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ARTICLE IN PRESSG ModelONRHU-260; No. of Pages 5

Revue du rhumatisme monographies xxx (2014) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

énétique : les nouveaux éléments

ew insights in genetics

élicie Costantinoa,b,c, Maxime Brebana,∗,b,c

Service de rhumatologie, hôpital Ambroise-Paré, AP–HP, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne-Billancourt, FranceLaboratoire d’excellence, université Paris-Diderot, Sorbonne Paris Cité, 75205 Paris, FranceInserm U987, UFR des sciences de la santé Simone-Veil, université de Versailles-Saint Quentin, 2, avenue de la Source-de-la-Bièvre, 78180ontigny-le-Bretonneux, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 12 juin 2014isponible sur Internet le xxx

ots clés :pondyloarthriteénétiqueLA-B27RAP1L23R

r é s u m é

La spondyloarthrite (SpA) est une maladie multifactorielle complexe possédant une forte composantehéréditaire, reflet d’un terrain génétique prédisposant. Les études familiales ont permis d’estimerl’héritabilité de la maladie à plus de 90 % et d’établir son caractère multigénique. En effet, si l’antigène HLA-B27 est le facteur majeur de susceptibilité à la maladie, expliquant à lui seul 25 à 50 % de la prédispositiongénétique, plus de 20 autres locus de susceptibilité à la maladie ont été identifiés ces dernières annéesgrâce à de vastes études d’association pan-génomiques (Genome Wide Association Studies [GWAS]).Un grand nombre de polymorphismes de susceptibilité sont partagés entre la SpA et d’autres maladiesinflammatoires qui lui sont fréquemment associées comme les maladies inflammatoires chroniques del’intestin ou le psoriasis. Par ailleurs, des études génétiques s’intéressant à l’ensemble des sous-typesde SpA ont permis de confirmer certaines des associations déjà mises en évidence dans la spondy-larthrite ankylosante (SA), sous-type emblématique de la maladie. L’ensemble de ces éléments est enfaveur d’un terrain génétique partagé entre ces différentes pathologies. Ces découvertes ont égalementpermis d’identifier ou de confirmer de nouvelles voies intervenant dans la survenue de la SpA commela voie de différenciation lymphocytaire Th17 ou la famille des aminopeptidases. Des études fonction-nelles ont également démontré les conséquences de certains polymorphismes de susceptibilité (commele polymorphisme rs30187 dans le gène ERAP1 ou rs11209026 dans le gène IL23R) permettant de mieuxcomprendre l’implication des locus dans la maladie. Cependant, le polymorphisme causal reste à identi-fier pour la majorité des locus de susceptibilité. Malgré les découvertes récentes, l’ensemble des variantsidentifiés à ce jour n’explique qu’une très faible partie de la prédisposition génétique totale et le défiactuel consiste à identifier ce qui constitue encore la part « d’héritabilité manquante ». Le développementrapide du séquenc age haut débit pourrait aider à la découverte de variants rares, difficiles à identifier parles approches GWAS classiques.

© 2014 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Société française de rhumatologie.

eywords:pondyloarthritisenetics

a b s t r a c t

Spondyloarthritis (SpA) is a chronic complex disease with high heritability reflecting a predisposinggenetic background. Heritability has been estimated around 90% and familial studies have established apolygenic transmission of the disease. The most important part of heritability comes from the HLA-B27

LA-B27

Pour citer cet article : Costantino F, Breban M. Génétique : les nouveaux éléments. Revue du rhumatisme monographies (2014),http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2014.06.005

RAP1L23R

allele (explaining 25 to 50% of the heritability). More recently, large Genome Wide Association Studies(GWAS) have identified more than 20 other susceptibility loci. There is a substantial overlap between theloci associated with SpA and other inflammatory diseases frequently associated to SpA, such as inflam-matory bowel disease or psoriasis. Moreover, recent genetic association studies have demonstrated thatsome of the polymorphisms associated with AS, the prototypical form of SpA, are also associated with thewhole SpA. These results are in favour of a shared genetic background between these diseases. All thesesusceptibility loci highlight several pathways potentially involved in the disease pathogenesis such as the

∗ Auteur correspondant.Adresses e-mail : maxime.breban@apr.aphp.fr, maxime.breban@cch.ap-hop-pa (M. Breban).

http://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2014.06.005878-6227/© 2014 Publie par Elsevier Masson SAS pour la Société française de rhumatologie.

