Hépatite B Philippe Sogni - HepatowebHépatite B 1. Histoire naturelle et indications de traitement : Philippe Sogni 2. Surveillance du traitement par analogues : Lorraine Blaise

1

Hépatite B Philippe Sogni

Plan

1.  Epidémiologie et prévention 2.  Pourquoi traiter ? 3.  Qui traiter et qui ne pas traiter ? 4.  Comment traiter ?

2

Enseignement DES – 18 janvier 2014 Hépatite B

1.  Histoire naturelle et indications de traitement : Philippe Sogni

2.  Surveillance du traitement par analogues : Lorraine Blaise

3.  Bénéfice du traitement de l’hépatite chronique B : Damien Soudan

4.  Traitement pré-emptif : Olivia Piétri 5.  Conclusion : Philippe Sogni

3

ÉPIDÉMIOLOGIE ET PRÉVENTION

4

Hépatite B

5 www.cdc.gov

Materno-infantile Asie Trans-cutanée (enfant) Afrique Sexuel / Parentérale (UDIV) Europe / USA Communautaire (domestique, nosocomiale)

Modes de contamina9on VHB : très contagieux

6

VHB : Prévalence mondiale élevée

500.000 à 1.200.000 décès/an par complications du VHB (10° cause de décès dans le monde)

½ de la population mondiale vit dans une zone de prévalence élevée

15 – 25 % décès par cirrhose ou

cancer

Population mondiale

(6 milliards)

2 milliards contaminés par le VHB

350 millions de porteurs chroniques du VHB

Lavanchy D. J Viral Hepatitis 2004 7

8

Prévalence de l’AgHBs + en France

Rapport INVS 2004

Prévalence AgHBs + : 0,66 % ≈ 300 000 porteurs

Patients ayant « rencontrés » le VHB Ac antiHBc + : 8,18 %

9

VHB : Prévalence en France (2)

AgHBs + 0,66 % (0,44 – 1,05)

Ac. antiHBc + 8,18 % (6,96 – 9,59)

Hommes / Femmes 1,19 % / 0,16 %

CMUc : Oui / Non 2,06 % / 0,61 %

½ patients AgHBs + connaissait leur statut

Rapport INVS 2004

10

Prévalence de l’AgHBs + en France

•  Etude multicentrique française observationnelle (10 centres de santé) •  Dépistage systématique AgHBs, Ac anti-HBs, Ac anti-HBc •  Questionnaire rempli par les patients et les médecins

Statut VHB des 4.000 malades dépistés

Statut VHB n (%) AgHBs+ 85 (2,1 %) Vacciné 1 694 (42,3 %)

Non immunisé 1 470 (36,7 %)

Ac anti-HBc + isolés 131 (3,3 %)

VHB résolutif 514 (12,8 %)

Indéterminé 106 (2,8 %)

•  4 000 malades inclus (homme : 56 %, ATCD de vaccination : 35,1 %, nés dans une zone d’endémie : 8 %, ayant eu plus de 10 partenaires sexuels : 39 %, bi- ou homosexuels : 11 %)

•  Chez les malades AgHBs+ : F2-F4 : 15,1 %, CHC : 1,4 %

•  Facteurs associés à un AgHBs+ : sexe masculin, absence de vaccination, naissance dans une zone d’endémie, toxicomanie i.v.

Bottero et al. EASL 2012 (abstract 24)

Facteurs de risque du VHB

Patients naïfs de traitement, nés en zone de faible endémicité et pris en charge récemment au sein des pôles de référence (Jan 2008 – Août 2009)

Larsen C et al. BEHWeb 2010 www.invs.sante.fr/behweb/2010/01/r-1.htm

Vaccin anti-VHB

Efficacité démontrée Diminution de l’incidence des hépatites aiguës B Diminution de la transmission verticale (séro-

vaccination) Diminution des maladie graves du foie dues au VHB Diminution du risque de carcinome hépato-cellulaire

Sogni 12

Couverture vaccinale anti-VHB en France chez les enfants de 2 ans

Fonteneau et al. BEHWeb 2010 www.invs.sante.fr/behweb/2010/01/r-2.htm

En analyse multivariée, la couverture vaccinale est associée : -  à l’âge de la mère (↑ < 25 ans) -  à la zone géographique (↑ Ile-de-France et outre-mer) -  au lieu de remplissage du certificat de santé (↓ cabinet privé)

La couverture vaccinale reste faible mais elle s’améliore

Confirmation de l’efficacité de la vaccination : l’exemple de l’Alaska

14

0 50

100 150 200 250 300 350 400 450 500

1988 1993 1998 2003 2008

No.

