Helicobacter pylori : l’essentiel pour comprendre

Actualités pharmaceutiques

• n° 536 • mai 2014 •20

Nouvelles stratégies thérapeutiques contre Helicobacter pylori

dossier

Mots clés - adénocarcinome gastrique ; anti-infl ammatoire non stéroïdien ; biopsie ; dyspepsie fonctionnelle ;

gastroscopie ; Helicobacter pylori ; test respiratoire à l’urée marquée ; ulcère gastroduodénal

Keywords - biopsy; functional dyspepsia; gastric adenocarcinoma; gastroduodenal ulcer; gastroscopy;

Helicobacter pylori; non steroidal anti-infl ammatory; urea breath test

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http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2014.02.024

Helicobacter pylori : l’essentiel pour comprendreL’infection à Helicobacter pylori, très répandue dans le monde, notamment dans les régions

où l’hygiène fait défaut, touche 20 à 30 % des adultes en France. À l’origine des gastrites

chroniques, elle constitue la principale cause de survenue des ulcères gastroduodénaux

et peut évoluer vers un cancer gastrique. L’éradication de Helicobacter pylori prévient

cette complication chez les patients qui ne présentent pas de condition pré-néoplasique.

Le diagnostic fait appel à la gastroscopie ou à des tests diagnostiques non invasifs.

The key elements for understanding Helicobacter pylori. Helicobacter pylori infection, widespread in the world, especially in regions with poor hygiene, affects 20 to 30% of adults in France. Causing chronic gastritis, it constitutes the main cause for the occurrence of gastroduodenal ulcers and can evolve into gastric cancer. The eradication of Helicobacter pylori prevents this evolution in patients who do not present a preneoplastic condition. It is diagnosed using gastroscopy or non-invasive diagnostic tests.

L’ infection à Helicobacter pylori évolue sur plu-sieurs années. Elle est le résultat d’interactions entre les facteurs pathogènes de la bactérie, les

réponses inflammatoires et immunitaires de l’hôte et son environnement. Helicobacter pylori possède une capacité à survivre dans l’estomac, à se multiplier et à coloniser la muqueuse gastrique (figure 1). Elle consti-tue la principale cause des ulcères gastroduodénaux (UGD) et de deux types de néoplasies gastriques : l’adénocarcinome et le lymphome du MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue). Elle est la seule bactérie responsable d’un cancer chez l’homme, l’adéno-carcinome gastrique, deuxième cancer digestif en France avec 9 000 nouveaux cas par an.

Un mode de transmission principalement oral-oral

F Helicobacter pylori colonise la muqueuse gas-

trique de la moitié de la population mondiale (enca-dré 1) avec un mode de transmission interhumain, intrafamilial, principalement oral-oral (salive contami-née). La bactérie ne survit pas longtemps en dehors de l’estomac. Un contact étroit entre individus est donc nécessaire pour qu’il y ait contamination. Ceci explique la transmission fréquente durant la petite enfance [1,2]. La propagation par voie féco-orale est présente dans

les pays où l’état sanitaire est déplorable (la bactérie est retrouvée dans l’eau ou la nourriture, elles-mêmes contaminées par les selles) [2]. Les voies gastro-orale (vomissements ou liquide gastrique) et iatrogène (endoscopes contaminés) restent minoritaires.

F En France, l’infection touche 20 à 30 % des

adultes, sa fréquence augmentant avec l’âge. Les pro-grès socio-économiques allant de pair avec l’améliora-tion de l’hygiène ont limité la transmission interhumaine de Helicobacter pylori dans les pays développés. C’est pourquoi les enfants sont beaucoup moins infectés qu’autrefois.

F En revanche, dans les régions telles que l’Afrique

du Nord et l’Afrique noire, ainsi qu’en Turquie, pays

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Caroline BOUYSSOUDocteur en pharmacie

Adresse e-mail : [email protected]

(C. Bouyssou).

52 rue Pierre-Lescot, 19100 Brive, France

Figure 1. Helicobacter pylori vu au microscope.

