HADRONTHERAPIE PAR IONS CARBONE - has-sante.fr · Hadronthérapie par ions carbone – rapport préliminaire Haute Autorité de Santé / Service évaluation des actes professionnels

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HADRONTHERAPIE PAR IONS CARBONE

Rapport préliminaire

Février 2010

Service évaluation des actes professionnels

Hadronthérapie par ions carbone – rapport préliminaire

Haute Autorité de Santé / Service évaluation des actes professionnels / février 2010 - 2 -

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Haute Autorité de Santé Service communication

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Hadronthérapie par ions carbone – Rapport préliminaire


L’EQUIPE

Ce document a été réalisé par Mme le Dr Sophie BLANCHARD, chef de projet au Service évaluation des actes professionnels.

Le rapporteur auprès de la Commission d’Evaluation des Actes Professionnels a été le Dr Bertrand Dureuil, vice président.

La recherche documentaire a été effectuée par Mme Sophie DESPEYROUX, documentaliste, avec l’aide de Mme Maud LEFEVRE.

L’organisation logistique et le travail de secrétariat ont été réalisés par M. Félix MULLLER.

_________________________________

Pour tout contact au sujet de ce rapport :

Tél. : 01 55 93 71 12

Fax : 01 55 93 74 35

Courriel : [email protected]

Service évaluation des actes professionnels

Chef de service, Mme le Dr Sun Hae LEE-ROBIN

Adjoint au chef de service, M. le Dr Denis Jean DAVID, docteur ès sciences

Service documentation et information des publics

Chef de service, Mme le Dr Frédérique PAGES, docteur ès sciences

Adjoint au chef de service, Mme Christine DEVAUD



TABLE DES MATIERES

L’EQUIPE........................................... .............................................................................. 3 LEXIQUE.......................................................................................................................... 5 INTRODUCTION .............................................................................................................. 7 I. DEFINITION ................................................................................................................ 7 II. TECHNIQUES DE RADIOTHERAPIE ACTUELLEMENT DISPONIBLES ................................... 8 DEVELOPPEMENT DE L’HADRONTHERAPIE PAR IONS CARBONE. ......................... 9 I. CENTRES D’HADRONTHERAPIE ................................................................................... 9 II. INTERET DE LA TECHNOLOGIE SELON LES AGENCES D ’EVALUATION ............................ 12 CHAMP DE L’EVALUATION, METHODE..................... ................................................. 13 I. PATHOLOGIES CONCERNEES ..................................................................................... 13 II. METHODE................................................................................................................ 13 II.1 Littérature analysée ............................... .............................................................. 14

II.1.1 Recommandations françaises en cancérologie........................................... 14 II.1.2 Revue systématique descriptive ................................................................. 14 II.1.3 Autres publications ..................................................................................... 14

II.2 Limites de l’analyse ............................... .............................................................. 15 RESULTATS .......................................... ........................................................................ 16 I. RECOMMANDATIONS ET REVUE SYSTEMATIQUE DESCRIPTIVE ...................................... 16

I.1.1 Recommandations françaises en cancérologie........................................... 16 I.1.2 Revue descriptive systématique ................................................................. 16

II. CARCINOMES ADENOIDES CYSTIQUES (TETE ET COU) ................................................. 17 III. TUMEURS DES GLANDES SALIVAIRES , DU SINUS ET DE CAVITE NASALE ....................... 18 IV. MELANOMES MUQUEUX DE LA TETE ET DU COU .......................................................... 20 V. CHORDOMES ET CHONDROSARCOMES DE LA BASE DU CRANE .................................... 22 VI. SARCOMES DES TISSUS MOUS ET DU SQUELETTE AXIAL ............................................. 25 VII. RECIDIVE LOCALE NON RESECABLE DE TUMEURS DU RECTUM .................................... 28 VIII. HÉPATOCARCINOMES DE GRANDE TAILLE (DIAMÈTRE > 4-5CM) .................................. 29 IX. MELANOMES CHOROÏDES ET TUMEURS OCULAIRES .................................................... 31 X. TUMEURS DE LA PROSTATE ...................................................................................... 33 XI. TUMEURS DU COL DE L ’UTERUS ................................................................................ 34 XII. TUMEURS PULMONAIRES NON A PETITE CELLULE ....................................................... 35 CONCLUSION GENERALE ................................ ........................................................... 38 METHODE GENERALE D’EVALUATION...................... ................................................ 40 RÉFÉRENCES ............................................................................................................... 41



LEXIQUE

Contrôle local : Mise en rémission de la maladie sur son site primitif.

Dose (dose physique) : Quotient de l’énergie déposée par le rayonnement ionisant dans une masse de matière. L’unité, le gray (Gy), correspond à une énergie absorbée de 1 joule par kilogramme.

Dose biologique équivalente : Dose physique délivrée corrigée par un facteur d’efficacité biologique.

Efficacité biologique relative (EBR)

: Rapport de la dose d’un rayonnement de référence (rayons X, rayonnement gamma du 60Co) à la dose physique du rayonnement étudié produisant un même effet biologique.

Fractionnement

: Paramètre utilisé en radiothérapie : nombre de séances par jour et par semaine de la radiothérapie.

Gantry : Tête rotative isocentrique des appareils de radiothérapie.

Hadron : Terme venant du grec qui signifie fort. Un hadron est un composé de particules subatomiques régi par l'interaction forte comme les protons, les ions, et les neutrons

Synchrotron

Accélérateur pulsé où sont injectées des particules issues en général d’un accélérateur linéaire. Le champ magnétique et la fréquence d'accélération sont augmentés simultanément pour que le rayon de l’orbite demeure constant. De très hautes énergies peuvent être atteintes (400-430 MeV/u). Énergies et intensités peuvent varier à chaque cycle d'accélération.

Structure (organe) à risque : : Structure (organe) devant être épargnée autant que possible lors d’une irradiation, afin de préserver sa fonction.

Surimpression : Complément de dose délivrée sur une zone réduite (lit d’exérèse tumorale ou tumeur). Le terme anglais est « boost ».

Survie : Survie actuarielle : survie exprimée par une courbe qui regroupe la survie de tous les patients jusqu'à leur décès ou jusqu'au moment de l'observation. La méthode de calcul de la survie actuarielle permet de tenir compte des différents moments d'inclusion dans les essais thérapeutiques ou les études rétrospectives. Cette méthode peut être appliquée au calcul de toutes les définitions de survie suivantes :

- Survie globale : pourcentage de patients dans une étude ou un groupe de traitement qui ne sont pas décédés dans une période de temps définie.

- Survie sans récidive : pourcentage de patients dans une étude ou un groupe de traitement qui ne sont pas décédés et qui ne présente pas de récidive de leur maladie dans une période de temps définie.

- Survie sans maladie : pourcentage de patients dans une étude ou un groupe de traitement qui ne sont pas décédés et qui ne présente pas la maladie dans une période de temps définie.

- Survie spécifique : pourcentage de patients dans une étude ou un groupe de traitement qui ne sont pas décédés de leur maladie dans une période de temps définie.

Toxicité : Les effets secondaires peuvent être divers et variés suivant la localisation de l'irradiation.

Dans tous les cas, il est distingué la toxicité aigüe (quelques jours après le traitement et jusqu'à 6 mois) de la toxicité tardive (après 6 mois). De manière globale, la toxicité aigüe touche surtout les tissus à renouvellement rapide comme la peau, les muqueuses, la moelle osseuse. La toxicité tardive regroupe les effets secondaires qui sont irréversibles et touche essentiellement les tissus de soutien, avec développement d'une fibrose.

Il existe plusieurs systèmes de gradation ; pour lesquelles, de manière générale les toxicités de grade > 3 sont considérées comme sévères



Terminologie : ions carbone, ions légers, ions lourds

: Selon les sources d’informations, les faisceaux d’ions carbone peuvent être qualifiés de faisceaux d’ions légers ou d’ions lourds. - Historiquement, en médecine, la radiothérapie a utilisé des faisceaux de photons, d’électrons, puis de protons et de neutrons. Comparés à ces particules légères, les ions carbone peuvent être considérés comme des particules lourdes (12 fois plus lourd qu’un proton ou un neutron et 22000 fois plus qu’un électron,). - En physique, les noyaux atomiques étudiés vont de l’hydrogène (masse atomique A=1) jusqu’au lawrencium (A=262), en passant par l’uranium (238 nucléons). Le noyau de carbone (A=12) est alors du côté des ions légers. - Par convention, le terme d’ions carbone sera privilégié dans ce document, à l’exception de citation de documents utilisant une terminologie différente.



INTRODUCTION

L’hadronthérapie par ions carbone est une nouvelle technique de radiothérapie qualifiée dans le plan cancer 2009-2013 comme de très haute technicité.

L’objectif de ce rapport préliminaire a été d’évaluer l’intérêt médical potentiel de la technologie d’hadronthérapie par ions carbone. Pour cela, il a été réalisé un état des lieux des connaissances sur l’hadronthérapie par ions carbone incluant :

– Des précisions sur le contexte

– L’analyse des données scientifiques disponibles

Ont été exclues du champ de l’évaluation la place de cette technologie dans les stratégies thérapeutiques et l’analyse médico-économique.

I. DEFINITION L‘hadronthérapie est une technique de radiothérapie destinée à détruire des cellules en les irradiant avec un faisceau de particules, les hadrons, qui incluent les neutrons1, les protons, les ions (carbone, néon, hélium…) (1).

L’intérêt des recherches sur l’hadronthérapie résulte des propriétés associées à ces faisceaux de particules, à savoir :

– La précision balistique, propriété partagée par les ions carbone et les protons,

– L’effet radiobiologique avec un rayonnement à transfert d’énergie linéaire élevé, partagée par les ions carbone et les neutrons

L'hadronthérapie nécessite des équipements lourds, spécifiques, issus de la recherche en physique des particules incluant source et accélérateur de particule (synchrotron ou cyclotron), dispositif de pilotage du faisceau de traitement et dispositifs de préparation, de conduite et de contrôle du traitement. Ces équipements entraînent des investissements matériels et financiers très lourds et la nécessité d’une coopération multidisciplinaire pour leur utilisation (2-5).

