Hydrazines et hydrazones heterocycliques. IV. Syntheses de derives de I'hydrazine dans la serie des imidazo[4,5-d] pyridazinones-4

MARTINE BELJEAN-LEYMARIE ET MICHEL PAYS U. E. R . des Sciences Pl~nnnnceu~iq~les. I , rue Vn~~bkncrrcl, 14032 Ccrerz Cedes, Frnr~ce

JEAN-CLAUDE RICHER Diparrernenr de Chimie, UrliversirC de Monrrknl, B.P. 6210, MonrrPnl (Q~l t . ) , Carzndn H3C 3VI

Requ le 21 avril 1981 ' MARTINE BELJEAN-LEYMARIE, MICHEL PAYS et JEAN-CLAUDE RICHER. Can. J. Chem. 61, 2563 (1983). On rapporte les syntheses d'alkyl ou d'aryl-5 dihydro-3,5 (ou 1 3 ) imidazo-[4,5-d] pyridazinones-4 effectuies i partir des

diaminopyridazinones correspondantes. La mithylation d'alkyl ou d'aryl-5 mercapto-2 dihydro-3,5 (ou 1 3 ) imidazo-[4,5-dl pyridazinones-4 conduit ?I des mClanges d'alkyl ou d'aryl-5 mithyl-l mithylthio-2 dihydro-3,5 (ou 1,5) imidazo-[4,5-el] pyridazinones-4 et d'alkyl ou d'aryl-5 methyl-3 mCthylthio-2 dihydro-3,5 (ou 1 3 ) imidazo-[4,5-d] pyridazinones-4 dont les structures ont pu Ctre Ctablies par effet Overhauser. Ces imidazo-[4,5-el] pyridazinones-4 sont utilisies pour les syntheses d'hydrazines et d'hydrazones. Les spectres de masse de quelques intermidiaires clis sont rapportis et discutis.

MARTINE BELJEAN-LEYMARIE, MICHEL PAYS, and JEAN-CLAUDE RICHER. Can. J. Chem. 61, 2563 (1983). We report the syntheses of 5-alkyl or 5-aryl-3,5-dihydro[4,5-d]imidazo-4-pyridazinones (or the 1,5-dihydro derivatives)

from the corresponding diaminopyridazinones. 'The methylation of 5-alkyl or 5-aryl-2-mercapto-3,5 (or 1,5)-dihydro [4,5-dlimidazo-4-pyridazinones leads to mixtures of 5-alkyl or 5-aryl-Imethyl-2-methylthio-3,5 ( I ,5)-dihydro[4,5-dlimidazo- 4-pyridazinones and 5-alkyl or 5-aryl-3-methyl-2-methylthio-3.5 (or 1.5)-dihydro[4,5-dlimidazo-4-pyridazinone whose structures have been established by the Overhauser effect. These [4,5-cllimidazo-4-pyridazinones are used for the syntheses of hydrazines and hydrozones. The mass spectra of several key intermediates are presented and discussed.

[Journal translation]

Introduction Dans le cadre de nos ttudes sur les proprittts, en chirnie

analytique, d'hydrazines et d'hydrazones de composts htttro- cycliques, nous avons entrepris la synthkse et la caracttrisation d'alkyl ou d'aryl-5 dihydro-3,5 (ou 1,5) irnidazo-[4,5-dl pyridazinones-4 isostkres d'alkyl ou d'aryl-6 dihydro-2,3 6H- thiazolo[4,5-d] pyridazinones-7 prectdernrnent dtcrites (1). Ce sont les rtsultats obtenus au cours de ces etudes qui font l'objet du present travail.

En raison de leur analogie de structure avec les bases puri- ques, les irnidazo-[4,5-d] pyridazines sont fait I'objet d'ttudes nornbreuses de la part de difftrents auteurs (2-7). Par contre, les alkyl ou les aryl-5 dihydro-3,5 (ou 1,5) irnidazo-[4,5-d] pyridazinones-4 n'avaient pas t t t synthttistes a l'exception de la rnercapto-2 phtnyl-5 dihydro-3,5 irnidazo-[4,5-dl pyridazinone-4 qui a t t t signalte cornrne produit secondaire d'une rtaction (8) avant dl&tre synthttiste pour fins d'identification par condensation de la thiourte sur la diarnino- 4,5 phtnyl- 1 pyridazinone-6.

