HE4 – Човешки епидидимен протеин 4 Нов онкологичен биомаркер, който подобрява грижата при рак на яйчниците

Рак на яйчника

В световен мащаб, ракът на яйчниците е вторият водещ вид

рак при жените и четвъртата най-честа причина за смърт от

рак. Това е гинекологично заболяване с едно от най-

високите нива на смъртност. Най-високата честота е

регистрирана в индустриализираните страни като Северна

Америка, Европа, Австралия и Нова Зеландия. В световен

мащаб повече от 200 000 жени са диагностицирани с това

заболяване и 140 000 умират от него. 1 Въпреки че

терапевтичните опции, като нови лекарства и хирургията са

се подобрили през последните години, прогнозата все още

е разочароваща. Колкото болестта е по-напреднала, толкова

по-ниска е степента на преживяемост, а за съжаление

повечето от случаите на рак на яйчниците се откриват в по-

късните етапи, когато шансовете за излекуване са доста

ниски.

В ранните етапи на заболяването симптомите са

неспецифични и предизвикат слаб, ако изобщо има някакъв

дискомфорт. По-късно, жените могат да страдат от така

наречените тазови или аднексни маси, които могат да

доведат до болки в корема. Смята се, че през живота на 5

до 10% от жените лекуващия лекар ще открие пелвисна

маса и те ще се подложат на хирургическа интервенция,

поради съмнение за злокачествено заболяване на

яйчниците, но само при около 13-21% от тях се открива

такова заболяване.2

Затова са изключително необходими нови методи и

биомаркери, които могат да помогнат за диагностициране

на болестта на по-ранен етап.

Новият биомаркер НЕ4 (човешки епидидимен протеин 4)

заедно с вече установения маркер CA125 може да изиграе

много важна роля тук.

HE4 е открит за пръв път в епителната тъкан на дисталния епидидим.

3 В тъкан от епителен рак на яйчника (ЕОС) и в

серума на пациенти с ЕОС, могат да бъдат намерени много високи концентрации на НЕ4.4 Ето защо се очаква, че

измерването на НЕ4 ще подкрепи оценката на риска от епителен рак на яйчника (EOC).

Освен това, НЕ4 също така проявява способности да бъде независим прогностичен маркер за рак на яйчниците.

5

< 3.7 < 4.9 < 6.4 < 8.5 < 14.6

Фиг. 1: Предполагаема възраст-стандартизирана честота на 100,000 (яйчник, всички възрасти)1

Клиничен фон на рака на яйчника

Само стадий I на епителния рак на яйчника е ограничен до яйчниците

IA

TIa

Злокачествени клетки

IB

TIb

IC

TIc

Злокачествени клетки в асцит

IIA

T2a

IIB

T2b

IIC

T2c

Ректум

Аорта

III

T3 IIIC/3c

Перитонеални

метастази

< 2cm

IIIA/3a

Микроскопски

само

IIIB/3b

Макроскопски

перитонеална

метастази

≤ 2cm

III

T3

IV

MI

Паренхимен

Чернодробна капсула

Фиг. 2: Карцином на яйчника. Стадии на рак на яйчниците: първичен тумор и метастази (FIGO и TNM)6

1. Клиничен фон

Проц

ент

на 5

-год

иш

на

преж

ивяем

ост

[%]

Пр

оц

ен

т н

а п

ре

жи

вяе

мо

ст

Ранната диагноза на епителен рак на яйчниците все още е голямо предизвикателство

75% от пациентите с EOC проявяват симптоми само в по-

късните стадии (стадии III - IV). Повечето от тези симптоми

са по-скоро неясни като подуване на корема, пелвисна

коремна болка или желание за често уриниране. При

повечето случаи болестта вече е напреднала , следствие на

което процентът на преживяемост е понижен.7

Процентът на оцеляване при пациенти с рак на яйчниците

определено зависи от вида и качеството на операцията,

премахваща възможно по-цялостно тумора. Най-висок

процент на оцеляване може да бъде постигнат, когато

лечението се извършва в специализирани центрове за

гинекологична онкология.8

Подобряване на 5-годишната преживяемост без заболяване

при пациенти с EOC I се наблюдава при операция без

туморна руптура в сравнение с туморна руптура.9

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0 Стадий I Стадий II Стадий III Стадий IV

Хирург Гинеколог Гинекол. онколог 1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 200 400 600 800 1,000

Време на преживяемост [дни]

Фиг. 3: Процентът на 5-годишна преживяемост при

рак на яйчниците е зависим от стадия. Графиката е

адаптирана от Salani, R., et al. (2009) 7

Фиг. 4: Kaplan-Meier крива на преживяемост на жени с

прогресивен епителен рак на яйчника след операцията в

зависимост от специалността на лекуващия лекар.