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Th17 pathway or genes belonging to aminopeptidase family. Functional studies have also demonstratedconsequences of several polymorphisms associated with SpA (such as rs30187 in ERAP1 or rs11209026in IL23R). However, causal polymorphism remains to be identified for most of the susceptibility loci.Despite the recent discoveries, less than 5% of the heritability is now explained by these loci. The currentchallenge is to identify “missing heritability”. Next-generation sequencing could be very useful to discoverrare variants, hard to identify with conventional GWAS approaches.

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© 2014 Publis

. Introduction

La spondyloarthrite (SpA) est le rhumatisme inflammatoirehronique le plus fréquent en France après la polyarthrite rhuma-oïde avec une prévalence estimée à 0,43 % [1]. Elle se caractérisear sa forte agrégation familiale témoignant de la présence d’un ter-ain génétique prédisposant. La survenue d’arthrites réactionnellesans les suites d’une infection bactérienne suggère également

’implication de facteurs environnementaux. La SpA peut donctre considérée comme une pathologie au déterminisme complexeédié par de multiples facteurs à la fois génétiques et environne-entaux pouvant interagir entre les uns avec les autres.

. Épidémiologie génétique de la SpA

.1. Caractérisation phénotypique : SpA ou spondylarthritenkylosante (SA) ?

La détermination du phénotype à étudier est cruciale pour inter-réter la signification et la validité des études génétiques. La plupartes études génétiques dans le domaine des SpA se sont restreintes à

a SA, sous-type emblématique de la maladie. L’avantage d’étudiere sous-type est d’obtenir un groupe de malades considéré commeomogène, car ayant tous une atteinte radiologique suffisammentvoluée pour rendre le diagnostic indiscutable.

Cependant, certains apparentés de patients atteints de SA déve-oppent d’autres sous-types de la maladie comme en témoignent’étude de familles « multiplex » de SpA (au moins deux atteints paramille) menée par le Groupe franc ais d’étude génétique des spon-ylarthrites (GFEGS) [2–4]. La principale conclusion de ces étudesamiliales est que les différents sous-types de SpA peuvent êtreonsidérés comme des variations phénotypiques d’une seule mala-ie. L’étude combinée de l’ensemble des sous-types pourrait doncermettre d’avoir une vision plus complète du terrain génétique enapport avec la maladie.

.2. La SpA, une maladie ayant une forte composante héréditaire

Les études familiales ont permis de déterminer le poids des fac-eurs génétiques dans la survenue de la SpA. En effet, l’indice deécurrence chez les apparentés au premier degré, c’est-à-dire leisque d’être malade si l’on a un parent malade, rapporté au risqueans la population générale, a été évalué à 40 pour la SpA priseans son ensemble [5] et à 80 pour le sous-type SA [6]. L’étudee jumeaux renforce l’implication des facteurs génétiques dans lapA puisque le taux de concordance pour la SA est plus élevé chezes jumeaux monozygotes que chez les jumeaux dizygotes [7–9].’héritabilité a ainsi pu être estimée à 90 %, ce qui est très élevéour une maladie dite « complexe » [6].

Les données familiales ont également permis d’établir unodèle de transmission de la maladie. Il a ainsi été proposé à la fin

es années 1990 un modèle impliquant de 3 à 9 gènes (incluant leLA-B27) exerc ant entre eux des effets multiplicatifs [6]. Au regardes découvertes récentes, le nombre total de gènes en cause semble

Pour citer cet article : Costantino F, Breban M. Génétique : les nouhttp://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2014.06.005

outefois beaucoup plus important qu’initialement supposé et leodèle exact de transmission reste à préciser.

y Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de rhumatologie.

