Annales de pathologie (2010) 30, 25—29

CAS ANATOMOCLINIQUE

Gliomatose cérébrale diffuse : étude biopsique etautopsique d’un cas�

Gliomatosis cerebri: A biopsy and autopsy case report

Beatriz San Millana, Rachid Kacia, Marc Polivkaa,Gilles Robertb, Francoise Héranb, Antoine Gueguenb,Karima Mokhtari c, Francoise Graya,∗

a Service d’anatomie et de cytologie pathologiques, hôpital Lariboisière,AP—HP, université Paris 7, 2, rue Ambroise-Paré, 75475 Paris cedex 10, Franceb Fondation ophthalmologique Adolphe-de-Rothschild, 25-29, rue Manin,75940 Paris cedex 19, Francec Service de neuropathologie, hôpital de la Salpêtrière, AP—HP,

47, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France

Accepté pour publication le 17 octobre 2009Disponible sur Internet le 25 novembre 2009

MOTS CLÉSGliomatosecérébrale ;Glioblastomemultiforme ;Biopsie cérébrale ;Examen postmortem

Résumé La gliomatose cérébrale (GC) est un néoplasie gliale rare, caractérisée parl’infiltration diffuse du cerveau respectant relativement l’architecture sous-jacente. Sa pré-sentation clinique et radiologique est peu spécifique. La biopsie cérébrale est souventpeu contributive et le diagnostic est rarement évoqué en ante-mortem. Nous rapportonsl’observation d’une GC survenant chez une femme de 68 ans, ayant présenté des troubles dela marche et des crises convulsives. L’IRM cérébrale en séquence Flair, montra un hypersignalbihémisphérique étendu. La biopsie cérébrale révéla une prolifération peu dense de cellulesgliales, exprimant fortement OLIG-2 et Ki-67, plus focalement la GFA et n’exprimant pas l’�-internexine. Le diagnostic retenu fut celui de GC. L’évolution fut rapidement défavorable etla patiente mourut deux mois après l’apparition des crises convulsives. L’examen autopsiqueconfirma le diagnostic de GC et montra, au sein des lésions de gliomatose diffuse, un foyertumoral plus agressif ayant les caractères histologiques et le profil immunohistochimique d’unglioblastome. Les cellules tumorales au sein de ce foyer exprimaient la p53 témoignant ducaractère plus agressif de ce contingent tumoral, ainsi que de sa nature astrocytaire. La GCest un diagnostic à évoquer systématiquement en présence d’une affection cérébrale diffuse.Son mécanisme étiopathogénique est inconnu. L’évolution est imprévisible. Le pronostic restecependant réservé en particulier du fait d’une possible transformation focale en glioblastome.© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

� Ce cas a fait l’objet d’une présentation préliminaire lors de la réunion conjointe de l’Anocef et de la Société francaise deneuropathologie (Lyon, 11—13 juin 2009).

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : francoise.gray@lrb.aphp.fr (F. Gray).

0242-6498/$ — see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.annpat.2009.10.020

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er hyratio-inteal syl glioblastoma in the frontal cortex, with nuclear p53 expression in

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KEYWORDSGliomatosis cerebri;Glioblastoma;Brain biopsy;Postmortemexamination

Summary Gliomatosis cetration with relative preservfeatures are not specific andsis cerebri in a 68-year-old wshowed bilateral white mattled a poorly cellular prolifeoccasionally GFAP, without �

died 2 months after the initicerebri and revealed a foca

the highest malignant areas. Glnostic of diffuse brain lesions. AIRM and careful biopsy examinaenhancing the controversy abou© 2009 Elsevier Masson SAS. All

ntroduction

a gliomatose cérébrale (GC) est une affection rare, initiale-ent décrite par Nevin en 1938 [1] comme une prolifération