AgH

Bs+

Incidence annuelle des hépatites B aiguës symptomatiques chez les enfants

Prévalence de l’hépatite B chronique chez les enfants de moins de 20 ans

1,4

1,0

0,8

0,6

0,4

0,0

AgH

Bs+

(%)

1,2

0,2

î Incidence annuelle du CHC chez les enfants de moins de 20 ans entre 1970 et 2008

McMahon et al. Hepatology 2011; 54: 801-7

Dans les années 1970 : prévalence de l’AgHBs 6 à 20 %, avec prévalence élevée de CHC survenant dans 1/3 des cas avant 30 ans. À partir de 1984, programme de vaccination systématique des nouveau-nés, dépistage de masse et vaccination de rattrapage des séronégatifs.

Sérologies de l’hépatite B

Etat du patient Sérologies Non protégé AgHBs –, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc –

Hépatite aiguë B AgHBs +, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc + (IgM)

Portage chronique du virus B

AgHBs +, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc + (IgG)

Hépatite B résolutive AgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc +

Vaccination AgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc – (Ac. antiHBs > 10 mUI/ml)

Réactivation AgHBs +, Ac. antiHBs –, Ac antiHBc + (IgG ou IgM < 200 UI/ml)

15

Hépatite B aiguë : sérologies

16

Mois après exposition

Hépatite B aiguë

17

↑ ALAT (> 10 LSN) Anictérique le + souvent

AgHBs + Ac antiHBs – Ac antiHBc + (IgM)

Hépatite B aiguë

Hépatite aiguë symptomatique ↓ TP (< 50 %) Encéphalopathie hépatique

Pronostic péjoratif (transplantation) Aggravation par médicaments : paracétamol, AINS, psychotropes…

Hépatite B fulminante (< 1 %)

AgHBs + > 6 mois Passage à la chronicité

Normalisation des transaminases AgHBs – Ac antiHBs + Ac antiHBc + (IgG)

Hépatite résolutive

18

Histoire naturelle

Hépa9te Aiguë

Guérison

Hépa9te Chronique Cirrhose

Carcinome Hépato-‐ cellulaire

10%

90%

20%

10 à 50 ans

Journée Nationale Hépatites 2006

19

Histoire naturelle Risque de passage à la chronicité

Hépa9te Aiguë

Hépa9te Chronique 10%

Adulte immuno-compétent ≈ 5 % Adulte immuno-déprimé ≈ 75 % Nouveau-né ≈ 90 %

Sérologies de l’hépatite B Ac. antiHBc + isolé

•  Ac. antiHBc IgM + (AgHBs – et Ac. antiHBs –) Fenêtre sérologique Hépatite B aiguë résolutive AgHBs négativé et Ac. antiHBs non encore positivé

•  Ac. antiHBc IgG + (AgHBs – et Ac. antiHBs –) 1. Soit AgHBs faux négatif → ADN du VHB ?

2 à 5 % sont ADN du VHB + AgHBs + en méthode sensible ou mutants HBs

2. Soit Ac. antiHBs faux négatif (hépatite B résolutive) Intérêt de vaccination pour avoir des Ac.antiHBs + ?

20

Mécanismes physiopathologiques des lésions histologiques 21

+ +

Réplication virale

Réponse immune

Réaction inflammatoire Activité histologique

Développement de la fibrose

-

+

109 – 1012 103 – 109 UI <103 UI >103 UI

AgHBe + AgHBe – / anticorps antiHBe +

Ag HBs

HBV DNA

ALT

Immunotolérance Immuno-active Inactive Réactivation Infection occulte

HC minime AgHBe+ HCA Rémission AgHBe- HCA

Cirrhose Cirrhose

HCA Hépatite Chronique Active

22

Histoire naturelle de l'hépatite B

Référence

Histoire naturelle de l'hépatite B 23

McMahon B. Hepatology 2009

Transmission périnatale

Clairance de l’AgHBs

Séroconversion HBe (anti-HBe +)

