acide de Lewis tels que Bi(OTf)3 et Sn(NTf2)4. En plus de substrats de type énimine (entrées 4 – 8) nous avons élargi à diverses amines allylées (entrées 1 – 3 et 9 – 19).

Dans le Tableau 4.1 sont reportés les tests de cyclisation effectués.

Tableau 4.1 : Tests de cyclisation dérivés azotés

Entrée Substrat Catalyseur (10 mol%) Temps Solvant

Température Conv. Produits observés Rdt a

1 Bi(OTf)3 24 h (CH2)2Cl2 60 °C

0%

2 Bi(OTf)3 24 h CH3NO2 100 °C

0%

3

PhON Ph

74a Sn(NTf2)4 24 h CH3NO2

100 °C 0%

- b -

4 Bi(OTf)3 5 h (CH2)2Cl2 0 °C

60%

5 Bi(OTf)3 5 h CH3NO2 0 °C

60%

6

PhN

75a Sn(NTf2)4 8 h (CH2)2Cl2

0 °C 50%

- c -

7 Bi(OTf)3 5 h (CH2)2Cl2 0 °C

80%

8 Ph

N

76a Sn(NTf2)4 8 h (CH2)2Cl2 0 °C

70% - c -

9 Bi(OTf)3

24 h (CH2)2Cl2

60 °C 70% 40%

10 Bi(OTf)3

24 h CH3NO2

100 °C 80% 45%

11

NPh

77a

Sn(NTf2)4 24 h (CH2)2Cl2 60 °C

60%

NHPh

77b

35%

12 Bi(OTf)3 24 h (CH2)2Cl2 60 °C

65% 30%

13

NPh

78a Bi(OTf)3 24 h CH3NO2 100 °C

70%

NHPh

78b 30%

14 N

Ph79a

Bi(OTf)3 24 h (CH2)2Cl2 60 °C

25% - c -

15 N

Ph80a

Bi(OTf)3 24 h (CH2)2Cl2 60 °C

20% - c -

16 Bi(OTf)3 24 h (CH2)2Cl2 60 °C

100% 60%

17 N

Ph

O

81a Sn(NTf2)4 24 h (CH2)2Cl2

60 °C 100%

NHPh

O

81b 60%

154


18 Bi(OTf)3 24 h (CH2)2Cl2 60 °C

100% 70%

19 N

Ph

Ts

82a Sn(NTf2)4 24 h (CH2)2Cl2 60 °C

100% NH

Ph

Ts

82b 70%

a : rendements determinés par GC-FID (étalonnage interne : nonane) b : récupération du produit de départ c : dégradation

L’imine 74a à été synthétisée en trois étapes à partir du phénol. Une première étape

d’allylation de type Williamson par le N-Boc-2-bromoéthane suivie de la déprotection du Boc

pour conduire à la 2-phénoxyéthanamine. L’imine 74a est obtenue par condensation de l’amine

avec le benzaldéhyde en présence de tamis moléculaire (Figure 4.9).

OH BrNHBoc

ONHBoc

ONH2 O

N Ph

74a

DMF25 °C

K2CO3

TFA / CH2Cl225 °C

PhCHOtamis

CH2Cl225 °C

93% 96%100%

Figure 4.9 : Synthèse du N-benzylidène-2-phenoxyéthanamine 74a

Pour la réaction de Pictet-Spengler avec 74a nous avons testé différentes conditions de

réaction (dichloroéthane et nitrométhane à reflux) ainsi que plusieurs catalyseurs (Bi(OTf)3 et

Sn(NTf2)4) mais dans tous les cas le produit de départ n’a pas réagi même après 24 heures et la

cyclisation à sept chaînons n’est pas observée.

Les substrats 75a et 76a ont été utilisés pour tester la réaction de type Pictet-Spengler

vinylogue. La synthèse de ces imines a été réalisée par la condensation de l’aniline ou de la β-

phenyléthylamine avec le 3,3-diméthyl propénal (prènal) en présence de tamis moléculaire dans

le CH2Cl2 à température ambiante. Les rendements sont quantitatifs.

Il faut noter que les analyses RMN du proton de 75a et 76a ont montré que l’énimine est la

seul forme observée à température ambiante dans le chloroforme ; l’équilibre entre l’énimine et

la diénamine est complètement déplacé en faveur de l’énimine.

Dans les conditions testées, la réaction de Pictet-Spengler vinylogue pour donner des

molécules cycliques n’a pas lieu pour les substrats 75a et 76a. Leur décomposition est observée

dans les diverses conditions testées, conduisant par hydrolyse à la récupération partielle de

l’amine.

Les substrats 77a – 85a, obtenus par allylation des amines par les halogénures d’allyles

155


correspondants ont été traités en présence de 10% molaire de Bi(OTf)3 ou Sn(NTf2)4 au reflux

du dichlorométane ou du nitrométhane. Ces conditions conduisent préférentiellement à la

coupure de la liaison N-allyle. Il est probable que le catalyseur se fixe préférentiellement sur

l’azote, ce qui permet l’élimination d’une molécule d’isoprène (Figure 4.10).

R1NR2

H

L3M

R1NR2

ML2++ LH

Figure 4.10 : Réaction de déallylation

Les substrats 79a et 80a ont montré que dans les conditions réactionnelles utilisées, la

coupure N-allyle est moins efficace. Toutefois, il n’y a aucune formation de nouveaux produits.

Sur la base des résultats décevants obtenus, nous avons souhaité moduler l’électronégativité

de l’atome d’azote par mobilisation de son doublet libre non liant. L’utilisation de groupements

plus électroattracteur comme l’acétyl ou le tosyl a été testée avec les substrats 81a et 82a.

Malheureusement ces deux produits ont montré une réactivité comparable aux substrats

précédents : la seule réaction observée est la déallylation, avec une conversion totale.

4.1.3. Considérations sur les résultats obtenus avec les substrats azotés

Tous les résultats obtenus sont décevants, soit dans le cas de la Pictet-Spengler avec un

substrat non activé, soit dans le cas de la Pictet-Spengler vinylogue où les substrats trop

sensibles subissent une inexorable dégradation par déallylation.

Les conditions catalytiques utilisées sur les substrats aryl- ou benzyl-N-allylés ont

principalement conduit à la coupure de la liaison N-allyle, surtout dans le cas du prényle, qui

conduit aux produits d’hydrolyse ou d’élimination.

Devant ces difficultés à éviter la déallylation au profit de la cyclisation, difficulté déjà

rencontrée pour d’autres substrats au cours de la thèse de F. Grau,245 nous avons du renoncer à

étudier plus avant cette chimie.

156


4.2. Cyclisation de diènes-1,6

4.2.1. Bibliographie

Les carbocycles substitués sont des structures communes à un grand nombre de molécules

naturelles et biologiquement actives,256 incluant une grande variété de molécules odorantes.257

Un des challenges dans la synthèse de ces carbocycles par cyclisation de précurseurs

appropriés est le contrôle de la taille du cycle, notamment lorsque la formation de cycles à cinq

et à six chaînons, est possible.

La cycloisomérisation de diènes-1,6 catalysée par des métaux de transition conduit

classiquement à des cycles à cinq chaînons et n’est efficace que pour des diènes peu

substitués.261 Quelques exemples de formation sélective de cycles à six chaînons existent, mais

ils ne constituent que des cas particuliers.258

Dans ce contexte, le travail de thèse présenté dans cette partie a consisté en l’étude de la

cyclisation d’une catégorie particulière de diènes-1,6, multisubstitués, catalysée par des acides

de Lewis forts conduisant à des structures carbocycliques à six chaînons.

Précédemment au laboratoire, il a été montré que des diènes-1,6 construits à partir d’un

synthon malonate ou analogue et présentant un motif gem-diester en position homoallylique

cyclisaient efficacement en présence de Sn(NTf2)4.245 Il nous a paru opportun d’examiner

l’effet de ce motif gem-diester sur la cyclisation, en particulier en le substituant par un motif

gem-dialkoxyméthyl, moins encombrant, moins coordinant et susceptible de conduire à des

molécules potentiellement odorantes (Figure 4.11).

R1O

R2O

O

O

R1O

R2O

R1O

R2O

O

O

?

Superacidede Lewis

Superacidede Lewis

Figure 4.11 : Cycloisomérisation des motifs gem-diesters et gem-dialkoxyméthyles

157


Les acides de Lewis ont été peu utilisés pour l’activation de liaisons multiples riches en

électrons. Cependant, des exemples récents, surtout amenés par notre laboratoire, montrent que

certains acides de Lewis forts, dont nous avons développé plusieurs voies de préparation, ont

un caractère cationique exalté, et peuvent permettre la fonctionnalisation de doubles liaisons

peu ou pas activées.14e,g,16,24

On trouve beaucoup de publications concernant des méthodologies permettant d’obtenir

des cycles à cinq ou à six chaînons (Diels-Alder, métathèse, …). Dans notre résumé

bibliographique nous nous sommes focalisés exclusivement sur des réactions de

cycloisomérisation catalytique de diènes-1,6 catalysées par des métaux de transition et par les

acides de Lewis.

4.2.1.1. Métaux de transition

La réaction du 1,7-octadiène avec le chlorure de butylmagnésium et une quantité catalytique

de dichlorure de zirconocène, suivie d’hydrolyse, conduit au trans-1,2-diméthylcyclohexane

avec un bon rendement (Figure 4.12).259

1) Cl2ZrCp2 (2,5 mol%)

BuMgCl (1,5 éq.)

2) H2O / H+

90% Figure 4.12 : Synthèse du trans-1,2-diméthylcyclohexane

De façon similaire, l’éther diénique 83 conduit au dérivé cyclopentane 84 avec élimination

formelle de MeOH (Figure 4.13).260

OMe

83 84

1) Cl2ZrCp2 (10 mol%)BuMgCl (1,5 éq.)

2) H2O / H+

85%

Figure 4.13 : Synthèse d’un dérivé cyclopentane

158


Les premières études mécanistiques dans le domaine ont été basées sur les systèmes

catalytiques au rhodium et au palladium pour des substrats de type diallyles malonates de

diéthyle conduisant uniquement aux cyclopentanes/ènes correspondants (Figure 4.14).261

EtO2CEtO2C

EtO2CEtO2C

EtO2CEtO2C

EtO2CEtO2C

(PPh3)3RhCl (10 mol.%)

(PPh3)3RhCl (10 mol.%)

CHCl3, HCl, reflux

EtOH, HCl, reflux

CHCl3, HCl, reflux

Pd(OAc)2 (5 mol.%)

85

86

87

8887%

90%

44% Figure 4.14 : Réactions de cycloisomérisation catalysées par (PPh3)3RhCl et Pd(OAc)2

Le diallylmalonate de diéthyle 85 cyclise en son isomère méthylidenecyclopentane 86 en

présence de chlorotris(triphenylphosphine)rhodium (10 mol%) dans le chloroforme à reflux et

saturé en acide chlorhydrique ou en l’isomère 87 en échangeant CHCl3 par EtOH. En revanche,

si la réaction est catalysée par l’acétate de palladium(II) (5 mol%), on forme majoritairement un

troisième isomère, le cyclopentène 88 (Figure 4.15).262

Ces études suggèrent un passage par un intermédiaire hydrure métallique. RajanBabu,263

Widenhoefer264 et Lloyd-Jones265 ont reporté l’utilisation de complexes d’allyl-palladium

cationiques comme précatalyseurs de la cycloisomérisation de diallylmalonates de dialkyle et

des études mécanistiques détaillées ont été réalisées par les deux derniers auteurs.

La réaction entre le diallyl malonate 89 et (phen)Pd(Me)Cl/NaBAr4 (5 mol%, phen =

phenanthroline) pendant deux jours à température ambiante produit principalement le

cyclopentène 90 avec 90% de sélectivité et un rendement de 71% (figure 4.15).266

MeO2CMeO2C

89

MeO2CMeO2C

[(phen)Pd(Me)Cl]+ [BAr4]- (5 mol%)

CH2Cl225 °C; 48 h

71%90

Figure 4.15 : Réaction de cycloisomérisation catalysée par (phen)Pd(Me)Cl/NaBAr4

159


La vitesse de cycloisomérisation dépend fortement de la nature des groupements en position

homoallylique du diène. Par exemple, la cyclisation du bis(acétoxyméthyl)-hepta-1,6-diène 91

est complète après 24 heures et conduit au cyclopentène 92 en 90% de rendement (Figure

4.16).267

[(phen)Pd(Me)Cl]+ [BAr4]-

(5 mol%)

91CH2Cl2

25 °C; 24 h90%

AcO

AcO

AcO

AcO

92

Figure 4.16 : Réaction de cycloisomérisation catalysée par (phen)Pd(Me)Cl/NaBAr4

Dans certains cas, le processus de cyclisation est associé avec l’interception d’un

intermédiaire par un nucléophile comme un acétate ou un halogénure. Par exemple, on observe

que les diènes sont oxydés par les sels de palladium (II) : si on ajoute du chlorure de cuivre (II),

les réactions deviennent catalytiques en palladium (II), une association déjà bien connue dans le

procédé Wacker.268

Ceci est illustré par exemple dans le cas du cis-1,2-divinylcyclohéxane qui réagit en

présence d’acétate de palladium (II) dans l’acide acétique pour donner l’acétate bicyclique 94

de façon diastéréospécifique (Figure 4.17).

Pd(OAc)2 (3mol%) CuCl2 (2 éq.)

HOAc

93 94AcOH 70 °C

77% Figure 4.17 : Réaction de cycloisomérisation catalysée par l’acétate de palladium (II)

Le 5-méthylènenorbornène conduit dans les mêmes conditions au composé 96 (Figure 4.18)

tandis que le 5-vinylnorbornène 97 est transformé en un mélange d’endo- et exo-98 (Figure

4.19).269

160


Cl

ClPd(OAc)2 (3 mol%) CuCl2 (2 éq.)

AcOH 25 °C95 96

75% Figure 4.18 : Réaction de cyclisation catalysée par l’acétate de palladium (II)

Pd(OAc)2 (3 mol%) CuCl2 (2 éq.)

AcOH 80 °C Cl

AcO

97 9850%

Figure 4.19 : Réaction de cyclisation catalysée par l’acétate de palladium (II)

Dans le cas du substrat 99, porteur de deux double liaisons et d’un groupement hydroxyle, le

catalyseur Pd(CO2CF3)2 (15 mol%) conduit au produit bicyclique 100, sous la forme d’un seul

diastéréoisomère, avec 66% de rendement, accompagné de dihydropyranes 101 (4%) et 102

(25%) qui sont générés par β-élimination270 (Figure 4.20).

Dans cet exemple, un nucléophile interne, sous la forme du groupement hydroxyle, vient

intercepter l’intermédiaire formé après la première cyclisation pour conduire au bicycle 100.

99

OH

BzOPd(CO2CF3)2 (15 mol%)

CH2Cl2 25 °C O OBz

+

O OBz O OBz+

66% 4% 25%100 101 102

Figure 4.20 : Réaction de cycloisomérisation catalysée par Pd(CO2CF3)2

La réaction du diène 89 avec le triéthylsilane catalysée par le complexe cationique du (π-

allyl)palladium271 [η3-C3H5)Pd(OEt2)-PCy3]+[BAr4]- conduit au cyclopentène 103 avec un

rendement de 89%, et non au produit de cyclisation/hydrosilylation attendu 104 (Figure

4.21).272

161


MeO2CMeO2C

89

MeO2CMeO2C

( 5mol%) 86%103

PdOEt2

PCy3

BAr4-

HSiEt3 25 °C

MeO2CMeO2C

SiEt3

X

104 Figure 4.21 : Réaction de cycloisomérisation catalysée par [η3-C3H5)Pd(OEt2)-PCy3]+[BAr4]-

En série asymétrique, la cycloisomérisation de diènes-1,6 peut être observée avec des

catalyseurs chiraux. Ces catalyseurs à base de nickel donnent un excès énantiomérique de 80%

pour la cyclisation du diallyl malonate de diméthyle (89) avec cependant un modeste 33% de

rendement en 105 avec 80% d’excès énantiomérique et un taux catalytique très élevé (Figure

4.22).273

MeO2CMeO2C

89

MeO2CMeO2C

Ni(allyl)(cod)+[BAr4]+ (0,5 éq.)

105

33% (80% e.e.)

+ L' (0,5 éq.)L' =

PN

NP

H

HPh

Ph

CH2Cl2 20 °C

Figure 4.22 : Réaction de cycloisomérisation réalisée en présence de complexe de Ni(II)

Les catalyseurs L2Pd2+ (L2 = bisoxazoline ou sparteine), donnent un e.e. de 60% pour

l’isomère 90 en mélange avec 105 avec un rendement global entre 46% et 51% (Figure

4.23).273

162


(CH2)2Cl2 20 °C

MeO2CMeO2C

89

MeO2CMeO2C

Pd(CH3CN)42+

(0,5 éq.)

105+ L'' ou L''' (0.5 éq.)

MeO2CMeO2C

90

8% (23% e.e.) 38% (60%e.e.)L'' =N

O

N

O

Bn Bn

L''' =N

N24% (37% e.e.) 27% (60% e.e.)

(sparteine)

(bisoxazoline)

Figure 4.23 : Réaction de cycloisomérisation réalisée en présence de complexe Pd(II)

Les processus de cyclisation ont également été étendus aux enallènes avec un système

catalytique Ni(II)/Cr(II), comme dans l’exemple du 106 (R = H) qui cyclise en 107 et 108 en

rapport 3,4 : 1 (Figure 4.24).274

106

RO

107

RO

108

RO

+

NiCl2 (10 mol%) CrCl3 (30 mol%)

THF/EtOH25 °C

R= H 55% (r. d. = 3,4:1)R = t-BuSiMe2 79% (r. d. = 99:1)

Figure 4.24 : Réaction de cycloisomérisation catalysée par Ni(II) et Cr(III)

Une réaction analogue avec l’éther t-butyldiméthylsilylé de 106 produit l’isomère anti-107

(R = t-BuMe2Si) de manière parfaitement diastéréosélective.

La cyclisation de l’enallène 109 produit les perhydroindanes 110a et 110b avec un

rendement global de 72% (rapport diastéréoisomérique 110a :110b = 10 : 1 (Figure 4.25).274

NiCl2 (10 mol%) CrCl3 (30 mol%)

THF/EtOH25 °C

OHOH

H109 110a

OH

H110b72%

(a : b = 10 : 1)

+

Figure 4.25 : Réaction de cycloisomérisation catalysée par Ni(II) et Cr(III)

163


4.2.1.2. Acides et « super-acides » de Lewis

Nous avons vu que la cycloisomérisation de diènes-1,6, en présence de métaux de transition,

conduisait principalement à la formation de cycles à cinq et exceptionnellement à six chaînons.

En dehors des travaux réalisés dans notre groupe, il y a peu d’exemples dans la littérature

montrant la possibilité d’obtenir un cycle à six chaînons avec des acides de Lewis.

La formation d’un certain nombre de produits de type spiro a été reportée en 1972 : le SnCl4,

en quantité de 1,5 équivalents, permet la cyclisation du diène 111 en produit spiro 112 avec un

rendement de 65% dans une réaction de cyclodéshydratation (Figure 4.26).275

OH

SnCl4 (1,5 éq.)

111 11265%

benzène/Et2O25 °C

Figure 4.26 : Réaction de cycloisomérisation médiée par SnCl4 en excès

En présence d’un acide de Lewis comme TiCl4 (1 équivalent), les cyclohexènones-1,6

diéniques présentant un groupement triméthylsilyl allylique comme 113 cyclisent avec éjection

du TMS pour conduire à 114 (Figure 4.27) avec un rendement de 90%.276

TMSO O

TiCl4 (1 éq.)

90%113 114

PhCH3 0 °C

Figure 4.27 : Réaction de cycloisomérisation médiée par TiCl4

A partir de 2004, l’équipe Duñach, dans le cadre des études effectuées au laboratoire sur

l’activité de « super-acides » de Lewis comme catalyseurs de la cyclisation d’alcools

insaturés,14h,k a observé une nouvelle réaction de cycloisomérisation de diènes-1,6.14e,g En effet,

des dérivés de diallylmalonates, substitués au niveau des doubles liaisons et donc désactivés

pour des réactions électrophiles, ont pu conduire à la formation sélective de structures de type

cyclohéxanique substituées en présence d’un acide de Lewis comme Sn(NTf2)4.

164


Dans cette étude, les diènes-1,6 disposaient en position homoallylique d’un motif gem-

diester. Il a été également remarqué la formation de traces (< 5%) de la lactone 116, issue de la

cyclisation entre un motif ester et une double liaison (Figure 4.28).

O

EtOO

EtOO

EtOO

EtO+

OO

EtO

O

Sn(NTf2)4 (5 mol.%)

CH3NO225 °C; 3h

< 5%92%115a 115b 116

Figure 4.28 : Réaction de cycloisomérisation réalisée en présence de Sn(NTf2)4

Lors d’études précédentes il a été observé que la cycloisomérisation de diènes-1,6

faiblement substitués en présence de complexes métalliques, notamment de métaux de

transition, permettait généralement l’accès à des dérivés cyclopenténiques par un processus 5-

exo-trig selon les règles de Baldwin.277 La cycloisomérisation du 2,2-diprénylmalonate de

diéthyle 115a par l’action de 5% molaire de Sn(NTf2)4 conduit elle à la formation d’un

composé cyclohéxanique substitué 115b issu d’une cyclisation 6-exo-trig (Figure 4.28).

Avec une double liaison disubstituée, l’enrichissement électronique moindre de la double

liaison par rapport à une double liaison trisubstituée et la diminution du caractère nucléophile

de celle-ci qui en résulte (Figure 4.29) rend la cycloisomérisation plus difficile, voire la

défavorise au profit de la cyclisation d’un motif ester sur une double liaison ou de réactions de

dégradation. Dans le nitrométhane à reflux, le 2-méthallyl-2-prénylmalonate de diéthyle 117a

cyclise en un composé cyclique à sept chaînons 117b, avec un rendement de 50%. Le composé

117b est issu de la réaction entre le carbone terminal de la double liaison et le carbone

diméthylé de la seconde double liaison. De plus, une seconde cyclisation par réaction entre un

motif ester et la double liaison nouvellement formée de 117b est observée, permettant la

formation de 23% de la lactone bicyclique 117c. En revanche, la cycloisomérisation de 117a

dans le dichloroéthane est défavorisée par rapport à la cyclisation d’un motif ester sur une

double liaison, permettant l’obtention de 84% de lactone cyclique 118 à cinq chaînons (Figure

4.29).

165


Sn(NTf2)4 (5 mol%)

CH3NO2100 °C; 1 h

117a

EtO2C

EtO2C

Sn(NTf2)4 (5 mol%)

(CH2)2Cl225 °C; 6 h

EtO2C

EtO2C

EtO2C

OO

+

50% 23%

EtO2CO

O

84%

117b 117c

118

Figure 4.29 : Réactions de cycloisomérisation décrites par F. Grau

Le 2,2-diméthallylmalonate de diéthyle 119a, portant deux doubles liaisons disubstituées,

conduit après un temps de 1 h au reflux du nitrométhane à l’obtention de 61% de structures

isomères cyclohéxaniques substituées 119b en rapport 1,0 : 1,5, issues de la cyclisation entre

deux doubles liaisons, ainsi qu’à 39% du composé spirocyclique 120, issu de la réaction entre

les deux motifs esters et les deux doubles liaisons (Figure 4.30).