liale particulièrement infiltrante, sans masse tumoraledentifiable. Son individualité morphologique et son histo-énèse sont discutées. Elle peut survenir à tout âge, plusréquemment chez l’adulte entre 40 et 50 ans. Le caractèreiffus de la GC rend son diagnostic, radiologique et histopa-hologique, ante-mortem difficile. Moins de 300 cas ont étéapportés dans la littérature, la plupart étaient de diagnos-ic autopsique [1]. Nous rapportons un nouveau cas de GCiagnostiqué en premortem grâce aux donnés de l’IRM et dea biopsie cérébrale. L’évolution a été rapidement défavo-able. L’examen autopsique confirma le diagnostic et révéla

igure 1. a : IRM cérébrale (Flair) initiale montrant un hypersignal bila: extension de l’hypersignal dans la dernière IRM (Flair), avec un foyer tn engagement temporal et centrencephalique bilatéral ; d : foyer en F1irst brain IRM (Flair): a: showing bilateral hypersignal of right predFlair) demonstrating hypersignal extension and a frontal tumoral focuentrencephalic herniation; d: right F1 necrotico-haemorrhagic focus.

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B.S. Millan et al.

is a rare glial neoplasm, characterized by diffuse brain infil-n of the underlying cytoarchitecture. Its clinical and radiologicntemortem diagnosis is difficult. We report a case of gliomato-n presenting with gait disturbances and episodic seizures. MRIpersignal intensities on Flair sequences and brain biopsy revea-n of neoplasic glial cells strongly expressing OLIG-2, Ki-67 andrnexin expression. The patient status worsened rapidly and shemptoms. Postmortem brain examination confirmed gliomatosis

iomatosis cerebri should be included in the differential diag-ntemortem diagnosis, although difficult, can be assessed by

tion. Progression to glioblastoma has been seldom reported,t the etiopathogenesis of this rare tumour.rights reserved.

téral des noyaux caudés et des deux thalami prédominant à droite ;umoral frontal postérieur ; c : coupe coronale du cerveau montrantdroite d’aspect nécrotiques et hémorragique.

ominance in the caudate nuclei and in the thalami; b: last IRMs; c: coronal section of the brain showing bilateral temporal and

a présence d’un foyer de glioblastome au sein des lésionsiffuses de GC.

bservation

ne femme de 68 ans, se plaignant depuis plusieursois de troubles de la marche, fut hospitalisée poures crises convulsives focales, secondairement généra-isées. L’examen montra une hémiparésie spastique etne hypoesthésie gauches à prédominance brachiofaciale,n signe de Babinski gauche et un syndrome frontal.’imagerie par résonnance magnétique (IRM) révéla unypersignal sur les séquences Flair et T2, sans prise deontraste, bilatéral, prédominant à droite, dans la sub-

Gliomatose cérébrale diffuse 27

Figure 2. Aspect de la biopsie cérébrale. (a) Infiltration diffuse par ded’allure parfois astrocytaire (b). Les cellules exprimaient souvent Ki-67Brain biopsy showingdiffuse infiltration by glial cells with hyperchromexpressed irregularly GFAP (c) and strongly Ki-67 (d).

stance blanche frontopariètale, le noyau caudé et lethalamus (Fig. 1a).

La biopsie cérébrale montra des lésions extrêmementdiscrètes. On notait simplement la présence de rarescellules (moins de cinq par fragment) à gros noyau hyper-chromatique (Fig. 2a), parfois vacuolisé. Leur cytoplasme

Figure 3. Aspect du cerveau à l’examen autopsique. Infiltration étevaisseaux (a). Prolifération cellulaire dense dans F1 droit (b), montrantentourés de pseudopallisades cellulaires (c). Les cellules expriment p53Brain autopsy findings. Extensive infiltration by GC, showing perivasculawith high nucleocytoplasmic index. Necrotic focus with pseudipallisadin

s cellules gliales à noyau hyperchromatique et cytoplasme peu net,(c) et irrégulièrement la GFA (d).atic nuclei (a), occassionally resembling astrocytes (b). The cells

