Nouveaux traitements, Nouveaux effets secondairesDr Claire LARIBLE-LEFORT, Oncologue médicale

Les Régionales de la douleur

Saint Brieuc, 17 mai 2018

Généralités prise en charge oncologique

▶ Les différentes thérapeutiques anticancéreuses:

▶ Chirurgie

▶ Chimiothérapie

▶ Hormonothérapie

▶ Radiothérapie

▶ Thérapies Ciblées

▶ Immunothérapie

Généralités prise en charge oncologique

▶ Le choix du traitement et le pronostic dépend:

▶ De la localisation

▶ Du stade de diagnostic

▶ De l’agressivité tumorale

▶ Les traitements peuvent être réalisés seuls et/ou associés les uns aux autres.

Evolution du cancer

Tumeur localisée Rémission

Prolongée = Guérison

Récidive locale Rémission

Prolongée = Guérison

Récidive …

Récidive métastatique

Réponse Progression Décès

Progression DécèsTumeur d’emblée

métastatique

Intention du traitement

▶ Curative : ▶ le traitement permet de guérir

▶ Adjuvante : ▶ le traitement augmente les chances de guérison (après un autre traitement à visée curative)

▶ Néo-adjuvante : ▶ quand le ttt adjuvant est réalisé avant le traitement curateur.

▶ Permet de diminuer la taille tumorale : favoriser une chirurgie plus simple.

▶ Palliative : ▶ quand le patient n’est plus curable

▶ Diminuer les symptômes liés à la maladie = Améliorer la qualité de vie

▶ Augmenter leur espérance de vie

TRAITEMENTS ANTICANCEREUX SYSTEMIQUES

CIBLES

▶ ADN

▶ Récepteurs hormonaux

▶ Voies de signalisation cellulaire

▶ Système immunitaire

METHODES

▶ Chimiothérapie

▶ Hormonothérapie

▶ Thérapies ciblées

▶ Immunothérapie

Thérapies Ciblées

Introduction – les thérapies ciblées

Hanahan & Weinberg, Cell 2011

Les différents types de thérapies ciblées

Plusieurs manières d’inhiber le récepteur

▶ Ligand

Portion extracellulaire du récepteur :

▶ Fixation ligand

▶ Dimérisation du récepteur

▶ Portion intracellulaire du récepteur :

▶ Activité tyrosine kinase

▶ Voies de signalisation d’aval

Anticorps monoclonaux

Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK)

Généralités

Anticorps monoclonaux

▶ Forte spécificité

▶ Molécules extracellulaires

▶ Par voie IV ou SC

▶ Demi-vie longue

▶ Risque allergique

Inhibiteurs tyrosine kinases

▶ Petites molécules

▶ Souvent par voie orale

▶ Moindre spécificité

▶ Demi-vie plus courte

Toxicité des thérapies ciblées

Toxicités Multiples

▶ Générales

▶ Cutanées

▶ Hypertension

▶ Rénales

▶ Saignement

▶ Cardiaques

▶ Cicatrisation

▶ Digestives

▶ Pulmonaires

▶ Oculaires

▶ Neurologiques

▶ Endocrinologiques

▶ Hématologiques

▶ Métaboliques

• Induction enzymatique et TKI : Inhibition/induction des cytochromes P450

⇨ Nombreuses interactions médicamenteuses

Toxicité des anti-EGFR

▶ Toxicité cutanée :

▶ Rash acnéiforme

▶ Atteinte péri-unguéale

▶ Toxicité digestive :

▶ Diarrhées

Majoration de la radiodermite

Syndrome mains-pieds

Syndrome mains-pieds

Modifications cheveux et poils

Immunothérapie

Généralités sur l’immunothérapie

▶ La cellule cancéreuse

Néo-angiogénèseInvasion etmétastatisation

Inflammation chronique

Réplication infinie =

Immortalité

Echappement à l’immunité

Echappement aux gènes suppresseurs de tumeurs

Mutations, instabilité génomique

Echappement mort cellulaire ou apoptose

Modification métabolisme énergétique

Prolifération incontrôlée

Hanahan & Weinberg Cell 2011

Cancérogénèse

Echappement visiblecliniqueme

nt

métastase

Dun

n, A

nnu

Rev

Imm

unol

200

4

Diapo: Dr C MENARD CHU RENNES

http://www.annualreviews.org.gate2.inist.fr/na101/home/literatum/publisher/ar/journals/content/immunol/2004/immunol.2004.22.issue-1/annurev.immunol.22.012703.104803/production/images/large/iy220329.f3.jpeg

Cellule normale

Cellule transformée

angiogenèse stroma

Τγδ

TCD8

NK

Niche de soutien

ImmunitéAnti-tumorale

Co-évolution

Treg

CD

Tumeur

MDSC

TAM

Diapo: Dr C MENARD CHU RENNES

Le concept de niche tumorale: Immunosuppression

PD-1

CTLA4

nTreg

MDSCCCL2,CCL22 par

tumeur

TAM

IL-10, TGF-βIDO, ARG1

Effets : - Baisse de prolifération - Incapacité fonctionnelle

TAM : tumor associated macrophageMDSC : myeloid-derived suppressor cellTreg : regulatory T lymphocyte