Sn(NTf2)4 (5 mol%)

CH3NO2100 °C ; 1h

EtO2C

EtO2C

EtO2C

EtO2C+ O

O

O

O119a 119b 12061%

(1 : 1,5)39%

Figure 4.30 : Réactivité du 2,2-diméthallylmalonate de diéthyle en présence de Sn(NTf2)4

De façon générale, la cycloisomérisation décrite peut s’étendre à des substrats dont les

doubles liaisons sont diversement substituées. Cependant, la trop faible substitution des doubles

liaisons rend la réaction plus difficile, voire l’oriente vers d’autres réactions, telles que la

formation de lactones.

En présence de groupements hydroxyles, comme dans 121, la cyclisation par formation de

liaison C-C n’a pas lieu, et c’est une double hydroalcoxylation intramoléculaire qui se produit

pour conduire au spiroéther 122 (Figure 4.31).14h

166


HO OH O OAl(OTf)3 (5 mol%)

(CH2Cl)2 84 °C

91%121 122

Figure 4.31 : Double hydroalcoxylation intramoléculaire catalysée par Al(OTf)3

4.2.2. Réactivité des systèmes 1,6-diéniques de type prényl malonate de diallyle

Le travail effectué par F. Grau a permis d’étudier la réactivité des systèmes 1,6-diéniques de

type prényl malonate de dialkyle avec l’utilisation de 5 mol% de Sn(NTf2)4 dans le CH3NO2 ou

le (CH2)2Cl2.14e,g

Son étude a été basée sur la réaction de cyclisation du substrat modèle 2,2-diprénylmalonate

de diéthyle 115a, et dans des conditions catalytiques optimisées la cyclisation a montré une

bonne sélectivité et a donné un très bon rendement (Figure 4.32).

CO2EtEtO2C

Sn(NTf2)4 (5 mol%)

CH3NO225 °C ; 2,5 h

CO2EtEtO2C

115a 115b92% Figure 4.32 : Cyclisation du substrat 2,2-diprénylmalonate de diéthyle

Pour cette réaction modèle, la formation du produit 115b est observée, en l’absence de

produits carbocycliques à cinq chaînons. L’importance du motif gem-dicarboxylate a été

démontrée dans ces travaux comme dans d’autres278 principalement pour la coordination avec

le catalyseur, mais également dans un effet de type Thorpe-Ingold279 et éventuellement par

assistance anchimérique par la formation d’un intermédiaire cationique issue de l’attaque d’un

ester sur une des doubles liaisons.280

Ce type de phénomène a été invoqué récemment dans des réactions de cyclisation passant

par des ions N-acyliminiums.281 Nous avons souhaité évaluer la possibilité de remplacer ces

motifs esters par des motifs éthers.

4.2.3. Réaction modèle

167


Pour comparer la réactivité avec la réaction de cycloisomérisation décrite dans la figure

4.34, nous avons choisi le 5,5-bis(méthoxyméthyl)-2,8-diméthylnona-2,7-diène (123a),

analogue de 115a, comme substrat modèle pour nos études de cyclisation (Figure 4.33).

MeO OMe catalyseur

solvant25 °C

MeO OMe

123a 123b Figure 4.33 : Réaction de cycloisomérisation modèle

Afin de déterminer les conditions expérimentales optimales pour cette réaction, nous avons

testé Zn(NTf2)2, Bi(NTf2)3, In(NTf2)3 et Sn(NTf2)4 à 10 mol%. La synthèse de ces catalyseurs a

été effectuée au laboratoire par voie d’oxydation du métal en présence d’une atmosphère

d’oxygène et une quantité stœchiométrique d’acide triflimidique dans le DMSO anhydre et à

100 °C.12 Cette procédure conduit à des sels anhydres solvatés par le DMSO.

Nous avons ensuite étudié l’influence de la substitution des oléfines et de la nature des

groupes éthers sur la réaction.

4.2.4. Etude d’optimisation de la réaction modèle

4.2.4.1. Influence du catalyseur

Le premier pas a été basé sur l’évaluation de l’activité de divers triflimidures métalliques

dans la réaction de cyclisation de 123a réalisée à 25 °C dans le nitrométhane en présence de 10

mol% de catalyseur.

Dans le Tableau 4.2 sont montrés les résultats obtenus.

On constate que la réaction ne conduit pas à un seul produit 123b, mais à deux produits avec

la formation d’un isomère de position de la double liaison, 123c (Figure 4.34).

MeO OMe catalyseur

CH3NO2

25 °C

MeO OMe MeO OMe

+

123a 123bproduit attendu

123c

Figure 4.34 : Criblage des catalyseurs sur la réaction modèle

168


Tableau 4.2 : Cyclisation de 123a catalysée par 10 mol% de catalyseur, dans le CH3NO2 à 25 °C.

Entrée Catalyseur Temps Conversiona Rendementa

123b + 123cRapport

123b : 123c 1 Zn(NTf2)2 24 h < 5% - -

2 Bi(NTf2)3 24 h 10% < 5 % N. D.

3 In(NTf2)3 24 h 20% 10 % 1 : 1,2

4 Sn(NTf2)4 20 h 100% 71 % 1 : 2,3

a : déterminée par GC, étalonnage interne

On observe que le Zn(NTf2)2 est un catalyseur inefficace pour cette réaction attesté par la

faible conversion du substrat 123a après 24 heures (entrée 1). Les résultats obtenus avec

Bi(NTf2)3 et In(NTf2)3 après 24 heures sont faibles (entrées 2 et 3). Dans le cas de In(NTf2)3 le

rapport des isomères 123b : 123c de 1 : 1,2, avec un rendement global de 10% seulement.

Sn(NTf2)4 a permis la conversion complète du substrat 123a en 20 heures et a conduit à un

rendement de 71% avec un rapport isomérique de 1 : 2,3 (entrée 4).

Ces résultats montrent que contrairement à ce qui était observé classiquement avec les

substrats diéniques dérivés du malonate 115a, la réaction avec les éthers de type 123a conduit à

la formation des deux isomères et l’isomère préférentiellement formé est 123c. On constate

également que la réaction peut être réalisée à température ambiante.

4.2.4.2. Influence du taux catalytique

Les résultats précédents ont montré qu’avec 10 mol% de Sn(NTf2)4 une conversion complète

du substrat 123a après 20 heures est obtenue à température ambiante, ainsi qu’un bon

rendement en produits issus de la cycloisomérisasion.

Pour compléter l’étude d’optimisation, nous avons étudié la réactivité du substrat modèle en

utilisant différents taux catalytiques toujours à 25 °C dans le nitrométhane (0,5 M).

Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 4.3.

169


Tableau 4.3 : Cyclisation de 44a catalysé par Sn(NTf2)4, dans le CH3NO2 à 25 °C.

Entrée Taux catalytique

Temps de réaction Conversion Rdt

123b + 123c Rapport

123b : 123c 1 10 % 20 h 100 % 71 % 1 : 2,3

2 5 % 24 h 100 % 86 % 1 : 1,7

3 3 % 24 h 90% 77 % 1 : 1,6

4 1 % 24 h 76 % 68 % 1 : 1,3

On observe que le taux catalytique utilisé est en rapport avec la durée de la réaction

nécessaire pour obtenir 100% de conversion : en effet en utilisant 10 mol% de Sn(NTf2)4 la

réaction est terminée après 20 heures, alors qu’avec 5 mol% la conversion du substrat 123a est

complète seulement après 24 heures. En présence d’une quantité égale ou inférieure à 3 mol%,

même après 24 heures la conversion n’est pas complète.

Les rendements obtenus dans tous les cas sont satisfaisants : toutefois, le meilleur taux

catalytique est 5 mol% de Sn(NTf2)4 qui donne un rendement de 86% en 24 heures avec un

rapport isomérique 123b : 123c de 1 : 1,7 (entrée 2).

Quand on utilise 3 mol% de catalyseur le rendement est plus faible (77%) et le produit de

départ n’est pas complètement converti (conversion 90%). Dans ce cas le rapport isomérique

est proche au précédent.

L’utilisation de 1 mol% de Sn(NTf2)4 ralentit la réaction qui après 24 heures conduit à un

rendement de 68% avec un rapport isomérique de 1 : 1,3 (entrée 4).

4.2.4.3. Influence du solvant

Un examen de l’influence du solvant et de la température a été effectué pour la réaction de

cyclisation de 123a en présence de 5 mol% de Sn(NTf2)4 dans trois solvants : le dichloroéthane,

le toluène et le nitrométhane et à 24 heures ou conversion complète de 123a.

Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau 4.4.

170


Tableau 4.4 : Cyclisation de 123a effectuée avec 5 mol% de Sn(NTf2)4 à diverses températures et dans divers solvants.

Entrée Solvant Temperature Temps de réaction Conversion Produit

123b + 123c Rapport

123b : 123c 1 (CH2)2Cl2 25 °C 24 h 5% <5% N. D.

2 (CH2)2Cl2 40 °C 24 h 10% 7% 1 : 1,1

3 PhCH3 25 °C 24 h - - -

4 PhCH3 40 °C 24 h - - -

5 CH3NO2 25 °C 24 h 100 % 86 % 1 : 1,7

6 CH3NO2 40 °C 18h 100 % 73 % 1 : 2,4

A la différence des tests effectués sur le 2,2-diprénylmalonate de diéthyle 115a où le

dichloroéthane avait montré une conversion satisfaisante après 13 heures et de bons

rendements, en présence de 123a la réactivité est beaucoup plus faible et la réaction ne donne

qu’une très faible conversion après 24 heures à 25 °C (entrée 1) comme à 40 °C (entrée 2).

Les tests réalisés dans le toluène ont montré une inefficacité totale pour la réaction de

cyclisation du substrat 123a pour des températures de 25 et 40 °C (entrées 3 et 4). Dans ce

solvant après 24 heures on récupère quantitativement le produit de départ non converti.

Enfin, le nitrométhane, solvant plus polaire et peu coordinant, semble être le solvant de

choix puisqu’il permet une excellente activité du catalyseur métallique pour la cyclisation de

123a formé avec un rendement de 86% (entrée 5). De façon un peu surprenante, en chauffant le

nitrométhane à 40 °C on obtient un rendement de 73% seulement (entrée 6).

4.2.4.4. Catalyse par des acides protiques à 5 mol%

Par souci de comparaison avec les conditions catalytiques mises au point avec Sn(NTf2)4,

nous avons choisi d’employer des acides protiques à 5% molaire dans CH3NO2 à une

température de 25 °C. Quatre acides protiques ont été testés pour la cyclisation de 123a :

AcOH, H3PO4, TfOH et Tf2NH. Les résultats sont présentés dans le Tableau 4.5.

171


Tableau 4.5 : Influence des acides protiques au 5 mol% dans CH3NO2

Entrée Acide Temps Conversion Produit 123b + 123c

Rapport 123b : 123c

1 AcOH 24 h - - -

2 H3PO4 24 h - - -

3 TfOH 18 h 100 % 62 % 1 : 2,1

4 Tf2NH 18 h 100 % 58 % 1 : 2,1

Lors de l’emploi de l’acide acétique (pKa = 4,76) ou de l’acide phosphorique (pKa = 2,14) à

5% molaire, après 24 h de réaction, aucune consommation du substrat diénique 123a n’a été

observée (entrées 1 et 2). La réaction de cyclisation du produit 123a ne donne pas les produits

attendus en présence d’acides faibles utilisés en quantité catalytique (5 mol%).

Une bonne réactivité est observée quand on utilise les superacides au taux de 5% molaire.

L’acide triflique (TfOH) permet la conversion complète du substrat 123a après 18 heures et

donne un rendement de 62% avec un rapport isomérique 123b : 123c de 1 : 2,1 (entrée 3).

L’acide triflimidique (Tf2NH) permet la conversion complète après 18 heures pour donner

un rendement de 58% avec un rapport isomérique égal au cas précédent (entrée 4).

Bien que les rendements obtenus par ces deux acides forts soient intéressants, ils sont plus

bas en comparaison avec la catalyse effectuée par 5 mol% de Sn(NTf2)4 qui a donné un

rendement de 86%.

Cette différence est imputable à la force des superacides qui peut conduire à des réactions

secondaires de dégradation du produit de départ 123a ou des produits 123b et 123c.

4.2.5. Bilan d’optimisation

Nous avons étudié un système catalytique pour la cycloisomérisation du substrat modèle

123a et les conditions expérimentales les plus efficaces ont été déterminées. Il s’agit d’utiliser 5

mol% de Sn(NTf2)4 dans le nitrométhane à 25 °C et à la concentration de 0,5 M.

Ces conditions optimisées seront par la suite utilisées pour l’extension à d’autres substrats

dièniques avec une structure de type bis(alcoxyméthyl)heptadiène, dérivés du composé modèle

123a.

172


4.2.6. Réaction de cyclisation de composés de type 2,2-diallyl-1-3-dialcoxypropane

4.2.6.1. Préparation des substrats de départ

La synthèse de plusieurs dérivés de type 2,2-diallyl-1,3-dialcoxypropanes porteurs de

groupements Me-, Et-, TMS-, Ac- et PhCH2- sur les atomes d’oxygène a été préalablement

réalisée.

Ces substrats ont été obtenus principalement par synthèse malonique suivie de réduction

puis alkylation de type Williamson.

Avec l’utilisation de la réaction de Krapcho,282 un monoéther-diallylé a pu être obtenu pour

comparer sa réactivité avec les autres substrats. La Figure 4.35 résume ces voies de synthèse.

MeO OMe

O OR1X

MeO OMe

O O

R1 R2MeO OMe

O OR2X

LiAlH4

HO OHR1 R2

R3XR3O OH

R1 R2

R4X

R3O OR4

R1 R2R3, R4 = H, Me, Et, TMS, Ac, Bn

réaction de Krapcho

MeO O

R1 R2

LiAlH4

HO

R1 R2

R3X

R3O

R1 R2

R1

R1, R2 = dérivés allyliques

2,2-diallyl-1,3-dialcoxypropane 2,2-diallylalcoxyéthane

base base

base

base

base

Figure 4.35 : Schéma général de la préparation des substrats de départ

Dans une première étape, le malonate de diméthyle (ou diéthyle) a été mono- ou di-allylé à

partir des halogénures allyliques correspondants en milieu basique. La procédure retenue pour

ces réactions fait appel à K2CO3 dans le DMF ou à MeONa dans le MeOH à 25 °C. Pour la

synthèse des produits maloniques mono-allylés, la procédure par K2CO3 conduit aux meilleurs

résultats avec un rendement de 90% dans le cas du diméthyl malonate mono-prenylé (126a).

Pour la synthèse des produits maloniques di-allylés, les deux procédures ont été utilisées.

Par la suite, la réduction des diester mono- ou di-allylés par l’hydrure d’aluminium de

lithium dans le THF anhydre à 25 °C pendant 24 heures a permis la synthèse des 1,3-diols

173


diversement substitués. Les rendements sont compris entre 80% et 95%.

La réaction finale d’alkylation des groupements hydroxyles a été réalisée avec un

halogénure d’alkyle selon une réaction de type Williamson : utilisation de NaH dans le THF et

ajout de l’halogénure allylique. Les rendements sont compris entre 84% et 100%.

Pour acétyler ou silyler les alcools, AcCl ou TMSCl ont été utilisés en présence de Et3N

dans CH2Cl2 à 25 °C. Les rendements obtenus sont compris entre 93% et 96%.

La synthèse du diallylmonoéther a été effectuée après décarboxylation du diester (dans notre

cas le 2,2-diprénylmalonate). Cette réaction de Krapcho est réalisée en présence de LiCl et

d’eau dans le DMSO à reflux.282 Les étapes suivantes pour obtenir les produits de départ sont

la réduction opérée par LiAlH4 et la production de l’éther avec l’utilisation de NaH et iodure de

méthyle dans le THF.

4.2.6.2. Cyclisation des diéthers allyliques

Les résultats obtenus pour la cycloisomérisation de diènes-1,6 123a - 134a effectuée en

présence de 5% molaire de triflimidure d’étain (IV) coordiné avec 6 molécules de DMSO dans

du nitrométhane à une concentration de 0,5 M en rapport au substrat de départ sont reportés

dans le tableau 4.6.

Les réactions sont conduites à la température optimale de 25 °C.

Tableau 4.6 : Cyclisation des diéthers allyliques à 25 °C

Entrée Substrat Temps Conv. Produits Rendement

(rapp. isom.)

1 OMeMeO

123a 24 h 100%

MeO OMe MeO OMe

+

123b 123c

86%

(1 : 1,7)

2 OEtEtO

124a 24 h 100%

124b 124c

EtO OEt EtO OEt

+

74%

(1 : 2,1)

3 OAcAcO

125a 72 h 100%

125b 125c

AcO OAc AcO OAc

+

82%

(10 : 1)

174


4

126a

MeO

6 h 100%

126c

MeO

126b

MeO

80%

(7 : 1)

5 MeO OMe

127a

48 h 100%

OMeMeO OMeMeO

127b 127c

50%a)

(1 : 1)

6 128

OTMSTMSO

6 h 100%

O O

122 96%

7

129

OO

23h 100% O O

122 66%

8 130

Ph

TMSO OTMS

6 h 100% -b) -

9 131

OMeOPh

24 h 100% -b) -

10 132a

HO OMe

3 h 100%

132e

O OMe

100%

11

133a

OMeMeO

72 h 100% 133b

OMeMeO OMeMeO

+

133c

133d 133e

O OMeOMeMeO

+

133e = 39%

+

Mélange (b + c + d)

48%

12 134a

MeO OMe

48 h 66% O OMe

134e

40%

c) c)

c)

175


13 134a

MeO OMe

72 h 100% O OMe

134e

53%

a : présence de trois autres produits non identifiés et non séparés. b : dégradation. c : structures cohérentes avec analyses RMN du mélange mais non isolées.

Le substrat 123a conduit principalement à la formation des deux isomères 123b et 123c avec

un rapport de 1 : 1,7 et un rendement global de 86% (entrée 1). On observe que le produit

majoritaire après 24 heures à conversion totale est l’isomère 123c qui présente une double

liaison endocyclique. Au cours du suivi de la réaction en GC, on observe que la formation du

produit 123c tend à augmenter à mesure de la consommation de 123a par rapport à l’isomère

123b (qui dans les premières heures de la réaction est majoritaire). L’isomère isopropylidène

présentant une double liaison tétrasubstitué n’a pas été observé.

On peut postuler que le mécanisme de la réaction demande la formation d’un carbocation

(123b+) qui favorise la formation de 123b mais qui peut s’équilibrer avec un autre carbocation

tertiaire 123c+ qui explique la formation de 123c (Figure 4.36).

MeO OMe OMeMeO MeO OMe

MeO OMe MeO OMe

123b 123c

123b+ 123c+123a+123a

[Sn] = Sn(NTf2)4

[Sn][Sn] [Sn]

MeO OMe

[Sn]

- [Sn] - [Sn]

Figure 4.36 : Mécanisme de la réaction de cycloisomérisation modèle

Le substrat 124a présente comme différence avec 123a deux groupements OEt à place des

groupements OMe. La réaction est comparable à la précédente et le rendement global est de

74% avec un rapport isomérique entre 124b et 124c de 1 : 2,1 (entrée 2). L’implication des

groupements latéraux (gem-dialcoxy ou gem-diester) dans la stabilisation d’espèces cationiques

intermédiaires est certainement à l’origine de ces différences de sélectivité entre la réaction

176


précédemment décrite au laboratoire et celle dont nous présentons l’étude dans ce mémoire.

Avec le substrat gem-(diacétoxyméthyl) 125a, on obtient un rendement de 82% avec un rapport

isomérique 125b : 125c de 10:1 (entrée 3), sans aucune trace de réaction secondaire

d’hydroalcoxylation qui se produirait suite à une hydrolyse ou une décomposition. La

formation de l’isomère 125b est cette fois très nettement favorisée. On peut supposer qu’au

cours de l’équilibre entre les deux carbocations (125b+ et 125c+), 125b+ soit favorisé par les

interactions des doublets libres du groupement C=O des esters, ce qui forme un cycle à 8,

sûrement moins facile pour 125c+ pour des raisons de conformation et de tension de cycle

(Figure 4.37). Ce type de différences a parfaitement été démontré par R. A. Widenhoefer.264

O O OO O O

O O O O

125b 125c

125b+ 125c+125a+125a

[Sn] = Sn(NTf2)4

[Sn][Sn] [Sn]

O O

[Sn]

O O O O O

O

O

O

O O O O- [Sn] - [Sn]

Figure 4.37 : Mécanisme de cycloisomérisation du substrat 125a

Le substrat 126a donne un rapport isomérique 126b : 126c de 7 : 1 avec un rendement global

de 80% (entrée 4). Le substrat est complètement consommé après une période de 6 heures.

Dans ce cas on peut voir que la sélectivité est en faveur de l’isomère 126b par l’absence d’un

de deux groupements -CH2OMe. L’absence de carbone quaternaire sur la chaîne induirait donc

des conformations différentes plus en faveur de la stabilisation de carbocations pro-126b.

On observe que le substrat 127a est complètement consommé après 48 heures pour amener à

la formation de cinq produits observables par GC mais difficilement séparables par

chromatographie sur colonne. Le rendement global de cette réaction est 95%, toutefois par

analyses RMN on est capable de proposer la structure de seulement deux produits (127b et

127c) par comparaison avec des produits analogues précédemment obtenus au laboratoire. Ces

produits constituent 50% du mélange réactionnel et se trouvent dans un rapport 1 : 1 (entrée 5).

Pour le reste du mélange, la 1H-RMN montre deux pics à δ = 9,55 et 9,47 et la 13C-RMN

177


montre deux pics à δ = 206,4 et 206,0. Ces valeurs nous portent à penser que deux produits

peuvent être des aldéhydes, mais sans la capacité à les isoler purs, notre élucidation n’ira pas

plus loin.

Le substrat 128, qui présente deux groupements TMS, est consommé après 6 heures pour

donner exclusivement le produit 122 avec un rendement de 96% (entrée 6). Le groupement

TMS n’est pas stable devant l’acide de Lewis, et la déprotection des groupements TMS

provoque une alkoxylation interne, nettement plus favorisée.

Le produit 122 a également été obtenu par réaction de l’acétal cyclique 129 avec un

rendement de 66% (entrée 7). Dans ce cas il y a aussi la formation minoritaire de deux autres

produits non déterminés.

Le substrat 130a, présentant également des groupements TMS apparemment labiles dans nos

conditions, a subit une conversion totale par dégradation puisqu’aucun produit n’a été obtenu

(entrée 8). On peut penser que cette dégradation est due à la présence du groupement cinnamyl,

susceptible de polymériser.

Un résultat décevant a été obtenu par le substrat 131 : après 24 heures on observe une

complète dégradation (entrée 9). On peut postuler que le groupement benzylique n’est pas

stable dans les conditions réactionnelles et se déconnecte du reste de la molécule.