Графиката е адаптирана от Paulsen, T., et al. (2006)8

В [

HE

4]

В [

CA

12

5]

Чув

стви

тел

но

ст [

%]

2. Значение на онкологичните биомаркери за подпомагане ранното откриване на рак на яйчниците

Комбинацията на НЕ4 и СА125 е по-чувствителна при откриване EOC в сравнение с който и да е от двата маркера самостоятелно

В проучване от Moore et al., чувствителността на различни

онкологични биомаркери е сравнена с различни специфики в

проби от 233 пациенти, от които 67 с инвазивен рак на яйчниците

CA125 HE4 CA125 + HE4 100

90 и 166 с доброкачествени овариални неоплазии. 10

• Като единичен туморен маркер, НЕ4 има висока чувствителност за откриване на рак на яйчниците, особено в стадий I на болестта

• Комбинацията на СА125 и НЕ4 добавя 33,1% към чувствителността

на СА125 като самостоятелен маркер и 3,5% към чувствителността на НЕ4 като самостоятелен маркер

80

70 61.2

60

50

40

30

20

10

0

77.6 80.7

43.3

72.9 76.4

23.9

64.2

71.6

90% Спец 95% Спец 98% Спец

Фиг. 5: Чувствителност на CA125 и НЕ4 при различни специфики

за диференциране на доброкачествено заболяване от рак на

яйчниците (всички стадии) 10

В проучване на Montagnana et al., НЕ4 и СА125 стойностите на

пациенти с EOC в различни стадии са сравнени с контролна

група.11

• CA125 показа добра дискриминация между контролната

група и пациенти с рак само в по-късните етапи

• HE4 показа добра дискриминация между контролната група и

пациенти с рак и в по-ранни стадии

• Допълнителното използване на НЕ4 е от полза за откриването

на ранни стадии на рак на яйчниците, когато CA125

самостоятелно показва ограничено диагностично представяне

10 000

1 000

100

10

1

Контроли Стадий I-II Стадий III-IV

10 000

1 000

100

10

1

Контроли Стадий I-II Стадий III-IV

Фиг. 6: Сравнение на CA 125 и НЕ4 при разграничаването здрави жени от

жени с ранен стадий на рак. Графиката е адаптирана от Montagnana,

M., et al. (2009)11

HE

4 [

pM

] C

A 1

25

[U

/mL]

НЕ4 помага диференциацията между овариални ендометриозни кисти и рак на яйчниците

В проучване на Huhtinen, K., et al. (2009), серумните

концентрации на СА125 и НЕ4 на контролната група са сравнени

с пациенти с няколко етапа на ендометриоза, рак на

ендометриума (EMCA) и епителен рак на яйчника (EOC).12

• СА125 може да бъде повишен и при ендометриоза

• НЕ4 показва добро разграничаване между рак и ендометриоза

• HE4 позволява по-добро разграничаване между доброкачествени и злокачествени заболявания в сравнение с CA125

6 000

4 000

2 000

300

200

100

0

Контр.

p < 0.05

Стадий 1 Стадий 2 Стадий 3 Стадий 4 Ендо всички EmCa

EOC

n=66 n=16 n=17 n=24 n=45 n=70 n=16 n=14

• Двата биомаркера заедно предоставят ценна информация

за разграничение между злокачествени овариални

заболявания от доброкачествени овариални

ендометриозни кисти

Ендометриоза

p < 0.05

10 000

8 000 6 000 4 000 2 000

400 300 200 100

0

Контр.

Стадий 1 Стадий 2 Стадий 3 Стадий 4 Ендо всички EmCa

EOC

n=54 n=16 n=17 n=24 n=45 n=70 n=16 n=14

Ендометриоза

Фиг. 7: Сравнение на СА125 и НЕ4 при разграничаването на

различните стадии на ендометриоза от рак на яйчниците.

Графиката е адаптирана от Huhtinen, K., et al. (2009)12

НЕ4 и CA125 могат да се комбинират в математически алгоритъм за по-добра оценка на риска от EOC при жени с пелвисна маса

Оценка на риска с алгоритъма ROMA (алгоритъм на

риска от злокачествено заболяване на яйчниците):

Резултатът се използва за изчисляване на риска от EOC при

жени с пелвисна маса при прием в болница. Той включва

нивата на биомаркерите на НЕ4 и CA125 и също така отчита

менопаузалния статус на жената.