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d’émigration, la prévalence reste très élevée : la majorité des enfants est infectée tôt dans l’enfance [3].

Une physiopathologie plurifactorielle F Le seul habitat de Helicobacter pylori est la

muqueuse gastrique de l’homme [4]. La bactérie a la particularité de fabriquer de grandes quantités d’uréase, nécessaire à la colonisation de la muqueuse gastrique. Cette enzyme hydrolyse l’urée diffusant de la paroi et per-met la synthèse d’ammoniac qui augmente le pH. Helico-bacter pylori, ainsi protégé des ions H+, peut alors survivre dans l’estomac, à un pH inférieur à 2, là où la plupart des bactéries ne peuvent subsister [5]. Une fois colonisée, la muqueuse est lésée par les facteurs de virulence de la bactérie et par la réponse inflammatoire qu’elle génère [6].L’induction de cytokines par la muqueuse, l’activation des neutrophiles, la production locale de métabolites actifs de l’oxygène, les lésions épithéliales et la persis-tance de la bactérie dans la muqueuse conduisent à une infection chronique. Celle-ci se caractérise par l’infiltra-tion de lymphocytes T et le développement d’une réponse humorale locale par immunoglobulines A (IgA) et systémique immunoglobulines G (IgG) et IgA dirigée contre les protéines de Helicobacter pylori. L’infection se développe en surface, ce qui explique qu’elle échappe aux défenses de l’hôte. En effet, malgré la réponse humorale et cellulaire induite, l’organisme ne parvient pas à éliminer la bactérie et l’infection devient chronique [6].

F La physiopathologie est donc plurifactorielle et

complexe. La colonisation par Helicobacter pylori entraîne une cascade de phénomènes inflammatoires aboutissant à l’ulcère. Deux autres facteurs interviennent : la sécrétion acide et la colonisation de la muqueuse duo-dénale par des îlots de métaplasie gastrique [6].Passant souvent inaperçue en phase aiguë, la gastrite devient chronique et modifie alors la physiologie gas-trique, principalement la sécrétion acide. Elle est associée à une augmentation de la prolifération cellulaire, ce qui explique le rôle primordial de Helicobacter pylori dans la

carcinogenèse. L’évolution vers la maladie ulcéreuse gastroduodénale ou les néoplasies gastriques (10 % des cas) est variable et incomplètement élucidée. La majorité des patients ne présentera aucune conséquence délétère de cette gastrite chronique (figure 2) [4].

Indications de recherche et d’éradicationDans un certain nombre de circonstances, la recherche et l’éradication de Helicobacter pylori sont indiquées.

Ulcère gastro-duodénalHelicobacter pylori est responsable de 70 % des ulcères gastriques et de 90 % des ulcères duodénaux [3].

F L’ulcère duodénal serait dû à une hypersécrétion acide résultant de la gastrite antrale prédominante et du développement d’une métaplasie gastrique duodénale.

F L’ulcère gastrique serait provoqué par la diminution de la résistance à l’acide, secondaire à une gastrite diffuse et intense. Le diagnostic repose sur l’endoscopie œso-gastroduodénale [4].En cas d’ulcère duodénal, le contrôle de la cicatrisation n’est pas nécessaire sauf si les symptômes persistent. En revanche, une endoscopie de contrôle est systéma-tique pour vérifier la cicatrisation de l’ulcère gastrique et réaliser de nouvelles biopsies si elle n’est pas obtenue. L’éradication permet la cicatrisation de l’ulcère duo dénal

La découverte de Helicobacter pylori, une avancée majeureLa découverte en 1982 de Helicobacter pylori par deux cher-cheurs australiens, Barry Marshall et Robin Warren, a bouleversé les conceptions, non seulement en gastro-entérologie mais aussi en microbiologie. Cette avancée médicale majeure a été couronnée par le prix Nobel de médecine en 2005.

Helicobacter pylori

Gastrite aiguë

Gastrite chronique active

Maladies digestives associées Ulcère gastroduodénalDyspepsie fonctionnelleCancer gastriqueLymphome du MALTGastrites rares

Gastrite chronique active asymptomatique

Ingestion

Semaines

Décennies

80 % 20 %

Figure 2. Infection à Helicobacter pylori et affections digestives associées [4].

