Génétique des maladies biliairesGénétique des maladies biliaires

Dr Christophe CorpechotCentre national de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires

Fédération d’Hépato-GastroentérologieHôpital Saint-Antoine, APHP

Paris

Biologie de système et physiopathologie Hépato-digestiveUniversité Pierre et Marie Curie (Paris VI), 2007

Rappel anatomiqueRappel anatomique

Prévalence des principalesPrévalence des principalesmaladies biliairesmaladies biliaires

Rares(entre 10-3 et 10-5)

Cancer (10-4)

CBP, CSP (10-4)

Polykystose (10-4)

Atrésie des VB (10-4)

Très rares(≤10-5)

Paucités (10-5)

FHC/Caroli (?)

Cholestases Fam. (ε)

Lithiase (10%)

Kyste simple (3%)

Fréquentes(prévalence ≥ 10-3)

Maladies monogéniques

Maladies oligogéniques (?)

Maladies complexes

Paucité syndromique (Alagille)Polykystoses héréditairesCholestases progressives familiales

Cholangites inflammatoires (CBP, CSP)CancerLithiase

Forme hépatique de la mucoviscidoseFHC, syndrome de Caroli (?)Atrésie des voies biliaires (?)

Déterminisme génétique desDéterminisme génétique desmaladies biliairesmaladies biliaires

Fréquence dans la population

Maladies complexes

Maladies MendéliennesEf

fet

du

ou

de

s g

èn

e(s

)

Maladies Mendéliennes versusMaladies Mendéliennes versusMaladies ComplexesMaladies Complexes

Effet environnemental

Effet génétique

Taux de concordanceFaible Elevé

Taux de concordance entre jumeauxTaux de concordance entre jumeauxmono et dizygotesmono et dizygotes

LithiaseMZ: 0,22DZ: 0,12

CBPMZ: 0,63DZ: 0,00

Risque relatif de la maladie chez lesRisque relatif de la maladie chez lessujets apparentés au 1er degrésujets apparentés au 1er degré

x1x1 x100x100

Lithiase (USA 2002)

CBP(UK 1999)

CSP(Suède 2005)

x3x3

x19x19

x70x70

Locus

Allèle

Haplotype

Déséquilibre de liaison

Hétérogénéité

Pénétrance

Expressivité

Empreinte parentale

Mutation

Polymorphisme

SNP

Faux sens / non sens

Hot spot

corrélation géno/phéno

Terminologie génétiqueTerminologie génétique

Différentes approches dans lDifférentes approches dans l’’identificationidentificationdu ou des gènes d'intérêtdu ou des gènes d'intérêt

Approche ciblée Approche sans hypothèse a priori

Gène(s) candidat(s)

versus

PositionFonctionModèles animaux

Approches sans hypothèse Approches sans hypothèse a prioria priori

Etudes familiales Etudes de populations

Etude de ségrégation

versus

Etude de liaisonparamétrique

Etude de liaisonnon paramétrique

Localisation(s)chromosomique(s)

Clonage positionnel

Etudes familiales Etudes de populations

Etude d’associationaléatoire par microarrays

versus

« whole genomicassociation analysis »

Approches sans hypothèse Approches sans hypothèse a prioria priori

Etudes de liaison Etudes d’association

Avantages et inconvénientsAvantages et inconvénients

Adaptées à l’étude desmaladies monogéniques

Adaptées à l’identificationdes gènes majeurs desusceptibilité

Puissance limitée

Adaptées à l’étude desmaladies complexes

Adaptées à l’identificationdes gènes modificateurs ouà effets mineurs

Puissance élevée

Taux élevé de faux positifs,biais de sélection, problèmedes comparaisons multiples

Hérédité des caractères quantitatifsHérédité des caractères quantitatifs(analyse (analyse QTLsQTLs))

Cartographie d’intervalleAssociation entre un marqueur génétique et un

caractère phénotypique quantitatif

Syndrome Syndrome dd’’AlagilleAlagille

Polykystoses Polykystoses hépatiqueshépatiques

Cholestases intrahépatiques Cholestases intrahépatiques familialesfamiliales

Lithiase de cholestérolLithiase de cholestérol

Syndrome Syndrome dd’’AlagilleAlagille

Syndrome Syndrome dd’’AlagilleAlagille((paucité paucité biliaire syndromique)biliaire syndromique)

Transmission autosomique dominante.