Transmission horizontale AgHBe + Phase active

Phase de tolérance immune

Anti-HBe+ Hépatite chronique active

Portage inactif du virus B

90-100%

90% 20-40%

80-90% 10-20% 20-40%

0,5-1% /an

30-50 ans

Facteurs influençant la progression de la fibrose

24

Liaw & Sollano. Liver Int 2006

Facteurs liés au VHB

Autres facteurs

Facteurs liés à l’hôte

Alcool Tabac

Aflatoxine Co-infections

(VHC, VHD, VIH)

Age > 40 ans Sexe masculin

Statut immunitaire Antécédents familiaux Syndrome

métabolique (IMC, diabète…)

Cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire

Progression de la maladie hépatique

Charge virale (> 2 x 103-4 UI/ml)

Mutation génome A1762T/G1764A

Pré-S Génotypes

C et D

Histoire naturelle de l’hépatite B : évolution de la fibrose en l’absence de traitement

25

Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med 2003 Marcellin P et al. N Engl J Med 2003

%

Évolution à 1 an

Histoire naturelle de l’hépatite B : causes des décès 26

Szpakowski & Tucker. Hepatology 2013

q  Cohorte US de 6 689 patients AgHBs + suivis de 1996 à 2005 q  Peu de patients traités et peu de comorbidités q Mortalité liée au VHB en fonction du sexe et stratifiée sur l’âge

Femmes Hommes

Prob

abili

té d

e su

rvie

(%)

Temps de suivi (mois) Temps de suivi (mois)

Histoire naturelle de l’hépatite B : causes des décès 27

Szpakowski & Tucker. Hepatology 2013

% CHC : carcinome hépatocellulaire DC : décompensation hépatique Cancer : autre que CHC CV : cardio-vasculaire

Répartition des causes de décès

Portage chronique de l’AgHBs

Tolérance immune Hépatite active

Portage inactif

AgHBs + + +

AgHBe + +/- -

ALAT < LSN LSN - 5xLSN < LSN

ADN VHB (UI/ml) > 7 log 3 - 7 log < 2.000

(< 20.000)

Atteinte hépatique Activité = 0

F0 Activité +

F0-F4 Activité = 0

F0-F1

LSN : Limite Supérieure de la Normale

28

L’hépatite chronique B est une maladie avec des stades évolutifs

Score METAVIR

Classification clinico-virologique

F0 F1 F2 F3 F4

Immuno-tolérant Porteur inactif

Hépatite chronique AgHBe + ou –

29

L’hépatite chronique B est une maladie avec des stades évolutifs

Score METAVIR

Classification clinico-virologique

F0 F1 F2 F3 F4

Immuno-tolérant Porteur inactif

Hépatite chronique AgHBe + ou –

30

Hépatite chronique B Les difficultés

Maladie non stable Risques de poussée (réactivation) Facteurs de risque : immuno-dépression, corticoïdes Séroconversion HBe / HBs

Prévalence élevée des virus mutant pré-C En France : 70 % des patients avec multiplication virale (ADN-

VHB +) sont Ac antiHBe +

Virus à ADN avec formes « quiescentes » cccDNA (intra-nucléaire) : absence de guérison Intégration dans génome de l’hôte : carcinogénèse

Hépatite chronique B Tests non-invasifs de fibrose

Examen clinique : palpaCon du foie… Biologie simple : TP, albumine, plaqueIes Échographie du foie : dysmorphie, signes d’HTP…

SystémaCque

Quasi-‐systémaCque

Un tests non-‐invasif de fibrose validé et adapté au paCent (FibroScan®, FibroTest®, FIB-‐4…)

OpConnel PoncCon biopsie hépaCque

Obliga9on de résultat

Tests non-invasifs de fibrose et survie

0

20

40

60

80

100

FibroScan FibroTest

33

•  600 patients atteints d’hépatite chronique B •  Survie à 5 ans en fonction de la valeur des tests non-invasifs initiaux

Sur

vie

glob

ale

(%)

Berthe et al. AFEF 2012 / de Ledinghen AASLD 2012

< 9 kPa > 20 kPa ≤ 0,73 > 0,85

POURQUOI TRAITER ?