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Encadré 1. Caractéristiques bactériologiques de Helicobacter pylori

F Subdivision : Proteobacteria. F Ordre : Campylobacterales. F Famille : Helicobacteraceae. F Genre : Helicobacter. F Bacilles Gram négatif. F Catalase. F Oxydase. F Flagelles.


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et prévient la récidive des UGD, ce qui justifie la recherche systématique de la bactérie et son traitement. Les ulcères gastriques et duodénaux, compliqués ou non, avec ou sans anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou aspirine, constituent une indication formelle d’éradication de la bactérie [7].

Dyspepsie fonctionnelle (non ulcéreuse)La dyspepsie fonctionnelle avec une gastroscopie normale est une indication formelle de recherche de Helico-bacter pylori et de son éradication s’il est présent. En effet, le traitement d’éradication peut venir à bout des symptômes et prévenir l’UGD et l’adénocarcinome gastrique [8].Les biopsies gastriques doivent être systématiques. Si des lésions précancéreuses sont découvertes, il est nécessaire de mettre en place une surveillance endo-scopique en raison du risque résiduel de cancer gastrique après éradication [7].

Traitement par AINS ou aspirine à faible dose au long coursL’infection à Helicobacter pylori et les traitements par AINS (salicylés ou non) sont les principaux facteurs étiologiques de l’ulcère gastroduodénal et expliquent à eux seuls la quasi-totalité des ulcères. Ce sont deux facteurs de risque indépendants d’UGD [3].Le risque d’ulcère et de complications hémorragiques d’un patient traité par AINS ou par aspirine augmente s’il est infecté par Helicobacter pylori. Dans le cadre de la prévention des ulcères, l’éradication de Helicobacter pylori est donc formellement indiquée, avant traitement par AINS, qu’il existe ou non des antécédents ulcéreux. Cependant, elle ne suffit pas à prévenir les UGD en cas de prise chronique antérieure d’AINS [7].

Prévention du cancer gastrique chez les patients à risqueIl est maintenant admis que l’éradication de Helicobacter pylori prévient le cancer gastrique chez les patients qui ne présentent pas de condition pré-néoplasique (absence d’atrophie et/ou de métaplasie intestinale à l’histologie) et chez ceux ayant déjà ces lésions [8].

F Chez les patients présentant des lésions pré-

néoplasiques, l’éradication de l’infection diminue l’incidence des cancers sur dix ans mais ne supprime pas complètement le risque. L’éradication de la bactérie fait disparaître l’inflammation de la muqueuse et ralentit, voire stoppe la progression de l’atrophie mais pas de la métaplasie intestinale. D’où l’intérêt de l’éradication préventive et l’importance d’une surveillance endo-scopique régulière de ces patients [7,8].

F L’éradication de Helicobacter pylori réduit le

risque de cancer gastrique. En France, il faut, en

l’absence de symptômes, cibler le dépistage de l’infec-tion et des lésions pré-néoplasiques chez les patients à risque élevé de cancer gastrique :• apparentés du premier degré de malades ayant un

cancer, chez qui le risque est multiplié par deux à trois ;• après résection de lésions cancéreuses par

gastrectomie partielle ;• en cas de lésions pré-néoplasiques (atrophie et/ou

métaplasie intestinale et/ou dysplasie) ;• traitement d’au moins un an par inhibiteur de la

pompe à protons (IPP) et mutation des gènes de réparation de l’ADN (syndrome de Lynch) ;

• devant recevoir un traitement par IPP au long cours ; • appartenant à une famille ayant des cancers

coliques héréditaires (syndrome de Lynch, polypose recto-colique familiale) ;

• originaires de régions à forte incidence de cancer

gastrique (Asie, Afrique du Sud…) [8].