La prédominance de la réaction d’alcoxylation (formation de liaison C-O) sur la

cycloisomérisation par formation d’une liaison C-C est donnée par le substrat 132a. En effet, on

observe après 3 heures la formation sélective du produit 132e avec un rendement quantitatif

(entrée 10) : aucune formation des produits C-C cyclisés n’est observée. L’activation

électrophile de la double liaison profitant aux deux processus, c’est celui qui fait appel au

nucléophile le plus fort qui prédomine. Par ailleurs, ce type de substrat est susceptible de

conduire à la formation d’acide hybride de type LAB (acide de Lewis assisté par l’Acide de

Brönsted) par insertion du catalyseur dans la liaison O-H.14h

Si l’on modifie la substitution des groupements allyliques, on note que la réactivité conduit à

la formation de cycles à cinq chaînons essentiellement et, dans certains cas, à la formation

d’éthers cycliques.

Le substrat 133a après 72 heures conduit à la formation de cinq produits observables par GC

avec un rendement global de 87%, toutefois l’identification de chacun n’a pas été possible.

D’après les analyses RMN et par comparaison avec des produits analogues déjà obtenus au

laboratoire, on peut supposer que trois produits (133b, 133c, 133d) sont des molécules à cinq

chaînons formés par une cyclisation C-C. Ils n’ont pas pu être séparés par chromatographie sur

178


colonne et leur rendement global est de 48%. Le quatrième produit (rendement de 39%) a été

isolé et identifié comme l’éther 133e. L’éther représente le produit principal du mélange

réactionnel (entrée 11).

La formation de l’éther 133e passe par la perte du groupement Me du méthoxyle, mécanisme

sûrement favorisé par la présence du catalyseur très électrophile (Figure 4.38).

MeO OMe[Sn]

133e

O OMe

OMeMeO

[Sn]

OMeO

[Sn]

Me

NuH

OMeO

[Sn]

- [Sn]

+ H+ + NuMe

133a

[Sn] = Sn(NTf2)4

Figure 4.38 : Voie de formation possible de l’éther 133e

La nature des sous-produits formés semble indiquer que le motif prényle s’est vu attribuer le

rôle de nucléophile, et le motif méthallyl le rôle de l’électrophile. Ces résultats contrastent avec

ceux obtenus avec des substrats gem-diesters où l’inverse était observé. Dans ce cas il faut

également noter que la formation du cycle C-O à cinq atomes par addition sur le motif

méthallyl est favorisée en comparaison au cycle C-O à six atomes qui peut être formé par

l’addition sur le motif prényle.

Ce type de réaction déalkylante impliquant des superacides et l’intervention d’un

nucléophile à déjà été décrite pour les esters en présence de 2 éq. De TfOH.283 Dans notre cas,

le nucléophile peut être une trace d’eau par exemple, ce qui conduit à la formation de méthanol

lui aussi nucléophile. Cette réaction est aidée par le large temps de consommation du produit de

départ 133a (72 heures).

Le substrat 134a après 48 heures donne principalement l’éther 134e avec un rendement de

40% et une conversion de 66% (entrée 12). Il faut noter que la conversion du produit de départ

134a devient totale avec un temps réactionnel prolongé (72 heures) et le rendement final en

éther 134a augmente à 53%. Toutefois dans les deux cas la sélectivité n’est pas exceptionnelle

car il y a la formation en petites quantités d’autres produits non identifiés visibles en GC.

179


Au bilan, il semble que la réaction de cycloisomérisation C-C soit en concurrence avec la

cyclisation déalkylante C-O qui se produit invariablement dès que la première est trop lente.

4.2.7. Etude de l’isomérisation du produit 123b

On a observé que le produit 123a conduisait à la formation de deux isomères 123b et 123c.

Nous avons cherché à savoir si le produit 123b, dans nos conditions réactionnelles pouvait se

convertir en l’autre isomère 123c et s’il existait un équilibre entre les deux isomères, comme

nos précédents résultats le laissent penser.

Pour obtenir un échantillon pur de l’isomère 123b, le diméthylmalonate cyclique 135 à été

réduit avec LiAlH4 dans le THF à 25 °C pour obtenir diol cyclique 136 qui à été ensuite soumis

à une réaction d’alkylation avec NaH et MeI dans le THF à 25 °C (Figure 4.39).

HO OHMeO OMe MeO OMe

O O

LiAlH4 (2 éq.)1) NaH (2.4 éq.)2) MeI (2.5 éq.)

THF78%

THF87%

123b135 136 Figure 4.39 : Synthèse du produit 123a

Le phénomène d’isomérisation de 123b en 123c par Sn(NTf2)4 (5 mol%) est décrit dans la

Figure 4.40.

180


0

20

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100 120temps [h]

quan

tité

[%]

123b123c

Figure 4.40 : Etude cinétique de l’isomérisation du produit 123b

On observe que le produit 123b en présence de Sn(NTf2)4 à 5 mol% dans le CH3NO2 à 25

°C tend à s’équilibrer avec l’isomère 123c qui devient le produit principal (66%). Cet équilibre

est atteint après 5 jours (120 heures) dans ces conditions, toutefois on ne peut pas donner un

exact rapport final car 123b semble soumis à une réaction secondaire de dégradation (Figure

4.40).

4.2.8. Comparaison de la réactivité des produits de départ diester, diéther et monoéther

Pour mieux comprendre la réactivité entre les produits diéther et diester, nous avons étudié

la cinétique de la réaction de cyclisation du diester 115a dans les conditions adoptées pour

notre étude (25 °C, solvant CH3NO2 à 0,5 M) avec 5 mol% du catalyseur Sn(NTf2)4 synthétisé

par voie oxydative et coordonné à six molécules de DMSO.

La Figure 4.41 montre les courbes cinétiques obtenues pour cette réaction.

MeO OMe

123b

MeO OMe

123c

181


CO2EtCO2EtEtO2C

115b

OO

+

116

CO2EtEtO2C

CH3NO225 °C

115a

Sn(NTf2)4 · 6 DMSO (5 mol%)

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50Temps [h]

Subs

trat

[%]

115a

115b

116

Figure 4.41 : Cycloisomérisation du diester 115a

On observe, comme avait déjà observé F. Grau avec l’utilisation du Sn(NTf2)4 synthétisé

par voie électrochimique, que le diester 115a conduit à la formation du produit cyclique 115b

avec la double liaison sur la chaîne latérale. Comme attendu, nous n’avons pas observé la

formation de l’isomère avec la double liaison dans le cycle contrairement à ce que l’on vient de

voir avec les substrats gem-dialcoxylé. Toutefois, on observe que le temps de réaction est bien

plus long. En effet, après 2 jours (48 heures) la conversion du produit de départ est de 78%

seulement. Des temps plus prolongés portent à la formation du produit secondaire identifié

comme la mono-lactone 116.

L’augmentation de la formation de la mono-lactone 116 (21%), par rapport aux résultats

obtenus par F. Grau où la mono-lactone 116 était formée en plus basse quantité (< 5%)245,

serait due à l’utilisation d’un catalyseur synthétisé par voie oxydative qui présente dans sa

sphère de coordination des molécules de DMSO. Ces molécules de coordination peuvent jouer

un rôle important dans le mécanisme réactionnel, le catalyseur obtenu par électrosynthèse

présentant lui des molécules de CH3NO2.

Nous avons également comparé la cinétique de conversion de divers produits de départ, les

CO2EtEtO2C

115a CO2EtEtO2C

115b

CO2EtOO

116

182


composés diester 115a, diéther 123a et monoéther 126a. La Figure 4.42 représente les courbes

cinétiques de consommation obtenues.

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12

Temps [h]

Subs

trat

[%]

115a

123a

126a

Figure 4.42 : Comparaison de réactivité entre les produits 115a, 123a et 126a en présence du

Sn(Tf2)4 (5 mol%) synthétisé par voie oxydative

Les produits étherés présentent donc une réactivité supérieure conduisant aux produits de

cyclisation. L’effet Thorpe-Ingold n’est pas ici évident, si l’on compare la vitesse de

consommation de 126a aux deux autres.

4.2.9. Conclusion

La cycloisomérisation d’un système de type diallyl-gem-(dialkoxyméthyle) catalysée par

Sn(NTf2)4 à 25 °C dans le nitrométhane conduit généralement à la formation de deux isomères

cycliques : un présente la double liaison sur la chaîne latérale dehors du cycle et l’autre dans le

cycle. Les études d’isomérisation du produit cyclique avec la double liaison sur la chaine

latérale en présence du catalyseur dans les conditions réactionnelles décrites semblent montrer

un équilibre entre les deux isomères. Cette réactivité diffère de la réaction de

cycloisomérisation qui voit l’utilisation d’un système de type diallyl-gem-diester : cette

réaction est plus sélective et conduit à la formation d’un seul isomère.

Dans certains cas une réaction secondaire de déalkylation d’un motif oxyalkyl O-R conduit à

CO2EtEtO2C

115a

MeO OMe

123a

126a

MeO

183


la formation d’une liaison C-O et la formation d’éthers cycliques. Ces systèmes sont

observables principalement lorsque une cycloisomérisation C-C doit conduire à la formation de

cycles à cinq chaînons.

La formation de spiroéthers est observée lorsque le substrat possède ou conduit à la

formation de groupements hydroxyles.

On peut conclure que la réactivité de cycloisomérisation des systèmes gem-dialkoxyalkyl-

1,6-diéniques n’est pas sélective et elle est fortement influencée par les types de groupements

allyliques qui constituent la molécule.

184


185


CONCLUSION GENERALE

La première partie du travail que nous avons effectué a permis de mettre au point deux

méthodes de synthèse catalytiques concernant la réaction d’allylation type Friedel-Crafts entre

des dérivés phénoliques et des acétates allyliques. La réaction d’allylation de Friedel-Crafts

suivie par une cyclisation permet l’accès à des structures chromanes. On a observé que soit le

In(OTf)3 au 1 mol% soit le TfOH au 0,1 mol% dans des conditions très douces, permettent

d’obtenir les produits chromanes attendus avec de bons rendements.

Quelques limitations semblent demeurer cependant. La première est que le substrat allylique

doit avoir sa double liaison suffisamment substituée pour stabiliser l’intermédiaire réactionnel

afin que la réaction puisse avoir lieu. De nombreux composés phénoliques peuvent réagir avec

cette méthodologie, qu’ils possèdent des groupements activants ou désactivants.

L’application de cette méthode à certains substrats a permis d’obtenir une molécule à haute

valeur ajoutée comme la vitamine E.

L’étude mécanistique effectuée a permis de proposer un mécanisme de type carbocationique

et de confirmer que le mécanisme réactionnel passe par un intermédiaire de C-allylation et que

la cyclisation intramoléculaire intervient ensuite dans un enchainement type réaction de

Friedel-Crafts suivie de cyclisation intramoléculaire.

Les calculs théorique ab initio effectués ont donné des résultats en accord avec l’étude

expérimentale.

La deuxième partie du travail a vu l’extension de la catalyse effectuée par les superacides de

Lewis dans le cadre des cyclisations des composés azotés (imines, imines α-β insaturés, allyl-

arylamines et allyl-arylamides) et des composés 1,6-dièniques de type 2,2-diallyl-1-3-

dialkoxypropanes.

Les composés azotés n’ont jamais donné les produits de cyclisation attendus mais on a

observé une dégradation des produits de départ (imines et imines α-β insaturés) ou une

déallylation (allyl-arylamines et allyl-arylamides).

Les composés 1,6-diéniques de type diallyl-gem-dialkoxyalkyl en présence de 5 mol%

Sn(NTf2)4 conduisent aux produits de cyclisation à six ou cinq chaînons de type gem-

186


dialkoxyalkyl, toutefois la réaction amène à la formation des isomères qui ne sont pas

facilement séparables (basse sélectivité). Dans certains cas on observe aussi la formation des

éthers cycliques par désalkylation du groupement alkoxyle.

Dans ces réactions de cyclisation on observe aussi un mécanisme de type carbocationique.

La cyclisation des structures 1,6-dièniques permet l’accès à des molécules gem-diméthyles

cyclohexaniques, fréquemment rencontrées dans les squelettes de molécules odorantes.

Il a été envisagé d’appliquer la méthode à la synthèse de molécules de départ pour accéder

par dérivations simples, a des composés potentiellement odorants. Les analyses olfactives

réalisées sur les composés synthétisés ont permis de confirmer l’intérêt et la diversité de leurs

qualités odorantes.

En conformité aux principes d’une « chimie verte » on a développé des réactions en utilisant

des superacides de Lewis (M+(TfO-)n et M+(Tf2N-)n) et de Brönsted (TfOH et Tf2NH) en

quantités catalytiques avec conditions réactionnelles douces et bons rendements.

187


ANNEXE Principes de chimie quantique

La théorie des orbitales moléculaires (OM) est une façon de décrire les structures

moléculaires et les densités électroniques. Elle est basée sur la résolution de l’équation de

Schrödinger, laquelle lie l’énergie totale (E) de la molécule à une fonction d’onde (Ψ) qui décrit

la configuration électronique :

Ψ=Ψ EH^

où ^

H est l’opérateur Hamiltonien.

L’équation de Schrödinger ne peut être résolue analytiquement dans le cas général. Il faut

donc faire des approximations pour la résoudre.

Dans le cadre de cette théorie, chaque orbitale moléculaire est écrite comme une

combinaison linéaire de toutes les orbitales atomiques (ϕi), c’est l’approximation LCAO

(Linear Combinations of the Atomic Orbitals) :

ψ i = c1iϕ1 + c2iϕ2 + c3iϕ31 + ...+ cniϕn

Les orbitales atomiques sont elles-mêmes représentées dans une base de fonctions

mathématiques. Plus cette base est étendue, plus la représentation mathématique de l’orbitale

atomique est correcte.

Pour faire des calculs on doit choisir une structure moléculaire (géométrie moléculaire)

initiale et une approximation de combinaison linéaire pour chaque orbitale moléculaire. Sur la

base de ces données, l’énergie moléculaire peut être calculée. Au cours d’un processus itératif

(dit à champ autocohérent : Self-Consistent electrical Field « SCF »), les coefficients du

développement LCAO et la géométrie de la molécule sont modifiés jusqu’à la minimisation de

l’énergie totale. Les différentes méthodes OM sont caractérisées par différentes

approximations.

Les valeurs qui sont utilisées pour faire un calcul incluent les positions spatiales des atomes

et la contribution fractionnelle de chaque orbitale atomique dans chaque OM, ce sont les

188


valeurs de cκρ. La charge électronique de chaque atome peut être calculée avec l’équation

suivante :

2

jrjr cnq ∑=

où cjr est la contribution de l’atome pour chaque orbitale occupée. De cette façon les calculs

donnent des informations sur la structure de la molécule (positions nucléaires), sur l’énergie

(énergie totale) et la densité électronique (population atomique). Le type d’approximation et de

la paramétrisation change selon les différentes méthodes OM. Dans la mesure où les

ordinateurs deviennent de plus en plus performants, il est devenu possible de faire des calculs

OM sur des molécules complexes et avec des bases plus grandes, tout en diminuant les

approximations et la quantité de paramètres.

A.1. Théorie des orbitales moléculaires et méthodes dérivées : méthodes ab initio

Les calculs ab initio sont basés sur des opérations mathématiques itératives dans un champ

électrique auto-consistent (SCF).

Ces méthodes demandent une procédure complexe de calculs mathématiques, on peut

considérer qu’elles donnent des résultats fiables. Les calculs sont faits par une succession

d’opérations de minimisation de l’énergie, de la distribution électronique et de la géométrie

moléculaire. Le cycle des calculs est répété jusqu’à convergence.

Les méthodes ab initio sont caractérisées par la forme de la fonction d’onde et de la base qui

sert à créer les fonctions mathématiques utilisées dans les calculs. La forme plus commune de

fonction d’onde est le déterminant de Slater des orbitales moléculaires exprimées comme une

combinaison linéaire des fonctions de base. A l’origine de ces méthodes, les calculs étaient

obtenus à l’aide des fonctions de Slater, appelées STO (Slater-Type Orbitals). Actuellement les

principaux calculs sont faits avec les fonctions Gaussiennes, appelées GTO (Gaussian-Type

Orbitals). Bien que les fonctions STO soient les solutions exacte de l ‘équation de Schrödinger,

on utilise des fonctions GTO dont la dérivée est continue en tout point. La représentation assez

précise d’un STO unique nécessite trois ou plus GTO. Cette situation est représentée dans la

Figure 4.1, dans laquelle sont comparées les formes pour un, deux et trois GTO. Aujourd’hui

une base des plus utilisées est une représentation à six GTO, qui est normalement appelée 6G.

189


Figure 4.1 : Représentation d’un STO avec une, deux et trois GTO

J. A. Pople développa un système d’abréviations qui indique la composition de l’ensemble

des bases utilisées dans les calculs ab initio.284 Les séries de chiffres qui suivent la désignation

3G ou 6G indiquent le numéro des fonctions gaussiennes utilisées pour chaque successive

couche énergétique. Par exemple 6-311+G(d,p) communique les informations suivants :

• 6 : les fonctions de bases des électrons de cœur sont représentées comme une seule

expression STO-6G

• 311 : l’ensemble de valence est décrit avec trois bases de fonctions STO-NG, chaque

base inclut une orbitale « s » et trois orbitales « p ». Dans les bases 6-311+G(d) il y a

trois bases de ce type. Une est composée par trois gaussiennes (STO-3G qui comprend

une orbitale s et trois orbitales p) et les deux autres sont représentées par une seule

gaussienne (STO-1G qui comprend une représentation d’une fonction s-p multiple).

L’ensemble de la représentation de la split-valence est désigné avec une série de

numéros.

• + : une fonction de diffusion s-p multiple STO-1G est incluse dans l’ensemble de bases

pour chaque atome autre que l’hydrogène ; la présence de ++ implique que les fonctions

diffuses sont incluses aussi pour les atomes d’hydrogène.

• p : une base de fonctions « p » est présente sur chaque atome.

• d : une base de d-fonctions STO-1G est présente sur chaque atome autre que

l’hydrogène pour lequel les fonctions « d » ne sont pas utilisées dans la configuration de

base. Si par contre les fonctions « d » sont utilisées, la polarisation est effectuée avec

des fonctions « f ».

Une possibilité importante qui caractérise les calculs ab initio est l’utilisation de la corrélation

électronique. L’énergie de corrélation est définie comme la différence entre l’énergie exacte

190


d’un système moléculaire et la meilleure énergie que l’on peut obtenir par le calcul SCF dans

lequel la fonction d’onde est représentée avec un seul déterminant. Dans les calculs avec un

seul déterminant, nous considérons que chaque électron ressent une répulsion électrostatique

moyenne par la distribution totale des charges : approximation de champ moyen. Ce sont des

calculs appelés Hartree-Fock (HF).

Les corrections de corrélation proviennent des fluctuations de la distribution de la charge.

Les corrélations des énergies peuvent être estimées en incluant des effets d’addition de

quelques états excités dans le déterminant de l’Hartree-Fock. Cette procédure peut être réalisée

en utilisant des méthodes de perturbation comme Moeller-Plesset (MP)285 ou par l’inclusion

des déterminants des états excités dans la fonction d’onde comme dans les calculs de

configuration d’interaction (CISD).286 Les états excités ont des électrons dans différentes

orbitales et minimisent les répulsions électron-électron.

La convention pour décrire le type de calcul fait est d’écrire le calcul de méthode (par

exemple HF, MP2, CISDT, ...) suivi par l’ensemble des bases utilisées. Le niveau de calcul

dépend toujours du type d’étude qu’on veut faire. Par exemple, la géométrie peut être

minimisée avec un ensemble de bases et l’énergie peut être calculée avec un plus grand nombre

de calcul de corrélation ou d’ensemble de bases.

A.2. Théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT)

Un autre moyen de calculer les propriétés moléculaires est basé sur la DFT (density

functional theory [théorie de la fonctionnelle de densité]).287 Cette méthode se focalise sur la

densité électronique totale d’une molécule.

Les méthodes traditionnelles dans les théories de la structure électronique de la matière, en

particulier la théorie Hartree-Fock et les méthodes dérivées, se fondent sur une fonction d'onde

multiélectronique. La théorie de la fonctionnelle de la densité a pour objet la densité

électronique et non plus la fonction d’onde du système.

L’introduction de méthodes efficaces de DFT dans les années 1990 a profondément changé

la chimie théorique. Les études théoriques de systèmes organiques et organométalliques de

dimension moyenne sont dominées par les méthodes de type fonctionnelle de la densité. Les

méthodes DFT sont fondées sur un théorème de Hohenberg et Kohn qui considère que l’énergie

exacte pour un système à l’état fondamental (ground state) est défini totalement par la densité

électronique et la fonctionnelle de cette densité qui la lie à l’énergie.288 La fonctionnelle de

densité contient toutes les informations de la corrélation électronique. L’optimisation

http://fr.wikipedia.org/wiki/Hartree-Fock�

http://fr.wikipedia.org/wiki/Fonction_d%27onde�

http://fr.wikipedia.org/wiki/Densit%C3%A9_%C3%A9lectronique�

http://fr.wikipedia.org/wiki/Densit%C3%A9_%C3%A9lectronique�

191


d’algorithmes dédiés a fait de la DFT une méthode puissante et populaire dans le cadre de la

chimie.

Les calculs DFT décrivent la densité électronique ρ en un point dans un champ particulier,

appelé n(r). Le potentiel externe qui génère ce champ, ν(r), est le champ dû aux noyaux. La

distribution électronique est spécifiée par ρ(r), qui est la mesure de la densité électronique par

unité de volume à chaque point r. L’intégration sur l’espace fournit l’information nécessaire

pour décrire la structure et la distribution électronique des molécules. Le calcul implique la

définition d’une expression pour la densité électronique. L’énergie du système est donnée par

l’équation de Kohn-Sham :289

xceeen JTE νν +++=

où T est l’énergie cinétique, νen et Jee sont respectivement les interactions électron-noyau et

électron-électron, et νxc représente la corrélation électronique et les effets d’échange.

La fonctionnelle d’énergie F contient des termes pour l’énergie cinétique, les interactions

électrostatiques et l’énergie d’échange et de corrélation :

)]([''

)'()(21)]([)]([ rnEdrdr

rrrnrnrnTrnF xcS +

−+= ∫

L’énergie du système est donnée par l’équation :

)]([)()(''

)'()(21 rnEdrrnrdrdr

rrrnrnE xcxcj +−

−−= ∫∫∑ νε

En principe ces équations fournissent une description exacte de l’énergie, mais la forme

analytique de Exc[n(r)] n’est pas connue. Bien que Exc[n(r)] ne puisse pas être calculée

exactement, Kohn et Sham ont développé des équations qui isolent ce terme.

iiiKSih χεχ =

192


]['')'(

21 2 ρρ

XCiiAi

Ai

KSi Vdr

rrr

RrZh +

−+

−−∇−= ∫∑

Plusieurs approximations ont été développées et calibrées par comparaison avec les valeurs

expérimentales et les calculs basés sur la fonction d’onde. La stratégie utilisée est de rassembler

les termes qui peuvent être calculés avec exactitude et paramétrer les autres. Dans les

fonctionnelles proposées, les paramètres sont généralement sélectionnés en fonction du type de

système moléculaire à étudier. Les fonctionnelles utilisées plus fréquemment en chimie

organique ont été développées par A. D. Becke.290 Lee, Yang et Parr (LYP)291 développèrent

une corrélation fonctionnelle à partir de résultats obtenus dans le cas de l’atome d’hélium.