34

Pourquoi traiter ?

35

î progression de la fibrose Régression de la fibrose et de la cirrhose

Autres indications

Pourquoi traiter ?

36

î progression de la fibrose Régression de la fibrose et de la cirrhose

Amélioration du pronostic : •  î risque de décompensation •  î risque de cancer •  î morbi-mortalité •  ì qualité de vie

Bénéfices du traitement

Damien Soudan

37

QUI TRAITER ET QUI NE PAS TRAITER ?

38

Qui traiter et qui ne pas traiter ?

39

1.  Qui traiter en l’absence de cirrhose ? 2.  Qui traiter en cas de cirrhose ? 3.  Autres indications de traitement 4.  Quand ne pas traiter ? 5.  Comment surveiller les patients non traités ?

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012; 51: 167-85

Qui traiter et qui ne pas traiter ? 1-En l’absence de cirrhose

40

•  Indication de traitement repose sur : – Transaminases – ADN-VHB – Fibrose (et activité) de la maladie hépatique

Ø Evaluation de la gravité de la maladie du foie Ø Evaluation de la balance bénéfice / risque

Qui traiter et qui ne pas traiter ? 1-En l’absence de cirrhose

41

•  Indication rarement urgente è suivi tous les 3 mois pendant 1 an (transaminases et ADN-VHB)

•  Recherche d’une co-infection (VIH, VHC, VHD) •  Échographie du foie + dosage alphaFP •  Évaluation rénale (créatininémie, DFG,

bandelette urinaire) et autres manifestations extra-hépatiques

•  Évaluation de la fibrose : tests non-invasifs de fibrose et/ou biopsie hépatique

•  Famille (dépistage, vaccination, ATCD familial)

AgHBe ALAT / ADN-VHB

AgHBe négatif ou positif ALAT > 2 LSN

ADN-VHB > 20.000 UI/ml

AgHBe négatif ALAT < LSN

ADN-VHB < 2.000 UI/ml

Test non-invasif de fibrose

Surveillance sans traitement Traitement antiviral

AgHBe négatif LSN < ALAT < 2 LSN

2.000 < ADN-VHB < 20.000 UI/ml

Biopsie hépatique (test non-invasif de fibrose)


(biopsie hépatique)

Activité A0-1/A2-3 ou Fibrose F0-1/F2-4

1-‐Qui traiter en l’absence de cirrhose ?









2.000 < ADN-VHB < 20.000 UI/ml














2.000 < ADN-VHB < 20.000 UI/ml






Tests non-invasifs de fibrose

45

182 malades AgHBs + porteurs inactifs dont 79 avec indication de PBH •  ADN VHB ≥ 2 000 UI/ml (n = 31) è PBH (n = 10) •  Elasticité hépatique > 6,5 kPa (n = 36) è PBH (n = 10) •  ADN VHB ≥ 2 000 UI/ml et élasticité hépatique > 6,5 kPa (n = 12) è PBH (n = 10)

Patients avec au moins une fibrose significative (F ≥ 2) en fonction de l'indication de la PBH

Papatheodoridis et al. EASL 2012 (A481)


0

20

40

60

ADN-VHB > 2.000 UI/ml FibroScan > 6,5 kPa Les 2

%

Avant de débuter le traitement anti-viral

46

•  Évaluer les co-‐morbidités •  Choisir le bon moment pour le traitement

– Désir de grossesse – Projet professionnel…

•  Préparer une bonne observance – ÉvaluaCon –  InformaCon – Adhésion


Qui traiter et qui ne pas traiter ? 2-En cas de cirrhose

47

•  Tout patient ayant un ADN-VHB positif

•  Interféron contre-indiqué en cas de cirrhose décompensée

•  Analogue en monothérapie même en cas de cirrhose décompensée

•  Bénéfice clinique retardé par rapport au bénéfice virologique

Qui traiter et qui ne pas traiter ? 2-En cas de cirrhose

48 Villeneuve et al. Hepatology 2000

Temps (mois)

Survie (%

)