Комбинацията от двата маркера може да се използва за

класифициране на жени във високи и ниски рискови групи,

което позволяват ефективно разпределяне на жените към

съответните хирургически центрове за лечение.13

Пелвисна маса:

Алгоритъм за оценка на риска от злокачествен овариален карцином (ROMA)

Пре-менопаузални Пост-менопаузални

PI = -12.0 + 2.38*LN[HE4] + 0.0626*LN[CA125] PI = -8.09 + 1.04*LN[HE4] + 0.732*LN[CA125]

стойност на ROMA [%] = exp(PI) / [1 + exp(PI)] * 100

(exp(PI) = ePI)

<11.1% ≥11.4%

нисък риск висок риск

<29.9% ≥29.9%

нисък риск висок риск

Фиг. 8: Изчисляване на ROMA-стойностите за пред-и пост-менопаузални жени и индивидуални cut-points за тестовете Elecsys,

които разграничават ниско- и високорискови пациенти

Чув

стви

тел

но

ст

ROMA с Elecsys® HE4 и CA125 класифицира правилно 94% от всички жени

Ефективността на теста Elecsys HE4 в комбинация с теста Elecsys

CA125 за оценка на риска от EOC при пациенти с пелвисна маса, е

определена в международно мултицентърно клинично проучване,

в което са използвани налични проби. Общо 384 пациентски проби

са включени и е определена вероятността да се предвиди

овариален карцином, както и възможността да се разделят групи с

нисък и висок риск от епителен овариален карцином на базата на

измерените стойности на ROMA.14

Използвани са cut-points над 11.1% и 29.9% съответно за пре- и

пост-менопаузални жени, за да се осигури ниво специфичност от

75 % за комбинацията от теста Elecsys HE4 и Elecsys CA 125.

Пре-менопаузална жена Пост-менопаузална жена

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

N=384

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

• 94% от всички жени са класифицирани правилно

• Чувствителността за стратификация на пациенти със стадий I-IV

епителен рак на яйчника в групата на високия риск, беше 84.3 %

при специфичност от 75 %

• Позитивно- и негативно- предиктивните стойности бяха съответно 64.9 % и 90 %.

• AUC (95 %-CI):

Пре-менопаузални жени = 0.858 (0.779-0.937)

Пост-менопаузални жени = 0.923 (0.885-0.962)

1 - Специфичност

Фиг. 9: ROC графика за ROMA, използващ Elecsys HE4 и CA125 за пре- и пост-менопаузални жени за диференциране на доброкачествени заболявания от рак на яйчниците (всички стадии)

3. Клиничната стойност на НЕ4 при мониторинг на заболяването и последващи действия

Комбинираното използване на НЕ4 и СА125 има значителна предиктивна стойност

Комбинацията от НЕ4 и CA125 изглежда има значителна

стойност за предсказване на оптималния хирургически

резултат и развитието на устойчиво заболяване при

пациенти с EOC, лекувани с химиотерапия. Повишените

плазмени нива 6 месеца след първия курс химиотерапия

значително корелират с общата преживяемост и

преживяемост без напредък на заболяването при

пациенти, чувствителни към химиотерапия.15

HE4 помага на CA125 за по-добър мониторинг за овариален карцином

В допълнение към използването на НЕ4 и СА125 за

стратификация на риска при жените с пелвисна маса, НЕ4

може да се използва и за контрол на състоянието на

заболяването. И двата биомаркера CA125 и HE4 са с

допълващ характер. Докато при повечето пациенти с

карцином и двата маркера се експресират в значителни

количества, има пациенти, които са положителни само за

единия от двата биомаркера - HE4 и CA125. Затова,

комбинираното използване на CA125 и HE4 може да

улесни откриването на рецидив чрез намаляване на броя

отрицателни биомаркерни резултати при пациентите и

повече сигурност, когато и двата маркера са с повишени

стойности.

Използването на НЕ4 по време на първична химиотерапия

на EOC е оценено от Hynninen, J., et al. (2011) и може да

бъде доказано, че профилът на НЕ4 по време на първична

химиотерапия е в съответствие с радиологичния и клиничен

отговор. В неоадювантна група химиотерапия, НЕ4 корелира

по-добре с радиологичния отговор от CA 125.16

Ефективността на теста Elecsys HE4 като помощно средство

за мониторинга на състоянието при пацинети с овариален

карцином, е определена посредством оценката на

промените в нивата на HE4 в серийни проби серум от 100

пациенти, сравнени с промените в статуса на заболяването.