Lymphome gastrique du MALTTrès rare, le lymphome gastrique du MALT est le seul exemple de cancer pouvant être guéri par l’éradication d’une bactérie. Helicobacter pylori induit la prolifération d’un tissu lymphoïde normalement absent de la muqueuse gastrique [3]. Pour un lymphome de bas grade localisé, diagnostiqué précocement (l’envahissement ne dépasse pas la sous-muqueuse et n’atteint pas les gan-glions), une simple éradication de la bactérie peut suffire à faire régresser le processus tumoral dans 60 à 90 % des cas. L’efficacité du traitement est jugée sur une durée de neuf mois : surveillance au long cours par gastroscopie et biopsies pour dépister une éventuelle récidive. Une rémission prolongée étant majoritairement obtenue, la recherche et l’éradication de Helicobacter pylori doivent être systématiques dans la prise en charge initiale de tous les lymphomes du MALT gastriques [7].

Adénocarcinome gastriqueL’Organisation mondiale de la santé (OMS) a classé Helicobacter pylori parmi les agents carcinogènes gas-triques en 1994 [4]. Les patients infectés ont un risque jusqu’à vingt fois supérieur de développer un adéno-carcinome gastrique. Le cancer gastrique est l’un des rares cancers ayant une cause infectieuse bien indivi-dualisée et accessible au traitement. Il reste fréquent (5e rang en France) et de pronostic très sévère. Les per-sonnes apparentées au premier degré d’un malade atteint présentent un risque accru [3].

Maladies extradigestives F Le purpura thrombopénique idiopathique (PTI)

peut être amélioré par l’éradication de l’infection à Helicobacter pylori. Il est donc utile de rechercher cette infection et de la traiter.


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Références[1] Fumat C, Denis F, Ploy Mc et al. Bactériologie médicale techniques usuelles. 2e édition. Issy-les-Moulineaux: Elsevier Masson; 2011.

[2] De Korwin JD, Lehours P. Helicobacter pylori : notions fondamentales, épidémiologie, méthodes diagnostiques. EMC-Gastro-entérologie. 2010. 9-000-B-60. www.em-premium.com/article/245751/resultatrecherche/2

[3] Mégraud F. Infection à Helicobacter pylori : bonnes pratiques. La Presse Médicale. 2010;39,7-8:815-22.

[4] De Korwin JD. Helicobacterpylori. Gastroentérologie Clinique et Biologique. 2007;31,12:1110-7.

[5] Contreras M, Labigne A. Contreras M, Labigne A. Quels sont les facteurs de virulence de Helicobacter pylori ? Gastroenterol Clin Biol. 2003;27:401-8.

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[7] De Korwin JD. Nouvelles recommandations pour le diagnostic et le traitement de l’infection à Helicobacter pylori. La Presse Médicale. 2013;42,3:309-17.

[8] Delchier J. FMC-HGE: Helicobacter pylori : actualités thérapeutiques en 2012. In: Association française de formation médicale continue en hépato-gastro-entérologie (FMC-HGE). 2012. www.fmcgastro.org/postu-main/postu-2012-%E2%80%93-paris/textes-postu-2012-paris/helicobacter-pylori%E2%80%88-actualites-therapeutiques-en-2012/

[9] Mégraud F. Helicobacter pylori. In: Centre national de référence des Campylobacters et Helicobacters. www.microbe-edu.org/etudiant/helicob.html

F L’anémie microcytaire par carence martiale peut avoir pour origine la gastrite à Helicobacter pylori. En cas d’anémie ferriprive sans cause décelée, un traitement éradicateur de l’infection peut être tenté chez les malades contaminés.

F Des patients carencés en vitamine B12

sans atro-phie gastrique mais avec infection à Helicobacter pylori ont été améliorés après éradication. Le développement d’une gastrite chronique à Helicobacter pylori prédomi-nant dans le corps gastrique est responsable d’une hypochlorhydrie gastrique qui limite les capacités d’absorption intestinale du fer et de la vitamine B12, et peut conduire à une anémie [7].

Deux approches diagnostiquesLe diagnostic n’a de sens qu’en vue de mettre en place un traitement d’éradication. Deux approches d’identifi-cation existent.