A ce jour, les principaux groupes industriels ayant développé des technologies pour l'hadronthérapie par protons et/ou par ions carbone, sont : SIEMENS MEDICAL, MITSUBISHI ELECTRIC, HITACHI, IBA GROUP, ACCEL INSTRUMENTS GMBH.

L’hadronthérapie par ions carbone se distingue des autres modalités d’hadronthérapie par la conjonction de deux caractéristiques physique et biologique (2-8). La précision balistique permet une irradiation très précise du volume tumoral tout en épargnant les tissus sains avoisinants. Le transfert d’énergie linéaire élevé a pour conséquence une efficacité relative biologique élevée, potentiellement plus importante que celles des photons et des protons et qui est estimée de 1,5 à 3 fois supérieure selon les tissus et les systèmes de délivrance (4,5,9,10).

L’hadronthérapie par ions carbone permettrait de cibler des tumeurs inopérables et particulièrement radiorésistantes, en particulier lorsqu’elles sont en situation d’hypoxie2, cause fréquente d’échec de la radiothérapie conventionnelle.

1 Les neutrons (neutronthérapie) sont aujourd'hui peu utilisés. Il n'existe plus en France de centre de neutronthérapie, depuis la fermeture du centre d’Orléans en 2007. 2 La plupart des cancers contiennent des cellules dont l’oxygénation est déficiente (cellules hypoxiques). Cette hypoxie entraîne une radiorésistance (échec de la radiothérapie) pour les rayonnements de TEL faible.



Selon les sources d’informations, les faisceaux d’ions carbone peuvent être qualifiés de faisceaux d’ions légers ou d’ions lourds3. Par convention, le terme d’ions carbone sera privilégié dans ce document, à l’exception de citation de documents utilisant une terminologie différente.

II. TECHNIQUES DE RADIOTHERAPIE ACTUELLEMENT DISPON IBLES La radiothérapie est un recours thérapeutique qui concerne environ 60 % des patients atteints d'un cancer avec, chaque année en France, environ 180 000 à 200 000 personnes traitées.

Elle est associée le plus souvent à la chirurgie et/ou à la chimiothérapie, et repose, dans la majorité des cas, sur l’émission de photons par accélérateurs linéaires (radiothérapie dite conformationnelle).

Les protocoles de radiothérapie sont définis en fonction du type de tumeur, de sa localisation, de sa taille, de son extension et de son grade. De même, la dose totale ne suffit pas pour définir un traitement par irradiation. Il est nécessaire de prendre également en compte la dose par fraction, le nombre total de fractions (ou de séances) et le nombre de fractions par jour ou par semaine.

De nouvelles techniques de radiothérapies se développent dans l’objectif de focaliser les rayonnements sur la zone tumorale, d’épargner au maximum les tissus sains, et de pouvoir augmenter la dose délivrée à la tumeur (11-13)(Site INCa : http://www.e-cancer.fr/ [consulté en décembre 2009]).

C’est le cas des technologies qualifiées par le second plan Cancer « de très haute technicité », qui incluent la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité par tomothérapie, la radiothérapie stéréotaxique corps entier (Cyberknife©), la protonthérapie ainsi que l’hadronthérapie par ions.

La radiothérapie est soumise à une réglementation en accord avec les principes de justification et d’optimisation issus de la directive européenne 97/43 Euratom et des systèmes de déclaration des événements indésirables auprès de différentes organismes de vigilance (AFSSAPS, ASN, InVS).

La thérapeutique d’hadronthérapie par ions carbone n’est actuellement pas disponible en France, l’ouverture du premier centre étant prévue pour 2014. En ce qui concerne l’autre technique d’hadronthérapie, la protonthérapie, deux centres français sont actuellement en fonctionnement (Orsay et Nice) et cette technique est prise en charge par l’Assurance maladie4.

3 Voir lexique pour détails. 4 Les actes de radiothérapie conformationnelle à modulation d’intensité et de radiothérapie stéréotaxique corps entier doivent être inscrits prochainement à la Nomenclature.



DEVELOPPEMENT DE L ’HADRONTHERAPIE PAR IONS CARBONE

I. CENTRES D’HADRONTHERAPIE Les premiers traitements chez l’homme ont été réalisés dès 1954 au Lawrence Berkeley Laboratory (USA), par protons et depuis 1957 par ions (14).

Historiquement, c’est au Japon que furent crées les premiers centres médicaux dédiés au traitement des cancers par ions et protons, le National Institute of Radiological Sciences, le NIRS en 1994 et le centre Hyogo Ion Beam Medical Center, HIBMC, en 2001 (2,15,16).

En Europe, un centre allemand disposant d’un laboratoire de recherche Gesellschaft für Schwerionenforschung, GSI, à Darmstadt a ouvert en 1997 une ligne médicale avec un faisceau horizontal fixe, d’accès clinique limité quelques semaines par an. Une quarantaine de patients ont été traités chaque année par ions carbone pour des tumeurs de la base du crâne et des cavités pneumatiques de la face (15). Ce centre a fermé en février 2008 pour être remplacé par trois nouveaux centres dans ce pays (voir ci-dessous).

Un état des lieux est réalisé chaque année par le groupe Particle Therapy Co-Operative Group5, PTCOG, qui rassemble tous les centres d’hadronthérapie. Les listes des centres d’hadronthérapie (protons, et ions carbone) en fonctionnement et en projet sont établies chaque année ainsi que les principales caractéristiques des centres et le nombre de patients traités (15,17,18).

Le nombre de centres varie selon les sources d’informations consultées, car il dépend du stade de développement des projets (en projet, en phase de construction, ouverture aux patients), de leur finalité (centre de recherche et/ou centre à visée thérapeutique), voire de la confusion possible entre les types de particules associées ou non (protons et/ou ions carbone).

A ce jour, il a été identifié au niveau international plus d’une dizaine de sites par ions carbone à visée thérapeutique et/ou de recherche dont 3 centres thérapeutiques en activité (2 au Japon, 1 en Allemagne), et 10 centres en construction ou en projet (2 en Allemagne, 1 en Italie, 1 en Autriche, 1 au Japon, 2 en France, 1 en Chine,1 aux USA, 1 en Australie) avec des dates de livraison prévues entre 2010 et 2014. L’ensemble de ces données sont présentées dans le tableau 1 ci dessous.

En France, il existe 2 centres en projet :

– Le projet de centre d’hadronthérapie par ions carbone à visée thérapeutique en région Rhône Alpes, appelé le projet « Espace de Traitement Oncologique par Ions Légers Européen », mené par le Groupement de coopération sanitaire GCS-ETOILE6 ; le projet prévoit que l’appareil produisant les particules pourra aussi fournir des protons pour la protonthérapie ;

– Le projet de centre de recherche7 en hadronthérapie par ions carbone de Caen mené par le groupement d’intérêt scientifique intitulé « Recherche et

5 Site : http://ptcog.web.psi.ch 6 Le Groupement de Coopération Sanitaire, GCS- ETOILE est une structure juridique a été créée en 2007. Il inclut les CHU de Lyon, de Grenoble, de Saint Etienne, le Centre Régional de Lutte Contre le Cancer de Rhône Alpes et l’Institut de cancérologie de la Loire, sous financement du ministère de la santé, via l’ARH de Rhône Alpes. 7 Les axes de recherche du groupement d’intérêt scientifique « Recherche et développement en hadronthérapie » concernent les mesures de données physiques de référence, le développement d’instruments de contrôle du faisceau et de mesure de la dose absorbée, le développement de nouveaux modèles physiques et le développement de nouveaux outils de simulation numérique plus rapides et plus précis que les outils existants. Archade disposera d’ici 4 ans d’une technique entièrement nouvelle d’accélération des ions carbone avec le premier cyclotron médical supraconducteur capable d’accélérer des ions carbone, conçu et réalisé par la société belge IBA, leader mondial des cyclotrons médicaux.'' (Communiqué de presse de



développement en hadronthérapie », associant l’Institut national de physique nucléaire et de physique des particules du CNRS (IN2P3) et l’association Archade8.

En Europe, les centres les plus rapidement disponibles pour les patients en 2010 seront ceux localisés en Allemagne et celui localisé en Italie. Il s’agit du centre Heidelberg Ion Beam Centre HIT, Heidelberg, qui remplace depuis fin 2009 le premier centre Gesellschaft für Schwerionenforschung, GSI, de Darmstadt, du centre Particle Therapy Centre, PTC à Marburg en 2011 et du centre Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica, CNAO, à Pavie en 2010.

Certains centres d’hadronthérapie peuvent associer 2 techniques d’hadronthérapie, par protons et par ions carbone. Le développement de la protonthérapie est actuellement plus important que celui de l’hadronthérapie par ions carbone.

Pour la protonthérapie, près de 31 centres en activité ont été recensés au niveau mondial par le groupe PTCOG et 22 centres seraient en construction ou en projet. L’Europe dispose de plusieurs centres de protonthérapie de basse énergie (de l’ordre de 70 MeV) et de haute énergie (de l’ordre de 200 MeV). La France dispose de 2 centres de protonthérapie avec le centre de Nice pour le traitement des tumeurs oculaires, et le centre d’Orsay pour le traitement des tumeurs oculaires, de l’encéphale et de la base du crâne. La modernisation du plateau technique d’Orsay avec l’installation d’un bras isocentrique Gantry, doit permettre d’étendre les indications à diverses tumeurs du cou, du thorax, de l’abdomen et du pelvis, notamment chez l’enfant.