35 paCents avec cirrhose décompensée traités par Lamivudine

23 paCents traités ≥ 6 mois

22 paCents s’améliorent

20 paCents vivants

5 décès et 7 transplantés avant 6 mois

1 transplanté à 16 mois

2 décès : ILA à 17 mois CHC à 31 mois

è Bénéfice clinique retardé en cas de cirrhose décompensée

Qui traiter et qui ne pas traiter ? 3-Autres indications

49

Buts Indications

Préemptif Empêcher la réactivation virale en

cas d’immuno-dépression AgHBs + et immuno-dépression

Professionnel de santé Empêcher la transmission soignant

– soigné

ADN-VHB > 104 UI/ml chez le

soignant

Transmission mère-enfant Empêcher la transmission mère –

enfant malgré la séro-vaccination

ADN-VHB > 106 UI/ml chez la

mère

Réactivation grave (hépatite

fulminante) Améliorer le pronostic vital Traitement à la phase aiguë

Prévention du cancer Prévention du carcinome

hépatocellulaire

Antécédents familiaux

Age > 50 ans et charge virale

élevée

Prévention de la récidive VHB

après transplantation

Prévention de la réinfection du

greffon

Post-transplantation hépatique

associé aux immunoglobulines

antiHBs

Manifestations extra-

hépatiques Améliorer le pronostic

Périartérite noueuse

Glomérulonéphrite

Atteinte neurologique


50

Buts Indications




– soigné


soignant




mère




hépatocellulaire



élevée




greffon



antiHBs




Glomérulonéphrite


Traitement préemptif

Olivia Pietri

51


52

Buts Indications




– soigné


soignant




mère




hépatocellulaire



élevée




greffon



antiHBs




Glomérulonéphrite


Rapport du Haut Conseil de la Santé Publique (Juin 2011)

•  En praCque : –  Le soignant infecté a une charge virale indétectable : il n’y a aucune raison de proposer une limitaCon quelconque d’acCvité

–  Le soignant infecté a une charge virale élevée (ADN-‐VHB > 104 UI/ml) : il convient d’envisager un traitement correcCf desCné à réduire la charge virale, afin qu’il puisse poursuivre son acCvité professionnelle

–  Tous les cas intermédiaires nécessitent une évaluaCon individuelle tenant compte du résultat de la charge virale et des praCques professionnelles envisagées

•  L’avis de la commission naConale est parCculièrement recommandé pour toutes les situaCons difficiles

53

En pra9que, pour les personnels de santé

•  VaccinaCon obligatoire contre le VHB pour les personnels de santé (1991)

•  Un taux d’anCcorps anCHBs > 100 UI/l confère une immunité « définiCve »

•  La non réponse se définit comme un taux d’anCcorps < 10 UI/l après 6 injecCons vaccinales

•  En cas de charge virale élevée (> 104 UI/ml), un traitement par analogue de 2ième généraCon doit être envisagé, permeIant de maintenir une charge virale négaCve et donc l’acCvité professionnelle sans limitaCon

54


55

Buts Indications




– soigné


soignant




mère




hépatocellulaire



élevée




greffon



antiHBs




Glomérulonéphrite


Recommandations en France

•  Obligatoire : Dépistage de l’AgHBs au 6ième mois de grossesse ou au 4ième examen prénatal

•  Recommandation : Séro-vaccination des nouveau-nés de mère AgHBs + dans les 12 h qui suivent la naissance –  100 UI (30 UI/kg) d’Ig antiHBs à J0 –  Schéma vaccinal J0, M1, M6 avec vaccin enfant (10 µg)

•  Recommandation : Sérologie de contrôle des enfants ayant eu une séro-vaccination

56

•  Décret n°92-143 (14 Fev 1992) •  Circulaire DGS/SDSC/DHOS/E2 n°2004-532 (10 Nov. 2004) •  Note d’information DGS/SDSC/DHOS/E2 n°2006-138 (23 Nov. 2006)