La combinaison de fonctionnelles DFT « pures » avec la forme d’échange de l’Hartree-Fock

est la base pour construire les méthodes hybrides. La fonctionnelle hybride d’échange créée par

Becke et appelée « B3 ». Combinée avec la fonctionnelle de corrélation LYP, c’est la plus

utilisée parmi les différents choix possibles des fonctionnelles d’échange et de corrélation.

Cette méthode est appelée B3LYP.

Beaucoup de mécanismes utilisés pour obtenir la solution des équations de Kohn-Sham sont

analogues à SCF (Hartree-Fock).

Il existe une très forte analogie pour obtenir les solutions des équations de Kohn-Sham

(DFT) et l’équation SCF (Hartree-Fock) car les mêmes ensembles de bases sont utilisés dans

les deux cas, la différence étant dans les hamiltoniens utilisés.

Les opérations DFT demandent généralement un temps de calcul plus court par comparaison

avec les méthodes d’orbitales moléculaires ab initio. Comme dans le cas des calculs d’orbitales

moléculaires (OM), on calcule la géométrie de plus basse énergie et l’énergie totale. Il est aussi

possible de calculer les propriétés qui dépendent de la distribution électronique (dipôles

moléculaires).

Un grand nombre de méthodes DFT et de bases ont été évaluées pour calculer les distances

de liaisons dans les composés carbonylés.292 Avec l’utilisation des fonctionnelles B3LYP, les

bases les plus communément employées sont 6-31G* et 6-31G** qui donnent d’excellentes

corrélations avec les valeurs expérimentales. Cependant les longueurs de la liaison C-H sont

surestimées d’environ 0,1 Å et les longueurs de liaison C-C de 0,01 Å. En raison de la variation

systématique, il est possible d’appliquer un facteur d’échelle qui donne des longueurs de liaison

C-H avec une bonne précision.

Plusieurs indications montrent que les calculs faits avec la fonctionelle B3LYP tendent à

193


sous-estimer la stabilité des hydrocarbures quand la longueur de la chaîne augmente.293

Parallèlement, quand l’effet d’une substitution successive de groupes méthyliques est examiné

sur l’énergie de la liaison C-C, il y a une augmentation d’erreur.

Les calculs théoriques fournissent des descriptions de chaque structure intermédiaire et des

états de transition.294 Dans ce cas il y a vraisemblablement compensation des erreurs

systématiques, car les comparaisons qui sont faites entre les réactifs, les intermédiaires et les

produits correspondent à des systèmes de la même taille et de même nature.

Les calculs DFT, à la différence des méthodes ab initio plus avancées, peuvent être utilisés

pour étudier de plus grosses molécules et ont été utilisés pour prédire et calculer les propriétés

moléculaires. Par exemple, une étude récente a examiné l’énergie nécessaire pour l’ionisation

des certaines acides très forts en phase gazeuse,295 ce qui a donné de bonnes corrélations avec

les valeurs expérimentales observées et a permis de faire des prédictions sur quelques cas qui

ne peuvent être mesurés expérimentalement.

194


195


PARTIE EXPERIMENTALE

Réactifs

Au cours du travail présenté dans ce mémoire, les réactifs de départ commerciaux ont été

utilisés sans purification supplémentaire. Lorsqu’ils ont été préparés, les modes opératoires

correspondants à leur synthèse ainsi que leurs caractéristiques spectrales sont indiqués ci-

dessous.

Solvants

Les solvants utilisés sont purs à plus de 99,5%, ou sont de qualité « solvant pur pour synthèse ».

Pour les réactions nécessitant des conditions anhydres, les solvants ont été séchés et distillés

selon les protocoles décrits dans la littérature.296 Pour chaque solvant distillé (sauf mention

contraire), la tête de distillation représentant 10% en volume est retirée et le cœur de distillation

récupéré sous flux d’azote sortant dans des ballons de type Schlenk. Les solvants sont ensuite

conservés sous azote sur tamis moléculaire 4Å et à l’abri de la lumière.

- Dichlorométhane (CH2Cl2) : le dichlorométhane est agité pendant 18 heures à

température ambiante en présence de chlorure de calcium dans un ballon type Schlenk

surmonté d’un montage de distillation sous atmosphère inerte. Le mélange est ensuite

distillé par chauffage à pression atmosphérique (Teb(760mmHg) = 40 °C).

- 1,2-Dichloroéthane (ClCH2CH2Cl) : le dichloroéthane est séché sur P2O5 (10 grammes

par litre) puis agité à température ambiante pendant 18 heures, avant d’être distillé en

chauffant le mélange à pression atmosphérique (Teb(760mmHg) = 84 °C).

- Nitrométhane (CH3NO2) : le nitrométhane est agité pendant 24 heures sur P2O5 (10

grammes par litre) à pression atmosphérique et à température ambiante. Le mélange est

ensuite distillé sous pression réduite (P = 14 mmHg) à température ambiante et récupéré

directement dans un ballon type Schlenk refroidi par de l’azote liquide. Par mesure de

sécurité, la quantité de nitrométhane distillé n’excède pas les 100 mL par distillation

(Teb(14mmHg) = 28 °C).

- N,N-Diméthylformamide (DMF) : le DMF est séché sur hydrure de calcium (20

196


grammes par litre) à température ambiante pendant 18 heures puis distillé par chauffage

sous pression réduite (Teb(20mmHg) = 55 °C).

- Tétrahydrofurane (THF) : le THF est agité à température ambiante pendant 18 heures

sur sodium métallique filé, en présence de benzophénone (solution bleue-violette), puis

distillé par chauffage à pression atmosphérique (Teb(760mmHg) = 66 °C).

Appareils d’analyse

Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) du proton, du carbone 13, du fluor 19,

ont été enregistrés sur un appareil BRUKER AC 200 pour les analyses à 200 MHz et sur un

appareil BRUKER AVANCE 500 pour les analyses à 500 MHz, dans le chloroforme deutérié

(sauf mention contraire) et à température ambiante. Certains spectres de produits sont issus

d’une analyse d’un mélange. Dans ces cas précis, les proportions des différents produits sont

indiquées.

Les déplacements chimiques δ sont exprimés positivement vers les champs faibles en partie par

million (ppm), par rapport au tétraméthylsilane (δ = 0).

Les constantes de couplages J sont exprimées en Hertz (Hz). Les multiplicités sont abrégées de

la manière suivante :

- Les singulets par s, les doublets par d, les triplets par t, les quadruplets par q.

- Les quintuplets, sextuplets, septuplets et octuplets, respectivement par quint, sext, sept

et oct.

- Les massifs complexes par m (multiplet).

Les spectres de masse ont été obtenus par chromatographie en phase gazeuse couplée à la

spectrométrie de masse (GC/SM) au moyen d’un chromatographe HP 5890A (colonne HP1,

polydiméthylsiloxane, longueur 50 m et diamètre interne 0,20 mm, épaisseur du film 0,33 µm)

équipé d’un détecteur sélectif de masse HP5971A (impact électronique à 70 eV) ou

chromatographe HP 6890N (colonne HP1, polydiméthylsiloxane, longueur 50 m, diamètre

interne 0,20 mm, épaisseur du film 0,33 µm) équipé d’un détecteur sélectif de masse 5973N

(impact électronique à 70 eV).

Les analyses de chromatographie en phase gazeuse (GC) ont été réalisées sur un

chromatographe HP 5890A équipé d’une colonne capillaire VF-1MS (polydiméthylsiloxane,

longueur 30 m, diamètre interne 0,25 mm, épaisseur du film 0,25 µm), couplé à un détecteur à

ionisation de flamme DIF.

Les analyses de chromatographie en phase gazeuse sur colonne chirale ont été réalisées sur un

197


chromatographe Varian 3900 équipé d’une colonne chirale Chrompack CP-Chirasil-Dex CB

(25 m x 0,25 mm, épaisseur de film 0,25 µm) couplé à un DIF (Détecteur à Ionisation de

Flamme).

Synthèse des catalyseurs par voie oxydative

Procédure générale : Tf2NH est dissout dans du DMSO sous atmosphère d’azote.12 Le métal en

poudre est mis en suspension dans la solution. Le milieu réactionnel est alors placé sous

atmosphère d’O2. La solution est portée à 100 °C. La solution obtenue est distillée sous

pression réduite afin d’éliminer le solvant. Le résidu est lavé à l’éther diéthylique (3 fois).

Synthèse des acétates d’allyle

Les acétates allyliques suivants ont été préparés par estérification entre des alcools allyliques

diversement substitués et du chlorure d’acétyle en présence de triéthylamine distillée.

La triéthylamine distillée (5,1 mmol) est introduite dans un ballon bicol de type Schlenk qui est

préalablement purgé trois fois avec de l’azote (vide/azote). Sous flux d’azote sortant et à 0 °C,

sont introduits 30 mL de CH2Cl2 distillé, l’alcool allylique (5 mmol) et le chlorure d’acétyle

(5,1 mmol). Le Schlenk est surmonté d’un réfrigérant relié à un bulleur et le mélange

réactionnel est agité à température ambiante pendant une heure.

En fin de réaction (disparition complète de l’alcool suivie par GC), le brut réactionnel est

hydrolysé par de l’acide chlorhydrique 1M jusqu’à pH acide avant d’être extrait à l’éther

éthylique (3x100 mL). Les phases organiques réunies sont ensuite lavées par de l’eau saturée en

NaCl (2x50 mL). La phase éthérée est alors séchée sur sulfate de magnésium avant d’être

évaporée à l’évaporateur rotatif.

Les produits sont purifiés par distillation. Le produit obtenu est toujours une huile incolore.

2-(3-méthylbut-2-ènyl)benzofurane (8)

12

3

4

5

6

O 7 8

O

R.M.N. 1H :; 6,00-5,30 (m, 2H4, 5) ; 4,51 (d, 3J=11,6 Hz, 2H6) ; 2,10-2,00 (m, 2H3) ; 2,06 (s, 3H8) ; 1,40 (m, 2H2) ; 0,91 (t, 3J=7,2 Hz 3H1). R.M.N. 13C : 170,8 (C7) ; 136,3 (C5) ; 124,2 (C4) ; 65,3 (C6) ; 34,4 (C3) ; 22,1 (C2) ; 20,9 (C7) ; 13,6 (C1). S.M. : 142(2) [M+.], 100(12), 82(24), 67(30), 57(20), 55(14), 43(100).

198


Acétate de 1,1-diméthylprop-2-ényle (50)

Acétate de 2-méthylprop-2-ényle (51)

Acétate de 3,7,11,15-tétraméthylhexadéc-2(E)-ényle (53)

Synthèse des composés hétéroaromatiques allylés

Le catalyseur, triflate ou triflimidure (0,03 mmol) est introduit dans un ballon bicol de type Schlenk qui est préalablement purgé trois fois avec de l’azote (vide/azote). Sous flux d’azote sortant, sont ajoutés le composé aromatique (3 mmol) puis l’acétate allylique (0,3 mmol). Si le composé aromatique n’est pas liquide à 25 °C, 10 mL de CH2Cl2 distillés sont ajoutés dans le mélange réactionnel. Le Schlenk est surmonté d’un réfrigérant relié à un bulleur et le mélange réactionnel est agité à température ambiante. En fin de réaction (disparition totale de l’acétate d’allyle), le brut réactionnel est hydrolysé par de l’acide chlorhydrique 1M jusqu’à pH acide avant d’être extrait à l’éther éthylique (3x10 mL). Les phases organiques réunies sont ensuite lavées par de l’eau saturée en NaCl (2x10 mL). La phase éthérée est alors séchée sur sulfate de magnésium avant d’être évaporée à l’évaporateur rotatif. L’excès de substrat aromatique est distillé à l’aide d’un four à boules.

4

32 O 6

7

O5 1

R.M.N. 1H : 6,02 (dd, 3J=15,9 Hz et 3J=10,0 Hz, 1H3) ; 5,10-4,92 (m, 2H4) ; 1,93 (s, 3H7) ; 1,42 (s, 3H5) ; 1,38 (s, 3H1). R.M.N. 13C : 170,0 (C6) ; 142,3 (C3) ; 113,1 (C4) ; 80,5 (C2) ; 29,2 (C7) ; 26,4 (C5) ; 26,2 (C1). S.M. : 128(1) [M+.], 85(27), 69(100), 53(5).

32

1

O 56

O

4

R.M.N. 1H : 4,92 (m, 1H3) ; 4,83 (m, 1H3) ; 4,46 (s, 2H1) ; 2,07 (s, 3H6) ; 1,73 (s, 3H4). R.M.N. 13C : 170,6 (C5) ; 139,8 (C2) ; 112,7 (C3) ; 67,6 (C1) ; 20,7 (C4) ; 19,3 (C6). S.M. : 114(6) [M+.], 72(23), 58(100).

1

23

45

67

89

101112

1314

15

16 17

18

19

O

20

2122

O

R.M.N. 1H : 5,32-5,20 (m, 1H2) ; 4,52 (d, 3J=6,9 Hz, 2H1) ; 1,99 (s, 3H22), 1,94 (t, 3J=7,6 Hz, 2H4) ; 1,62 (s, 3H20) ; 1,52-0,91 (m, 19H5-15) ; 0,79 (d, 3J=6,5 Hz, 9H16, 18, 19) ; 0,78 (d, 3J=5,5 Hz, 3H17). R.M.N. 13C : 171,0 (C21) ; 142,7 (C3) ; 118,7 (C2) ; 61,4 (C1), 39,8 (C4) ; 39,3 (C10) ; 39,3 (C14) ; 37,3 (C12, 8) ; 36,7 (C6) ; 32,6 (C15) ; 32,3 (C11, 7) ; 27,9 (C13, 5) ; 25,5 (C9) ; 24,7 (C22) ; 22,5 (C16, 17) ; 21,0 (C18) ; 19,6 (C19) ; 16,3 (C20). S.M. : 291(2) [M+.-47], 220(3), 123(20), 109(11), 95(33), 81(53), 68(67), 57(100).

199


2-(3-Méthylbut-2-ényl)furane (3)

2-Cinnamylfurane (10a)

2-méthyl-5-(3-méthylbut-2-ènyl)furane (12)

2-(3-méthylbut-2-ènyl)benzofurane (21)

Synthèse des composés allylés à partir de l’anisole et l’isoprène

Les composés mono-allylés suivants sont issus de la réaction d’allylation de Friedel-Crafts

optimisée.

Le catalyseur, triflate ou triflimidure (2.10-2 mmol) est introduit dans un ballon bicol de type

O 1

23

4 56

7

8

9

R.M.N. 1H : 7,21 (d, 3J=0,9 Hz, 1H4) ; 6,22 (dd, 3J=0,9 Hz et 3J=0,9 Hz, 1H3) ; 5,96 (d, 3J=0,9 Hz, 1H2) ; 5,21 (tqq, 3J=7,2 Hz, 4J=1,4 Hz et 4J=2,7 Hz, 1H6) ; 3,34 (d, 3J=7,3 Hz, 2H5) ; 1,69 (s, 3H8) ; 1,66 (s, 3H9). R.M.N. 13C : 155,3 (C1) ; 140,9 (C4) ; 134,0 (C7) ; 119,4 (C6) ; 110,1 (C3) ; 104,6 (C2) ; 27,2 (C5) ; 25,7 (C8) ; 17,7 (C9). S.M. : 136(74) [M+.], 121(100), 107(6), 93(17), 81(96), 53(20), 43(54).

1

2O 3

4

5

6

78 9

10

1112

13

R.M.N. 1H : 7,00-7,38 (m, 6H2, 9, 10, 11, 12, 13) ; 6,49 (d, 3J=15,9 Hz, 1H7) ; 6,25-6,35 (m, 2H1, 6) ; 6,07 (dd, 3J=3,0 Hz, 4J=1,0 Hz, 1H4) ; 3,55 (d, 3J=6,9 Hz, 2H5). R.M.N. 13C : 153,9 (C3) ; 141,4 (C2) ; 137,3 (C8) ; 132,1 (C7) ; 128,6 (C10, 12), 127,4 (C11) ; 126,3 (C9, 13) ; 125,6 (C6) ; 110,4 (C1) ; 105,7 (C4) ; 31,8 (C5). S.M. : 185(45) [M+.], 147(48), 133(12), 128(3), 119(11), 107(100), 91(16), 77(17), 65(4), 51(7).

O 1

23

45

6

7

8

9

10

R.M.N. 1H : 6,22-6,00 (m, 2H2, 3) ; 5,21 (tqq, 3J=7,2 Hz, 4J=1,4 Hz et 4J=2,7 Hz, 1H6) ; 3,34 (d, 3J=7,3 Hz, 2H5) ; 2,26 (s, 3H10) 1,69 (s, 3H8) ; 1,66 (s, 3H9). R.M.N. 13C : 155,3 (C1) ; 152,6 (C4) ; 134,0 (C7) ; 119,4 (C6) ; 110,1 (C3) ; 104,6 (C2) ; 27,4 (C5) ; 25,4 (C8) ; 18,6 (C9) ; 13,3 (C10). S.M. : 150(74) [M+.], 135(43), 135(100), 121(12), 93(17), 81(96), 53(20), 43(54).

1

2

34

56

78

O

910

11

12 13

R.M.N. 1H :; 7,40-7,25 (m, 2H9, 12) ; 7,20-7,00 (m, 2H10, 11) ; 6,22 (s, 1H7) ; 5,30-5,20 (m, 1H4) ; 3,24 (d, 3J=7,0 Hz, 2H5) ; 1,66 (s, 6H1, 2). R.M.N. 13C : 153,5 (C13) ; 134,1 (C6) ; 132,4 (C3) ; 124,0 (C8) ; 122,9 ; 122,8 ; 122,2 ; 120,1 ; 111,2 ; 102,0 (C4, 8, 9, 10, 11, 12) ; 26,2 (C5) ; 23,2 (C1) ; 17,7 (C2). S.M. : 186(74) [M+.], 117(100), 90(34), 89(29), 63(13).

200


Schlenk qui est préalablement purgé trois fois avec de l’azote (vide/azote). Sous flux d’azote

sortant, sont ajoutés le composé aromatique (20 mmol) puis l’isoprène (2 mmol).

Le Schlenk est surmonté d’un réfrigérant relié à un bulleur et le mélange réactionnel est agité à

température ambiante.

En fin de réaction (disparition totale de l’isoprène), le brut réactionnel est hydrolysé par de

l’acide chlorhydrique 1M jusqu’à pH acide avant d’être extrait à l’éther éthylique (3x10 mL).

Les phases organiques réunies sont ensuite lavées par de l’eau saturée en NaCl (2x10 mL). La

phase éthérée est alors séchée sur sulfate de magnésium avant d’être évaporée à l’évaporateur

rotatif.

L’excès de substrat aromatique est distillé à l’aide d’un four à boules (Teb = 35 °C ; p = 10

mbar).

L’identification des composés dans les mélanges s’effectue par correspondance entre l’analyse

RMN et l’analyse GC/MS.

1-méthoxy-4-(3-méthylbut-2-ényl)benzène (27a)

1,2-diméthoxy-4-(3-méthylbut-2-ényl)benzène (27b)

Réaction entre le phénol et les différents substrats allyliques

Les composés monoallylés suivants sont issus de la réaction d’allylation de Friedel-Crafts

6

5

43

21

O7

89

1011 12

R.M.N. 1H : 7,07 (d, 3J=8,7 Hz, 2H3, 5) ; 6,84 (d, 3J=8,7 Hz, 2H2, 6) ; 5,22 (tqq, 3J=7,4 Hz, 4J=1,4 Hz et 4J=2,7 Hz , 1H9) ; 3,71 (s, 3H7) ; 3,20 (d, 3J=7,4 Hz, 2H8) ; 1,73 (s, 3H11) ; 1,64 (s, 3H12). R.M.N. 13C : 158,1 (C1) ; 133,9 (C10) ; 132,1 (C4) ; 129,2 (C5, 3) ; 123,6 (C9) ; 113,8 (C6, 2) ; 55,3 (C7) ; 33,4 (C8) ; 25,8 (C11) ; 17,7 (C12). S.M. : 176(52) [M+.], 161(100), 146(17), 121(38), 115(25), 108 (16), 91(95), 77(72), 65(50), 51 (44).

6

5

4

3

21

O7

8

9

10

12

11

R.M.N. 1H : 7,2-6,6 (m, 4H3-6) ; 5,2 (dqq, 3J=7,4 Hz, 4J=1,4 Hz et 4J=2,7 Hz, 1H9) ; 3,8 (s, 3H7) ; 3,2 (d, J=7,4 Hz, 2H8) ; 1,7 (s, 3H11) ; 1,6 (s, 3H12). R.M.N. 13C : 157,7 (C1) ; 133,9 (C10) ; 131,4 (C5) ; 129,0 (C2) ; 127,7 (C3) ; 123,5 (C9) ; 120,3 (C4) ; 110,1 (C6) ; 55,3 (C7) ; 33,3 (C8) ; 25,6 (C11) ; 17,6 (C12). S.M. : 176(22) [M+.], 161 (27), 121 (17), 107(10), 91 (100), 77 (39), 65 (35).

201


optimisée.

Le catalyseur, triflate d’indium (III) (2·10-2 mmol) ou acide triflique (2·10-3 mmol) est introduit

dans un ballon bicol de type Schlenk qui est préalablement purgé trois fois avec de l’azote

(vide/azote). Sous flux d’azote sortant, sont ajoutés le phénol (20 mmol) dilué dans 10 mL de

CH2Cl2 puis l’acétate d’allyle (2 mmol).

Le Schlenk est surmonté d’un réfrigérant relié à un bulleur et le mélange réactionnel est agité à

température ambiante.

En fin de réaction (disparition totale de l’acétate d’allyle), le brut réactionnel est hydrolysé par

de l’acide chlorhydrique 1M jusqu’à pH acide avant d’être extrait à l’éther éthylique (3x10

mL). Les phases organiques réunies sont ensuite lavées par une solution de NaOH 1M (3x30

mL). La phase éthérée est alors séchée sur sulfate de magnésium avant d’être évaporée à

l’évaporateur rotatif.

Les produits obtenus sont purifiés par chromatographie sur gel de silice en éluant par de l’éther

depétrole et de l’éther diéthylique (80 : 20).