était très mal visible, mais pouvait parfois ressembler àcelui d’un astrocyte protoplasmique (Fig. 2b). À l’examenimmunohistochimique, toutes les cellules exprimaient OLIG-2 (Southern Biotech ; polyclonal) et Ki67 (Dako ; MIB-1)(Fig. 2c), certaines cellules exprimaient la protéine glialefibrillaire acide (GFA) (Dako ; polyclonal) (Fig. 2d), elles

ndue par la GC réalisant une satellitose assez nette autour desdes nombreuses inégalités cytonucléaires et des foyers de nécrosedans les foyers tumoraux de plus haute malignité (d).r satellitosis (a). Neoplastic glial cell proliferation in right F1 (b),

g (c) and p53 immunoexpression in the highest malignant areas (d).

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’exprimaient pas p53 (Dako ; DO-7), l’�-internexin (INA)Novus Biologicals ; 2E3) et les cytokératines (CK) (Dako ;E1/AE3). L’immunomarquage de CD68 (Dako ; KP1) mon-rait une activation microgliale discrète. Le diagnostic deC fut retenu.

L’évolution fut marquée par une aggravation des crisesonvulsives et la survenue d’un coma. L’IRM montra unextension de l’hypersignal sous cortical sur les séquences2 et Flair et une prise de contraste focale frontale posté-ieure droite (Fig. 1b). La patiente mourut huit semainesprès son admission. L’examen autopsique montra undème cérébral diffus et un engagement bitemporal et

entrencéphalique (Fig. 1c). On notait un effacement dea limite cortico-sous-corticale, plus net du côté droit etn foyer nécrotico-hémorragique sous-cortical frontal pos-érieur du même côté, évoquant une tumeur de haut gradeFig. 1d). L’examen histologique montra des lésions de GCnfiltrant les lobes frontaux, pariétaux et temporaux, lesoyaux gris centraux droits et gauches, le mésencéphale eta protubérance. On notait aussi une condensation cellulaireous piale, périvasculaire (Fig. 3a) et autour des neuroneséalisant un aspect de satellitose. Au niveau de la partieostérieure de la première circonvolution frontale droite,n foyer tumoral densément cellulaire était constitué deellules peu différenciées (Fig. 3b) associées à une proli-ération capillaire gloméruloïde et à des foyers de nécroseutour desquels les cellules formaient des pseudo-palissadesFig. 3c). Les cellules exprimaient fortement Ki67 et p53Fig 3d), et focalement, la GFA. Ces critères histologiquest immunohistochimiques étaient caractéristiques d’un glio-lastome.

iscussion

ous rapportons un cas de GC dont le diagnostic fut porté ennte-mortem sur les données de l’imagerie et de la biopsieérébrale et dont l’évolution fut rapidement fatale marquéear une transformation focale glioblastomateuse.

La GC est classiquement un diagnostic autopsique en

ffet, sa présentation clinique est peu spécifique, il s’agite plus souvent de troubles cognitifs, de crises convulsivesu de céphalées [2]. C’est en 1986 que fut porté le premieriagnostic premortem de GC sur les données combinées de laiopsie cérébrale et de l’IRM [3]. En imagerie, les séquenceslair et T2 sont indispensables, elles montrent un hypersi-nal étendu bilatéral de la substance blanche et des noyauxris, pouvant s’étendre au tronc cérébral et à la moelle épi-ière [4]. Il n’y a habituellement pas de prise de contraste,auf comme dans notre observation, en cas de dégénéres-ence focale maligne. L’IRM permet une évaluation précisee l‘étendue des lésions alors que le scanner sous-estimeouvent l’extension tumorale [5]. Le diagnostic différentiellinique et radiologique englobe toutes les encéphalopathiesiffuses de causes diverses (infectieuses, métaboliques vas-ulaires et tumorales) [4]. L’évolution est très variable, laurvie spontanée s’échelonnant d’un mois à plusieurs années16 ans) [5]. Notre cas a eu une évolution particulièrementapide, marquée par une extension des lésions sur les IRMuccessives et l’apparition d’une prise de contraste focale,raduisant une progression tumorale agressive.