1/100000 naissances.

2ème cause de cholestase néonatale après l’atrésie des VB.

Transplantation hépatique dans 40% des cas.

Expressivité variable: foie, cœur, faciès, os, œil, reins.

Translocation 20-2 --> clonage positionnel 20p12.

Mutations de Jagged1 (ligand des récepteurs Notch).

Mutations de Notch2.

Mutations de Mutations de Jagged Jagged 11et syndrome et syndrome dd’’AlagilleAlagille

Détectées chez 70% des sujets atteints.Mutations de novo dans 50 à 60% des cas.Majorité de mutations à l’origine de protéines tronquées.Pas de hot spot de mutations.Pas de corrélation génotype-phénotype.Mécanisme d’haplo-insuffisance probable (dosage génique).

Voie de signalisation Voie de signalisation NotchNotch

Signalisation intercellulaireimpliquée dans la « destinée » cellulaire,le développement embryonnaire, lavasculogenèse et la carcinogenèse

Pathologies impliquant une mutationPathologies impliquant une mutationdd’’un des acteursun des acteurs de la voie de la voie NotchNotch

Notch3DominanteCADASIL

Gène mutéTransmissionPathologie

Notch1acquiseLeucémie lymphoïde T

DLL3RécessiveDysostose spondylocostale

Jagged1Notch2

DominanteSyndrome d’Alagille

Polykystoses Polykystoses hépatiqueshépatiques

Pathologies liées à une anomalie duPathologies liées à une anomalie dudéveloppement de la plaque développement de la plaque ductaleductale

Kyste ducholédoque

Polykystose

Maladie deCaroli

Fibrose hépatiquecongénitale

Complexes deVon Meyenburg

Complexe de Von Meyenburg

Polykystose hépatique

Fibrose hépatique congénitale

Syndromes Syndromes fibropolykystiques fibropolykystiques du foiedu foie

Maladiede Caroli

Polykystose

Fibrose hépatiquecongénitale

Kyste ducholédoque

Maladies Maladies polykystiques polykystiques hépatiqueshépatiques

AVEC polykystose rénale

Autosomique Récessive1/30000

Autosomique Dominante1/1000

AD-PKD1 AD-PKD2 AR-PKD

FibrocystinePolycystine-1 Polycystine-2

SANS polykystose rénale

Autosomique Dominante1/10000

?

AD-PLD1 AD-PLD2

Sec63Hepatocystine

85% 15%

ADPKD et ADPKD et polykystique polykystique hépatiquehépatique

The « two-hits » model(perte d’hétérozygotie)

Incidence des kystesrénaux et hépatiques

Récapitulatif des gènes impliqués au coursRécapitulatif des gènes impliqués au coursdes maladies des maladies polykystiques polykystiques hépatiqueshépatiques

Polycystines Polycystines 1 et 2 et AD-PKD1 et 2 et AD-PKD

PC-1 et PC-2 sont localisés à la base du cil primaire.Elles interviennent dans la transduction du signal mécaniqueen signal chimique (flux de Ca2+ intracellulaire).Leur inactivation faciliterait la prolifération cellulaire.

Cystoprotéines Cystoprotéines du cil primairedu cil primaire

HepatocystineHepatocystine, Sec63 et AD-PLD, Sec63 et AD-PLD

AD-PLD est la conséquence d’un défaut de maturationprotéique au sein le réticulum endoplasmique.

Hepatocystine

Sec63

Réticulumendoplasmique

Cholestases intrahépatiquesCholestases intrahépatiquesfamilialesfamiliales

Gène candidatPositionnellePositionnelleMéthode d’identification

Lithiase biliaireLithiase biliaireDiarrhée, surdité,pancréatite

Autres atteintes (nonconstantes)

Transport desphospholipides

Transport des acidesbiliaires

Transport des amino-phospholipides (?)