3. Facteurs génétiques de susceptibilité à la SpA avant l’èredes Genome Wide Association Studies (GWAS)

3.1. HLA-B27, un facteur prépondérant dans la SpA

L’association de l’antigène HLA-B27 avec la SA a été découverteau début des années 1970 [10,11] puis confirmée pour la plupart desautres sous-types de SpA [12]. Il s’agit d’une des plus fortes associa-tions entre une molécule HLA et une maladie. En effet, le risque dedévelopper une SpA chez les porteurs de l’allèle HLA-B27 est multi-plié environ par 40 par rapport aux non-porteurs [1]. L’implicationdu HLA-B27 dans la survenue de la SpA a été renforcée par le modèlede rat transgénique pour cette molécule qui développe une symp-tomatologie très proche de celle décrite chez les patients (atteintesinflammatoires articulaires, digestives et cutanées) [13]. Toute-fois, le mécanisme de cette association reste encore largementincompris. Nous aborderons cette question dans l’article de cettemonographie consacré à l’immunopathologie de la maladie.

HLA-B27 est donc un acteur majeur dans la pathogénie de laSpA. Il n’est cependant ni nécessaire, ni suffisant à sa survenue.En effet, près de 20 % des malades ne sont pas porteurs de cetallèle [1]. De plus, parmi les porteurs du HLA-B27, seuls 3 à 5 %développent une SpA [1,14]. Ce pourcentage passe à 20 % chezles patients HLA-B27+ apparentés à un malade suggérant la pré-sence d’autres facteurs génétiques partagés [14]. L’étude de pairesde jumeaux B27+ conforte cette hypothèse puisque la différencedu taux de concordance entre jumeaux monozygotes et dizygotespersiste si l’on ne considère que les individus B27+ [7].

3.2. Études de liaison

Afin d’identifier des gènes de susceptibilité autres que HLA-B27,les chercheurs ont tout d’abord utilisé les méthodes développéespour les maladies mendéliennes monogéniques parmi lesquellesles analyses de liaison. Ces analyses consistent à étudier la trans-mission de polymorphismes répartis sur l’ensemble du génome ausein de familles multiplex. Une liaison existe si la distance entrele gène de susceptibilité (et donc indirectement la maladie) et lepolymorphisme étudié est suffisamment faible pour qu’ils soienttransmis ensemble d’une génération à l’autre, sans recombinaison.

Trois analyses de liaison pan-génomiques ont été publiées audébut des années 2000, deux dans la SA et une dans la SpA[15–17]. Elles n’ont révélé que deux locus significativement liésà la maladie en dehors du complexe majeur d’histocompatibilité(CMH) : 16q et 9q31-34 (Tableau 1). Cette dernière région ayantété identifiée dans deux des études, elle a été dénommée SPA2(le locus SPA1 correspondant à la région du complexe majeurd’histocompatibilité comprenant HLA-B27). Une étude approfon-die de cette région a permis la découverte d’un haplotype desix SNP à proximité de TNFSF15 et d’un SNP intronique dansTNFSF8 significativement associés à la maladie [18,19].

3.3. Études d’association gène–candidat

veaux éléments. Revue du rhumatisme monographies (2014),

Les études d’association sont une approche complémentaireaux analyses de liaison. Ce type d’étude consiste à comparer

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Tableau 1Résultats des études de liaison pan-génomiques réalisées dans la SpA.