La reconnaissance, en tant qu’entité anatomocliniquepécifique de la GC au sein des tumeurs gliales, a étéontroversée. La dernière classification OMS des tumeursérébrales exige une atteinte d’au moins trois lobes céré-raux pour retenir ce diagnostic [5]. Le contraste net

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B.S. Millan et al.

ntre l’étendue des lésions et l’absence d’altération de’architecture anatomique du cerveau est caractéristique1]. L’aspect extrêmement diffus de l’infiltration tumoraleourrait expliquer le fait que la biopsie cérébrale soit par-ois peu contributive. Certains auteurs classent les GC eneux groupes (GC secondaire et GC primaire) selon qu’il you non une masse tumorale identifiable au moment du

iagnostic [6]. La GC primaire peut être de type 1, danse cas d’une GC typique de bas grade et de type 2, si ellevolue vers une tumeur maligne [7]. Selon cette classifica-ion, notre observation correspondrait à une GC primaire deype 2. La plupart des GC sont des tumeurs de grade 3 selona classification de l’OMS, plus rarement de grade 2 [1,2,5].

Une des hypothèses pour expliquer le caractère diffuse la GC est qu’il existerait une transformation néoplasiquetendue et simultanée de plusieurs cellules [1]. L’autreypothèse est que la GC dériverait d’un seul clone cellu-aire. Les résultats d’une étude postmortem récente, ayantomparé les altérations génétiques dans plusieurs échan-illons représentatifs de multiples foyers tumoraux d’unême patient, [8] plaident en faveur d’une origine monoclo-

ale de la GC. Le mécanisme responsable de l’extraordinaireapacité migratoire et de la puissance envahissante des cel-ules néoplasiques dans la GC reste aussi inconnu. Certainsuteurs [9] ont trouvé une augmentation de l’expression dea métalloprotéinase 2 (MMP-2/ gélatinase A) dans trois case GC et ont suggéré que la MMP-2 permettrait la diffusiones cellules tumorales, grâce à ses capacités de dégradatione la matrice extracellulaire et de régulation de la proli-ération, de l’adhésion et de la migration cellulaires. Lesécanismes régulateurs de l’activation des MMP ne sont pas

lucidés.L’histogenèse de la GC demeure incertaine mais la

ature gliale des cellules tumorales semble établie. Dansa littérature, elles ont le plus souvent une morpholo-ie astrocytaire, plus rarement oligodendrogliale, certainesont dites « mixte », voire inclassables [10]. Les études molé-ulaires portant sur la GC sont relativement rares à causee la faible cellularité des prélèvements biopsiques et dea rareté de cas autopsiques. Aucune altération moléculaire

ermettant d’individualiser la GC au sein des gliomes n’até identifiée. Certains auteurs [8] ont mis en évidence dansa GC des altérations génétiques similaires à celles décritesans les gliomes astrocytaires, bien que moins fréquentes.a mutation la plus souvent signalée est celle du gène TP53.ans notre cas, l’expression de p53 et OLIG-2 et l’absence’expression de INA par les cellules tumorales sont en faveure l’origine astrocytaire de la tumeur. De facon intéres-ante, dans notre cas, les cellules tumorales n’exprimaient53 que dans le foyer de plus haute malignité, en accordvec les observations de Mawrin et al. [11]. Une expres-ion nucléaire de p53 a été décrite dans certains foyers deas et de haut grade dans la GC. Sa signification n’est paslaire et elle n’est pas toujours corrélée avec l’existencee mutations génétiques. La progression de la GC vers unuthentique glioblastome a été rarement rapportée [12],ais les mécanismes responsables, éventuellement géné-

iques, ne sont pas déterminés.

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