F La première approche, invasive, a recours à la gastroscopie (endoscopie digestive haute) avec biopsies

(tableau 1). Elle a l’avantage d’associer les techniques diagnostiques les plus sensibles et les plus spécifiques à l’observation endoscopique qui permet d’identifier les lésions gastriques et d’évaluer leur étendue ;

F La deuxième approche, non invasive, regroupe des tests ne nécessitant pas de fibroscopie (tableau 2) [3].Le choix repose sur la nécessité ou non d’une explora-tion endoscopique du patient. En routine, l’examen anatomopathologique sur biopsies gastriques et le test respiratoire à l’urée marquée au carbone 13 (13C) sont les méthodes de choix pour le diagnostic et le contrôle de l’éradication de Helicobacter pylori (en l’absence d’indication endoscopique) [2].

Examen anatomo-pathologiqueL’examen anatomo-pathologique est, en cas d’endo-scopie, systématique pour détecter l’infection et évaluer les lésions (cancéreuses ou précancéreuses : typage de la gastrite). L’observation de préparations histologiques de la muqueuse gastrique est, en effet, la méthode la

Tableau 1. Méthodes diagnostiques de l’infection à Helicobacter pylori sur biopsies gastriques.

Tests sur biopsies gastriques Avantages de la méthode Inconvénients de la méthode

Anatomie pathologique Test habituelBonne sensibilitéBonne spécifi citéBonne disponibilitéPermet un typage de la gastrite

Examen relativement coûteuxSensibilité diminuée si inhibiteurs de la pompe à protons (IPP),antibiotiques, hémorragie…

Test rapide de l’uréase Test peu coûteuxRésultat rapide en moins d’une heureTrès bonne spécifi cité

Test non rembourséSensibilité diminuée si IPP,antibiotiques, hémorragie…

Culture Test de référence (spécifi cité 100 %)Possibilité d’antibiogramme et de recherche phénotypique

Test coûteux réalisé en centre spécialiséNécessité d’un milieu de transportSensibilité diminuée si IPP,antibiotiques, hémorragie…

Amplifi cation génique Sensibilité et spécifi cité élevéesPas de milieu de transport particulierDétection des mutations de résistance macrolides et quinolones

Test réalisé en centre spécialiséSensibilité diminuée si IPP,antibiotiques, hémorragie…

Tableau 2. Méthodes diagnostiques de l’infection à Helicobacter pylori ne nécessitant pas de biopsies gastriques.

Tests sans endoscopie Avantages de la méthode Inconvénients de la méthode

Sérologie Test peu coûteuxBonne disponibilitéTrès bonne valeur prédictive négativeSensibilité conservée si inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), antibiotiques, hémorragie

Valeur prédictive positive dépendante de la prévalence de Helicobacter pyloriNon utilisable en post-éradication

Test respiratoire à l’urée marquée (carbone 13 ou 13C)

Identifi e l’infection activeExcellentes valeurs prédictives négative et positive avant et après traitement d’éradication chez l’enfant et l’adulte

Test remboursé si contrôle d’éradicationSensibilité diminuée si IPP, antibiotiques, hémorragie, estomac opéré…

Détection antigénique dans les selles

Excellentes valeurs prédictives négative et positive avant et après traitement d’éradication chez l’enfant et l’adulte, si anticorps monoclonaux utilisés

Test peu accessible en FranceSensibilité diminuée si IPP, antibiotiques, hémorragie…


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Déclaration d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir

de confl its d’intérêts en relation

avec cet article.

plus utilisée en France [7]. Acte courant du gastro-enté-rologue, le recueil des biopsies est effectué durant la gastroscopie : deux biopsies antrales, une de l’angulus et deux fundiques, sont préconisées [3]. Ces biopsies multiples augmentent la sensibilité. Elles sont fixées dans le formol. La coloration de Giemsa modifiée ou de crésyl violet facilite ensuite la reconnaissance de la bac-térie au microscope. Sa sensibilité élevée en fait l’exa-men de référence pour le diagnostic invasif de l’infection. Le couple histologie-culture est le plus performant [1].