L’ensemble des acteurs en hadronthérapie, par protons et par ions carbone, sont étroitement associés dans les différents projets de recherche et de développement pilotés par l’INCa (PHN, comité de suivi de la radiothérapie) ou dans des réseaux européens et internationaux (réseau European Network for Research in Light Ion Therapy, ENLIGHT ; coopération Union of light center in Europe, ULICE ; réseau PTCOG) afin d’assurer une coopération médicale et scientifique entre les centres de traitements par hadrons et les laboratoires de physique disposant de ces faisceaux.

l'Institut national de physique nucléaire et de physique des particules du 8 février 2010 : l’hadronthérapie, pour traiter des cancers qui résistent aux rayons X). 8 Archade est une association qui regroupe l’EnsiCaen, le Centre régional de lutte contre le cancer François Baclesse, le CHU de Caen et l’Université de Caen Basse-Normandie.



Tableau 1. Liste des centres d’hadronthérapie par ions carbone

Pays Ville Activité Caractéristiques techniques Éta t d’avancement

Centres historiques fermés

USA Berkeley • Centre pionner ouvert en 1954 et fermé en 1993 Plusieurs faisceaux

• Non déterminé • Fermeture du centre de recherche en 1993.

Allemagne

Darmstadt (GSI)

• Centre situé dans le centre de recherche en physique nucléaire • 600 patients traités par carbone.

• 1 salle • 1 faisceau fixe, 430 MeV

• Ouvert en 1997 et fermé en février 2008, remplacé par celui de Heidelberg

Centres en activité

Japon Chiba (NIRS)

• Premier centre dédié à l’hadronthérapie clinique. • > 5000 patients traités par carbone

• 3 salles de traitement, 400 MeV • Carbone et proton • Faisceau fixe à incidences multiples

• Centre ouvert en 1994

Japon Hyogo • Centre de soins • 300 patients traités par ions carbone

• 5 salles de soins, 320MeV • Carbone, hélium et proton • 3 faisceaux fixes à incidences multiples pour le carbone et 2 gantries protons

• Centre ouvert en 2001

Allemagne

Heidelberg (HIT)

• Centre de soins et de recherche • 50 patients traités

• 3 salles de soins, 430MeV • Carbone et proton • 2 faisceaux fixes horizontaux et 1 gantry carbone

• Centre ouvert en novembre 2009

Centres en construction

Italie Pavie (CNAO)

• Centre de soins et de recherche

• 3 salles de soins, 400MeV • Carbone et proton • 4 faisceaux fixes à incidences multiples

• Centre en fin de construction • Ouverture prévue en fin 2010

Allemagne

Marburg • Centre de soins • Carbone et proton

• 4 salles de soins, 400MeV • Faisceau fixe à incidences multiples

• Centre en construction Ouverture prévue en fin 2011

Allemagne

Kiel • Centre de soins • 4 salles de soins, 400MeV • Carbone et proton • Faisceau fixe à incidences multiples

• Centre en construction • Ouverture prévue 2012

Japon Gunma • Centre de soins et de recherche

• 3 salles de soins, 400 MeV • Carbone • Faisceau fixe à incidences multiples


Chine Shanghai • Centre de soins • 3 salles de soins, • Carbone et proton • Faisceau fixe à incidences multiples


Centres en projet

Autriche Wiener Neustadt (MedAustron)

Centre de soins et de recherche

• 3 salles de soins, une de recherche, 400MeV • Carbone et proton • Faisceau fixe à incidences multiples

• Centre en projet • Construction non encore débutée • Ouverture prévue 2014

France Lyon (ETOILE)

• Centre de soins et de recherche

• 3 salles de soins, une de recherche, 400MeV • Carbone et proton • 2 gantries (incidence variable)

• Centre en projet • Construction non encore débutée, • Ouverture prévue 2014

France Caen (ARCHADE)

• Centre de recherche • Non déterminé • Centre en projet

USA Detroit • Non déterminé • Non déterminé • Centre en projet Australie

Clayton • Non déterminé • Non déterminé • Centre en projet



II. INTERET DE LA TECHNOLOGIE SELON LES AGENCES D’E VALUATION A ce jour, la plupart des rapports émis par les agences d’évaluation ont eu pour objet l’hadronthérapie par protons (protonthérapie), qui connaît actuellement un développement important au niveau mondial.

Seuls 3 rapports récents, concernant l’hadronthérapie tous types de faisceaux (protons et ions carbone) ont été identifiés (19-21). Il s’agit d’un document de veille technologique émis par le National Horizon Scanning Centre, NHSC (Angleterre), en 2006, d’un rapport d’évaluation technologique émis par le Centre fédéral d’expertise des soins de santé, KCE (Belgique), en 2007 et d’un document de veille documentaire émis par l’Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ (USA), en 2009.

La technologie d’hadronthérapie par ions carbone y est qualifiée de technologie prometteuse en raison de ses meilleures propriétés balistiques et biologiques par rapport aux techniques de radiothérapie conventionnelles.

Cependant, selon ces rapports, il n’existe pas actuellement assez de données disponibles, en particulier d’études comparatives, pour juger de l’efficacité-sécurité.

Enfin, les coûts d’investissement et les coûts de fonctionnement élevés sont identifiés comme un des freins majeurs à son développement. Une analyse médico-économique a été réalisée par l’agence belge et a contribué à l’émission d’un avis négatif quant à la construction d’un centre en Belgique au regard de la faible population cible identifiée (50 patients/an) en recommandant l’orientation des patients belges dans les centres bientôt disponibles dans le cadre d’une coordination de soins européens.



CHAMP DE L ’EVALUATION , METHODE

I. PATHOLOGIES CONCERNEES L’hadronthérapie par ions carbones est a priori destinée au traitement des tumeurs inopérables ou incomplètement résecables et radiorésistantes entourées de tissus sains radiosensibles. A ce jour, les principales indications qui ont été identifiées dans la littérature sont les suivantes :

– Carcinomes adénoïdes cystiques ;

– Tumeurs des sinus de la face et des glandes salivaires ;

– Mélanome muqueux ;

– Chordomes et chondrosarcomes de la base du crâne ;

– Sarcomes du squelette axial et des tissus mous, non résecables ou en résection incomplète ;

– Récidives locales non résecables des cancers du rectum ;

– Hépatocarcinomes de grande taille (diamètre supérieur à 4-5cm) ;

– Mélanomes choroïdes et tumeurs oculaires ;

– Tumeurs de la prostate ;

– Tumeurs du col de l’utérus ;

– Tumeurs pulmonaires non à petites cellules de stade I.

L’ensemble des pathologies concernées forme un groupe hétérogène pour lequel il existe une grande variété d’approches thérapeutiques allant de la chirurgie à la radiothérapie de très haute technicité, avec ou sans association de plusieurs autres traitements. Les stratégies thérapeutiques9 actuelles n’ont pas encore toutes fait l’objet de recommandations de bonnes pratiques.

II. METHODE Une première analyse a été réalisée sur la base des résumés conduisant à la sélection de 41 publications. Une deuxième sélection a été réalisée sur la base des critères d’exclusions et d’inclusions décrits ci après.

Les critères d’inclusion ont été les suivants :

– Rapports d’évaluation, bulletins de veille technologique, revues systématiques descriptives, études comparatives et non comparatives, communications scientifiques ;

– Rapportant les résultats d’efficacité ou de sécurité les plus récents ; sur les effectifs les plus importants ; sur les durées de suivi les plus importantes.

Les critères d’exclusion ont été les suivants :

– Publications portant sur les mécanismes biologiques,

– Publications incluses dans les méta-analyses ou revues systématiques ; avec résultats préliminaires d’une étude publiée intégralement par la suite ou ayant donné lieu à plusieurs publications ; duplications ;

– Etudes de faibles effectifs <15.

9 La place de la technologie d’hadronthérapie par ions carbone dans les stratégies thérapeutiques est hors champ de l’évaluation. Le rapport d’étape n’a pas eu pour objectif de définir les stratégies de prise en charge des pathologies. Elles ne peuvent être que parcellaires et rapportées à titre d’informations complémentaires.



Les critères d’évaluation ont été les suivants :

– Efficacité : taux de contrôle local, taux de récidive, survie (globale, spécifique, actuarielle, sans rechute) ;

– Sécurité : toxicité10 aigüe, toxicité tardive ;

– Critères techniques : dose, fractionnement, fréquence.

II.1 Littérature analysée A l’issue de la sélection, 18 documents, toutes indications confondues, et incluant 3 recommandations, 1 revue systématique descriptive, 1 méta-analyse et 13 autres publications ou communications scientifiques ont été sélectionnés pour l’analyse.

II.1.1 Recommandations françaises en cancérologie Il a été identifié 3 recommandations françaises [2006 -2008] « Standards, Options et Recommandations » (SOR) en cancérologie initiées par la Fédération nationale des Centres de Lutte contre le Cancer (22-24).

II.1.2 Revue systématique descriptive Seule la revue systématique descriptive, la plus récente, publiée par Lodge en 2007 a été sélectionnée (25). Elle a eu pour objectif de réaliser une synthèse des résultats par hadronthérapie incluant les neutrons, les protons et les ions lourds11 (carbone, hélium et autres) avec la méthodologie suivante : recherche systématique auprès de 11 bases de données sur une période sans limite de temps jusqu’en janvier 2007, sélection des études non dupliquées de plus de 20 patients et avec un suivi minimal de 2 ans.

Les auteurs ont proposé une comparaison indirecte entre les différentes techniques de radiothérapie : radiothérapie conventionnelle, hadronthérapie par ions, protonthérapie et radiothérapie stéréotaxique.

II.1.3 Autres publications Quatorze publications, incluant 1 méta-analyse, ont été identifiées concernant 11 indications, pour un ensemble de 22 études rétrospectives et prospectives (16,25-39).