La séro-vaccination est la méthode de prévention la plus efficace

57 Lee et al. BMJ 2006 Lee et al. Cochrane Review 2006

Ig antiHBs + vaccin meilleur

Ig antiHBs + vaccin

Placebo ou rien

Séro-vaccination plus efficace que le vaccin seul ou que les Ig antiHBs seules

La séro-vaccination n’est pas efficace à 100 %

58 Lee et al. BMJ 2006 Lee et al. Cochrane Review 2006

Ig antiHBs + vaccin

Placebo ou rien

Ig antiHBs + vaccin meilleur

57 % 4 %

1.  Pourquoi ? 2.  Comment améliorer son efficacité ?

Les échecs de la séro-vaccination

•  Pourquoi ? 1.  Virus mutant HBs 2.  Absence de dépistage et/ou de séro-

vaccination 3.  Transmission du VHB in utero

59

Transmission mère-enfant du VHB malgré la sérovaccination

60

ADN du VHB chez le mère (log copies/ml)

% e

nfan

ts A

gHB

s +

Wen WH et al. J Hepatol 2013

Taux de contamination Limites pour IC 95 %

Analogue en fin de grossesse Quelle efficacité ?

•  Lamivudine : résultats convergents –  1ière étude randomisée (vs. placebo) accessible1

–  1 méta-analyse (10 études randomisées)2

–  1 méta-analyse (15 études randomisée)3

•  Telbivudine : résultats convergents

–  Études accessibles4,5

–  1 méta-analyse (6 études dont 2 randomisées)6

61

1Xu WM et al. J Viral Hepat 2009 2Shy Z. et al. Obstet Gynecol 2010 3Han L et al. World J Gastroenterol 2011

4Han GR et al. J Hepatol 2011 5Pan C et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012 6Deng M et al. Virol J 2012

Lamivudine en fin de grossesse Méta-analyse

62 Han L et al. World J Gastroenterol 2011

6 études randomisées (23/303 vs. 71/270)

RR 0,33 [0,21 – 0,50]

AgHBs + chez les enfants à l’âge de 6 – 12 mois

Analogues en fin de grossesse Quelle efficacité ?

63

•  Quel seuil d’efficacité des analogues ? •  ADN-VHB à l’accouchement sous Lamivudine 2

Ø ADN-VHB < 6 log copies/ml (5 études) : RR 0,33 [0,21-0,53] Ø ADN-VHB > 6 log copies/ml (2 études) : RR 1,26 [0,70-2,27]

•  Efficacité en Intention de traiter (ITT) et en Per-Protocol ?

1 Han GR et al. J Hepatol 2011 2 Han L et al. World J Gastroenterol 2011

Taux de transmission 1 Telbivudine (n = 135)

Contrôle (n = 94) p

ITT 2 % 13 % <0,01 PP 0 % 8 % <0,001

Analogues et grossesse Données de sécurité

Traitements n % (IC 95%)

APR 1

Tous ART 7.483 2,7 [2,4-3,1] LAM inclus 6.230 2,7 [2,3-3,1] TDF inclus 639 2,0 [1,1-3,5]

Europe 2 Tous ART 1.765 1,2 [0,7-1,8] UK & Ireland 3 Tous ART 7.323 2,8 [2,4-3,2]

1 Brown et al. J Hepatol 2012 2 Patel et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005 3 Townsend et al. AIDS 2009

Risque malformatif par naissance d’enfant vivant en cas d’exposition aux 2 - 3ième trimestres de grossesse

64

Analogues et grossesse Données de sécurité

•  Lamivudine è Non

•  Telbivudine è Non

•  Ténofovir è Possible (balance bénéfice / risque) Dose ingérée par le nouveau-né / dose thérapeutique Ø Ténofovir : 0,03 % 1

65 1 Benaboud S et al. Antimicrob Agents Chemother 2011

Allaitement maternel


66

Échecs de la séro-vaccination Intérêt d’un analogue en fin de grossesse

•  Mieux évaluer et suivre les femmes enceintes AgHBs +

Ø ADN-VHB et avis hépatologique Ø Analogues au dernier trimestre de la grossesse si ADN-VHB

élevé (> 7 log UI/ml) ou enfants précédents contaminés Ø Choix possibles : Lamivudine, Telbivudine, Ténofovir Ø  Ténofovir : données de sécurité, absence de mutation de

résistance, allaitement (surveillance à 5 ans ?) Ø Prise en charge obstétricale spécifique ?