Études Phénotypes Familles Paires de germains atteints Locus significatifs Locus suggestifs

Oxford [15] SA 185 255 CMH, 16q23.3 1p, 2q, 9q, 10q et 19q

NASC [16] SA 180 244 CMH Aucun

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GFEGS [17] SpA 120 336

A : spondylarthrite ankylosante ; SpA : spondyloarthrite ; CMH : complexe majeur

ntre des patients indépendants (sans lien de parenté entreux) et des témoins la fréquence de variants génétiques situésans des gènes dont la fonction pourrait jouer un rôle dans

a SpA. De nombreuses études de ce type ont été réaliséesans la SpA, le choix des gènes testés s’étant basé sur desonnaissances physiopathologiques préalables, sur l’étude deodèles animaux ou encore sur le rapprochement fait avec

’autres pathologies proches comme la maladie de Crohn ou lesoriasis. Malgré leur grand nombre, ces études ont été glo-alement peu fructueuses, se heurtant le plus souvent à laifficulté de confirmer les résultats dans une deuxième popula-ion.

. L’ère des GWAS

.1. Facteurs de susceptibilité identifiés

Les études gène–candidat partent d’une hypothèse physiopa-hologique a priori et se limitent généralement à ce qui est déjàonnu de la pathologie. Le développement des méthodes de géno-ypage à haut débit a permis de s’affranchir de cette nécessité et deéaliser des études portant sur l’ensemble du génome. La majoritées gènes de susceptibilité à la SpA en dehors du HLA-B27 ont été

dentifiés grâce à ces GWAS.Quatre études de ce genre ont été réalisées dans le sous-type

A, 3 dans des populations caucasiennes [20–22] et une dans uneopulation asiatique (Chinois de l’ethnie Han) [23]. Ces études ontermis d’identifier 13 locus de susceptibilité à la SA en dehors duMH chez les Caucasiens et 2 locus additionnels chez les Chinoisan (Tableau 2).

Plus récemment, ont été publiés les résultats d’une étudeène–candidat haut débit analysant simultanément un grand

Pour citer cet article : Costantino F, Breban M. Génétique : les nouhttp://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2014.06.005

ombre de locus potentiellement impliqués dans les maladies auto-mmunes ou inflammatoires. Cette vaste étude internationale anclus plus de 10 000 patients atteints de SA et 15 000 témoins.utre la confirmation de la plupart des facteurs génétiques

ableau 2ésultats des études d’association pan-génomiques réalisées dans la SA.

Études Populations Nombre de cas–témo

Burton et al. [20] Caucasienne Découverte : 922/146Réplication : 471/625

Reveille et al. [21] Caucasienne Découverte : 2053/51Réplication : 898/151

Evans et al. [22] Caucasienne Découverte : 3023/87Réplication : 2111/44

Lin et al. [23] Chinois Han Découverte : 1837/42Réplication : 2100/34

IGAS et al. [24] Caucasienne et asiatique Découverte : 10 619/1

A : spondylarthrite ankylosante ; CMH : complexe majeur d’histocompatibilité.es locus en gras correspondent aux locus déjà associés à la SA dans au moins un précéde

a Les locus correspondent à des associations suggestives.

CMH, 9q31-34 Aucun

compatibilité.

identifiés lors des précédents GWAS, 13 nouveaux locus de suscep-tibilité ont été identifiés (Tableau 2) [24].

4.2. Que nous apprennent ces nouveaux facteurs sur la SpA ?

Plusieurs points sont à souligner concernant les résultats desGWAS. Tout d’abord, de nombreux gènes de susceptibilité appar-tiennent à la voie de différentiation lymphocytaire Th17 fortementassociée aux réponses pro-inflammatoires (IL23R, IL12B, STAT3,TYK2, IL6R, IL27, IL1R2/IL1R1). L’implication de cette voie dans laSpA est renforcée par plusieurs observations in vivo que ce soitdans des modèles animaux [25,26] ou chez l’homme [27]. Plusieursessais thérapeutiques cherchant à bloquer cette voie sont en coursavec des résultats encourageants notamment pour le sécukinumab(anti-IL17) [28].