2,2-diméthylchromane (33a)

4-(3-Méthylbut-2-ényl)phénol (33b)

1

2

34

56

7

8

9O

10

11

R.M.N. 1H : 7,10-6,93 (m, 2H3, 5) ; 6,75-6,65 (m, 2H4, 6) ; 2,67 (t, 3J=6,8 Hz, 2H7) ; 1,66 (t, 3J=6,8 Hz, 2H8) ; 1,23 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 153,9 (C1) ; 129,4 (C5) ; 127,2 (C3) ; 120,9 (C2) ; 119,6 (C4) ; 117,2 (C6) ; 74,1 (C9) ; 32,8 (C8) ; 26,9 (C10, 11) ; 22,4 (C7). S.M. : 162(45) [M+.], 147(48), 133(12), 128(3), 119(11), 107(100), 91(16), 77(17), 65(4), 51(7).

12

34

5

6

OH

78

9

10

11

12

R.M.N. 1H : 7,06 (d, 3J=8,6 Hz, 2H3,5) ; 6,72 (d, 3J=8,6 Hz, 2H2, 6) ; 5,30 (tqq, 3J=7,4 Hz, 4J=1,2 Hz et 4J=1,4 Hz, 1H8) ; 4,72 (s, OH) ; 3,25 (d, 3J=7,4 Hz, 2H7) ; 1,73 (s, 3H10) ; 1,71 (s, 3H11). R.M.N. 13C : 153,9 (C1) ; 129,4 (C9) ; 127,0 (C4) ; 127,0 (C5,

3) ; 120,8 (C8) ; 119,5 (C6, 2) ; 26,0 (C11, 10) ; 21,6 (C7). S.M. : 162(48) [M+.], 147(45), 133(10), 128(4), 119(11), 107(100), 91(17), 77(18), 63(4), 51(8).

202


2-(3-méthylbut-2-ényl)phénol (33c)

2,2,5,7-Tétraméthylchromane (35a)

2,6-Diméthyl-4-(3-méthylbut-2-ényl)phénol (37)

6-Méthoxy-2,2-diméthylchromane (39)

1

23

4

5

6OH

7

8

9

10

11

12

R.M.N. 1H : 7,07-6,96 (m, 2H2, 4) ; 6,83-6,67 (m, 2H1, 3) ; 5,28-5,22 (m, 2H7, 9) ; 3,27 (d, 3J = 6,7 Hz, 2H8), 1.69 (s, 6H11, 12). R.M.N. 13C : 153,2 (C6) ; 133.6 (C10) ; 128.9 (C2) ; 126.4 (C4) ; 125.9 (C5) ; 120.8 (C9) ; 119.7 (C3) ; 114.6 (C1) ; 28.7 (C8) ; 16.8 (C11, 12). S.M. : 162(48) [M+.], 147(45), 133(10), 128(4), 119(11), 107(100), 91(17), 77(18), 63(4), 51(8).

6

54

3

12

7

89O

11 10

13 12

R.M.N. 1H : 6,48 (s, 1H4) ; 6,43 (s, 1H6) ; 2,51 (t, 3J=6,8 Hz, 2H7) ; 2,19 (s, 3H12) ; 2,16 (s, 3H13) ; 1,74 (t, 3J=6,8 Hz, 2H8) ; 1,24 (s, 6H11, 10). R.M.N. 13C : 153,6 (C1) ; 136,9 (C3) ; 136,4 (C5) ; 122,5 (C2) ; 122,1 (C4) ; 115,3 (C6) ; 73,3 (C9) ; 32,9 (C8) ; 26,6 (C11, 10) ; 20,0 (C7) ; 19,9 (C13) ; 19,0 (C12). S.M. : 190(70) [M+.], 175(25), 160(7), 147(12), 135(100), 115(8), 106(13), 91(34), 77(14), 65(8).

1

23

4

5

6OH

7

8 9

10

11

12

13

14

R.M.N. 1H : 6,71 (s, 2H2, 4) ; 5,22 (tqq, 3J =7,3 Hz, 1H11) ; 4,39 (s, 1H7) ; 3,13 (d, 3J=7,4 Hz, 2H10) ; 2,15 (s, 6H8, 9) ; 1,66 (s, 3H14) ; 1,64 (s, 3H13). R.M.N. 13C : 150,6 (C6) ; 133,8 (C12) ; 132,3 (C3) ; 128,8 (C2,4) ; 124,3 (C1, 5) ; 123,3 (C11) ; 33,9 (C10) ; 26,2 (C14) ; 18,2 (C13) ; 16,3 (C8, 9). S.M. : 190 (54) [M+.], 176 (13), 175 (100), 160 (35), 145 (11), 135 (18), 122 (12), 91 (17).

6

5

43

12

7

89O

10 11

O12

R.M.N. 1H : 6,67-6,51 (m, 3H3, 6, 5) ; 3,67 (s, 3H12) ; 2,68 (t, 3J= 6,8 Hz, 2H7) ; 1,71 (t, 3J= 6,8 Hz, 2H8) ; 1,24 (s, 6H11, 10). R.M.N. 13C : 152,9 (C4) ; 148,0 (C1) ; 121,5 (C2) ; 117,8 (C6) ; 114,0 (C3) ; 113,5 (C5) ; 73,8 (C9) ; 55,7 (C12) ; 32,9 (C8) ; 26,8 (C11, 10) ; 22,9 (C7). S.M. : 192(69) [M+.], 177(15), 163(6), 149(7), 137(100), 121(7), 108(21), 91(8), 77(14), 65(12).

203


2,2-Diméthylchroman-6-ol (41)

6-Chloro-2,2-diméthylchromane (43)

2,2-Diméthylchromane-6-carboxylate d’éthyle (45)

2,2,5,7,8-Pentaméthylchroman-6-ol (47)

1

23

4

5

67

89O

1011

12OH

R.M.N. 1H : 6,65-6,53 (m, 3H1, 2, 4) ; 6,15 (s, 1H12) ; 2,70 (t, 3J = 6,8 Hz, 2H7) ; 1,76 (t, 3J = 6.8 Hz, 2H8) ; 1,32 (s, 6H, 6H11,

10). R.M.N. 13C : 149,0 (C3) ; 148,1 (C5) ; 122,3 (C6) ; 118,2 (C1) ; 116.0 (C4) ; 115.0 (C2) ; 74.5 (C9) ; 33.2 (C8) ; 27.1 (C10, 11) ; 23.0 (C7). S.M. : 178(54) [M+.], 163(18), 149(12), 135(10), 124(8), 123(100), 122(36), 107(10), 94(19), 77(8), 67(9), 65(9), 55(12).

6

5

43

12

7

89O

11 10

Cl

R.M.N. 1H : 6,95 (s, 1H3) ; 6,92 (d, 3J=9,0 Hz, 1H5) ; 6,62 (d, 3J=9,3 Hz, 1H6) ; 2,66 (t, 3J=6,8 Hz, 2H7) ; 1,70 (t, 3J=6,8 Hz, 2H8) ; 1,24 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 152,5 (C1) ; 128,8 (C5) ; 127,1 (C3) ; 124,1 (C2) ; 122,4 (C4) ; 118,4 (C6) ; 74,4 (C9) ; 32,3 (C8) ; 26,6 (C11, 10) ; 22,3 (C7). S.M. : 196(99) [M+.], 198(33) [M+.+2], 181(69) 167(36), 161(50), 153(16), 141(100), 125(14), 112(18), 91(13), 77(63).

6

5

43

12

7

89O

11 10

12O O13

14

R.M.N. 1H : 7,72-7,66 (m, 2H3, 5) ; 6,70 (d, 3J=9,0 Hz, 1H6) ; 4,25 (q, 3J=7,1 Hz, 2H13) ; 2,72 (t, 3J=6,7 Hz, 2H7) ; 1,74 (t, 3J=7,1 Hz, 2H13) ; 1,26 (t, 3J=7,2 Hz, 3H14) ; 1,25 (s, 6H11, 10). R.M.N. 13C : 166,4 (C12) ; 158,0 (C1) ; 131,4 (C5) ; 128,9 (C3) ; 121,6 (C4) ; 120,4 (C2) ; 116,9 (C6) ; 75,1 (C9) ; 60,3 (C13) ; 32,3 (C8) ; 26,7 (C11, 10) ; 22,1 (C7) ; 14,2 (C14). S.M. : 234(47) [M+.], 219(12), 189(27), 179(100), 161(30), 151(17), 133(18), 91(10), 77(20), 51(8).

6

54

3

12

7

89O

11 10

OH

12

13 14

R.M.N. 1H : 4,12 (s, OH) ; 2,55 (t, 3J=6,9 Hz, 2H7) ; 2,09 (s, 3H12) ; 2,04 (s, 6H14, 13) ; 1,72 (t, 3J=6,9 Hz, 2H8) ; 1,22 (s, 6H11, 10). R.M.N. 13C : 145,6 (C1) ; 144,5 (C4) ; 122,5 (C6) ; 120,9 (C5) ; 118,4 (C3) ; 117,1 (C2) ; 72,4 (C9) ; 33,0 (C8) ; 26,6 (C10, 11) ; 21,0 (C7) ; 12,2 (C13) ; 11,7 (C12) ; 11,2 (C14). S.M. : 220(100) [M+.], 164(100), 136(20), 121(18), 91(14), 77(9), 53(8).

204


6-Méthoxy-2-méthylchromane (48a) : (mélange 48a:48d:48e = 2,8:1,4:1)

5-Méthoxy-2-éthylcoumarane (48d) : (mélange 48a:48d:48e = 2,8:1,4:1)

5-Méthoxy-2,3-diméthylcoumarane (48e) : (mélange 48a:48d:48e = 2,8:1,4:1)

6-Méthoxy-2-propylchromane (49a) : (mélange 49a:49d:49e = 5:2:1)

1

23

4

5

67

89

O

10

11O

R.M.N. 1H : 6,72-6,59 (m, 3H1, 2, 4); 4,11-4,05 (m, 1H9); 3,74 (s, 3H11); 2,91-2,80 (m, 1H7); 2,75-2,67 (m, 1H7); 2,00-1,92 (m, 1H8); 1,77-1,63 (m, 1H8); 1,38 (d, 3J=6,2 Hz, 3H10). R.M.N. 13C : 153,1 (C3) ; 149,1 (C5) ; 122,3 (C6) ; 117,2 (C1) ; 114,1 (C4) ; 113,2 (C2) ; 72,0 (C9); 55,7 (C11) ; 29,3 (C8) ; 25,2 (C7) ; 21,3 (C10). S.M. : 178(97) [M+.], 179(11), 163(16), 138(9), 137(100), 136(63), 135(9), 121(9), 109(9), 108(28), 107(9), 91(15), 79(18), 78(16), 77(19), 65(20), 55(9), 51(11).

1

23

4

5

6

7

8O

9 10

11O

R.M.N. 1H : 6,80-6,50 (m, 3H1, 2, 4) ; 4,80-4,60 (m, 1H8) ; 3,75 (s, 3H11) ; 3,40-3,00 (m, 2H7) ; 2,00-1,85 (m, 2H9) ; 1,06 (t, 3J=6,9 Hz, 3H10). R.M.N. 13C : 155,4 (C5) ; 154,1 (C3) ; 128,0 (C6); 111,6 (C1) ; 110,7 (C4) ; 108,9 C2) ; 84,7 (C8) ; 56,0 (C11) ; 35,5 (C7) ; 28,9 (C9) ; 9,6 (C10). S.M. : 178(100) [M+.], 163(26), 149(15), 137(75), 136(63), 121(19), 108(20), 107(16), 91(26), 79(17), 77(21), 65(17),

1

23

4

5

6

O

7

8

9

10

O

11

R.M.N. 1H : 6,70-6,60 (m, 3H1, 2, 4) ; 4,94-4,82 (m, 1H7) ; 4,40-4,30 (m, 1H8) ; 3,75 (s, 3H11) ; 1,48 (d, J=6,2 Hz 3H9) ; 1,32 (d, 3J=6,2 Hz, 3H10). R.M.N. 13C : 157,5 (C6) ; 154,1 (C3) ; 128,0 (C5) ; 117,2 (C1) ; 113,2 (C4) ; 111,4 (C2) ; 82,6 (C7) ; 56,0 (C11) ; 44,3 (C8) ; 20,0 (C9) ; 17,7 (C10). S.M. : 178(100) [M+.], 179(11), 164(10), 163(90), 135(47), 121(17), 107(14), 105(19), 91(31), 79(18), 77(21), 65(16), 55(12), 53(11), 51(12).

1

23

4

5

67

89

O

1011

O

12

13

R.M.N. 1H : 6,75-6,42 (m, 3H1, 2, 4) ; 3,89-3,78 (m, 1H9) ; 3,65 (s, 3H13) ; 2,75-2,62 (m, 2H7) ; 1,91-1,70 (m, 1H8) ; 1,70-1,21 (m, 5H8, 10, 11) ; 0,88 (t, 3J=6,2 Hz, 3H12). R.M.N. 13C : 153,1 (C3) ; 149,2 (C5) ; 122,6 (C6) ; 117,2 (C1) ; 113,2 (C4) ; 112,6 (C2) ; 75,5 (C9) ; 55,7 (C13) ; 37,6 (C10) ; 27,5 (C8) ; 25,2 (C7); 18,6 (C11) ; 14,2 (C12) . S.M. : 206(37,5) [M+.], 163(9), 138(16), 137(100), 136(13), 77(10), 65(9), 41(8).

205


2-(Hex-2-ényl)-4-méthoxyphénol (49c) : (mélange 49a:49d:49c = 1:1:10)

2-Butyl-5-méthoxycoumarane (49d) : (mélange 49a:49d:49e = 5:2:1)

5-Méthoxy-2-méthyl-3-propylcoumarane (49e) : (mélange 49a:49d:49e = 5:2:1)

5-Méthoxy-2,2-diméthylcoumarane (52) : (mélange avec les autres isomères)

1

23

4

5

6OH

7

8

9

10

11

12

13

O 14

R.M.N. 1H : 6,90-6,50 (m, 3H1, 2, 4) ; 5,63-5,51 (m, 2H9, 10) ; 3,77 (s, 3H14) ; 3,36-3,29 (m, 2H8), 2,30-1,99 (m, 2H11) ; 1,47-1,34 (m, 2H12) ; 1,02-0,90 (m, 3H13). R.M.N. 13C : 152,8 (C6) ; 147,2 (C3) ; 131,8 (C10) ; 126,6 (C5) ; 121,3 (C9) ; 115,6 (C1) ; 144,8 (C4) ; 110,0 (C2) ; 54,7 (C14) ; 33,7 (C11) ; 32,9 (C8) ; 21,7 (C12) ; 12,8 (C13). S.M. : 206(44) [M+.], 163(15), 138(16), 137(100), 136(18), 135(11), 109(10), 108(9), 107(12), 91(10), 79(10), 77(15), 55(9), 41(11).

1

23

4

5

6

7

8O

9 10

O

1112

13

R.M.N. 1H : 6,75-6,42 (m, 3H1, 2, 4) ; 4,80-4,50 (m, 1H8) ; 3,65 (s, 3H13) ; 3,20-3,00 (m, 1H7) ; 2,80-2,40 (m, 1H7) ; 1,80-1,21 (m, 6H9, 10, 11) ; 0,88 (t, 3J=6,2 Hz, 3H12). R.M.N. 13C : 153,9 (C5) ; 153,8 (C3) ; 128,0 (C6) ; 112,6 (C1) ; 111,4 (C4) ; 109,0 (C2) ; 83,6 (C8) ; 56,0 (C13) ; 36,0 (C7) ; 35,8 (C9) ; 27,7 (C10) ; 22,7 (C11) ; 14,1 (12). S.M. : 206(50) [M+.], 163(19), 149(10), 138(18), 137(100), 136(19), 135(11), 121(10), 91(15), 77(14), 41(10).

1

23

4

5

6

O

7

8

9

10

O

11

12

13

R.M.N. 1H : 6,70-6,60 (m, 3H1, 2, 4) ; 4,94-4,82 (m, 1H7) ; 4,40-4,30 (m, 1H8) ; 3,75 (s, 3H11) ; 2,00-1,20 (m, 7H10, 12, 13) ; 0,90 (d, 3J=7,6 Hz, 3H9). R.M.N. 13C : 157,5 (C6) ; 154,1 (C3) ; 128,0 (C5) ; 117,2 (C1) ; 113,2 (C4) ; 111,4 (C2) ; 85,4 (C7) ; 56,0 (C11) ; 44,3 (C8) ; 35,8 (C10) ; 22,7 (C12) ; 18,6 (C9) ; 14,1 (C13). S.M. : 206(100) [M+.], 207(15), 163(95), 150(24), 147(18), 137(76), 135(36), 133(20), 131(13), 115(15), 109(18), 107(73), 103(16), 91(23), 79(18), 77(38), 65(18), 55(24), 53(16), 41(21).

1

23

4

5

6

78O

910

11O

R.M.N. 1H : 6,75-6,72 (m, 2H1, 4) ; 6,65-6,63 (m, 1H2) ; 3,75 (s, 3H11) ; 2,99 (s, 2H7) ; 1,46 (s, 6H9,10). R.M.N. 13C : 153,9 (C5) ; 153,2 (C3) ; 128,2 (C6) ; 112,9 (C1) ; 111,7 (C4) ; 109,4 (C2) ; 86,6 (C8) ; 56,1 (C11) ; 43,5 (C7) ; 28,3 (C9,10). S.M. : 178(100) [M+.], 163(82), 136(13), 135(37), 121(19), 105(14), 91(24), 79(15), 77(19), 65(14), 55(14), 51(13).

206


2,5,7,8-Tétraméthyl-2-(4(R),8(R),12-triméthyltridécyl)chroman-6-ol (Vitamine E alpha) (54)

6-Bromo-2,2-diméthylchromane (63)

8-Isopropyl-2,2,5-triméthylchromane (65a)

1

2

34

OH

5

6 7

89

10

O11

12

1314

15

16

17

1819

20 2122

23

24

25

26

2728

29

30

R.M.N. 1H : 4,12 (s, OH) ; 2,55 (t, 3J=6,6 Hz, 2H7) ; 2,18 (s, 3H29) ; 2,09 (s, 3H28) ; 1,86-1,61 (m, 2H8) ; 1,69-0,92 (m, 21H10-21) ; 1,21 (s, 3H27) ; 1,17 (s, 3H26) ; 0,89 (d, 3J=6,5 Hz, 6H23, 22) ; 0,86 (d, 3J=6,2 Hz, 6H25, 24). R.M.N. 13C : 145,5 (C1) ; 144,5 (C4) ; 122,5 (C6) ; 121,3 (C5) ; 118,4 (C3) ; 117,3 (C2) ; 74,5 (C9) ; 39,4 (C10) ; 37,5 (C20, 18, 14,

16, 12) ; 32,8 (C17) ; 31,5 (C13) ; 24,8 (C8) ; 24,4 (C21) ; 24,8 (C19) ; 24,4 (C15) ; 23,8 (C26) ; 22,5 (C23, 22) ; 20,8 (C7) ; 20,1 (C11) ; 19,6 (C25, 24) 12,3 (C27) ; 11,8 (C28) ; 11,3 (C29). S.M. : 430(38) [M+.], 431(12), 282(2), 205(10), 191 (4), 166(14), 165(100), 164(30), 137(8), 121(11) 57(17).

1

23

4

5

6O

7

89

1011

Br

R.M.N. 1H : 7,15-7,00 (m, 2H2, 4) ; 6,64-6,52 (m, 1H1) ; 2,64 (t, 3J=6,8 Hz, 2H7) ; 1,67 (t, 3J=6,8 Hz, 2H8) ; 1,21 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 153,2 (C6) ; 131,9 (C4) ; 130,1 (C2) ; 123,1 (C5) ; 119,1 (C3) ; 111,6 (C1) ; 74,5 (C9) ; 32,4 (C8) ; 26,7 (C11, 10) ; 22,4 (C7). S.M. : 240(75) [M+.], 242(75), 227(23), 225(24), 187(93), 184(100), 161(49), 146(77), 132(30), 131(22), 118(19), 78(37), 77(65), 51(45).

1

23

45

6O

7

89

1011

12

13

14

15

R.M.N. 1H : 6,86 (d, 3J=7,6 Hz, 1H2) ; 6,60 (d, 3J=7,6 Hz, 1H3) ; 3,16 (sept, 3J=6,8 Hz, 1H13) ; 2,54 (t, 3J=6,8 Hz, 2H7) ; 2,11 (s, 3H12) ; 1,73 (t, 3J=7,0 Hz, 2H8) ; 1,23 (s, 6H10, 11) ; 1,12 (s, 3H14) ; 1,11 (s, 3H15). R.M.N. 13C : 151,0 (C6) ; 134,3 (C1) ; 123,2 (C4, 5) ; 120,5 (C2) ; 119,2 (C3) ; 72,9 (C9) ; 32,7 (C8) ; 26,8 (C10, 11, 13) ; 22,6 (C14, 15) ; 20,7 (C12) ; 19,0 (C7). S.M. : 218(55) [M+.], 204(13), 203(86), 164(12), 163(85), 162(15), 147(100), 148(13), 133(16), 119(21), 115(13), 105(15), 91(27), 77(17), 41(20).

207


2-Isopropyl-5-méthyl-4-(3-méthylbut-2-ényl)phénol (65b)

6-Allyl-8-méthoxy-2,2-diméthylchromane (67)

2,5,6-Triméthyl-3-(3-méthylbut-2-ényl)cyclohex-2-ène-1,4-dione (68)

Synthèse d’éthers d’allyle et de phényle

Les éthers d’allyle et de phényle sont issus d’une réaction d’O-allylation entre un composé

phénolique et un bromure d’allyle dans des conditions basiques.

Dans un bicol, on pèse 1,3 g de carbonate de potassium (1,4 équivalent). On additionne de

l’acétone (50 mL) puis le composé phénolique (1,2 équivalent).

Le bromure d’allyle est alors additionné goutte à goutte sous agitation et on laisse réagir

pendant 24 heures. En fin de réaction, le brut réactionnel est quenché par une solution aqueuse

d’acide chlorhydrique 1M jusqu’à pH acide.

1

23

4

56

7

8

9

10OH11

12 13

14 1516

R.M.N. 1H : 6,87 (s, 1H2) ; 6,48 (s, 1H5) ; 5,13 (tqq, 3J=7,4 Hz, 4J=1,4 Hz et 4J=2,7 Hz, 1H13) ; 4,47 (s, 1H11) ; 3,15 (m, 3H8, 12) ; 2,12 (s, 3H7) ; 1,65 (s, 6H15, 16); 1,18 (s, 3H9) ; 1,15 (s, 3H10). R.M.N. 13C : 150,8 (C6) ; 134,6 (C4) ; 132,4 (C1) ; 131,8 (C14) ; 131,6 (C2) ; 127,0 (C3) ; 123,4 (C13) ; 117,2 (C5) ; 31,9 (C12) ; 27,0 (C8) ; 25,9 (C16) ; 22,8 (C9, 10) ; 19,1 (C15) ; 18,0 (C7). S.M. : 218(67) [M+.], 203(37), 176(12), 175(79), 162(18), 161(100), 147(28), 135(14), 133(16), 128(16), 115(16), 105(13), 91(20), 77(13), 69(30).