À ce jour, les données sont essentiellement issues des centres d’hadronthérapie japonais NIRS, ainsi que du centre allemand GSI.

Les études de phase I/II décrites par les auteurs sont des études d’escalade de dose, incluant un ou plusieurs protocoles comprenant des séries de patient avec des doses variables puis une ou des séries de patients avec une dose fixe.

Les études de phase II décrites par les auteurs sont des études avec un protocole à dose fixe.

Les informations sont détaillées dans la suite du document.

Les résultats publiés pour une indication peuvent correspondre à la synthèse de plusieurs études de phase I/II et de phase II réalisées par le même centre.

Lorsque les résultats ont été soumis à publications successives, ou à publications avec analyse en sous-groupes ou à des communications scientifiques lors de congrès de spécialité sur l’hadronthérapie, seuls les plus récents ont été sélectionnés.

Les résultats les plus récents des centres japonais présentés au congrès, Joint symposium on carbon ion radiotherapy, de mars 2009 ont été préférentiellement sélectionnés car le nombre de patients et la durée de suivi sont les plus importants.

10 Les effets secondaires peuvent être divers et variés suivant la localisation de l'irradiation ; voir lexique pour détails. 11 Terme utilisé par les auteurs, voir lexique pour détails.



Des résultats issus d’analyse en sous groupe ont été sélectionnés pour avoir des informations complémentaires sur des populations individualisées.

Pour chaque indication, les résultats les plus récents qui ont été rapportés concernaient le contrôle local, la survie globale et les événements indésirables (toxicités aigües et tardives). Ces résultats sont détaillés dans la suite de ce document et dans le document rapportant les annexes.

II.2 Limites de l’analyse Pour l’ensemble des indications, l’analyse est rendue difficile pour les raisons suivantes :

– Faible niveau de preuve de la littérature (études non randomisées, non comparatives, rétrospectives, comparaisons historiques de sous groupes)

– Communications scientifiques,

– Etude de faisabilité technique, ou d’escalade de dose (phase I et phase I/II)

– Hétérogénéité des patients inclus dans les études :

� Différents critères d’inclusions � Différents stades et formes de la maladie (non indiqués ou non distingués) � Niveaux de précision différents selon les pathologies

– Hétérogénéité des protocoles de traitement (dose, fractions)

– Hétérogénéité des traitements concomitants (variables ou non précisés)

– Hétérogénéité des critères de jugements (variables ou non définis ou non déterminés)



RESULTATS

I. RECOMMANDATIONS ET REVUE SYSTEMATIQUE DESCRIPTIV E

I.1.1 Recommandations françaises en cancérologie Les 3 recommandations françaises [2006 -2008] concernaient la prise en charge et l’irradiation des patients adultes atteints de sarcome des tissus mous, de sarcome utérin ou de tumeur stromale gastro-intestinale, ainsi que la prise en charge thérapeutique des patients atteints d'une tumeur maligne des glandes salivaires (lymphomes, sarcomes et mélanomes exclus).

Parmi les techniques de radiothérapie à très haute technicité, l’hadronthérapie, par protons, par ions carbone et par neutrons a été incluse parmi les options thérapeutiques ou palliatives dans quelques indications.

Le critère d’orientation vers la radiothérapie qui est majoritairement rapporté est la possibilité et/ou la qualité de l’exérèse chirurgicale (complète ou non) ; il n’a pas été identifié de critères basés sur la radiorésistance dans les recommandations.

Les recommandations sont détaillées pour chaque indication dans la suite de ce document pour préciser les stratégies thérapeutiques actuellement préconisées et éventuellement leurs résultats.

I.1.2 Revue descriptive systématique La revue systématique descriptive publiée par Lodge et al. en 2007 (25) a porté sur les indications suivantes : les tumeurs de la tête et du cou (carcinomes adénoïdes cystiques; chordomes, chondrosarcomes de la base du crâne); les tumeurs oculaires, les tumeurs urogénitales et gastro-intestinales; les tumeurs pulmonaires non à petites cellules.

– Dans les carcinomes adénoïdes cystiques, les auteurs ont estimé que les résultats obtenus par hadronthérapie par ions lourds12 étaient supérieurs à ceux obtenus par radiothérapie conventionnelle.

– Dans les autres indications de la tête et du cou, les tumeurs oculaires, du système nerveux central incluant les chordomes de la base du crâne, les auteurs ont estimé que les résultats obtenus par l’hadronthérapie par ions lourds étaient similaires à ceux obtenus par protonthérapie.

– Dans l’indication des tumeurs pulmonaires non à petites cellules, les auteurs ont estimé que les résultats obtenus par l’hadronthérapie par ions lourds étaient similaires à ceux obtenus par radiothérapie stéréotaxique.

– Dans les tumeurs de la prostate, tumeurs pelviennes, sarcomes et les tumeurs gastro-intestinales, les auteurs ont estimé que les résultats obtenus ne permettaient pas de conclure définitivement sur la technologie par ions lourds.

Cependant, selon les auteurs, toutes indications confondues, les données contrôlées comparatives disponibles en 2007 étaient insuffisantes pour une conclusion définitive sur l’efficacité de l’hadronthérapie par protons et ions lourds. La protonthérapie semblait devenir une option dans la traitement de certaines tumeurs oculaires et de la base du crâne. Les auteurs ont estimé que l’hadronthérapie par ions lourds relevait encore de la recherche clinique.

Les résultats et les conclusions de cette revue concernant l’hadronthérapie par ions carbone ainsi que ceux obtenus avec les autres techniques de radiothérapies sont détaillés pour chaque indication dans la suite du document.

12 Terme utilisé par les auteurs, voir lexique pour détail



II. CARCINOMES ADENOIDES CYSTIQUES (TETE ET COU)

Stratégie thérapeutique

Selon les recommandations françaises de 2006, pour les carcinomes adénoïdes kystiques de la tête, du cou et des voies aéro-digestives supérieures, les traitements actuels sont la chirurgie et la radiothérapie complémentaire. Pour les lésions inopérables, la radiothérapie de très haute technicité, fait partie des techniques de référence : avec la protonthérapie et la neutronthérapie, disponible en France jusqu’en 2007(22,40,41).

Une étude rétrospective publiée en 2006 (n=23) a rapporté un taux de survie globale à de 77% 5 ans associée à un traitement par protonthérapie (42).

Dans le cas d’association de radiothérapie par photons et de chimiothérapie dans les carcinomes adénoïdes cystiques inopérables ou en résection macroscopiquement incomplète, il a été rapporté des taux de contrôle local et locorégional de 56% à 5 ans et un taux de mortalité de 42,5% à 5 ans (2 études) (43,44).

Revue systématique descriptive

ll n'a pas été rapporté dans la revue descriptive de Lodge 2007 de synthèse entre les 2 études sélectionnées incluant celle de Schulz-Ertner 2005 (n=29) par les auteurs concernant les tumeurs de la face et du cou en raison de la grande hétérogénéité des tumeurs et de leurs localisations.

Les résultats obtenus par hadronthérapie par ions lourds ont été qualifiés de supérieurs à ceux obtenus par radiothérapie conventionnelle dans l’indication des carcinomes adénoïdes cystiques.

La synthèse des principaux résultats par hadronthér apie par ions carbone est présentée dans le tableau ci dessous .

Tableau 2. synthèse: carcinomes adénoïdes cystiques

Auteur année

Étude Effectif

Dose Fraction

Modalités thérapeutiques

Contrôle local

Survie globale

Toxicités tardives

Mizoe et al., 2009 (26)

Phase II 107 64 GyE (16 f- 4 s) 52,8 GyE (18f-6s)

non précisé 74% (5 ans) 68% (5 ans) non individualisé* 0% grade 3-4

Schulz-Ertner et al., 2005 (27)

Phase I /II 29 18 GyE (3 f- 6 GyE)

C-ion§ surimpression** + ph-RT†

77,5 % (4 ans)

75,8% (4 ans) 53% (4 ans) sans récidive

0% grade 3-4

Avec § C-ion : radiothérapie par ions carbone ; † ph-RT : radiothérapie par photons, * protocole 9602, population (n=330, tumeurs de la tête et du cou) ne rapportant pas les résultats individualisés par indication avec aucune toxicité tardive de grade> 3 ; **surimpression, boost

Conclusions

Dans les carcinomes adénoïdes cystiques de la tête et du cou, 2 études avec des modalités thérapeutiques imparfaitement précisées ont rapporté des taux de contrôle local de plus de 70% à 4 ans et une survie globale de 75,8% à 4 ans et de 68% à 5 ans sans individualiser de toxicité tardive de grade > 3.

Ces résultats mis en regard avec les données de la littérature et des recommandations vont dans le même sens que ceux fournis par la revue descriptive de Lodge 2007. Toutefois, ces données n’étant pas comparatives, aucune conclusion définitive n’est possible.



III. TUMEURS DES GLANDES SALIVAIRES, DU SINUS ET DE CAVITE NASALE Stratégie thérapeutique

Selon les recommandations françaises de 2008, pour les tumeurs des glandes salivaires inopérables toute histologie confondue, en résections R213 ou en récidives locales, et en absence de traitement curatif, seul un traitement palliatif par chirurgie partielle et/ou radiothérapie voire chimio-radiothérapie (sans protocole standard) est possible. La radiothérapie de très haute technicité dont l’hadronthérapie (ions carbone ou neutrons) est envisagée selon les recommandations comme une des options palliatives en absence de résection complète, tout comme la radiothérapie conformationnelle de haute énergie et la RCMI (24,43,45).

– Il a été rapporté après irradiation par photons de tumeurs des glandes salivaires inopérables un taux de contrôle locorégional à 5 ans de 55% et un taux de survie spécifique de 45% à 5 ans (46). Après résection chirurgicale incomplète, les taux de contrôle locorégional et de survie spécifique observés à 5 ans ont été respectivement de 40% et 56% (46).