La forte association de plusieurs polymorphismes d’ERAP1 à laSpA suggère également l’implication du processus de présentationantigénique de peptides par le CMH de classe I dans la survenue dela maladie. Ce gène code pour une aminopeptidase du réticulumendoplasmique (RE) qui a comme principale fonction de couper lespeptides à une longueur optimale pour permettre leur présentationpar le CMH de classe I. L’implication du processus de présenta-tion antigénique et de l’apprêtement des peptides est renforcée parl’association à la SA de polymorphismes d’autres aminopeptidasesdu réticulum endoplasmique (ERAP2 et LNPEP et NPEPPS) [24,29](Fig. 1). De fac on intéressante, une forte interaction génétique a étémise en évidence entre le SNP rs30187 du gène ERAP1 et HLA-B27[22,24]. En effet, l’allèle T de ce SNP ne prédispose à la SpA que chezles porteurs du HLA-B27.

Il faut enfin noter que l’ensemble de ces nouveaux locusn’explique qu’une très faible fraction de la prédisposition génétiqueà la maladie : en effet, la fraction du risque attribuable à l’ensemble

veaux éléments. Revue du rhumatisme monographies (2014),

des facteurs de susceptibilité identifiés en dehors du CMH a étéestimée à 4,3 % contre 20,1 % pour HLA-B27 (Fig. 2) [24]. La majeurepartie de la susceptibilité génétique à la SpA reste donc encore àexpliquer.

ins Facteurs génétiques identifiés (hors CMH)

6 IL23R, ERAP1

408

IL23R, ERAP12p15, 21q22ANTXR2, IL1R2a

7983

IL23R, ERAP1, 2p15, 21q22KIF21B, RUNX3, IL12B, LTBR-TNFRSF1AANTXR2, PTGER4, CARD9, TBKBP1a

3196

EDIL3-HAPLN1, ANO6, 2p15

5 145 RUNX3, IL23R, GPR25-KIF21B, 2p15, PTGER4, ERAP1,IL12B, CARD9, LTBR-TNFRSF1A, NPEPPS, 21q22IL6R, FCGR2A, UBE2E3, GPR35, BACH2, ZMIZ1, NKX2-3,SH2B3, GPR65, IL27-SULT1A1, NOS2, TYK2, ICOSLG

nt GWAS.

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4 F. Costantino, M. Breban / Revue du rhumatisme monographies xxx (2014) xxx–xxx

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ig. 1. Rôle dans l’apprêtement des peptides antigéniques des aminopeptidasesssociées à la spondylarthrite ankylosante (SA).

.3. Les facteurs génétiques identifiés dans la SA sont-il desacteurs de susceptibilité à l’ensemble des SpA ?

Peu d’études génétiques se sont intéressées aux SpA danseur globalité. Compte tenu des résultats des études familiales duFEGS et du partage de certains facteurs génétiques avec d’autresathologies appartenant au spectre des SpA comme la maladie derohn ou le psoriasis, notre équipe a cherché à savoir si certainses facteurs génétiques associés à la SA l’étaient aussi aux autres

Pour citer cet article : Costantino F, Breban M. Génétique : les nouhttp://dx.doi.org/10.1016/j.monrhu.2014.06.005

ous-types de SpA [30–32].Ces études ont montré que certains polymorphismes sont asso-

iés à l’ensemble des SpA alors que dans d’autres cas, l’associationst restreinte à certains sous-types. Ainsi, les polymorphismes

ig. 2. Fraction de l’héritabilité à la spondylarthrite ankylosante (SA) attribuable àhaque locus de susceptibilité [24].

Fig. 3. Proposition de modèle pour le mécanisme reliant le polymorphismers11209026 du gène IL23R à la susceptibilité à la sacroiliite radiologique dans laspondyloarthrite (SpA).

d’ERAP1 sont associés à l’ensemble des SpA [31]. L’étude de poly-morphismes au sein du cluster de gènes de l’IL1 a quant à ellerévélé des différences entre sous-types : le SNP rs1894399 de l’IL1Asemble plus spécifiquement associé à la SA et le SNP rs3811058 del’IL1F10.3 aux formes non ankylosantes de la maladie [30]. Enfin,le SNP non synonyme de l’IL23R rs11209026 est fortement associéà la SA alors qu’il n’est pas associé aux formes non ankylosantesde la maladie [32]. L’effet sur l’ankylose semble être en lien avecune modulation de l’inflammation systémique puisque ce SNPest également associé au taux de protéine C-réactive (CRP) dontl’augmentation est un facteur de risque d’ankylose [33]. Les résul-tats de ces études tendent donc à montrer qu’il existe un socle defacteurs génétiques communs aux SpA alors que d’autres facteursont plutôt un rôle de modulateur phénotypique.