Проведено е проучване, включващо общо 375 двойки

наблюдения с ≥ 3 вземания на кръв на пациент.

Промяната в НЕ4 концентрация от > 20 на сто

предполага рецидив или прогресия на заболяването,

докато намаляването на тази величина предполага

терапевтичен отговор.14

Ползи от HE4 и CA125

• Редукция на риска от неправилна диагностика на биомаркер-отрицателни карциноми на яйчниците

• Подобрение стратификацията на риска при пациенти с пелвисна маса и насочването им към специалисти

• По-високата чувствителност на НЕ4 подобрява ранната диагноза на ЕОС

• По-ранно откриване на рецидив

Референции

1 Globocan 2008 cancer database, info retrieval August 2012: http://globocan.iarc.fr

2 National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. (1994). Ovarian Cancer: screening,

treatment, and follow-up. Gynecol Oncology, 55, 3(2): 4-14.

3 Kirchhoff, C. (1998). Molecular characterization of epididymal proteins. Rev Reprod., 3(2): 86-95.

4 Drapkin, R., von Horsten, H.H., Lin, Y., Mok, S.C., Crum, C.P., Welch, W.R., Hecht, J.L. (2005). Human epididymis

protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas.

Cancer Res, 65(6): 2162-9.

5 Steffensen, K.D., Waldstrøm, M., Brandslund, I., Jakobsen, A. (2011). Prognostic impact of prechemotherapy serum

levels of HER2, CA125, and HE4 in ovarian cancer patients. Int J Gynecol Cancer, 21(6): 1040-7.

6 Heintz, A.P., Odicino, F., Maisonneuve, P., Quinn, M.A., et al. (2006). Carcinoma of the ovary. FIGO 26th Annual

Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer. Int J Gynaecol Obstet, 95 Suppl 1: S161-92.

7 Salani, R., Backes, F.J., Copeland, L.J. (2009). Overview of epithelial ovarian cancer and updates in management

strategies. Expert Rev. Obstet. Gynecol., 4, 383-399.

8 Paulsen, T., Kjaerheim, K., Kaern, J., Tretli, S., Tropé, C. (2006). Improved short-term survival for advanced ovarian,

tubal, and peritoneal cancer patients operated at teaching hospitals. Int J Gynecol Cancer;16 Suppl 1: 11-7.

9 Paulsen, T., Kærn, J., Tropé C. (2011). Improved 5-year disease-free survival for FIGO stage I epithelial ovarian cancer

patients without tumor rupture during surgery. Gynecol Oncol.; 122(1): 83-8.

10 Moore, R.G., Brown, A.K., Miller, M.C., Skates, S., et al. (2008). The use of multiple novel tumor biomarkers for the

detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol.;108(2): 402-8.

11 Montagnana, M., Lippi, G., Ruzzenente, O., Bresciani, V., et al. (2009). The utility of serum human epididymis protein 4

(HE4) in patients with a pelvic mass. J Clin Lab Anal.;23(5): 331-5.

12 Huhtinen, K., Suvitie, P., Hiissa, J., Junnila, J., et al. (2009). Serum HE4 concentration differentiates malignant

ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts. Br J Cancer;100(8): 1315-9.

13 Moore, R.G., Mc Meekin, D.S., Brown, A.K., Di Silvestro, P., et al. (2009). A novel multiple marker bioassay utilizing

HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol.;112(1): 40-6.

14 Data from the Roche multicenter study on Elecsys® HE4. (2011). implemented from the Elecsys HE4 package insert.

15 Braicu, I., Cherekov, R., Richter, R., Vergote, I.B., et al. (2012). Use of HE4 and CA125 to predict surgical outcome

and for prognostic value for progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in primary epithelial ovarian

cancer (EOC) patients (pts). J Clin Oncol 30 (suppl; abstr 5034).

16 Hynninen J., Auranen, A., Dean, K., Lavonius, M., et al. (2011) Serum HE4 Profile During Primary Chemotherapy of

Epithelial Ovarian Cancer. Int J Gynecol Cancer;21(9): 1573-8.

COBAS, LIFE NEEDS ANSWERS Официален дистрибутор за България:

и ELECSYS са запазени марки на Roche.

©2013 Roche Хроно ООД

Roche Diagnostics International Ltd София Парк, Търговска зона

CH-6343 Rotkreuz Сграда Б, ет. 2, офис 8, София 1766

Switzerland тел.: 02 815 98 00

www.cobas.com факс: 02 815 98 20

www.chrono.bg