Resultats et discussion Les synthkses que nous avons rnises en oeuvre utilisent les

diarninopyridazinones (4) correspondantes, soit la diamino-4,5 methyl-1 pyridazinone-6 (4a) et la diarnino-4,5 phtnyl-1 pyridazinone-6 (4b). Les essais d'utilisation des dihydro-3,5 irnidazo-[4,5-d] pyridazinones-4 n'ont pas abouti. Dans le but d'obtenir des composts substituts en 2, les diarninopyrida- zinones (4) ont t t t condenstes avec le sulfure de carbone. Les alkyl ou les aryl-5 rnercapto-2 dihydro-3,5 (ou 1,5) irnidazo- [4,5-d] pyridazinones-4 (5) ainsi obtenues conduisent ensuite a des thiotthers rntthyliques (6 et 7), puis des hydrazines (10 et 11) ou a l'hydrazone (14).

'Revision reque le 3 juin 1983.

I. Me'thodes de synthPse Les alkyl ou les aryl-2 diarnino-4,5 pyridazinones-3 (4) sont

synthttistes a partir des composts dichlorts-4,5 correspon- dants (1) selon les proctdts de Reicheneder et Dury (9- 11) par l'interrntdiaire de dtrivts nitroarnints (3) (cf. Schtrna 1 ) . A la rntthode classique de rtduction de 3 par hydrogtnation catalytique en prtsence de platine utiliste par ces auteurs (1 1) et rn&rne plus rtcernrnent par Yanai et al. (12), nous avons prtftr t le proctdt de Kuhn (13), plus simple et plus rapide, qui consiste en un reflux dans l'tthanol en presence d'hydrazine et de charbon palladit.

La synthkse d'alkyl ou d'aryl-5 rnercapto-2 dihydro-3,5 (ou 1 3 ) irnidazo-[4,5-d] pyridazinones-4 (5) a partir d'alkyl ou d'aryl-2 diarnino-4,5 pyridazinones-3 correspondantes (4) peut s'effectuer selon les deux proctdts habituels: cyclisation avec -1e sulfure de carbone en milieu pyridinique ou condensation a sec avec la thiourte en utilisant la technique dtcrite par Elion (14). Contrairernent aux rtsultats rapportts par Itai et Suzuki (5) avec la diarnino-4,5 dirntthoxy-3,6 pyridazine, la conden- sation h sec avec la thiourte ne conduit aux rnercapto-2 irnidazo- [4,5-d] pyridazinones desirees qu'avec des rendernents vari- ables. Le rendernent de la cyclisation de nos dtrivts diarnints avec le sulfure de carbone s'est r tv t l t constant et suptrieur aux 30% dtcrit(5); nous avons donc prtftr t ce proctdt.

Mis en solution aqueuse de soude 2 lo%, a ternptrature arnbiante et en prtsence d'iodure de rntthyle, les composts 5 conduisent aux composts mono S-rntthylts (8). Dans des con- ditions plus drastiques, soit une solution aqueuse de soude a 10% en prtsence d'iodure de rntthyle a 80°C ou une solution de sodium dans le rntthoxy-2 tthanol froid en prtsence d'un excks de CHJ, les dtrivts 5 conduisent a des rntlanges des composts N et S-rntthylts 6 et 7 , en proportions variables selon les series a et b: environ 5% de 6a et 95% de 7a; environ 25% de 6 b et 75% de 7b. Facilernent rnis en tvidence par chrornatographie en couche mince, les composts ont pu &tre

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SCHEMA 1. Synthkses d'hydrazino-2 ou hydrazono-2 alkyl- ou aryl-5 dihydro-3,5 (ou 1,5) imidazo 4,5-d pyridazinones-4.