Cellules tumoralesTCD8

NK

Cellules suppressives

Cellules effectrices

PD-L1PD-L2

PD-L1PD-L2

PD-L1PD-L2

PD-1

iDC

iTreg

Diapo: Dr C MENARD CHU RENNES

Enzymes immunosuppressives

Immunothérapies anticancéreusesImmunothérapie

Passive Active

Ag-spécifique Ag-spécifiqueAg-indépendante

Humorale

Cytokines

Il-2, INF gamma,Imiquimod BCG, Il-10…

Humorale Cellulaire

mAbs

TrastuzumabCetuximabBevacizumab…

Checkpoint inhibitors

Vaccinations

Anti-CTLA4,Anti-PD-(L)1,Anti-IDO, agonistes OX40, CD28,…

CAR-T, TILs,…

Sipuleucel-T, ₵ dendritiques,Virus oncolytiquesmRNADNAPeptides,…

Inhibiteurs de checkpoint immunologiques

Ott PA et al. Clin Cancer Res 2014

Anti-CTLA-4IpilimumabTremelimumab

Anti-PD-(L)1NivolumabPembrolizumabAtezolizumabAvelumabDurvalumab…

Toxicités immunothérapie

S Champiat et al. Ann Oncol 2016

EI généraux :– Fatigue à différencier de :

• Progression tumorale• EI endocrinien

– Céphalées à différencier de :• Hypothyroïdie• Méningite auto-immune• Hypophysite• Vascularite (AVC)

– Syndrome pseudogrippal

EI liés à la perfusion

Presque tous les organes peuvent être affectés :

Mais aussi :

POURQUOI?EXCES D’IMMUNITE , Maladies « auto-immunes »like

Toxicités Multiples

▶ Générales

▶ Digestives▶ Diarrhées, colites auto-immunes

▶ Pulmonaires▶ Pneumopathies intersitielles

▶ Oculaires▶ Uvéites

▶ Cutanées

▶ Rhumatologiques▶ Polyarthalgies diffuses

▶ Endocrinologiques▶ Hypophysite aigue

▶ Neurologiques

▶ Rénales

▶ Cardiaques

▶ Métaboliques

Rash & Prurit= 25 à 50 % Viligo = 5 à 10 %

Réactions lichénoïdes

FréquentsModérés↗ Avec exposition+/- Prédictifs de réponse

Michot et al. Eur J Cancer 2016

http://dermis.net

G Quéreux CHU Nantes

Toxicité cutanée

Pemphigoïde bulleuseEvolution favorable

SD de Stevens-JohnsonErosions muqueusesdouloureusesMortalité 1 à 5 %

SD de Lyell (Nécrolyse Epidermique ToxiqueDécollements en linge mouilléMortalité 30%

Sévères/GravesRares/Exceptionnels

Saw et al. Eur J Cancer 2017

Vivar et al. Cutan Pathol 2017

G Quéreux CHU Nantes

Toxicité cutanée

Traiter +/- en urgence

Traitements toxicité immunologique

GradeCTCAE

Ambulatoire/Hospitalisation Corticostéroïdes

Autres Immuno-suppresseurs Immunothérapie

1 Ambulatoire NON NON Poursuite

2 Ambulatoire IV/PO 0,5-1 mg/kg/j NON Suspension*/**

3(+/- 2prolongé)

+/- Hospitalisation PO/IV 1-2 mg/kg x 3jPuis 1 mg/kg/j+/- > 3-5 jours

corticoïdesSuspension**+/- Reprise

4(+/- 3récidivant

Hospitalisation(+/- USI/REA)

Méthylprednisolone IV1-2 mg/kg x 3jpuis 1 mg/kg/j

+/- > 3-5 jourscorticoïdes

**

* Sauf toxicité cutanée ** Sauf toxicité endocrinienne contrôlée par opothérapie substitutive

Corticothérapie : indication, antibiothérapie associée, décroissanceImmunothérapie : suspension +/- reprise, arrêt définitif

En conclusion

Thérapies ciblées: Comparaison avec la chimiothérapie

▶ Selon les indications :▶ Traitement à la place de la chimiothérapie

▶ Ou associée à la chimiothérapie

▶ Toxicité :▶ Certaines thérapies ciblées très peu toxiques

▶ D’autres : quasiment aussi toxiques que la chimiothérapie

▶ Traitements par voie orale : ▶ Organisation différente / chimio ( IDE cliniciennes, programme ETP)

▶ Coûts majeurs des nouveaux médicaments

Immunothérapie: Comparaison avec la chimiothérapie

▶ Selon les indications :▶ Traitement à la place de la chimiothérapie et/ou TC

▶ Ou associée à la chimiothérapie et/ou TC dans le cadre d’essais cliniques

▶ Toxicité :▶ Peu toxique mais souvent toxicité grave si elle arrive…

▶ Traitements IV

▶ Coûts majeurs des nouveaux médicaments

▶ Pas de facteurs prédictifs de réponse clairs

Et la douleur?

▶ Toxicités des thérapies ciblées et des immunothérapies pouvant être douloureuses:

▶ SMP

▶ Myalgies

▶ Polyarthralgies

▶ Douleurs abdominales

▶ Toxicités cutanées

Questions?