– Dans le cas de carcinomes des glandes salivaires traités par photons, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans compris entre 50% et 70% (2 études, n=95) et un taux de survie globale à 5 ans de 70% (1 étude, n=45) (47,48).

– Dans le cas de tumeurs des sinus traitées par radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité, 2 études (n=120) ont rapporté des taux de contrôle local à 5 ans compris entre 58% et 70,7% et des taux de survie globale à 5 ans compris entre 58,5% et 65%(49,50).


ll n'a pas été rapporté de résultat individualisé dans la revue systématique descriptive de Lodge 2007. Les résultats obtenus par l’hadronthérapie par ions lourds ont été qualifiés par les auteurs de similaires à ceux obtenus par protonthérapie dans les indications de la tête et du cou, toutes localisations confondues.


Tableau 3. synthèse: tumeurs des sinus et de la face, carcinomes des glandes salivaires

Auteur année

Étude Effectif Dose Fraction


Contrôle local

Survie globale

Toxicités tardives

Mizoe et al., 2009 (26) Glandes salivaires

Phase II 31 64,0 GyE (16f-4s) 57, 6 GyE (16f-4s)

non précisé 80,4% (5 ans)

64,1% (5 ans)

non individualisé* 0% grade 3-4

Mizoe et al., 2009 (26) Sinus


non précisé 63%-75,7% (5 ans)

25,8%-44,8% (5 ans)

non individualisé* 0% grade 3-4

Avec * protocole 9602, population (n=330, tumeurs de la tête et du cou) ne rapportant pas les résultats individualisés par indication ; aucune toxicité tardive de grade> 3, d’après Mizoe 2009 ;

13 La définition du type d’exérèse (résection) résulte de la confrontation entre les comptes rendus chirurgical et anatomopathologique avec : R0 : in sano (berges saines et marge saine) ; R1 : résidu microscopique prouvé ou probable, correspond à une exérèse marginale ; R2 : résidu macroscopique.



Conclusions

Dans les tumeurs des glandes salivaires sans précision sur leur degré d’évolutivité et de leur histologie, l’étude pour les ions carbone avec des modalités thérapeutiques imparfaitement précisées fournit de meilleurs résultats que ceux concernant l’irradiation par photons rapportés par la littérature, en cohérence avec les recommandations françaises.

Dans les tumeurs des sinus et de cavité nasale, l’étude pour les ions carbone avec des modalités thérapeutiques imparfaitement précisées fournit des résultats similaires pour le contrôle local et inférieur pour la survie globale que ceux concernant la radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité rapportés par la littérature.

Toutefois, ces données n’étant pas comparatives, aucune conclusion définitive n’est possible.



IV. MELANOMES MUQUEUX DE LA TETE ET DU COU Stratégie thérapeutique

Les traitements actuellement proposés pour les mélanomes muqueux de la tête et du cou sont la chirurgie si elle est possible et acceptable sur le plan fonctionnel et esthétique et la radiothérapie complémentaire, en particulier, en cas d’exérèse incomplète (11,51). Dans ces situations, l’irradiation complémentaire améliore le contrôle loco-régional dans la majorité des séries publiées, mais son influence sur la survie globale et sans récidive est incertaine.

Dans le cas d’une association radiothérapie et chimiothérapie dans les mélanomes muqueux, il a été rapporté un taux de contrôle local de 60,7% à 5 ans avec un taux de survie sans progression et de survie globale à 5 ans de respectivement 10,7% et 17.9% (52).

Dans le cas de radiothérapie seule après résection chirurgicale, il a été rapporté des taux de contrôle local compris entre 17% et 54% à 5 ans et des taux de survie globale compris entre 17% et 31% à 5 ans pour des petites séries de patients (n=24 à 42) traités par des doses comprises entre 14-70 GyE et 50-70 GyE hypofractionnées par semaine (11),. Dans le cas, de radiothérapie par photons seule, les taux de contrôle local à 5 ans sont compris entre 61% et 75% et les taux de survie globale à 5 ans sont compris entre 18% et 25% pour des petites séries de patients (n=21 à n=28) traités par des doses comprises entre 50- 55 GyE et 50-70 GyE (11).


Il n'a pas été rapporté de résultat individualisé dans la revue systématique descriptive de Lodge, 2007. Les résultats obtenus par l’hadronthérapie par ions lourds ont été qualifiés par les auteurs de similaires à ceux obtenus par protonthérapie dans les indications de la tête et du cou, toutes localisations confondues.


Tableau 4. synthèse : mélanomes muqueux

Auteur année

Étude Effectif

Dose Fraction


Contrôle local

Survie globale Toxicités

Mizoe et al., 2009 (26)


non précisé 74% (5 ans)

36% (5 ans) non individualisé* 0% tardives de grade 3-4

Mizoe et al., 2009 (26)

75 57.6GyE (16f-4s)

C-ion§ adjuvant +/- chimiothérapie

85% (5 ans)

58% (5 ans) Selon volume tumoral† 68% (5 ans) si <60cc 24% (5 ans) si >60cc

Toxicités aigues grade 3 1,3% cutanée 13% muqueuse Toxicités tardives 0% grade 3

Yanagi et al., 2009 (28)

72 C-ion 1ère intention autres non précisés

84,1% (5 ans)

27% (5 ans) 39,6% (5 ans) spécifique Selon volume tumoral 62,4%(5 ans) si <100ml 5% (5 ans) si >100ml

0% toxicité tardive >3

Avec § C-ion : radiothérapie par ions carbone ; * protocole 9602, population (n=330, tumeurs de la tête et du cou) ne rapportant pas les résultats individualisés par indication ; aucune toxicité tardive de grade> 3, d’après Mizoe 2009 ; † volume tumoral exprimé selon les publications



Conclusions

L’hétérogénéité des études, avec des modalités thérapeutiques imparfaitement précisées, la taille variable de lésions ne permet pas de dégager une tendance.

Les données n’étant pas comparatives, aucune conclusion définitive n’est possible.



V. CHORDOMES ET CHONDROSARCOMES DE LA BASE DU CRANE Stratégie thérapeutique

Les traitements actuels des chordomes de la base du crâne sont essentiellement la protonthérapie après chirurgie partielle de réduction tumorale et la radiothérapie en conditions stéréotaxiques.

Des taux de contrôle local à 5 ans compris entre 50% et 70% ont été rapportés pour des traitements par protonthérapie (53-56).

Des taux de contrôle local compris entre 63% et 76% à 5 ans selon le volume tumoral ont été rapportés pour un traitement de radiothérapie en conditions stéréotaxiques après résection chirurgicale maximale (57,58)).

Dans le traitement des chordomes de la base du crâne par protons ou par association radiothérapie par photons et protons, il a été rapporté des taux de contrôle local compris entre 50% et 70% à 5 ans et de 50% à 10 ans (53,55,59-62).


Dans la revue de Lodge 2007, les résultats associés aux traitements de chordomes de la base du crâne sont les suivantes :

– Dans le cas d’un traitement par ions carbone, il a été rapporté des taux de contrôle local à 2 ans de 81% et un taux de survie globale à 5 ans de 91% (1 étude, n=54; résultats intermédiaires de 2004 de Schulz-Ertner et al. (32))

– Dans le cas d’un traitement par photons (radiothérapie conventionnelle post chirurgicale), il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 25% (3 études, n=61) et des taux de survie globale à 5 ans de 44% (4 études, n=100) ;

– Dans le cas d’un traitement par radiothérapie stéréotaxique, il a été rapporté un taux de contrôle local à 5 ans de 50% (1 étude, n=37) et un taux de survie globale à 5 ans de 82% (1 étude, n=37)

– Dans le cas d’un traitement par protonthérapie, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 63% (2 études, n=202) et des taux de survie globale à 5 ans de 81% (2 études, n=133)

Dans la revue de Lodge et al. 2007 (25), les résultats associés aux traitements des chondrosarcomes de la base du crâne sont les suivants :

– Dans le cas d’un traitement par ions carbone, il a été rapporté des taux de contrôle local à 4 ans de 89% et un taux de survie globale à 5 ans de 98% (1 étude, n=54; résultats intermédiaires de 2007 de Schulz-Ertner (32))

– Dans le cas d’un traitement par photons (stéréotaxique et conventionnelle), il a été rapporté sur de petits effectifs des taux de contrôle local à 5 ans de 90 à 100% (2 études, n=8 et 14) et des taux de survie globale à 5 ans de 100% (1 étude, n=8)

– Dans le cas d’un traitement par protonthérapie, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 95% (2 études, n=190) et des taux de survie globale à 5 ans de 100% (2 études, n=25)

Les résultats obtenus par l’hadronthérapie par ions lourds ont été qualifiés par les auteurs de similaires à ceux obtenus par protonthérapie dans les indications du système nerveux central incluant les chordomes de la base du crâne.