1

23

4

5

6O

7

89

1011

12

O

13

14

15

R.M.N. 1H : 6,45 (s, 1H4) ; 5,96-5,73 (m, 1H13) ; 5,39 (s, 1H2) ; 5,00-4,90 (m, 2H14) ; 3,77 (s, 3H15) ; 3,18 (d, 3J=6,6 Hz, 2H12) ; 2,68 (t, 3J=7,2 Hz, 2H7) ; 1,82 (t, 3J=7,0 Hz, 2H8) ; 1,31 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 144,4 (C1) ; 139,5 (C6) ; 136,0 (C13) ; 135,3 (C3) ; 134,3 (C5) ; 124,9 (C4) ; 114,2 (C14) ; 108,7 (C2); 55,4 (C9) ; 43,7 (C15) ; 41,1 (C12) ; 36,5 (C8) ; 27,3 (C7) ; 26,1 (C10, 11). S.M. : 232(48) [M+.], 233(8), 218(16), 217(100), 185(11), 176(11), 161(8), 157(17), 129(9), 128(8), 115(16), 91(10).

1

2 3 4

567

8

O

9O

10

11

12

13

14

R.M.N. 1H : 4,87 (tqq, J=7,6 Hz, 4J=1,2 Hz et 4J=2,4 Hz , 1H11); 3,12 (d, 3J=7,0 Hz, 2H10) ; 1,96 (s, 3H7) ; 1,93 (s, 6H8,

9) ; 1,67 (s, 3H14) ; 1,60 (s, 3H13). R.M.N. 13C : 187,9 (C6) ; 187,0 (C3) ; 143,0 (C5) ; 140,3 (C1, 2,

4) ; 133,5 (C12) ; 119,6 (C11) ; 25,7 (C10, 14) ; 17,9 (C13) ; 12,3 (C7, 8) ; 12,1 (C9). S.M. : 218(28) [M+.], 203(60), 190(18), 176(22), 175(100), 161(31), 119(32), 115(20), 90(43), 79(19), 77(33), 66(25), 55(26), 54(19), 53(28).

208


On extrait la phase organique avec 3x50 mL de diéthyl éther. Les phases organiques réunies

sont ensuite lavées par une solution de NaOH 1M (5x50 mL). La phase éthérée est alors séchée

sur sulfate de magnésium avant d’être évaporée à l’évaporateur rotatif.

Ether de 3-méthylbut-2-ényle et de phényle (55)

Synthèse du 2-(1,1-diméthylprop-2-ényl)phénol (33h)

Dans un ballon bicol contenant 15 mL de Ac2O, sont introduits l’éther de 3-méthylbut-2-ényl et

de phényle (6 mmol) et AcONa (12 mmol). Le bicol est équipé d’un barreau aimanté et

surmonté d’un réfrigérant relié à un bulleur à son extrémité. Le mélange réactionnel est porté

au reflux du Ac2O (140 °C) à l’aide d’un chauffe-ballon pendant 24 heures. L’avancement de la

réaction est suivi en GC. En fin de réaction, le mélange brut réactionnel est refroidi par un bain

d’eau froide. Le mélange est extrait par 3×100 mL d’éther diéthylique. Les phases organiques,

rassemblées sont lavées par 200 mL d’une solution d’acide chlorhydrique 0,1 M, puis par 200

mL d’eau saturée en NaCl puis séchées sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé à

l’évaporateur rotatif. Le résidu obtenu est débarrassé des traces de solvants résiduels par

évaporation sous pression réduite puis purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant

par un mélange de pentane et d’éther diéthylique (95 : 5).

6

5

4

3

1 2

7

O 8

910

11

R.M.N. 1H : 7,21 (dd, 3J=6,5 Hz et 3J=7,0 Hz, 2H5, 3) ; 6,96 (m, 1H4) ; 6,85 (d, 3J=7,0 Hz, 2H6, 2) ; 5,43 (tqq, 3J=7,4 Hz, 4J=1,7 Hz et 4J=1,4 Hz, 1H8) ; 4,42 (d, 3J=6,8 Hz, 2H7) ; 1,71 (s, 3H10) ; 1,65 (s, 3H11). R.M.N. 13C : 158,8 (C1) ; 138,0 (C9) ; 129,3 (C5, 3) ; 120,5 (C4) ; 119,7 (C8) ; 114,6 (C6, 2) ; 64,6 (C7) ; 29,2 (C10) ; 18,1 (C11). S.M. : 162(7) [M+.], 145(2), 131(2), 115(3), 107(4), 94(100), 77(8), 69(26), 65(43), 51(25).

209


2-(1,1-Diméthylprop-2-ényl)phénol (33h)

Synthèse du 1-(2-méthylbut-3-en-2-yloxy)benzene (56)

Dans un ballon bicol contenant 40 mL de benzène, sont introduits le phénylchloroformate (20

mmol), la pyridine (50 mmol) et le 2-méthylbut-3-én-2-ol (20 mmol). Le bicol est équipé d’un

barreau aimanté et surmonté d’un réfrigérant relié à un bulleur à son extrémité. Le mélange

réactionnel est agité à température ambiante sous flux d’azote sortant pendant 3 heures. En fin

de réaction, le brut réactionnel est neutralisé par addition de 20 mL d’eau. L’ensemble est

ensuite extrait par 3×40 mL d’éther diéthylique. Les phases organiques rassemblées sont lavées

par 2×40 mL d’une solution d’acide chlorhydrique 0,1 M, puis par 40 mL d’une solution d’eau

saturée en NaCl, puis séchées sur sulfate de magnésium. Le produit est obtenu sous forme

d’une huile après évaporation du solvant. Le brut obtenu est directement mis dans un ballon

bicol contenant 30 mL de CH2Cl2. Pd(OAc)2 (1mmol) et PPh3 (4 mmol) sont ajoutés tout de

suite à 25 °C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante sous flux d’azote sortant

pendant 24 heures En fin de réaction, le brut réactionnel est neutralisé par addition de 20 mL

d’eau. L’ensemble est ensuite extrait par 3×40 mL d’éther diéthylique. Les phases organiques

rassemblées sont lavées par 2×40 mL d’une solution d’acide chlorhydrique 0,1 M, puis par 40

mL d’une solution d’eau saturée en NaCl, puis séchées sur sulfate de magnésium. Le produit

est obtenu sous forme d’une huile après évaporation du solvant et sont purifié par

chromatographie sur gel de silice, en éluant par un mélange de pentane et d’éther diéthylique

(95 : 5).

1

23

4

5

6OH

7

89

10

11 12

R.M.N. 1H : 7,22-7,03 (m, 2H1, 3) ; 6,84-6,73 (m, 2H2, 4), 6,12 (dd, 3J(Z) = 10,6 Hz, 3J(E) = 17,6 Hz, 1H9) ; 5,78 (s, 1H7) ; 5,28 (d, 3J(E) = 17,6 Hz, 1H10) ; 5,27 (d, 3J(Z) = 10,6 Hz, 1H10) ; 1,36 (s, 6H, H11, 12). R.M.N. 13C : 153,7 (C6) ; 146,7 (C9) ; 131,0 (C5) ; 127,2 (C2) ; 125,2 (C4) ; 119,6 (C3) ; 116,6 (C1) ; 112,5 (C10) ; 39,3 (C8) ; 25,9 (C11, 12). S.M. : 162(34) [M+.], 163(7), 148(19), 147(100), 146(15), 145(7), 133(9), 132(14), 131(11), 128(9), 119(25), 115(11), 108(7), 107(47), 106(8), 105(7), 103(8), 91(50), 90(9), 78(10), 77(26), 65(14), 63(10), 53(9), 52(7), 51(15), 50(9).

210


1-(2-méthylbut-3-en-2-yloxy)benzène (56)

Synthése des imines

Dans un ballon bicol équipé d’un barreau aimanté contenant 100 ml d’éther diéthylique anhydre sont introduits 200 mg de tamis moléculaire 3Å, l’amine (10 mmol) et l’aldéhyde (10 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 – 24 heures. Le mélange réactionnelle est filtré et le solvant est évaporé à l’évaporateur rotatif afin d’obtenir l’imine sous la forme d’un liquide incolore. N-benzylidene-2-phenoxyethan-1-amine (74a)

tert-butyl 2-phenoxyethylcarbamate

1

23

4

56O 7

8

9

10 11

R.M.N. 1H : 7,17-7,06 (m, 2H2, 4) ; 6,93-6,82 (m, 3H1, 3, 5) ; 6,05 (dd, 3J(Z) = 10,8 Hz and 3J(E) = 17,6 Hz, 1H8) ; 5,06 (d, 3J(E)= 17,8 Hz, 1H9) ; 5,03 (d, 3J(Z)= 10,8 Hz, 1H9) ; 1,35 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 155,0 (C6) ; 143,4 (C8) ; 127,7 (C1, 5) ; 120,7 (C2,

4) ; 119,6 (C3) ; 112,3 (C9) ; 78,3 (C7) ; 26,0 (C10, 11). S.M. : 162(4) [M+.], 95(12), 94(100), 93(14), 77(7), 69(25), 68(9), 67(10), 66(10), 65(13), 53(7), 51(7), 42(7).

O1

23

N45

67

8

910

1112

13

1415

R.M.N. 1H : 8,23 (s, 1H3) ; 7,75-7,62 (m, 2H12, 14) ; 7,34-7,27 (m, 3H11, 13, 15) ; 7,20-7,10 (m, 2H7, 9) ; 6,87-6,79 (m, 3H6, 8, 10) ; 4,17 (t, J=5,6 Hz, 2H1) ; 3,87 (t, J=5,6 Hz, 2H2). R.M.N. 13C : 163,7 (C3) ; 159,3 (C5) ; 136,5 (C4) ; 131,2 (C13) ; 129,9 ; 129,1 ; 128,7 (C7, 9, 11, 12, 14, 15) ; 121,2 (C8) ; 115,2 (C6,

10) ; 67,7 (C1) ; 60,9 (C2). S.M. : 225(9) [M+.], 195(34), 181(5), 148(6), 132(12), 118(86), 105(17), 91(100), 77(30), 65(16), 51(14).

1

23

4

5

6 O7

8

9

NH

10 11O

O11

11

12

R.M.N. 1H : 7,25-7,16 (m, 2H1,3) ; 6,94-6,78 (m, 3H2, 4, 6) ; 4,95 (s, 1H9) ; 3,94 (t, J=5,2 Hz, 2H7) ; 3,46 (m, 2H8) ; 1,38 (s, 9H11). R.M.N. 13C : 158,9 & 156,3 (C5, 10) ; 129,9 (C1, 3) ; 121,4 (C2) ; 114,8 (C4, 6) ; 79,9 (C12) ; 67,5 (C7) ; 40,6 (C8) ; 28,8 (C11). S.M. : 237(1) [M+.], 164(10), 144(10), 120(17), 107(9), 94(77), 88(100), 77(32), 70(10), 57(88), 51(14).

211


2-phenoxyethanamine

N-(3-méthylbut-2-enylidene)benzenamine (75a)

N-(3-méthylbut-2-enylidene)-2-phenylethanamine (76a)

Synthèse des amines ou amides allylées

Les amines allylées sont issues d’une réaction d’N-allylation entre une amine secondaire (ou

amide) et un bromure d’allyle dans des conditions basiques.

Dans un bicol, on pèse 240 mg d’hydrure de sodium (1,4 équivalent). On additionne le N,N-

diméthylformamide (50 mL) puis l’amine secondaire (1,2 équivalent).

Le bromure d’allyle est alors additionné goutte à goutte sous agitation et on laisse réagir

pendant 24 heures. En fin de réaction, le brut réactionnel est traité par une solution aqueuse de

NaOH 1M (20 ml).

On extrait la phase organique avec 3x50 mL de diéthyl éther. Les phases organiques réunies

sont ensuite lavées par une solution de NaOH 1M (5x50 mL). La phase éthérée est alors séchée

sur sulfate de magnésium avant d’être évaporée à l’évaporateur rotatif.

1

23

4

5

6 O7

8

9NH2

R.M.N. 1H : 7,24-7,12 (m, 2H1, 3) ; 6,88-6,77 (m, 3H2, 4, 6) ; 3,87 (t, J=5,2 Hz, 2H7) ; 2,94 (t, J=5,2 Hz, 2H8) ; 1,71 (s, 2H9). R.M.N. 13C : 159,2 (C5) ; 129,9 (C1, 3) ; 121,2 (C2) ; 114,9 (C4,

6) ; 70,3 (C7) ; 41,9 (C8). S.M. : 137(76) [M+.], 119(2), 108(38), 94(54), 77(100), 65(48), 51(83).

1

N2

3

4

5

6

78

9

1011

R.M.N. 1H : 8,28 (d, J=9,6 Hz, 1H1) ; 7,31-7,15 (m, 2H8, 10) ; 7,15-7,00 (m, 3H7, 9, 11) ; 6,14 (m, 1H2) ; 1,93 (s, 3H4) ; 1,88 (s, 3H5). R.M.N. 13C : 158,9 (C1) ; 152,6 & 150,3 (C3, 6) ; 129,0 (C8, 10) ; 126,3 ; 125,5 (C2, 9) ; 120,8 (C7, 11) ; 26,9 (C4) ; 19,0 (C5). S.M. : 159(100) [M+.], 143(61), 118(18), 104(16), 82(41), 77(86), 68(17).

1

N2

3

4

5

678

910

11

1213

R.M.N. 1H : 7,99-7,92 (m, 1H1) ; 7,23-7,08 (m, 5H9, 10, 11, 12,

13) ; 5,92-5,86 (m, 1H2) ; 3,59(t, J=7,6 Hz, 2H6) ; 2,83 (t 3J=7,6 Hz, 2H7) ; 1,75 (s, 6H4, 5). R.M.N. 13C : 159,9 (C1) ; 146,6 & 140,0 (C3, 8) ; 128,9 ; 128,3 (C9, 10, 12 13) ; 126,0 ; 125,3 (C2, 11) ; 63,2 (C6) ; 37,7 (C7) ; 26,6 (C4) ; 18,6 (C5). S.M. : 187(18) [M+.], 105(5), 96(100), 81(19), 79(21), 67(12).

212


N-ethyl-N-(3-méthylbut-2-enyl)benzenamine (77a)

N-benzyl-N,3-diméthylbut-2-en-1-amine (78a)

N-benzyl-N-méthylbut-2-en-1-amine (79a)

N-benzyl-N,2-diméthylprop-2-en-1-amine (80a)

1

N

23

4

5

6

7

8

9

1011

12

13

R.M.N. 1H : 7,12 (t, J=7,2 Hz, 2H10, 12) ; 6,63-6,53 (m, 3H9, 11,

13) ; 5,13 (m, 1H4) ; 3,78 (d, J=6,0 Hz, 2H3) ; 3,28 (q, J=7,2 Hz, 2H2) ; 1,64 (6H5, 7) ; 1,06 (t, J=7,2 Hz, 3H1). R.M.N. 13C : 148,5 (C8) ; 133,9 (C6) ; 129,3 (C10, 12) ; 122,2 (C4) ; 115,8 (C11) ; 112,5 (C9, 13) ; 48,1 (C2) ; 44,9 (C3) ; 25,8 (C7) ; 18,0 (C5) ; 12,4 (C1). S.M. : 189(21) [M+.], 174(14), 146(5), 134(9), 121(28), 118(5), 106(100), 77(26), 69(37).

1

N2

3

4

5

6

7

8

910

11

12 13

R.M.N. 1H : 7,24-7,12 (m, 5H9, 10, 11, 12, 13) ; 5,23 (tqq, J=7,6 Hz, 4J=1,4 Hz et 4J=2,8 Hz, 1H4) ; 3,39 (s, 2H7) ; 2,89 (d, J=6,8 Hz, 2H2) ; 2,09 (s, 3H1) ; 1,66 (s, 3H6) ; 1,54 (s, 3H4). R.M.N. 13C : 139,3 (C8) ; 134,9 (C5) ; 129,1 & 128,2 (C9, 10, 12,

13) ; 126,9 (C11) ; 121,8 (C3) ; 61,9 (C7) ; 55,0 (C2) ; 42,2 (C1) ; 25,9(C6) ; 18,0 (C4). S.M. : 189(8) [M+.], 174(10), 146(6), 134(7), 121(49), 91(100), 69(14), 65(16).

1

N2

34

56

89

10

11

7

12

R.M.N. 1H : 7,23-7,13 (m, 5H8, 9, 10, 11, 12) ; 5,55-5,45 (m, 2H3,

5) ; 3,37 (s, 2H6) ; 2,87 (d, J=5,2 Hz, 2H2) ; 2,07 (s, 3H1) ; 1,62-1,60 (m, 3H4). R.M.N. 13C : 139,2 (C7) ; 129,1 ; 128,6 ; 128,5 (C3, 9, 10, 11) ; 128,2 (C8, 12) ; 126,7 (C5) ; 61,7 (C6) ; 59,8 (C2) ; 42,0 (C1) ; 17,9 (C4). S.M. : 175(8) [M+.], 160(5), 134(11), 121(43), 98(12), 91(100), 84(9), 65(15).

1

N2

3

4

56

9

10

11

7

12

8

R.M.N. 1H : 7,26-7,08 (m, 5H8, 9, 10, 11, 12) ; 4,82 (s, 1H5) ; 4,76 (s, 1H5) ; 3,34 (s, 2H6) ; 2,79 (s, 3H3) ; 2,03 (s, 3H1) ; 1,69 (s, 3H4). R.M.N. 13C : 143,8 (C3) ; 139,6 (C7) ; 128,8 & 128,2 (C8, 9, 11,

12) ; 126,8 (C10) ; 112,8 (C5) ; 64,7 ; 61,8 (C2, 6) ; 42,3 (C1) ; 20,8 (C4). S.M. : 175(12) [M+.], 134(56), 120(6), 98(8), 91(100), 65(13).

213


N-(3-méthylbut-2-enyl)-N-phenylacetamide (81a)

N-(3-méthylbut-2-enyl)-N-tosylbenzenamine (82a)

Méthode générale pour les tests de cyclisations avec composés azotés

Le catalyseur (0,005 mmol) est pesé dans un ballon bicol de type Schlenck sous atmosphère

d’azote, par la méthode de pesées successives. Le solvant (5 mL) dichlorométhane ou

nitrométhane anhydre, est ajouté sous flux d’azote sortant. Le mélange est agité et porté à la

température réactionnelle souhaitée à l’aide d’un bain d’huile de silicone. Puis, le composé

azoté est additionné à l’aide d’une seringue. Le mélange réactionnel est agité vigoureusement.

L’avancement de la réaction est suivi en GC par l’analyse de prélèvements de 0,2 mL du milieu

réactionnel, hydrolysés par 1 mL d’eau distillé et extraits par 1 mL d’éther diéthylique. La

réaction terminée, le brut réactionnel est filtré sur silice à l’aide d’un fritté de porosité n° 4. La

silice est éluée avec de l’acétate d’éthyle. Les solvants sont éliminés à l’aide d’un évaporateur

rotatif. Le produit cyclique désiré est obtenu après évaporation des solvants résiduels sous

pression réduite, et est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient

d’éther diéthylique et d’éther de pétrole ou de pentane.

1

N2 3

45

6

7

8

O

9

1011

12

13

R.M.N. 1H : 7,30-7,15 (m, 3H9, 11, 13) ; 7,01-6,95 (m, 2H10, 12) ; 5,08 (tqq, J=7,6 Hz, 4J=1,4 Hz et 4J=2,8 Hz, 1H4) ; 4,12 (d, J=7,2 Hz, 2H3) ; 1,67 (s, 3H1) ; 1,50 (s, 3H6) ; 1,26 (s, 3H7). R.M.N. 13C : 169,9 (C2) ; 143,1 (C8) ; 136,0 (C5) ; 129,4 ; 128,2 (C9, 10, 12, 13) ; 127,7 (C11) ; 119,4 (C4) ; 46,8 (C3) ; 25,6 (C6) ; 22,6 (C1) ; 17,6 (C7). S.M. : 203(14) [M+.], 160(34), 146(17), 135(28), 118(6), 104(8), 93(100), 77(23), 69(29).

N 1

2 3

4

5

67

S

89

10

11

12

13O

14

O1516 17

18

R.M.N. 1H : 7,40-7,36 (m, 2H13, 17) ; 7,27-7,16 (m, 5H8, 9, 10, 14,

16) ; 6,93-6,88 (m, 2H7, 11) ; 4,97 (tqq, J=7,6 Hz, 4J=1,4 Hz et 4J=2,8 Hz, 1H2) ; 4,08 (d, J=7,2 Hz, 2H1) ; 2,33 (s, 3H18) ; 1,47 (s, 3H5) ; 1,37 (3H4). R.M.N. 13C : 145,2 ; 140,6 ; 138,3 ; 136,8 (C3, 6, 12, 15) ; 130,6 (C8, 10) ; 130,1 ; 129,8 ; 129,9 ; 128,8 (C7, 9, 11, 13, 14, 16, 17) ; 120,0 (C2) ; 49,7 (C1) ; 25,8 (C5) ; 21,5 (C18) ; 17,8 (C4). S.M. : 315(3) [M+.], 247(64), 182(31), 168(26), 155(45), 144(12), 104(24), 91(100), 77(41), 69(33).

214


N-ethylbenzenamine (77b)

N-phenylacetamide (81b)

N-tosylbenzenamine (82b)

Diallylation des malonates de diéthyle et de diméthyle

Une solution contenant le malonate de diméthyle (120 mmol) et le bromure allylique (240

mmol) est additionnée goutte à goutte à une une solution de méthanol (100 ml) et méthanoate

de sodium (120 mmol) agité vigoureusement à l’aide d’une ampoule à brome. Le mélange

réactionnel est hydrolysé après 16 h de réaction par 200 mL d’eau, puis extrait par de l’éther

diéthylique (3 × 100 mL). Les phases organiques réunies sont ensuite lavées par 150 mL d’eau

saturée en NaCl et séchées sur MgSO4. Les diesters diallylés sont obtenus sous la forme d’un

liquide après évaporation du solvant à l’évaporateur rotatif puis sont purifiés par

chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange de pentane et éther diéthylique (80 :

20).

1

NH

2

3

45

6

7 8

9

R.M.N. 1H : 7,10 (t, 3J=7,6 Hz, 2H6, 8) ; 6,61 (t, J=7,4 Hz, 1H7) ; 6,52 (d, J=7,6 Hz, 2H5, 9) ; 3,38 (s, 1H3) ; 3,06 (q, J=7,2 Hz, 2H2) ; 1,16 (t, 3J=7,2 Hz, 3H1). R.M.N. 13C : 148,5 (C4) ; 129,2 (C6, 8) ; 117,2 (C7) ; 112,8 (C5,

9) ; 38,5 (C2) ; 14,9 (C1). S.M. : 121(36) [M+.], 106(100), 79(18), 77(23), 65(9).

1

NH2

3

O

4

56

7

8 9

R.M.N. 1H : 8,45 (s, 1H3) ; 7,43 (d, J=7,6 Hz, 2H5, 9) ; 7,17 (t, J=7,6 Hz, 2H6, 8) ; 6,95 (t, J=7,0 Hz, 1H7) ; 2,03 (s, 3H1). R.M.N. 13C : 169,3 (C2) ; 138,1 (C4) ; 128,9 (C6, 8) ; 124,3 (C7) ; 120,3 (C5, 9) ; 24,3 (C1). S.M. : 135(31) [M+.], 93(100), 77(5), 66(18), 65(14).