Fonction altérée

ABCB4 (MDR3)ABCB11 (BSEP)ATP8B1 (FIC1)Gène muté

7q212q2418q21Locus

Phospholipides basAcides biliaires basAcides biliaires basComposition de la bile

PrésenteAbsenteAbsenteProlifération ductulaire

ElevéeNormaleNormaleActivité sérique GGT

ModéréSévèreSévèrePrurit

Auto. RécessiveAuto. RécessiveAuto. RécessiveTransmission

PFIC3(déficit en MDR3)

PFIC2(syndrome de Byler)

PFIC1(maladie de Byler)

PFIC 1, 2 et 3PFIC 1, 2 et 3

Mutations des transporteurs biliairesMutations des transporteurs biliaires

PFIC1

PFIC2

Mutations des transporteurs biliairesMutations des transporteurs biliaires

PFIC3

Mutations des transporteurs biliairesMutations des transporteurs biliaires

HétérogénéitéHétérogénéité cliniqueclinique

PFIC

BRIC

FICP

MicrolithiaseFamiliale

Cholestases Cholestases récurrentes bénignesrécurrentes bénignes(BRIC)(BRIC)

BRIC1BRIC2

Cholestase Cholestase gravidique familialegravidique familiale(FICP)(FICP)

FICP

Low Phospholipid Associated CholelithiasisLow Phospholipid Associated Cholelithiasis(LPAC)(LPAC)

LPAC?

Physiopathologie PFIC3 / LPACPhysiopathologie PFIC3 / LPAC

PFIC

BRIC

FICP MicrolithiaseFamiliale

Lithiase de cholestérolLithiase de cholestérol

Calculs biliairesCalculs biliaires

10% de la population

100000 cholecystectomies par an en France

Facteurs de risque:

- Sexe

- Age

- Obésité

- Diabète non insulinodépendant

- Régime hypercalorique

- Ethnie

75% des porteurs de calculs sont asymptomatiques

Moins de 10% développent des complications graves

Nature des calculs biliairesNature des calculs biliaires

Calculs de cholestérol purs ou mixtes (80%, jaunes)

Calculs pigmentaires (20%):

bilirubinate de calcium non conjugué (noirs).

sels de phospholipides et bilirubine hydrolysés (bruns)

Facteurs généraux impliqués dans laFacteurs généraux impliqués dans laformation des calculs biliairesformation des calculs biliaires

Facteurs de risquegénétiques (gènes LITH)

Facteurs de risqueenvironnementaux

Réponseinflammatoire

Lithiase biliaire

Facteurs locaux impliqués dans laFacteurs locaux impliqués dans laformation des calculs de cholestérolformation des calculs de cholestérol

Cho

lest

erol

Phospholipides

Acides biliaires

Zone de sursaturation

1. Sursaturation de la bile en cholestérol

2. Hypo-motilité vésiculaire.

3. Nucléation en cristaux.

Formes mono- ou Formes mono- ou oligogéniques oligogéniques dedelithiase de cholestérol chez llithiase de cholestérol chez l’’hommehomme

Altération du catabolisme ducholestérol en acides biliaires

8q11CYP7A1

Altération de la motilité biliaire etintestinale

4p15CCKAR

Augmentation de la sécrétion ducholestérol dans la bile

2p24APOB

Diminution de la sécrétion des acidesbiliaires dans la bile

2q24ABCB11

Diminution de la sécrétion desphospholipides dans la bile

7q21ABCB4

Fonction altéréeLocusGène

Gènes LITH liés à la forme commune deGènes LITH liés à la forme commune delithiase de cholestérol chez llithiase de cholestérol chez l’’hommehomme

Inconnu1p36LinkageGBD2

Inconnu1p34LinkageGBD3

Association

Association

Association

Association

Association

Approche

Diminution du catabolisme ducholestérol en acides biliaires

8q11CYP7A1

Augmentation de la captationhépatique du cholestérol

4P16LRPAP1

Augmentation du catabolisme desHDL

16q21CETP

Augmentation de la captationhépatique du cholestérol

19q13APOE

Augmentation de la sécrétion ducholestérol dans la bile

2p24APOB

Mécanisme suspectéLocusGène

Cartographie dCartographie d’’intervalle de localisationintervalle de localisationdes gènes LITH chez la sourisdes gènes LITH chez la souris

Lyons et al. Gastroenterology 2006

Modèle physiopathologiqueModèle physiopathologiquepour la lithiase de cholestérolpour la lithiase de cholestérol

Gènes LITH ABCB4ABCB11CYP7A1CCKAR

…AlimentationObésitéSédentaritéMultiparité… ?

Forme commune Formes rares