Tableau 5. synthèse : chordomes et chondrosarcomes de la base du crâne

Auteur année



Contrôle local Survie globale Toxicités

Schulz-Ertner et al. 2007 (29) Chordome

phase I/II

96

60 - 70 CGE (20f-3s)

non précisé 80,6% (3 ans) 70% (5 ans) 100% (5 ans) si >60CGE 63% (5 ans) si <60CGE

91,8% (3 ans) 88,5% (5 ans)

Toxicités tardives 7,2% grade 1-2 5,2% grade 3

85,7% (7 ans) C-ion 76,4% (7 ans) autres groupes

-

Takahashi et al .2009 (31) Chordome

phase II

32 57,6 CGE 60, 8 CGE

3 groupes :: C-ion§ ou p/ph-RT‡ ou aucune RT

Schulz-Ertner et al. 2007 (32) Chondrosarcome

phase I/II 54 60 CGE (7f)

non précisé 98,2% (5 ans) 98,2% (5 ans) Toxicités aigues grade > 3 1,8% mucosite Toxicités tardives 9% grade 2 1,8% grade 3

phase I/II 17 Combs et al ., 2009

(30) Chordome Chondrosarcomes

(<21 ans)

60 GyE [60-66,6] (20f-7f/s)

non précisé 1 récidive (60 mois) non déterminé Toxicités tardives 0%

Avec § C-ion : radiothérapie par ions carbone ; ‡ p-RT : radiothérapie par protons ; † ph-RT : radiothérapie par photons



Conclusions

Pour les chordomes et les chondrosarcomes de la base du crâne, les études réalisées avec des modalités thérapeutiques imparfaitement précisées ont rapporté des taux de contrôle local allant de 63% à 100% à 5 ans. La synthèse concernant la survie globale n’est pas possible en raison des échéances différentes. Des toxicités tardives de grade 2 et 3 sont rapportées.

Ces résultats pour le contrôle local mis en regard avec les données de la littérature et des recommandations vont dans le même sens que la revue descriptive de Lodge 2007. L’hadronthérapie par ions carbone serait potentiellement équivalente à d’autres techniques de radiothérapie de très haute technicité.

Toutefois, les données n’étant pas comparatives, aucune conclusion définitive n’est possible.



VI. SARCOMES DES TISSUS MOUS ET DU SQUELETTE AXIAL Stratégie thérapeutique

Selon les recommandations françaises de 2006, le traitement de référence des sarcomes des tissus mous opérables d’emblée est l’association d’une exérèse chirurgicale élargie et d’une radiothérapie complémentaire (22,23).

Selon les dernières recommandations françaises de 2006, l’indication de radiothérapie exclusive a été réservée en pratique clinique, aux patients avec une tumeur inopérable ou refusant tout autre traitement. De même, il a été indiqué que certains de ces patients pourraient être de bons candidats à la neutronthérapie ou aux traitements par hadronthérapie incluant la protonthérapie et les ions carbone.

La protonthérapie a été associée aux traitements de plusieurs séries de patients présentant des ostéosarcomes et chondrosarcomes du squelette axial inopérables ou en résection macroscopiquement incomplète ou des chondromes cervicaux et des sarcomes des tissus mous.

Selon les localisations, et les associations, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans compris entre 45% et 71% et des taux de survie globale à 5 ans compris entre 35% et 82% (53,63-67).


Il n'a pas été rapporté de résultat individualisé dans la revue systématique descriptive de Lodge, 2007. Les résultats obtenus ne permettaient pas aux auteurs de porter des conclusions définitives sur l’efficacité et la sécurité de l’hadronthérapie par ions lourds dans les sarcomes.

La synthèse des principaux résultats par hadronthér apie par ions carbone est présentée dans le tableau ci dessous.



Tableau 6. Synthèse : sarcomes du squelette axial, sarcomes des tissus mous, non résécables ou en résection incomplète

Auteur année




Kamada et al., 2009 (33)

phase I/II phase II

57 52.8-73.6 GyE (16f-4s) non précisé 73% (3 ans) 63% (5 ans) 84% (5 ans) dose > 64GyE

46% (3 ans) 37% (5 ans)

Toxicités aigues grade > 3-10,5% cutanées 12% neuropathies Toxicités tardives 0%

Kamada et al., 2009 (33)

phase I/II phase II

331 70,4-73,4-67,2-64,0 GyE

non précisé 88% (2 ans) 79% (5 ans)

79% (2 ans) 57% (5 ans)

Toxicités aigues grade > 3- 0,9% cutanées Toxicités tardives 1,8% grade 3 0,3% grade 4

Population globale (n=388) 76% (5 ans) 54% (5 ans) Ostéosarcomes (n=65) 62% (5 ans) 28% (5 ans) Chondrosarcomes (n=63) 65% (5 ans) 59% (5 ans) Chordomes (n=126) 89% (5 ans) 85% (5 ans) Kamada et al., 2009 (33)

phase I/II phase II

57 52.8-73.6 GyE (16f-4s)

non précisé 73% (3 ans) 63% (5 ans) 84% (5 ans) si > 64GyE

46% (3 ans) 37% (5 ans)

Toxicités aigues grade > 3- 10% cutanées



Conclusions

Dans les sarcomes des tissus mous et du squelette axial, 3 études avec des modalités thérapeutiques non précisées ont rapporté des taux de contrôle local allant de 62% à 84% à 5 ans et une survie globale à 5 ans allant de 28% à 85% selon la nature de la tumeur. Des toxicités tardives de grade 2 et 3 sont rapportées.

Ces résultats sont aussi hétérogènes que ceux rapportés par la littérature pour la protonthérapie dans ces indications.

En absence de données comparatives, aucune conclusion définitive n’est possible.

Addendum

A l’issue de la rédaction de ce rapport, des données complémentaires ont été identifiées.

Il s’agit d’une série de 24 patients atteints de sarcomes rétropéritonéaux non résécables et d’une série de 38 patients atteints de chordomes sacrés. Ces données ne vont pas à l’encontre des données précédemment cités dans la partie ci dessus.

La synthèse des données est présentée dans le tableau dans le tableau ci dessous.

Tableau 7. synthèse des résultats complémentaires (disponibles au 27/01/10)

Auteur année

Type d’étude

Effectif Energie Dose

Fraction

Contrôle local

Survie globale

Complications

Sarcomes rétropéritonéaux non résecables

Serizawa et al.,

2009

(68)

prospective

phase I/II

phase II

24 52,8- 73,6 GyE

(16f-4s)

77% à 2 ans

69% à 5 ans

75% à 2 ans

50% à 5 ans

0% toxicité tardive >2

Chordomes sacrés

Imai et al.,

2009

(69)

prospective

phase I/II

phase II

38 52,8- 73,6 GyE

(16f-4s)

89% à 5 ans 86% à 5 ans 7,8% (3/38) toxicités cutanées aigües >3

5% (2/38) toxicités cutanées tardives =3

5% (2/38) toxicités cutanées tardives =4 (�avec greffe de peau)



VII. RECIDIVE LOCALE NON RESECABLE DE TUMEURS DU RE CTUM


Pour les récidives locales des cancers du rectum, il n’existe actuellement pas de traitement standardisé (70-77).

Le traitement chirurgical est actuellement le traitement de référence de 1ère intention pour la prise en charge dans la récidive de cancer rectal. Dans la majorité des cas sont associées une radiothérapie et une chimiothérapie, incluant des thérapies ciblées pour limiter l’évolution métastatique en particulier dans les procédures palliatives et selon des modalités qui sont définies en fonction des antécédents d’irradiation. Les taux de survie globale à 2 ans rapportés dans la littérature pour ces associations sont inférieurs ou égaux à 45% (35,78-83).


Il n'a pas été rapporté de résultats individualisés dans la revue systématique descriptive de Lodge, 2007. Dans les tumeurs gastro-intestinales toutes indications et localisations confondues, les auteurs ont estimé que les résultats obtenus ne permettaient de conclure définitivement sur la technologie.

La synthèse des principaux résultats obtenus par ha dronthérapie par ions carbone est présentée dans le tableau ci dessous.

Tableau 8. synthèse : récidives non résecables des cancers du rectum

Auteur année

Étude Effectif

Dose Fraction

Modalités thérapeutiq

ues


Yamada et al., 2009 (35)

phase I/II 100 67.2- 73.6 GyE (16 f-4 s)

non précisé

à 3 ans 89% à 70,4 GyE 92% à 73,6 GyE à 5 ans 35% à 67,2 GyE 89% à 70,4 GyE 93% à 73,6 GyE

à 3 ans 36% à 67,2

GyE 55% à 70,4

GyE 67% à 73,6 GyE

Toxicités aigues grade > 3 0% Toxicités tardives 0%

Conclusions

Les résultats observés montrent une augmentation du contrôle local et de la survie à 3 ans en fonction de la dose sans augmentation de la déclaration de toxicité. Il n’existe pas de comparaison avec les autres modalités thérapeutiques.

Toutefois, en absence de données complémentaires, en particulier de données comparatives, l’intérêt de la technologie n’est pas défini.



VIII. HÉPATOCARCINOMES DE GRANDE TAILLE (DIAMÈTRE > 4-5CM)


Les hépatocarcinomes constituent un groupe extrêmement hétérogène avec de nombreux paramètres influençant la prise en charge thérapeutique (état fonctionnel hépatique, cirrhose, nombre et taille des lésions, métastases, comorbidités).

Compte tenu de l’hétérogénéité de la présentation de la pathologie, les approches sont multiples et très spécialisées incluant la chirurgie, les techniques de destruction ciblée par hyperthermie, radiofréquence et ultrasons focalisés de haute intensité, la greffe hépatique ainsi que la radiothérapie pour des tumeurs uniques ou peu nombreuses chez des patients inopérables(84-89). La radiothérapie est limitée par l’extrême radiosensibilité hépatique et par le volume des lésions (diamètre inférieur à 4 cm), au delà duquel le volume de tissu sain irradié est considéré comme trop important (84,90). Lorsque le volume tumoral et /ou l’hépatopathie deviennent trop importants, la protonthérapie est proposée pour les patients non métastatiques ayant le moins de comorbidités (91-93).


Dans la revue systématique de Lodge, 2007 (25), les résultats associés aux traitements des tumeurs du foie sont les suivants :

– Dans le traitement par ions carbone, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 81% et un taux de survie globale de 50% à 2 ans et de 25% à 5 ans (1 étude, n=24; résultats intermédiaires 2004 de Kato et al. (94))

– Dans le traitement par radiothérapie stéréotaxique, il a été rapporté des taux de contrôle local de 80% à 5 ans (1 étude, n=20) et des taux de survie globale de 43% à 2 ans (1 étude, n=20).