S

1NH2

3

O

4

5

6 7 8

9

10

O

1112

13

14

R.M.N. 1H : 7,62 (d, J=8,4 Hz, 2H10, 12) ; 7,28 (s, 1H1) ; 7,05-6,95 (m, 7H3, 4, 5, 6, 7, 9, 13) ; 2,23 (s, 3H14). R.M.N. 13C : 143,8 (C11) ; 136,6 ; 136,0 (C2, 8) ; 129,6 ; 129,3 ; 127,3 (C9, 4, 6, 9, 10, 12, 13) ; 125,2 (C5) ; 121,4 (C3, 7) ; 21,5 (C14). S.M. : 247(34) [M+.], 182(16), 168(12), 155(28), 91(100), 65(53).

215


Malonate de diméthyl 2,2-bis(3-méthylbut-2-enyle)

Malonate de diméthyl 2,2-bis(2-méthylallyle)

Monoallylation de dérivés maloniques

Le carbonate de potassium (80 mmol) est introduit dans un ballon bicol de type Sclenck

qui est ensuite purgé trois fois avec de l’azote. Le DMF anhydre (150 mL), le malonate de

dimétyle (70 mmol) et le bromure allylique (80 mmol) sont alors introduits sous flux d’azote

sortant. Le bicol est surmonté d’un réfrigérant relié à un bulleur et le mélange réactionnel est

agité a température ambiante pendant une nuit. En fin de réaction, le brut réactionnel est

hydrolysé par une solution aqueuse d’acide chlorhydrique 1 M juqu’à pH 2 avant d’être extrait

avec 3 × 100 mL d’éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 × 50 mL

d’acide chlorhydrique 0,1 M afin d’éliminer le DMF résiduel. Après avoir été séchées sur

sulfate de magnésium, les phases organiques sont évaporés. Le résidu obtenu est une huile

incolore à jaune pâle contenant le diester allylé formé et une part de malonate de diéthyle non

converti qui est éliminé par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange de

pentane et éther diéthylique (80 : 20).

1 23

4 5

6 78 9

10 1112 13

O

O

O

O

1415

R.M.N. 1H : 4,87 (t.m, J=7,4 Hz, 2H8, 9) 3,62 (s, 6H4, 5) ; 2,51 (d, J=7,4 Hz, 4H6, 7) ; 1,61 (s, 6H14, 15) ; 1,51 (s, 6H12, 13). R.M.N. 13C : 171,9 (C1, 3) ; 135,4 (C10, 11) ; 117,8 (C8, 9) ; 57,8 (C2) ; 52,2 (C4, 5) ; 30,9 (C6, 7) ; 26,0 (C14, 15) ; 17,7 (C12, 13). S.M. : 268(3) [M+.], 208(12), 199(32), 167(59), 135(100), 113(11), 107(14), 93(20) 79(23), 69(56).

1 2 3

4 5

6 78 910 11

O

12

O

13

OO

R.M.N. 1H : 4,78 (s, 2H12, 13) ; 4,65 (s, 2H12, 13) ; 3,64 (s, 6H4,

5) ; 2,67 (s, 4H6, 7) ; 1,60 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 171,8 (C1, 3) ; 140,9 (C8, 9) ; 115,2 (C12, 13) ; 57,0 (C2) ; 52,3 (C4, 5) ; 40,7 (C6, 7) ; 23,4 (C10, 11). S.M. : 240(1) [M+.], 208(12), 180(31), 153(59), 149(34), 121(100), 108(79), 93(91), 79(48), 55(56).

216


Malonate de diméthyl 2-(3-méthylbut-2-enyle)

Préparation de dérivés maloniques diallylés disymétriques

Une solution contenant le dérivé malonique monoallylé (40 mmol) et le bromure allylique (40

mmol) est additionnée goutte à goutte à une une solution de méthanol (80 ml) et méthanoate de

sodium (45 mmol) à l’aide d’une ampoule à brome. Le mélange réactionnel est hydrolysé après

16 h de réaction par 200 mL d’eau, puis extrait par de l’éther diéthylique (3 × 100 mL). Les

phases organiques réunies sont ensuite lavées par 150 mL d’eau saturée en NaCl et séchées sur

MgSO4. Les diesters diallylés sont obtenus sous la forme d’un liquide après évaporation du

solvant à l’évaporateur rotatif puis sont purifiés par chromatographie sur gel de silice en éluant

par un mélange de pentane et éther diéthylique (80 : 20).

Malonate de diméthyl 2-cinnamyl-2-(3-méthylbut-2-enyle)

Malonate de diméthyl 2-(2-méthylallyl)-2-(3-méthylbut-2-enyle)

1 2 34 5

6 7

8

O

9

O

10

O

O

R.M.N. 1H : 4,98 (t.m, J=7,6 Hz, 1H7) ; 3,66 (s, 6H4, 5) ; 3,30 (t, J=7,6 Hz, 1H2) ; 2,52 (dd, J=7,6 Hz, 2H6) ; 1,61 (s, 3H10) ; 1,56 (s, 3H9). R.M.N. 13C : 169,6 (C1, 3) ; 135,1 (C8) ; 119,4 (C7) ; 52,4 (C4,

5) ; 51,9 (C2) ; 27,6 (C6) ; 25,7 (C10) ; 17,7 (C9). S.M. : 200(8) [M+.], 145(9), 140(18), 132(34), 125(47), 109(20), 101(20), 81(100), 69(76), 67(21), 59(18).

1 2 3

4 5

67

8

9

101112

O

13

O

14

O

15

O

16

17

1819

R.M.N. 1H : 7,24-7,05 (m, 5H15, 16, 17, 18, 19) ; 6,40-6,28 (m, 1H13) ; 6,02-5,86 (m, 1H12) ; 4,91 (m, 1H7) ; 3,60 (s, 6H4, 5) ; 2,78-2,55 (m, 4H6, 11) ; 1,62 (s, 3H10) ; 1,52 (s, 3H9). R.M.N. 13C : 171,5 (C1, 3) ; 137,2 ; 135,8 (C8, 14) ; 133,9 (C13) ; 128,5 ; 126,2 (C15, 16, 18, 19) ; 127,4 (C17) ; 124,2 (C7) ; 117,6 (C12) ; 58,2 (C2) ; 52,3 (C4, 5) ; 36,3 ; 31,5 (C6, 11) ; 26,1 (C10) ; 18,0 (C9).

1 2 3

45

6 7

8

9

1011

12

O

13

O

14

OO

R.M.N. 1H : 4,90 (t.m, J=7,6 Hz, 1H7) ; 4,80 (m, 1H14) ; 4,64 (m, 1H14) ; 3,62 (s, 6H4, 5) ; 2,67-2,53 (m, 4H6, 11) ; 1,61 (s, 3H) ; 1,58 (s, 3H) ; 1,52 (s, 3H). R.M.N. 13C : 171,9 (C1, 3) ; 140,6 ; 135,3 (C8, 12) ; 117,7 (C7) ; 115,4 (C14) ; 57,3 (C2) ; 52,2 (C4, 5) ; 40,1 (C11) ; 31,0 (C6) ; 26,0 (C10) ; 23,1 (C13) ; 17,8 (C9). S.M. : 254(1) [M+.], 222(18), 194(33), 167(25), 151(54), 135(100), 122(41), 107(46), 93(45), 79(47), 77(25), 69(83).

217


Monodécarboxyéthylation du malonate de diéthyl 2,2-bis(3-méthylbut-2-enyle)

Dans un ballon bicol contenant 200 mL de DMSO, sont introduits le malonate de diéthyl 2,2-

bis(3-méthylbut-2-enyle) (80 mmol), le chlorure de lithium (160 mmol) et l’eau (80 mmol). Le

bicol est équipé d’un barreau aimanté et surmonté d’un réfrigérant relié à un bulleur à son

extrémité. Le mélange réactionnel est porté au reflux du DMSO (189 °C) à l’aide d’un

chauffeballon pendant 4-5 heures environ. L’avancement de la réaction est suivi en GC par

analyse de prélèvements de 1 mL du mélange réactionnel hydrolysés par 1 mL d’eau et extrait à

l’éther diéthylique. En fin de réaction, le mélange brut réactionnel est refroidi par un bain d’eau

froide puis hydrolysé par 500 mL d’une solution d’acide chlorhydrique 1M saturée en NaCl. Le

mélange est extrait par 3×500 mL d’éther diéthylique. Les phases organiques, rassemblées sont

lavées par 500 mL d’une solution d’acide chlorhydrique 0,1 M, afin d’éliminer les traces de

DMSO résiduelles puis par 500 mL d’eau saturée en NaCl puis séchées sur sulfate de

magnésium. Le solvant est évaporé à l’évaporateur rotatif. Le résidu obtenu, huile marron

contenant le mono-ester, est débarrassée de traces de solvants résiduels par évaporation sous

pression réduite puis purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange de

pentane et d’éther diéthylique (95 : 5).

Méthyl 6-méthyl-3-(3-méthylbut-2-enyl)hept-5-enoate

Réduction des esters par l’hydrure d’aluminium et de lithium (LiAlH4)

Dans un ballon de type bicol Schlenk préalablement taré, est introduit sous flux d’azote sortant,

LiAlH4 (30 mmol) puis 30 mL de THF distillé. Le ballon bicol est équipé d’un barreau aimanté

et surmonté d’un réfrigérant relié à un bulleur à son extrémité. Le diester (12 mmol), dilué dans

10 mL de THF anhydre, est additionné goutte à goutte au mélange réactionnel contenant

LiAlH4 en suspension dans le THF. Le mélange est agité pendant une heure à température

ambiante. En fin de réaction, le brut réactionnel est refroidi par un bain d’eau froide et

neutralisé par addition lente d’une solution d’acide chlorhydrique 1 M. L’ensemble est ensuite

1

2 3

4 5

6 78 9

10 11

12O

13

14 O

R.M.N. 1H : 5,05-4,95 (m, 2H4, 5) ; 4,04 (q, J=7,0 Hz, 1H13) ; 2,30-2,00 (m, 5H1, 2, 3) ; 1,61 (s, 6H8, 9) ; 1,53 (s, 6H10, 11) ; 1,16 (t, J=7,2 Hz, 3H14). R.M.N. 13C : 175,7 (C12) ; 133,4 (C6, 7) ; 121,3 (C4, 5) ; 60,0 (C13) ; 46,3 (C1) ; 30,3 (C2, 3); 25,8 (C8, 9); 17,7 (C10, 11) ; 14,3 (C14). S.M. : 224(8) [M+.], 180(13), 155(19), 150(19), 139(13), 135(13), 127(9), 109(100), 100(24), 95(43), 81(62), 69(74).

218


extrait par 3×40 mL d’éther diéthylique. Les phases organiques, rassemblées sont lavées par

2×40 mL d’une solution d’acide chlorhydrique 0,1 M, puis 40 mL d’une solution d’eau saturée

en NaCl, puis séchées sur sulfate de magnésium. Les alcools insaturés sont obtenus sous forme

d’une huile après évaporation du solvant et purifiés par chromatographie sur gel de silice en

éluant par un mélange de pentane et d’éther diéthylique (75 : 25).

2,2-bis(3-méthylbut-2-enyl)propane-1,3-diol

2,2-bis(2-méthylallyl)propane-1,3-diol

2-cinnamyl-2-(3-méthylbut-2-enyl)propane-1,3-diol

12

34 5

6 78 910 11

12 13

OH

14

HO

15

R.M.N. 1H : 5,14-5,06 (m, 2H8, 9) ; 3,50 (s, 4H1, 3) ; 2,68 (s, 2H4, 5) ; 1,92 (d, J=7,7 Hz, 4H6, 7) ; 1,65 (s, 6H10, 11) ; 1,55 (s, 6H12, 13). R.M.N. 13C : 134,2 (C14, 15) ; 121,0 (C8, 9) ; 66,5 (C1, 3) ; 44,5 (C2) ; 30,6 (C6, 7) ; 26,3 (C10, 11) ; 18,0 (C12, 13). S.M. : 194(5) [M+.], 181(8), 163(7), 151(6), 133(8), 125(15), 107(39), 95(59), 79(36), 69(100), 55(60).

12

34 5

6 78 910 11

HO

12

OH

13

R.M.N. 1H : 4,9-4,7 (m, 4H12, 13) ; 3,63 (s, 4H1, 3) ; 2,06 (s, 4H6,

7) ; 1,81 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 143,6 (C8, 9) ; 115,6 (C12, 13) ; 68,6(C1, 3) ; 41,6 (C2) ; 29,7 (C6, 7) ; 25,8 (C10, 11). S.M. : 184(0,2) [M+.], 166(1), 153(19), 135(4), 128(4), 107(13), 95(38), 93(29), 91(19), 81(45), 79(38), 69(38), 67(36), 55(100).

12

34 5

6

7

8

9

1011

12HO

13

OH

14

1516

17

18 19

R.M.N. 1H : 7,30-7,05 (m, 5H15, 16, 17, 18, 19) ; 6,50-6,04 (m, 2H12, 13) ; 5,14 (m, 1H7) ; 3,54 (s, 4H1, 3) ; 2,84 (s, 2H4, 5) ; 2,17 (d, J=7,0 Hz, 2H11) ; 1,94 (d, J=7,6 Hz, 2H6) ; 1,67 (s, 3H10) ; 1,57 (s, 3H9). R.M.N. 13C : 137,4 & 134,5 (C8, 14) ; 128,5 & 126,0 (C15, 16, 18,

19) ; 134,5 & 127,1 & 125,9 & 119,0 (C7, 12, 13, 17) ; 68,5 (C1, 3) ; 43,4 (C2) ; 35,2 & 30,2 (C6, 11) ; 26,2 & 18,0 (C9, 10). S.M. : 260(0) [M+.], 251(23), 218(12), 131(16), 116(31), 104(83), 103(55), 77(100).

219


2-(2-méthylallyl)-2-(3-méthylbut-2-enyl)propane-1,3-diol

5-méthyl-2-(3-méthylbut-2-enyl)hex-4-en-1-ol

Synthése des éthers 1,6-dieniques

Dans un ballon bicol de type Schlenck équipé d’un barreau aimanté et surmonté d’un

réfrigérant equipé d’un bulleur, l’hydrure de sodium (10 mmol) est pesé, puis 10 mL de THF

anhydre sont introduits sous flux d’azote sortant, puis le diol (5 mmol) est additionné lentement

au mélange agité. A la fin du dégagement gazeux de dihydrogène, l’iodure d’alkyle (10 mmol)

est ajouté. Le mélange est agité à la température ambiante pour 2-3 heures. En fin de réaction,

le brut réactionnel est hydrolysé par 50 mL d’eau, extrait par 3×40 mL de pentane. Les phases

organiques sont rassemblées puis lavées par 2×40 mL de l’eau saturée en NaCl, puis séchées

sur sulfate de magnésium. Le diène-1,6 est contenu sous la forme d’une huile jaune après

évaporation du solvant. Le produit obtenu est purifé par chromatographie sur gel de silice en

éluant par un mélange de pentane et éther diéthylique (90 : 10).

5,5-bis(méthoxyméthyl)-2,8-diméthylnona-2,7-diène (123a)

12

34 5

6 7

8

9

1011

12

OH

13

HO

14

R.M.N. 1H : 5,14-5,10 (m, 1H7) ; 4,82 (s, 1H14) ; 4,67 (s, 1H14) ; 3,52-3,50 (m, 6H1, 3 ,4, 5) ; 2,10-1,90 (m, 4H6, 11) ; 1,73 (s, 3H), 1,65 (s, 3H); 1,55 (s, 3H). R.M.N. 13C : 142,8 (C12) ; 134,0 (C8) ; 119,3 (C7) ; 114,8 (C14) ; 68,3 (C1, 3) ; 40,0 (C2) ; 39,4 ; 30,6 (C6, 11) ; 26,1 ; 25,3(C9, 13) ; 17,9(C10). S.M. : 198(0,5) [M+.], 163 (19), 147(48), 133(12), 119(11), 67(100), 91(16), 77(17).

1

2 3

4 5

6 78 9

10 11

12HO13

R.M.N. 1H : 5,09 (t.m, J=7,6 Hz, 2H4, 5) ; 3,26 (d, J=5,6 Hz, 2H12) ; 1,94 (t, J=7,2 Hz, 4H2, 3) ; 1,64 (s, 6H8, 9) ; 1,55 (s, 7H1,

10, 11). R.M.N. 13C : 132,9 (C6, 7) ; 122,7 (C4, 5) ; 66,1 (C12); 42,1 (C1) ; 29,8 (C2, 3); 25,8 (C8, 9); 17,8 (C10, 11). S.M. : 182(7) [M+.], 167(5), 149(10), 139(18), 125(27), 112(29), 95(100), 81(76), 69(73), 55(59).

12

34 5

6 78 910 11

12 13

O

14

O

15

R.M.N. 1H : 5,06 (t.m, J=7,6 Hz, 2H8, 9) ; 3,22 (s, 6H4, 5) ; 3,04 (s, 4H1, 3) ; 1,89 (d, J=7,6 Hz, 4H6, 7) ; 1,64 (s, 6H10, 11) ; 1,53 (s, 6H12,13). R.M.N. 13C : 133,4 (C14, 15) ; 119,8 (C8, 9) ; 75,1 (C1, 3) ; 59,1 (C4, 5) ; 43,0 (C2) ; 30,3 (C6, 7) ; 26,1 (C10, 11) ; 17,7 (C12, 13). S.M. : 240(0) [M+.], 208(27), 163(21), 139(54), 126(55), 111(68), 107(100), 95(38), 79(44), 69(87).

220


5,5-bis(éthoxyméthyl)-2,8-diméthylnona-2,7-diène (124a)

2-(acétoxyméthyl)-5-méthyl-2-(3-méthylbut-2-enyl)hex-4-enyl acétate (125a)

5-(methoxyméthyl)-2,8-diméthylnona-2,7-diene (126a)

3-(1-méthoxy-2-(méthoxyméthyl)-5-méthylhex-4-en-2-yl)cyclohex-1-ène (127a)

12

34 5

6 78 910 11

12 13

O

14

O

15

16 17

R.M.N. 1H : 5,08 (t.m, J=7,6 Hz, 2H8, 9) ; 3,34 (q, J=7,0 Hz , 4H4, 5) ; 3,07 (s, 4H1, 3) ; 1,90 (d, J=7,8 Hz, 4H6, 7) ; 1,64 (s, 6H10, 11) ; 1,54 (s, 6H12, 13) ; 1,09 (t, J=7,0 Hz , 6H16, 17). R.M.N. 13C : 133,1 (C14, 15) ; 120,2 (C8, 9) ; 72,5 (C1, 3) ; 66,4 (C4, 5) ; 42,9 (C2) ; 30,3 (C6, 7) ; 26,1 (C10, 11) ; 17,7 (C12, 13) ; 15,1 (C16, 17). S.M. : 268(0) [M+.], 222(8), 153(27), 140(61), 125(61), 109(71), 95(38), 85(36), 79(38), 69(88), 59(35), 41(100).

12

34 5

6 78 910 11

12 13

O

14

O

15

16 17

O O

R.M.N. 1H : 5,04 (t.m, J=7,6 Hz, 2H8, 9) ; 3,82 (s, 4H1, 3) ; 1,98-1,93 (m, 10H6, 7, 16, 17) ; 1,64 (s, 6H10, 11) ; 1,52 (s, 6H12, 13). R.M.N. 13C : 170,9 (C4, 5) ; 134,8 (C14, 15) ; 118,1 (C8, 9) ; 66,0 (C1, 3) ; 41,0 (C2) ; 29,9 (C6, 7) ; 26,0 (C10, 11) ; 20,8 (C16, 17) ; 17,7 (C12, 13). S.M. : 296(0) [M+.], 176(17), 161(15), 133(44), 107(100), 91(43), 79(35), 69(50).

1

2 3

4 5

6 78 9

10 11

12O13

R.M.N. 1H : 5,11 (t, J=7,2 Hz, 2H4, 5) ; 3,30 (s, 3H13) ; 3,21 (d, J=5,8 Hz 2H12) ; 2,05-1,95 (m, 5H1, 2, 3) ; 1,69 (s, 6H8, 9) ; 1,59 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 132,4 (C8, 9) ; 122,7 (C4, 5) ; 75,2 (C12) ; 58,7 (C13) ; 39,9 (C1) ; 29,5 (C2, 3) ; 25,8 (C8, 9) ; 17,7(C10, 11). S.M. : 196(2) [M+.], 164(10), 121(16), 111(20), 108(14), 95(100), 82(28), 79(18), 69(51).

1

2

34 5

6 7

8

9

O

10

O

1112

13

14 15

16

R.M.N. 1H : 5,63 (s, 2H15, 16) ; 5,11 (t, J=7,6 Hz, 1H7) ; 3,23-3,18 (m, 10H1, 3, 4, 5) ; 2,30-2,23 (m, 1H11) ; 2,01-1,80 (m, 6H12,

13, 14) ;1,53 (s, 3H10) ; 1,39 (s, 3H9). R.M.N. 13C : 132,7 (C8, 16) ; 128,8 ; 127,8 ; 120,7 (C7, 15, 16) ; 75,2 ; 75,1 (C1, 3) ; 59,1 (C4, 5) ; 44,1 (C2) ; 38,9 (C11) ; 29,9 ; 25,3 ; 24,2 ; 23,1 (C6, 12, 13, 14) ; 26,1 (C10) ; 17,7 (C9). S.M. : 252(4) [M+.], 208(12), 163(11), 139(36), 126(35), 111(50), 107(78), 91(43), 79(48), 71(67), 69(100).

221


5,5-bis(triméthylsilyloxyl)-2,8-diméthylnona-2,7-diène (128)

2,2-diméthyl-5,5-bis(3-méthylbut-2-enyl)-1,3-dioxane (129)

(2-cinnamyl-2-(triméthylsilyloxyméthyl)-5-méthylhex-4-enyloxy)triméthylsilane (130)

2-((benzyloxy)méthyl)-5-méthyl-2-(3-méthylbut-2-enyl)hex-4-èn-1-ol

12

3

4 5

6 78 910 11

12 13

O

14

O

15

Si Si

4

4

5

5

R.M.N. 1H : 5,16 (t, J=7,4 Hz, 2H8, 9) ; 3,29 (s, 4H1, 3) ; 1,89 (d, J=7,4 Hz, 4H6, 7) ; 1,72 (s, 6H10, 11) ; 1,62 (s, 6H12, 13) ; 0,08 (s, 18H4, 5). R.M.N. 13C : 133,4 (C14, 15) ; 120,9 (C8, 9) ; 64,3 (C1, 3) ; 44,4 (C2) ; 29,6 (C6, 7) ; 26,8 (C10, 11) ; 18,5 (C12, 13) ; 0,02 (C4, 5). S.M. : 316(0) [M+.], 197(17), 184(56), 169(44), 147(13), 129(9), 107(29), 94(27), 73(100).