Test respiratoire à l’urée marquéeLe test respiratoire à l’urée marquée repose sur la mise en évidence de l’activité uréase de Helicobacter pylori dans l’estomac. Il s’achète en pharmacie (Héli-Kit®) et se réalise en laboratoire d’analyses médicales. Un kit particulier, moins dosé en uréase (45 mg), est adapté aux enfants dès l’âge de 3 ans : Helicobacter Test Infai 45 mg®.

F Le test se déroule ainsi :

• le patient, à jeun depuis la veille et n’ayant pas fumé, absorbe, avant ingestion de l’urée marquée, une solu-tion d’acide citrique (appelée “repas d’épreuve”) qui retarde la vidange gastrique, augmentant ainsi le temps de contact entre Helicobacter pylori et l’urée marquée ;

• il souffle dans un tube correspondant au premier recueil d’air expiré (T0), utile car il peut y être retrouvée, selon l’alimentation, une certaine proportion de 13C ;

• il ingère ensuite 75 mg d’urée marquée avec un iso-tope non radioactif (13C) diluée dans de l’eau, dose qui sature l’uréase ;

• il reste au repos, assis ou allongé, sans manger ni boire ni fumer pendant trente minutes ;

• il souffle alors dans un deuxième tube (T30). F En cas d’infection par Helicobacter pylori, l’inges-

tion d’urée 13C est suivie d’un enrichissement de l’air

expiré en 13CO2, son métabolite. En effet, le 13CO2 est absorbé, passe dans le sang circulant et est éliminé dans l’air expiré où il peut alors être dosé (figure 3) [9]. L’analyse consiste en la détermination du ratio 13C/12C de l’air expiré avant et après l’ingestion d’urée mar-quée [3]. Ceci représente la méthode globale la plus performante pour le diagnostic et le contrôle de l’éra-dication [2].

Une sensibilité diminuéeToutes ces méthodes, excepté la sérologie, ont une sensibilité diminuée en cas de traitement antibiotique ou antisécrétoire récent.

F La prise de certains antibiotiques peut diminuer la masse bactérienne et ainsi négativer les tests. Il convient donc de les réaliser à distance, soit au moins quatre semaines après le traitement antibiotique, pour contrô-ler l’éradication.

F La prise d’un IPP, de plus en plus fréquente, réduit également la densité bactérienne et inactive l’uréase sans éradiquer la bactérie ; il est donc important d’inter-rompre un traitement par IPP au moins deux semaines avant la recherche par le test respiratoire. Si le patient ne peut arrêter son traitement antisécrétoire, les panse-ments gastriques, qui ne présentent pas ces inconvé-nients, peuvent être envisagés. Malgré un impact plus faible, un délai de sept jours sera respecté après la prise d’antihistaminiques H2 [3].En résumé, toute recherche de l’infection doit être réa-lisée au moins quatre semaines après la prise d’antibio-tiques ou d’antisécrétoires.

Une transformation majeure de la prise en chargePathologie humaine la plus répandue, l’infection à Helico bacter pylori reste encore présente en France dans les populations les plus défavorisées. Elle étonne en raison de la diversité de ses manifestations clinico-pathologiques, allant de la simple gastrite peu ou pas symptomatique à des affections potentiellement graves, digestives et même extradigestives.La découverte de Helicobacter pylori, bactérie d’impor-tance majeure, a transformé la prise en charge des mala-dies gastroduodénales chroniques à rechutes en pathologies dont l’évolution est désormais, le plus souvent, la guérison après son éradication. En effet, la disparition de la bactérie entraîne la guérison de la gastrite, des ulcères ainsi que de certains lymphomes du MALT, empêche les récidives et prévient l’évolution vers le cancer gastrique. w

13CO2 sanguin

13CO2

13C-Urée

13C-Urée

13CO2 + NH3

Air expiré (13CO2)

Uréase de H. Pylori

Urée marquée au 13C*(par voie orale)

Hydrolyse par l’uréasede H. Pylori

Mesure du 13CO2dans l’air expiré

13C : carbone 13.

Figure 3. Principe du test respiratoire à l’urée marquée [9].

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