– Dans le traitement par protonthérapie, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 87% (3 études, n=85) et des taux de survie globale de 61% à 2 ans (3 études, n=85), des taux de survie globale de 33% à 5 ans (2 études, n=21, avec un taux de toxicité tardives de grade > 3 de 4% (3 études, n=660).

Les résultats obtenus ne permettaient pas aux auteurs de porter des conclusions définitives sur l’efficacité et la sécurité de la technologie par ions lourds dans les tumeurs gastro-intestinales, tout site confondu (foie, pancréas, œsophage).



La synthèse des principaux résultats obtenus par ha dronthérapie par ions carbone est présentée dans le tableau ci dessous .

Tableau 9. synthèse : hépatocarcinomes uniques de grande taille

Auteur année

Étude Effectif

Dose Fraction

Modalités thérapeutiqu

es

Contrôle local

Survie globale Toxicités tardives

phase I/II 110 49,5 à 79,5 Gy E (12, 8 puis 4f)

non précisé Kato et al., 2009 (34) lésion 3,1 - 5,0

cm

89-97% (3 ans) 81-89% (5 ans)

non déterminé non déterminé

Kato et al., 2009 (34)

phase II 47 52.8 GyE (4 f) non précisé 96% (3 ans) non déterminé non déterminé

Kato et al., 2009 (34)

phase II 69 52.8 GyE (4 f) non précisé 94% (3 ans) lésion 3-5cm, score Child-Pugh grade A 81% (3 ans) 75% (5 ans)

Toxicités tardives 0% grade 3-4

Conclusions

Dans les hépatocarcinomes de grande taille, 3 études avec des modalités thérapeutiques imparfaitement précisées ont rapporté des taux de contrôle local allant de 89 à 97% à 3 ans et de 80 à 89% à 5 ans pour une étude. Les données de survie globale sont très partielles, de même que les données de toxicité tardive.

Toutefois, en absence de données complémentaires, en particulier de données comparatives, l’intérêt de la technologie n’est pas défini.



IX. MELANOMES CHOROÏDES ET TUMEURS OCULAIRES


Pour les mélanomes choroïdes et les tumeurs oculaires, il n’existe actuellement pas de traitement standardisé. La protonthérapie est une des options thérapeutiques proposées. Les documents étudiés n’ont pas permis de préciser plus les options thérapeutiques habituelles14.


Dans la revue systématique de Lodge, 2007, les résultats associés aux traitements des tumeurs oculaires sont les suivants :

– Quatre études (n=1055) ont été analysées pour le traitement des mélanomes choroïdes et tumeurs oculaires par ions tous types d’ions confondus. Parmi elles figurent pour les ions carbone les résultats des 2 études citées ci dessous (16,36).

La synthèse des résultats de ces 4 études rapporte des taux de contrôle local à 5 ans de 80% (1 étude, n=347), de survie globale de 80% à 5 ans (1 étude, n=347), des taux de sauvetage de l’œil de 84% (4 études, n=1055) et des taux de glaucomes néovasculaires de 36% (4 études, n=406).

– Dans le cas d’un traitement par radiothérapie stéréotaxique, il a été rapporté des taux de contrôle local de 97% à 5 ans (5 études, n=350) et des taux de sauvetage de l’œil de 90% (5 études, n=350) et des taux de glaucomes néovasculaires de 16% (5 études, n=350).

– Dans le cas d’un traitement par protonthérapie, il a été rapporté des taux de contrôle local de 97% à 5 ans (9 études, n=7620) des taux de survie globale de 85% à 5 ans (5 études, n=3840), et des taux de conservation de l’œil de 90% (9 études, n=7620) et des taux de glaucomes néovasculaires de 12% (8 études, n=4972).

Si les taux de conservation de l’œil sont apparus équivalents entre les différentes radiothérapies dont la protonthérapie, les taux de glaucome néovasculaires ont été supérieurs à ceux obtenus par radiothérapie par photon et par protons.


Tableau 10. Synthèse : mélanomes choroïdes tumeurs oculaires

Auteur année

Etude Effectif

Dose Fraction


es

Conservation de l’œil

Survie globale

Toxicités

Hirasawa et al., 2007 (36)

phase I/II 55 60,0 Gy E 85 Gy E 77,0 Gy E (5f)

non précisé 92,7% non déterminé 42,6% glaucome néovasculaire

Tsuji et al ., 2007 (16)

phase I/II 59 70-85 Gy E (5f)

non précisé 91,1% 84,8% (3 ans) 40% glaucome néovasculaire

14



Conclusions

Dans les mélanomes choroïdes et les tumeurs oculaires, 2 études avec des modalités thérapeutiques imparfaitement précisées d’administration d’ions carbone ont montré la survenue de glaucomes néovasculaires chez plus de 40% de patients. Ces études étaient incluses dans la revue de Lodge qui a estimé équivalente les différentes radiothérapies mais fait le constat d’un taux plus élevé de glaucomes néovasculaires avec la thérapeutique par ions carbone.

Toutefois, en absence de données comparatives, aucune conclusion définitive n’est possible.



X. TUMEURS DE LA PROSTATE


Dans les tumeurs de la prostate, il existe différentes options thérapeutiques qui peuvent être réalisées seules ou en association, en fonction du stade de la maladie et de la situation du patient. Les documents étudiés n’ont pas permis de préciser plus les options thérapeutiques habituelles.


Dans la revue systématique de Lodge et al. 2007 (25), les résultats associés aux traitements des cancers de la prostate sont les suivants :

– Dans le cas d’un traitement par radiothérapie stéréotaxique, il a été rapporté des taux de contrôle local de 83% à 5 ans (4 études, n=763) et des taux de survie globale de 66% à 5 ans (2 études, n= 125), des taux de toxicité tardive de grade supérieur ou égal à 2 de 29% pour les toxicités gastro-intestinales (2 études, n=125) et de 28% pour les toxicités génito-urinaires (3 études, n=195).

– Dans le cas d’un traitement par protonthérapie, il a été rapporté des taux de contrôle local de 74% à 5 ans (3 études, n=1751), des taux de survie globale de 89% à 5 ans (3 études, n= 1751), des taux de toxicité tardive de grade supérieur ou égal à 2 de 15% pour les toxicités gastro-intestinales (3 études, n=1751) et de 7% pour les toxicités génito-urinaires (3 études, n=1751).

Les résultats obtenus ne permettaient pas aux auteurs de porter des conclusions définitives sur l’efficacité et la sécurité de la technologie par ions dans les tumeurs de la prostate.


Tableau 11. Synthèse : tumeurs de la prostate

Auteur année

Etude Effectif

Dose Fraction


es

Contrôle local

Survie globale

Toxicités tardives *

Lodge et al., 2007 (25)

phase I/II (3 études)

201 66,0 GyE (20 f-5s)

non précisé 100% (5 ans)

89% (5 ans)

6% GI grade >2 § 5% GU grade >2†

Avec*selon la classification score system CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events ; § GI : toxicités gastro-intestinales grade >2 ; † GU : toxicités tardives génito-urinaires ;

Conclusions

Il n’a pas été identifié de données ultérieures à celles de Lodge.

En absence de données complémentaires, en particulier de données comparatives, l’intérêt de la technologie n’est pas défini.



XI. TUMEURS DU COL DE L’UTERUS


Dans les tumeurs du col de l’utérus, il existe différentes options thérapeutiques qui peuvent être réalisées seules ou en association, en fonction du stade de la maladie et de la situation de la patiente. Les documents étudiés n’ont pas permis de préciser plus les options thérapeutiques habituelles.


Dans la revue systématique de Lodge, dans le cas d’un traitement par protonthérapie des tumeurs du col de l’utérus, il a été rapporté des taux de contrôle local à 5 ans de 75% (1 étude, n=25) et des taux de survie globale à 10 ans de 89% (1 étude, n=25), des taux de toxicité tardive de grade supérieur ou égal à 2 de 30% (1 étude, n=25).

Les résultats obtenus ne permettaient pas aux auteurs de porter des conclusions définitives sur l’efficacité et la sécurité de la technologie par ions dans les tumeurs pelviennes, toutes localisations confondues (col de l’utérus, vessie).


Tableau 12. Synthèse : tumeurs du col de l’utérus

Auteur année

Etude Effectif

Dose Fraction

Modalités thérapeutiq

ues

Contrôle local

Survie globale

Toxicités tardives

Lodge et al., 2007 (25)

phase I/II

49 35,2- 48,0 GyE 52,8- 72,0 GyE 44,8 GyE (16f) 72,8 GyE (8f)

non précisé

56% (4 ans) 59,3% (5 ans)

30% (4 ans) 61,5% (5 ans)

6,5% grade >2

Conclusions

Il n’a pas été identifié de données ultérieures à celles de Lodge.

En absence de données complémentaires, en particulier de données comparatives, l’intérêt de la technologie n’est pas défini.



XII. TUMEURS PULMONAIRES NON A PETITE CELLULE


Dans les tumeurs pulmonaires non à petite cellule, il existe différentes options thérapeutiques qui peuvent être réalisées seules ou en association, en fonction du stade de la maladie et de la situation du patient. Les documents étudiés n’ont pas permis de préciser plus les options thérapeutiques habituelles.

Revue systématique

Les résultats de la revue systématique de Lodge ne sont pas rapportés car inclus à dans la métaanalyse de Grutters de 2009 qui a été sélectionnée.