67

Buts Indications




– soigné


soignant




mère




hépatocellulaire



élevée




greffon



antiHBs




Glomérulonéphrite



68

AASLD Update 2009

HBV carriers at high risk for HCC such as Asian men over 40 years and Asian women over 50 years of age, persons with cirrhosis, persons with a family history of HCC, Africans over 20 years of age, and any carrier over 40 years with persistent or intermittent ALT elevation and/or high HBV DNA level >2,000 IU/mL should be screened with US examination every 6-12 months. (II-2)

Traitement an9-‐viral préven9f de ces pa9ents ?

Dépistage de ces pa9ents à risque

Prévention du cancer


69


Yang et al. JCO 2010

REVEAL study – Cohorte Taiwanaise (ini9ale 2.435 / valida9on 1.218)


70


Odds Ra9o Carcinome hépato-‐cellulaire Cirrhose

Mère 2,64 2,92 Père ns ns Frère 3,73 4,69 Soeur 4,55 6,80 Tout apparenté 2,57 2,29

Yu et al. JNCI 2000

Faut-‐il traiter tout apparenté au 1ier degré pour prévenir le risque de carcinome hépato-‐cellulaire même en cas de maladie peu évoluée ?

Qui traiter et qui ne pas traiter ? 4-Quand ne pas traiter ?

71

1.  Immuno-tolérance : Patient AgHBe positif, ALAT normales (suivi), ADN-VHB élevé > 8 log UI/ml (suivi), âge jeune (< 30 ans) et absence d’argument pour une maladie évoluée du foie (tests non-invasifs de fibrose)

2.  Portage inactif du virus B : Patient AgHBe négatif, ALAT normales (suivi), ADN-VHB < 2.000 UI/ml (suivi) et absence d’argument pour une maladie évoluée du foie (tests non-invasifs de fibrose)

72





Surveillance sans traitement

Suivi minimum de 1 an Ø  Porteur inactif

EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012


2.000 UI/ml < ADN-VHB < 20.000 UI/ml


Surveillance sans traitement

Suivi minimum de 3 ans Ø  Porteur inactif

4-‐Quand ne pas traiter ?

Qui traiter et qui ne pas traiter ? 4-Quand ne pas traiter ?

73

Intérêt de la quantification de l’AgHBs ?

1068 taïwanais AgHBs +, AgHBe – et ADN-VHB < 2.000 UI/ml (sans cirrhose)

280 hépatite chronique HBe – (incidence annuelle 2 %) 788 portage inactif

Ø  Le niveau d’AgHBs est associé au risque d’hépatite chronique Ø  Le niveau d’ADN-VHB n’est pas associé au risque d’hépatite chronique Ø  AgHBs seuil de 1.000 UI/ml : RR = 1,5; IC 95 % [1,2 – 1,9]

Tseng et al. Hepatology 2012 (in press)

Qui traiter et qui ne pas traiter ? 5-Comment surveiller un patient non traité ?

74

•  Transaminases et ADN-VHB tous les 6 à 12 mois •  Échographie du foie et dosage d’alpha-

foetoprotéine tous les 12 mois. •  Sérologie HBs (AgHBs et anticorps antiHBs) tous

les 12 mois à 24 mois. •  Évaluation non-invasive de la fibrose tous les 12

à 24 mois.

Sogni P. Conseils de pratique (SNFGE / AFEF, Septembre 2011) www.snfge.org/01-‐Bibliotheque/OK-‐Conseils-‐praCque/pdf/Conseil-‐de-‐PraCque-‐SNFGE-‐-‐Prise-‐en-‐charge-‐d_un-‐paCent-‐porteur-‐chronique-‐de-‐l_AgHBs.pdf

Portage inactif

COMMENT TRAITER ?

75

Choix du traitement en 1ière intention

Ténofovir ou Entécavir en monothérapie

ou Interféron-pégylé

EASL Clinical Practice Guidelines – 2008 & 2012

PEG-IFN versus Analogues

PEG-IFN Analogues

Avantages

Durée limitée Absence de résistance

Taux élevé de séroconversion

Puissance anti-virale forte

Bonne tolérance Voie orale

Inconvénients

Puissance anti-virale faible

Mauvaise tolérance Voie injectable

Durée indéfinie Risque de résistance

Taux faible de séroconversion

Quelle place pour l’interféron pégylé ?