1

2 3

4 5

678 9

10 11

12

O13

14O

15 16

R.M.N. 1H : 5,00 (t.m, J=7,8 Hz, 2H4, 5) ; 3,45 (s, 2H12, 13) ; 1,94 (d, J=7,8 Hz, 4H2, 3) ; 1,61 & 1,52 (s, 6H8, 9 & s 6H10, 11) ; 1,30 (s, 6H15, 16). R.M.N. 13C : 134,1 (C6, 7) ; 118,9 (C4, 5) ; 97,8 (C14) ; 67,4 (C12,

13) ; 36,8 (C1) ; 30,7 (C2, 3) ; 30,1 & 23,9 & 17,8 (C8, 9, 10, 11, 15,

16). S.M. : 252(1) [M+.], 194(7), 125(45), 107(45), 95(46), 81(34), 69(100).

12

3

45

6

7

8

9

1011

12O

13

O

14

1516

17

18 19

Si Si

4

4

5

5

R.M.N. 1H : 7,30-7,05 (m, 5H15, 16, 17, 18, 19) ; 6,40-6,04 (m, 2H12, 13) ; 5,11 (t, 3J=7,6 Hz, 1H7) ; 3,18 (s, 4H1, 3) ; 2,02 (d, 3J=6,8 Hz, 2H11) ; 1,84 (d, 3J=7,6 Hz, 2H6) ; 1,64 (s, 3H10) ; 1,53 (s, 3H9) ; 0,09 (s, 9H5). R.M.N. 13C : 138,0 (C14) ; 133,1 (C8) ; 132,1 (C13) ; 128,4 ; 125,9 (C15, 16, 18, 19) ; 127,1 ; 126,7 (C7, 17) ; 119,9 (C12) ; 63,8 (C1, 3) ; 44,0 (C2) ; 34,6 (C11) ; 29,2 (C6) ; 26,1 (C10) ; 18,0 (C9) ; -0,6 (C4, 5). S.M. : 404(0) [M+.], 184(30), 169(23), 155 (13), 130(17), 129(14), 117(24), 103(21), 94(14), 91(18), 75(19), 73(100), 69(18), 41(17).

12

34

5

6 78

9

10111213

OH

14

O

15

16

1718

19

20 21

R.M.N. 1H : 7,27-7,10 (m, 5H17, 18, 19, 20, 21) ; 5,06 ((t.m, J=7,6 Hz, 2H7, 12) ; 4,41 (s, 2H4) ; 3,46 (s, 2H3) ; 3,30 (s, 2H1) ; 2,61 (s, 1H5) ; 1,97-1,92 (m, 4H6, 11) ; 1,63 (s, 6H10, 14) ; 1,53 (s, 6H9,

15). R.M.N. 13C : 138,1 (C16) ; 133,9 (C13) ; 128,4 ; 127,5 (C17, 18, 20,

21) ; 127,6 (C19) ; 119,5 (C7, 12) ; 77,4 ; 73,6 ; 69,0 (C1, 3, 4) ; 43,1 (C2) ; 30,2 (C6, 11) ; 26,1 (C10,14) ; 17,8 (C9, 15). S.M. : 302(0) [M+.], 194(4), 125(22), 107(23), 91(100), 81(12), 69(50).

222


1-((2-(méthoxyméthyl)-5-méthyl-2-(3-méthylbut-2-enyl)hex-4-enyloxy)méthyl)benzène (131)

2-(méthoxyméthyl)-5-méthyl-2-(3-méthylbut-2-enyl)hex-4-èn-1-ol (132a)

4,4-bis(méthoxyméthyl)-2,7-diméthylocta-1,6-diène (133a)

4,4-bis(methoxyméthyl)-2,6-diméthylhepta-1,6-diene (134a)

Méthode générale de cyclisation de diènes-1,6

Le triflimidure d’étain (IV) • 6 DMSO synthétisé par voie oxydative (0,005 mmol) est pesé

dans un ballon bicol de type Schlenck sous atmosphère d’azote, par la méthode de pesées

successives. Le dichlorométhane ou nitrométhane anhydre (5 mL), est ajouté sous flux d’azote

12

34 5

6 78

9

10111213

O

14

O

15

16

1718

19

20 21

R.M.N. 1H : 7,27-7,10 (m, 5H17, 18, 19, 20, 21) ; 5,05 (t, J=7,6 Hz, 2H7, 12) ; 4,38 (s, 2H4) ; 3,19 (s, 3H5) ; 3,15 (s, 2H1) ; 3,07 (s, 2H3) ; 1,92 (d, J=7,6 Hz, 4H6, 11) ; 1,62 (s, 6H10, 14) ; 1,52 (s, 6H9, 15). R.M.N. 13C : 139,1 (C16) ; 133,4 (C8, 13) ; 128,2 ; 127,3 (C17, 18,

20, 21) ; 127,2 (C19) ; 120,0 (C7, 12) ; 75,1 ; 73,2 ; 72,6 (C1, 3, 4) ; 59,0 (C5) ; 43,1 (C2) ; 30,4 (C6, 11) ; 26,2 (C10,14) ; 17,8 (C9, 15). S.M. : 316(0) [M+.], 208(5), 163(6), 139(18), 126(16), 107(31), 91(100), 79(11), 69(46).

12

34 5

6 78

9

10111213

OH

14

O

15

R.M.N. 1H : 5,06 (t.m, J=7,6 Hz, 2H7, 12) ; 3,44 (s, 2H3) ; 3,24 (s, 2H1) ; 3,20 (s, 3H4) ; 2,74 (s, 1H5) ; 1,92 (d, J=7,6 Hz, 4H6,

11) ; 1,64 (s, 6H10, 14) ; 1,54 (s, 6H9, 15). R.M.N. 13C : 133,8 (C13) ; 119,4 (C12) ; 79,0 (C1) ; 68,9 (C3) ; 59,2 (C4) ; 42,9 (C2) ; 30,1 (C12) ; 26,1 (C9, 15) ; 17,7 (C10, 14). S.M. : 226(0) [M+. 208(4), 194(5), 176(1), 139(13), 125(31), 107(47), 95(40), 79(32), 69(100).

12

34

5

6 7

8

9

1011

12

O

13

O

14

R.M.N. 1H : 5,08 (t.m, J=8,0 Hz, 1H7) ; 4,80 (s, 1H14) ; 4,06 (s, 1H14) ; 3,20 (s, 6H4, 5) ; 3,04 (s, 4H1, 3) ; 2,06-1,85 (m, 4H6, 11) ; 1,68 (s, 3H) ; 1,64 (s, 3H) ; 1,53 (s, 3H). R.M.N. 13C : 142,5 ; 133,4 (C8, 12) ; 119,8 (C7) ; 114,4 (C14) ; 74,8 (C1, 3) ; 58,6 (C4, 5) ; 42,8 (C2) ; 39,2 (C11) ; 31,0 (C6) ; 26,0 ; 25,0 (C10, 13) ; 17,6 (C9). S.M. : 226(0) [M+.], 181(27), 162(6), 149(32), 125(100), 119(34), 107(61), 93(98), 81(21), 79(39), 69(63).

12

34 5

6 78 910 11

O

12

O

13

R.M.N. 1H : 4,82 (s, 2H12, 13) ; 4,63 (s, 2H12, 13) ; 3,20 (s, 6H4,

5) ; 3,06 (s, 4H1, 3) ; 2,06 (s, 4H6, 7) ; 1,69 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 141,8 (C8, 9) ; 113,6 (C12, 13) ; 73,7 (C1, 3) ; 57,4 (C4, 5) ; 41,6 (C2) ; 39,5 (C6, 7) ; 24,1 (C10, 11). S.M. : 212(0) [M+.], 194(10), 181(25), 162(10), 149(31), 125(100), 119(43), 107(65), 93(99), 79(45), 69(70), 55(32).

223


sortant. Le mélange est agité et porté à la température réactionnelle souhaitée à l’aide d’un bain

d’huile de silicone. Le diène-1,6 est ensuite additionné à l’aide d’une seringue. Le mélange

réactionnel est agité vigoureusement. L’avancement de la réaction est suivi en GC par l’analyse

de prélèvements de 0,2 mL du milieu réactionnel, hydrolysés par 1 mL d’eau distillé et extrait

par 1 mL d’éther diéthylique. La réaction terminée, le brut réactionnel est filtré sur silice à

l’aide d’un fritté de porosité n° 4. La silice est éluée avec de l’acétate d’éthyle. Les solvants

sont éliminés à l’aide d’un évaporateur rotatif. Le produit cyclique désiré est obtenu après

évaporation des solvants résiduels sous pression réduite, et purification par chromatographie

sur gel de silice en éluant avec un gradient d’éther diéthylique et d’éther de pétrole ou de

pentane.

4,4-bis(méthoxyméthyl)-1,1-diméthyl-2-(prop-1-èn-2-yl)cyclohexane (123b) (mélange 123b:123c = 1:1,7)

1-isopropyl-3,3-bis(méthoxyméthyl)-6,6-diméthylcyclohex-1-ène (123c) (mélange 123b:123c = 1:1,7)

1

2 34

56

78

910 11

1213O

14

O15

R.M.N. 1H : 4,76 (s, 1H9) ; 4,55 (s, 1H9) ; 3,27 (s, 2H13) ; 3,26 (s, 6H14, 15) ; 3,08 (s, 2H12) ; 1,90 (m, 1H4) ; 1,65 (s, 3H8) ; 1,55-1,00 (m, 6H1, 2, 5) ; 0,82 & 0,78 (s, 3H10 & s, 3H11). R.M.N. 13C : 146,3 (C7) ; 111,6 (C9) ; 79,1 & 71,7 (C12, 13) ; 58,4 (C14, 15) ; 47,4 (C4) ; 36,7 (C6) ; 32,7 (C3) ; 38,1 & 30,6 & 24,4 (C1, 2, 5) ; 30,2 & 22,9 & 19,2 (C8, 10, 11). S.M. : 240(0) [M+.], 208(74), 193(5), 176(5), 163(100), 133(16), 121(30), 107(96), 93(76), 79(58), 71(65).

1

2 34

56

78

910 11

1213O

14

O15

R.M.N. 1H : 5,20 (s, 1H5) ; 3,27 (s, 6H14, 15) ; 3,25-3,00 (m, 4H12, 13) ; 2,24 (sept, J=6,8 Hz, 1H7) ; 1,75-1,05 (m, 4H1, 2) ; 0,93 (d, J=6,8 Hz, 6H8, 9) ; 0,93 (s, 6H10, 11) R.M.N. 13C : 153,5 (C4) ; 119,9 (C5) ; 75,4 (C12, 13) ; 58,4 (C14.

15) ; 39,6 (C6) 34,4 & 22,8 (C1, 2) ; 34,3 (C3) ; 26,9 (C7) ; 26,8 & 24,2 (C8, 9, 10, 11). S.M. : 240(1) [M+.], 208(1), 195(100), 163(24), 133(20), 121(92), 111(23), 107(87), 93(87), 79(32), 69(22).

224


4,4-bis(éthoxyméthyl)-1,1-diméthyl-2-(prop-1-èn-2-yl)cyclohexane (124b) (mélange 124b:124c = 1:2,1)

3,3-bis(éthoxyméthyl)-1-isopropyl-6,6-diméthylcyclohex-1-ène (124c) (mélange 124b:124c = 1:1,7)

Acétate de (1-(acétoxyméthyl)-4,4-diméthyl-3-(prop-1-èn-2-yl)cyclohexyl)méthyle (125b) (mélange 125b:125c = 10:1)

Acetate de (1-(acétoxyméthyl)-3-isopropyl-4,4-diméthylcyclohex-2-enyl)méthyle (125c) (mélange 125b:125c = 10:1)

1

2 34

56

78

910 11

1213O

14

O

15

16 17

R.M.N. 1H : 4,76 (s, 1H9) ; 4,55 (s, 1H9) ; 3,39 (q, J=7,0 Hz, 2H14, 15) ; 3,36-3,11 (m, 2H12, 13) ; 1,90 (m, 1H4) ; 1,65 (s, 3H8) ; 1,50-1,15 (m, 6H1, 2, 5) ; 1,13 (t, J=7,0 Hz, 6H16, 17) ; 0,84 & 0,80 (s, 3H10 & s, 3H11). R.M.N. 13C : 146,6 (C7) ; 111,4 (C9) ; 76,6 & 69,1 & 65,7 & 65,6 (C12, 13, 14, 15) ; 47,5 (C4) ; 38,1 (C6) ; 30,7 (C1) ; 36,9 & 32,7 & 30,2 (C1, 2, 5) ; 24,4 & 22,9 & 19,1 (C8, 10, 11) ; 14,1 (C16,

17). S.M. : 268(0) [M+.], 222(70), 207(3), 176(12), 163(100), 121(37), 107(87), 93(78), 85(59), 79(50), 69(70).

1

2 34

56

78

910 11

1213O

14

O

15

16 17

R.M.N. 1H : 5,20 (s, 1H5) ; 3,50-3,25 (m, 4H14, 15) ; 3,25-3,00 (m, 4H12, 13) ; 2,24 (sept, J=6,8 Hz, 1H7) ; 1,75-1,05 (m, 4H1, 2) ; 1,09 (t, J=7,0 Hz, 6H16, 17) 0,93 (d, J=7,0 Hz, 6H8, 9); 0.93 (s, 6H10, 11). R.M.N. 13C : 153,5 (C4) ; 119,9 (C5) ; 75,4 & 68,3 (C12, 13, 14,

15) ; 39,6 (C6) ; 34,4 (C3). S.M. : 268(1) [M+.], 209(71), 193(2), 179(3), 164(34), 139(38), 121(100), 107(71), 93(66), 79(25), 69(21), 59(26).

1

2 34

56

78

910 11

1213O14 O 15

16 17

O O

R.M.N. 1H : 4,80 (s, 1H9) ; 4,56 (s, 1H9) ; 4,10-3,70 (m, 4H12,

13) ; 2,03-1,95 (m, 1H4) ; 1,99 (s, 6H16, 17) ; 1,65 (s, 3H8) ; 1,50-0,94 (m, 6H1, 2, 5) ; 0,84 & 0,80 (s, 3H10 & s, 3H11). R.M.N. 13C : 171,2 (C14, 15) ; 146,7 (C7) ; 112,9 (C9) ; 70,3 ; 63,5 (C12, 13) ; 47,9 (C4). S.M. : 296(0) [M+.], 197(66), 161(15), 138(78), 121(77), 109(91), 95(57), 81(51), 67(100), 59(54), 55(58).

1

2 34

56

78

910 11

1213O14 O 15

16 17

O O

R.M.N. 1H : 5,05 (s, 1H5) ; 4,10-3,70 (m, 4H12, 13) ; 2,20-2,10 (m, 1H7) ; 1,99 (s, 6H16, 17) ; 1,50-0,94 (m, 16H1, 2, 8, 9, 10, 11). R.M.N. 13C : 175,5 (C14, 15) ; 157,2 (C4) ; 118,3 (C5) ; 73,3 ; 67,2 (C12, 13). S.M. : 296(0) [M+.], 181(100), 133(12), 121(9), 107(21), 95(23), 81(29), 69(30), 55(33).

225


4-(méthoxyméthyl)-1,1-diméthyl-2-(prop-1-èn-2-yl)cyclohexane (126b) (mélange 126b:126c = 7:1)

1-isopropyl-3-(méthoxyméthyl)-6,6-diméthylcyclohex-1-ène (126c) (mélange 126b:126c = 7:1)

1,2,3,4,4a,5,6,8a-octahydro-4,4-bis(méthoxyméthyl)-1,1-diméthylnaphthalene (127b) (mélange 127b:127c = 1:1)

1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-1,1-bis(méthoxyméthyl)-4,4-diméthylnaphthalene (127c) (mélange 127b:127c = 1:1)

1

2 34

56

78

910 11

O 1213

R.M.N. 1H : 4,75 (s, 1H9) ; 4,53 (s, 1H9) ; 3,26 (s 3H13) ; 3,20-3,10 (m, 2H12) ; 1,72 (s, 3H8) ; 2,00-0.70 (m 14H). R.M.N. 13C : 147,7 (C7) ; 112,3 (C9) ; 78,7 (C12) ; 58,8 (C13) ; 53,5 (C4) ; 38,8 (C6) ; 42,1 ; 31,6 & 25,8 (C1, 2, 5) ; 33,7 (C3); 31,3 & 24,2 & 23,9 & 20,5 (C8, 10, 11, 12). S.M. : 196(7) [M+.], 181(4), 164(12), 149(24), 139(12), 121(25), 108(37), 95(100), 81(59), 67(48), 55(38).

1

2 34

56

78

910 11

O 1213

R.M.N. 1H : 5,31-5,22 (m, 1H5) ; 3,28-3,13 (m, 5H12, 13) ; 2,40-1,70 (m, 2H6, 7) ; 1,70-0,60 (m, 16H). R.M.N. 13C : 147,7 (C4) ; 122,1 (C5) ; 78,8 (C13) ; 58,8 (C13). S.M. : 196(3) [M+.], 164(3), 153(24), 121(100), 105(15), 93(57), 79(17), 71(10).

1

23

4

56

7 8

910

11 12

1314O

15

O16

R.M.N. 1H : 5,70-5,50 (m, 2H2, 3) ; 3,28-3,22 (m, 10H13, 14, 15,

16) ; 1,92-0,90 (m, 10H1, 4, 5, 6, 8, 9) ; 0,80 (s, 6H11, 12). R.M.N. 13C : 129,6 (C3) ; 128,2 (C2) ; 72,6 (C13) ; 71,6 (C14) ; 59,2 (C15, 16) ; 40,9 (C10). S.M. : 252(10) [M+.].

1

23

4

56

7 8

910

11 12

1314O

15

O16

R.M.N. 1H : 5,70-5,50 (m, 2H4, 5) ; 3,28-3,22 (m, 10H13, 14, 15,

16) ; 1,92-0,90 (m, 10H1, 2, 3, 6, 8, 9) ; 0,90 (s, 6H11, 12). R.M.N. 13C : 138,7 (C4) ; 128,7 (C5) ; 75,7 (C13) ; 72,8 (C13) ; 59,2 (C15, 16) ; 43,5 (C5). S.M. : 252(1) [M+.].

226


3,3,9,9-tétraméthyl-2,8-dioxaspiro[5,5]undécane (122)

Tetrahydro-5-(méthoxyméthyl)-2,2-diméthyl-5-(3-méthylbut-2-enyl)-2H-pyrane (132e)

Tetrahydro-4-(méthoxyméthyl)-2,2-diméthyl-4-(3-méthylbut-2-enyl)furane (133e)

Tetrahydro-4-(méthoxyméthyl)-2,2-diméthyl-4-(2-méthylallyl)furane (134e)

1

2 34 5

O6 7

8 9 O10 11

12 13

R.M.N. 1H : 3,45 (d, J=12,0 Hz, 2H8, 9) ; 3,35 (m, 2H6, 4) ; (d, J=12,0 Hz, 2H8, 9) ; 1,7-1,5 (m, 2H4, 5 ) ; 1,40 (dd, 3J=6,3 Hz et 3J=5,6 Hz 4H2, 3 ) ; 1,35-1,25 (m, 2H4, 5) ; 1,12 (s, 6H10, 11) ; 1,10 (s, 6H12, 13). R.M.N. 13C : 71,9 (C6, 7) ; 67,6 (C8, 9) ; 32,2 (C4, 5) ; 31,7 (C1) ; 28,2 (C2, C3) ; 27,3 (C10, 11) ; 25,9 (C12, 13). S.M. : 212(0,4) [M+.], 197(80), 179(4), 161(10), 138(54), 121(58), 109(87), 95(62), 81(65), 67(100), 55(66).

1

23

4

5O6

78

O

9 1011

12

13

14

R.M.N. 1H : 5,03 (t.m, J=7,8 Hz, 1H11) ; 3,42 (d, J=12,2 Hz, 1H2) ; 3,30 (d, J=12,2 Hz, 1H2) ; 3,24 (s, 3H1) ; 3,12 (s, 2H4) ; 1,98 (d, J=7,8 Hz, 2H10) ; 1,65 & 1,55 (s, 3H13 & s, 3H14) ; 1,52-1,18 (m, 4H8, 9) ; 1,13 (s, 6H6, 7). R.M.N. 13C : 132,9 (C12) ; 118,5 (C11) ; 74,3 (C2) ; 70,1 (C5) ; 65,8 (C4) ; 58,2 (C1) ; 36,3 (C8) ; 31,1 (C10) ; 30,5 (C3) ; 25,0 & 24,7 & 24,6 & 16,7 (C6, 7, 13, 14). S.M. : 226(0) [M+.], 181(38), 170(6), 156(13), 121(27), 112(68), 107(55), 93(50), 79(35), 71(51), 69(100).

12

3O

45

67

8

O9 10

11

1213

14

R.M.N. 1H : 5,03 (t.m, J=7,6 Hz, 1H11) ; 3,66 (d, J=9,0 Hz, 1H4) ; 3,48 (d, J=9,0 Hz, 1H4) ; 3,24 (s, 3H1) ; 3,23-3,10 (m, 2H2) ; 2,16-2,06 (m, 2H10) ; 1,65 & 1,55 (s, 3H13 & s, 3H14) ; 1,49 (s, 2H9) ; 1,18 (s, 6H7, 8). R.M.N. 13C : 133,8 (C12) ; 120,4 (C11) ; 80,5 (C6) ; 77,6 ; 73,4 (C2, 4) ; 58,9 (C1) ; 49,2 (C3) ; 46,6 (C9) ; 33,5 (C10) ; 29,0 & 28,6 (C7, 8) ; 24,6 & 17,7 (C13, 14). S.M. : 212(1) [M+.], 196(51), 139(32), 125(36), 107(100), 95(39), 81(38), 69(54), 55(46).

12

3O

45

67

8

O9 10

1112

13

R.M.N. 1H : 4,78 (m, 1H13) ; 4,65 (m, 1H13) ; 3,70 (d, J=9,2 Hz, 1H4) ; 3,49 (d, J=9,2 Hz, 1H4) ; 3,24 (s, 3H1) ; 3,20 (d, J=8,8 Hz, 1H2) ; 3,11 (d, J=8,8 Hz, 1H2) ; 2,17 (d, J=13,4 Hz, 1H10) ; 2,09 (d, J=13,4 Hz, 1H10) ; 1,70 (s, 3H12) ; 1,57 (s, 2H9) ; 1,21 & 1,19 (s, 3H7 & s, 3H8). R.M.N. 13C : 142,9 (C11) ; 114,3 (C13) ; 80,5 (C6) ; 75,0 (C2) ; 73,0 (C4) ; 57,7 (C1) ; 48,7 (C3) ; 46,2 (C9) ; 42,0 (C10) ; 28,4 & 27,5 & 23,3 (C7, 8, 12). S.M. : 198(0) [M+.], 151(4), 142(96), 133(16), 127(21), 111(34), 95(70), 87(85), 84(100), 81(38), 67(32), 55(57).

227


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Formation de liaisons C-C et C-O par activation électrophile de doubles liaisons catalysée par des superacides de Brönsted et de Lewis.pdf