5. L’ère du post-GWAS

5.1. Du polymorphisme à la fonction

L’un des principaux défis restant à relever est d’identifier lespolymorphismes causaux à l’intérieur de chacun des locus desusceptibilité et d’essayer d’en comprendre les conséquences fonc-tionnelles. L’étude des locus IL23R et ERAP1 a déjà permis desavancées significatives.

Plusieurs polymorphismes du gène du récepteur de l’IL23 ontété associés à la maladie. Le signal d’association semble être expli-qué en majeure partie par le SNP rs1120926, dont l’allèle mineur Adiminue le risque de développer la maladie [20]. Les études fonc-tionnelles menées sur ce variant protecteur ont permis de conclurequ’il s’agissait d’un variant perte de fonction entraînant une dimi-nution de la signalisation en aval du récepteur de l’IL23 [34–36]. Cesétudes rejoignent l’observation d’une association entre ce SNP et leniveau de CRP [32] et permettent de proposer un modèle expliquantson association avec l’ankylose (Fig. 3).

Compte tenu du très fort déséquilibre de liaison dans le gèneERAP1, la détermination du polymorphisme causal s’est révéléeplus compliquée que pour l’IL23R. Toutefois, il semblerait que lesignal d’association principal soit porté par le SNP rs30187 avec unsignal secondaire attribué à rs17482078 ou rs10050860 [22]. Lesétudes fonctionnelles se sont surtout intéressées à rs30187. Plu-sieurs études démontrent que l’allèle à risque T entraînerait ungain de fonction avec une augmentation de l’activité enzymatiqued’ERAP1 [37,38]. Il reste cependant à déterminer si cet effet ne seraitpas lié à un haplotype plutôt qu’à un SNP isolé comme le suggèrentcertaines études [31,39,40].

5.2. Où trouver l’héritabilité manquante ?

Malgré le nombre croissant de facteurs de susceptibilité à la SpAdécouverts ces dernières années, une large part de la prédisposi-tion génétique reste à expliquer et l’un des défis actuels consiste àidentifier cette part d’héritabilité « manquante ». Le développementrapide du séquenc age haut débit pourrait aider à la découverte devariants rares, difficiles à identifier par les approches de GWAS clas-siques. D’autres approches pourraient également être utiles comme

veaux éléments. Revue du rhumatisme monographies (2014),

la recherche de variants structuraux (délétions, duplications, inver-sions, copy number variants), l’analyse des interactions gène–gèneou gène–environnement, ou encore la mise en évidence de varia-tions épigénétiques (méthylation, micro-ARN. . .).

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ARTICLEONRHU-260; No. of Pages 5

F. Costantino, M. Breban / Revue du rhu

. Conclusions

La SpA est donc une pathologie multifactorielle complexe, résul-ant de l’interaction de facteurs génétiques et environnementaux.ongtemps, l’antigène HLA-B27 a été le seul gène associé de fac onertaine à la maladie. S’il reste aujourd’hui le facteur majeur de sus-eptibilité à la SpA, d’autres facteurs génétiques ont été identifiés,otamment grâce aux avancées technologiques permettant destudes sur l’ensemble du génome. Ces découvertes ont permis deieux comprendre la physiopathologie de la maladie et ouvrent la

oie à de nouvelles pistes thérapeutiques. Cependant, de nombreuxéfis restent à relever. En effet, l’ensemble des facteurs génétiques

dentifiés à ce jour ne représentent qu’une faible proportion de’héritabilité totale. De plus, les conséquences fonctionnelles desolymorphismes de susceptibilité sont encore largement mécon-ues.

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

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