Tableau 13. Synthèse : tumeurs pulmonaires non à petite cellule de stade I

Auteur année

Etude Effectif

Dose Fraction


e

Contrôle local

Survie globale *** Toxicités tardives **

Grütters et al., 2009 (38)

phase I/II phase II (3 études)

méta-analyse

210 72GyE (9f-3s) 53- 60 GyE (4f-1s) 59- 95 GyE (9-18f)

non précisé non déterminé

74% [IC 95% 61-86] (2 ans) 42% [IC 95% 32-52] (5 ans) pas de différence significative avec p-RT† (5 études, n= 180) 61% [IC 95% 47-75] à 2 ans 40% [IC 95% 24-55] à 5 ans pas de différence significative avec SRT (11 études, n=895) 70% [IC 95% 63-77] à 2 ans 42% [IC 95% 34-50] à 5 ans

1,4% pneumonite grade 3-4 0% dyspnée grade 3-4 0% décès lié au traitement

phase I/II 18 Sugane

et al., 2009 (39)

(80 ans)

72GyE (9f-3s) 53- 60 GyE (4f-1s) 59- 95 GyE (9-18f)

non précisé 95,8% (5 ans)

30,7% (5 ans)

0%

Avec : †p-RT protonthérapie ; *SRT radiothérapie stéréotaxique; **selon la classification score system CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events, ***estimation pondérée à l ‘effectif

Dans la méta-analyse de Grütters et al., 2009 (38), les taux de survie globale à 2 ans et à 5 ans de la radiothérapie par ions carbone, respectivement de 74% et 42% ont été statistiquement plus importants (3 études, n=210) que ceux associés à la radiothérapie conventionnelle mais ont été similaires à ceux associés à la protonthérapie (5 études, n= 180) et à la radiothérapie stéréotaxique (11 études, n= 895).

Les taux d’événements secondaires de grade 3-5 (pneumonite de grade 3-4, dyspnée irréversible de grade 3-4, œsophagite de grade 3-4, ou de mort liée au traitement) ont été similaires à ceux associées à la radiothérapie par protons (5 études, n= 180) et



inférieurs à ceux associés à la radiothérapie stéréotaxique et conventionnelle (11 études, n= 895).

Des données complémentaires de l’étude de Grütters (38) sur une population âgée de plus de 80 ans de faible effectif, rapportent un taux de survie globale plus bas.



Conclusions

Les résultats de la méta-analyse de Grütters (38) suggèrent que l’hadronthérapie par ions carbone serait potentiellement équivalente à d’autres techniques de radiothérapie de très haute technicité.



CONCLUSION GENERALE

L’hadronthérapie par ions carbone est une technique de radiothérapie considérée par le plan Cancer 2009-2013 comme de très haute technicité. L’intérêt porté à cette technologie résulte des propriétés associées à ces faisceaux de particules, à savoir :

– La précision balistique, propriété partagée avec protons (protonthérapie),

– L’effet radiobiologique avec un rayonnement à transfert d’énergie linéaire élevé, propriété partagée avec les neutrons (neutronthérapie).

Selon les rapports technologiques les plus récents, la technologie d’hadronthérapie par ions carbone est qualifiée de technologie prometteuse en raison de ses meilleures propriétés balistiques et biologiques par rapport aux autres techniques de radiothérapie.

Selon les recommandations françaises en oncologie (2006-2008), les techniques d’hadronthérapie, par protons, ions carbone et par neutrons ont été incluses parmi les options thérapeutiques ou palliatives concernant la prise en charge des patients adultes atteints de sarcome des tissus mous, ainsi que dans la prise en charge thérapeutique du patient atteint d'une tumeur maligne des glandes salivaires.

Dans la revue systématique descriptive de Lodge 2007 (25), selon les auteurs, toutes indications confondues, les données contrôlées comparatives disponibles en 2007 étaient insuffisantes pour une conclusion définitive sur l’efficacité de l’hadronthérapie, protons et ions lourds. Les auteurs ont estimé que l’hadronthérapie par ions lourds relevait encore de la recherche clinique.

L’analyse de la littérature a été basée sur 14 publications concernant un groupe hétérogène de 11 indications, pour un ensemble de 22 études rétrospectives et prospectives.

L’analyse a été limitée par le peu de données disponibles et la faible qualité méthodologique (études non comparatives, études de phase I et II, petits effectifs, populations et localisations confondues). En outre, il n’existe pas d’études comparatives avec les autres thérapeutiques, en particulier les radiothérapies de haute technicité (protonthérapie, radiothérapie stéréotaxique) et il est nécessaire de mettre en garde sur la mise en regard des résultats non comparatifs.

Avec ces réserves, les résultats suggèrent que :

– L’hadronthérapie par ions carbone serait potentiellement plus performante que la radiothérapie conventionnelle dans les indications suivantes : carcinomes adénoïdes cystiques de la tête et du cou, tumeurs des glandes salivaires en absence de résection complète, chordomes et chondrosarcomes de la base du crâne, tumeurs pulmonaires non à petite cellule.

– L’hadronthérapie par ions carbone serait potentiellement équivalente à d’autres techniques de radiothérapie de très haute technicité pour les indications suivantes : chordomes et chondrosarcomes de la base du crâne et pour les indications de la tête et du cou toutes localisations confondues (revue systématique descriptive de Lodge et al. (25)), tumeurs pulmonaires non à petite cellule (revue systématique de Grütters et al. (38)), sarcomes des tissus mous et du squelette axial (études de Kamada et al. (95)).

– L’intérêt de l’hadronthérapie par ions carbone ne serait pas défini dans les indications suivantes : les rechutes locales non résécables des tumeurs du rectum, hépatocarcinomes de grande taille, les tumeurs de la prostate, les tumeurs du col de l’utérus.



– L’hadronthérapie par ions carbone peut induire des toxicités tardives qui ont été rapportées en particulier dans les indications suivantes : chordomes et chondrosarcomes de la base du crâne, sarcomes des tissus mous et du squelette axial, mélanomes choroïdes et tumeurs oculaires.

Au total, l’analyse de la littérature la plus récente à ce jour et les rapports d’agences d’évaluation sont concordants pour indiquer qu’il n’existe pas assez de données disponibles, en particulier d’études comparatives, pour conclure définitivement sur la balance efficacité-sécurité. L’hadronthérapie par ions carbone apparaît comme une technique prometteuse pour le traitement de certaines tumeurs inopérables, non résecables ou radiorésistantes entourées de tissus sains radiosensibles et relève actuellement du champ de la recherche clinique.

Des études complémentaires sont nécessaires en particulier pour préciser :

– les paramètres techniques : distribution de dose, efficacité biologique relative selon les tissus traversés, calcul balistique,

– les indications,

– les modalités d’administration : dose fractionnement, administration isolée ou combinée,

– les données de morbi-mortalité à moyen et long terme,

– les caractéristiques des populations traitées,

– les caractéristiques des tumeurs traitées

– le recueil des données de toxicités et du risque de cancer radio-induit

– la définition de la place de l’hadronthérapie par ions carbone par rapport aux alternatives thérapeutiques, notamment la protonthérapie.

Les travaux de recherches au niveau national et international actuellement en cours devraient permettre d’assurer ce recueil, en particulier au niveau du recrutement des patients, de la définition des populations cibles, des protocoles et du suivi à long terme, en collaboration avec les acteurs du système de soins dont l’INCa.

Une veille scientifique devrait être assurée pour suivre le développement de cette technologie et le recueil des données complémentaires.



METHODE GENERALE D ’EVALUATION

L’évaluation des technologies de santé est, selon l’Institute of Medicine (1985) « une démarche dont l’objet est d’examiner les conséquences à court et à long terme, de l’usage d’une technologie particulière sur les individus et sur la société dans son ensemble. Elle prend en compte la sécurité, l’efficacité expérimentale et pragmatique d’une technologie, ainsi que son impact économique (coût, rapport coûts/résultats et implications budgétaires) ; elle analyse également ses implications sociales et éthiques et met à jour les points à approfondir en terme de direction de recherche ». L’objectif est d’éclairer la décision publique par un avis argumenté prenant en compte les différentes dimensions du sujet.

– Analyse critique des données identifiées de la littérature scientifique

Une recherche documentaire méthodique est effectuée d’abord par interrogation systématique des bases de données bibliographiques médicales et scientifiques sur une période adaptée à chaque thème. En fonction du thème traité, des bases de données spécifiques peuvent être consultées. Une étape commune à toutes les études consiste à rechercher systématiquement les recommandations pour la pratique clinique, conférences de consensus, revues systématiques, méta-analyses et autres travaux d’évaluation déjà publiés au plan national et international. Tous les sites Internet utiles (agences gouvernementales, organisations professionnelles, …) sont consultés. Les documents non accessibles par les circuits conventionnels de diffusion de l’information (littérature grise) sont recherchés par tous les moyens disponibles. Par ailleurs, les textes législatifs et réglementaires pouvant avoir un rapport avec le thème sont consultés. Les recherches initiales sont mises à jour jusqu’au terme du projet. L’examen des références citées dans les articles analysés permet de sélectionner des articles non identifiés lors de l’interrogation des différentes sources d’information. Le paragraphe « Recherche documentaire » présente le détail des sources consultées ainsi que la stratégie de recherche propres à ce rapport d’évaluation.

Chaque article est analysé selon les principes de la lecture critique de la littérature afin d'apprécier sa qualité méthodologique. Pour en savoir plus sur la méthode d’analyse de la littérature médicale, se référer au guide publié par l’Anaes « Guide de l’analyse de la littérature et gradation des recommandations » juin 2000. Ce guide est téléchargeable sur le site Internet de la HAS : www.has-sante.fr.

– Avis de la HAS

Au vu de l'analyse critique de la littérature identifiée, le Collège de la HAS, après examen et validation du dossier par la Commission évaluation des actes professionnels (CEAP) conclut quant à la validité de la technologie de santé étudiée en précisant selon les cas, ses indications, sa place dans la stratégie de prise en charge des patients, les conditions de sa bonne réalisation, les conséquences de son introduction dans le système de soins.

La composition du Collège de la HAS et celle de la CEAP sont présentes sur le site internet de la HAS.



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