•  Co-infection B-D (éventuellement en association avec un analogue nucléosi(ti)dique)

•  Choix d’un traitement de courte durée –  Exemples :

•  Femme jeune avant grossesse •  Patient migrant avant retour dans son pays d’origine

–  Facteurs pronostiques de bonne réponse : •  Absence d’immuno-depression •  Activité élevée (transminases élevées) •  Charge virale peu élevée (< 6 – 7 log) •  (génotype A)

78

Réponses au PEG-IFN

Délai Définition Non-réponse primaire 12 semaines ↓ < 1 log

Réponse virologique 24 semaines ADN-VHB <

2.000 UI/ml

Réponse sérologique Post-traitement

Séroconversion HBe

Séroconversion HBs

EASL Clinical Practice Guidelines – Oct 2008

Traitement par interféron pégylé Intérêt de la cinétique précoce de l’AgHBs

80 Moucari et al. Hepatology 2009

À 12 semaines de traitement : •  î AgHBs ≥ 0,5 log UI/ml Ø  VPP de SVR = 89 %

•  î AgHBs < 0,5 log UI/ml Ø  VPN de SVR = 90 %

SVR = ADN-VHB indétectable 24 semaines après la fin du traitement

Traitement par Interféron en pratique

•  Interféron pégylé alpha2a (Pégasys®) à la dose de 180 µg/sem SC (IdE si nécessaire) pendant 48 semaines

•  Éducation thérapeutique (pré et per-traitement) •  Surveillance de la tolérance

–  clinique toutes les 4 à 12 semaines (générale, humeur…) –  NFS plaquettes toutes les 4 semaines (neutropénie et thrombopénie) –  TSH toutes les 12 semaines

•  Surveillance de l’efficacité –  Transaminases et ADN-VHB toutes les 4 semaines –  qAgHBs initial et à 12 semaines

•  Règles d’arrêt –  S12 : î qAgHBs < 0,5 log (/ qAgHBs initial) –  S24 : ADN-VHB > 2.000 UI/ml –  Mauvaise tolérance

81

Hépatite B : PEG-IFNα-2a dans la « vraie vie » : étude de cohorte S-COLLATE (1)

Marcellin P, Clichy, AASLD 2013, Abs. 939, actualisé

•  1 849 patients inclus jusqu’à mai 2013, traitement 48 sem. PEG-IFNα-2a

•  612 patients inclus en Europe (182 AgHBe+, 430 AgHBe-)

Réponse chez les patients AgHBe+

0

20

40

60

80

Séroconversion HBe

19 Patie

nts

(%)

27 26

47 51

76

17 28 29

ADN VHB < 2 000 UI/ml

Réponse combinée (ADN VHB < 2 000 UI/ml

+ perte AgHBe)

0

2

6

8

10

Perte AgHBs

4

Patie

nts

(%)

5

9

4

Suivi 12 mois S48 Suivi 6 mois

82



Réponse chez les patients AgHBe-

0

20

40

80

100

ADN VHB < 2 000 UI/ml

Patie

nts

(%)

91

65 70 60

0

2

4

8

10

Patie

nts

(%) 6

7 8

6

Perte AgHBs

Suivi 12 mois S48 Suivi 6 mois

83


Le titre AgHBs est prédicteur de la réponse virologique

AgHBs < 20 000 UI/ml à l’inclusion AgHBs > 20 000 UI/ml à l’inclusion

0

20

40

60

80

100

ADN VHB < 2 000 UI/ml + perte AgHBe 6 mois post-traitement

43

Patie

nts

(%)

12 28

2 21

10

n N


Patients AgHBe+

0

20

40

60

80

100

ADN VHB < 2 000 UI/ml 6 mois post-traitement

77

Patie

nts

(%)

112 146

10 25

40

n N

Patients AgHBe-

84

Traitement par analogues

Lorraine Blaise

85

Documents

Hépatite B Philippe Sogni - HepatowebHépatite B 1. Histoire naturelle et indications de traitement : Philippe Sogni 2. Surveillance du traitement par analogues : Lorraine Blaise