isoles par chromatographie sur colonne de gel de silice. Dans des conditions encore plus fortes (methoxy-2 ethanol et sodium a chaud en presence d'un exces de CH,1, 5b conduit encore au m&me melange 25 :75 de 6b et 7 b . Par contre, 5a conduit a un nouveau compose, soit le derivC N,, N, dimCthyle (9a) . Ce compose 9a ne se forme qu'h chaud en solution dans le mCthoxyCthanolate de sodium et en presence d'un grand exces d'iodure de methyle. En effet, 5a porte au reflux dans ce milieu en presence de 2 Cquivalents d'iodure de mCthyle conduit au mClange de 6a et de 7a; par contre, en prCsence d'une quantitC

d'iodure de mkthyle supkrieure a 3 equivalents 5a donne 90. De plus, 9a porte a reflux dans le methoxy-2 d'ethanolate de

sodium avec une quantitC d'iodure de mCthyle 1Cgerement supCrieure a 2 Cquivalents conduit Cgalement a 8n. Par contre, le compost5 9 b mis dans les m&mes conditions conduit au me- lange de 6 b et de 7 b . I1 semble donc possible d'envisager un mkcanisme de formation de 8a impliquant la formation d'un dCrivC quaternaire intermediaire instable a la chaleur et reprC- sent6 dans le schema 2.

D'ailleurs ce phenomene de dkquaternisation par la chaleur

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SCHEMA 2. Rationalisation de la formation de 90 i partir de 50, 60, 7rr ou 80.

a CtC Cgalernent dCcrit auparavant pour les sels de benzirnida- zolium ( 15). Les synthkses des dCrives hydrazino-2 (10, 11, et 12) ont ttt effectuCes ii partir des dCrivCs mkthylthio-2 cor- respondants ( 6 , 7 et 8) alors que la synthkse des hydrazino-2 dimCthyl- 1,3 alkyl ou aryl-5 dihydro-3,5 irnidazo-[4,5-d] pyridazinone-4 (14) peut Ctre effectuCe a partir des composes 6 et 7 selon le procCdC classique dCcrit en la sCrie thiazolique (1, 16), soit la formation d'un sel irnrnoniurn par rCaction j. chaud avec le p-toluknesulfonate de rnCthyle suivi d'une decorn- position par l'hydrazine; la synthkse de I'hydrazino-2 trimCthyl- 1,3,5 dihydro-3,5 irnidazo-[4,5-d] pyridazinone-4 (14) doit toutefois Ctre rnenCe avec prCcaution car un chauffage trop prolong6 de 13a entraine sa dequaternisation en 90 (voir plus haut).

11. De'ter-mination des structures des cornpose's 6 et 7 L'attribution des structures des cornposCs 6 et 7 dans les

stries a ainsi que b est basCe sur des mesures en rrnn du 'H, d'effet Overhauser obtenu par irradiation de la frCquence de rCsonance des groupes N-CH,. On a enregistrC I'intensitC du signal du proton pyridazinique situC a 8,3 ppm pour les com- posCs b , en appliquant successivement une irradiation de puis- sance rnodCrCe i la frCquence de rCsonance du N-CH, (4,l pprn) et i 500 Hz de cette frCquence. Dans le c~as du cornposC 7 6 ( F = 150°C), I'irradiation provoque une augrnen- tation relative de I'intensitC du signal qui est infkrieure 2 5% pour les dix integrations effectukes tandis que l'on note une augmentation moyenne de 32% pour les dix mesures dans le cas du composC 6 b ( F = 230°C). Ce cornposC posdde donc la structure pour laquelle le proton pyridazinique se trouve dans l'environnement du N-CH, (cf. SchCma 1).

111. Spectres de rnasse des produits et de q~lelq~les-uns rle le1lr.7 intermidiaires

Les principales fragmentations observCes lors de la spec- trornCtrie de rnasse sous impact electronique, des dCrivCs 5 a et 5 0 , 60 et 6 6 , 7 a et 7 6 , 811 et 8 b ainsi que 90 sont rapportCes dans la partie experimentale. Une cornparaison des rCsultats obtenus perrnet de rCaliser que les substituants R qui diffk- rencient les sCries a et b n'ont qu'une influence nCgliieable sur le cours des fragmentations; on n'a pas observC de fragmen- tations importantes de la liaison N-R.

Par ailleurs, les groupernents rnCthyles attaches au soufre sous forme de S-CH3 n'ont pas tendance h se dissocier; on observe plut8t des pelTes de SCH,. Dans les sCries exarninkes, I'expulsion d'un groupe mCthyle est une caractCristique des coGposCs portant au rnoins un CH3 attach6 aux azotes de I'irnidazo. Cette propriCtC pourrait s'averer utile au point de vue analytique.

Dans les cornposCs isornkres 6 et 7 , les groupes rnCthyles des composCs 7 qui sont sournis a des interactions steriques plus grandes que ceux des composes 6 sont expulsCs plus facilement que ceux des composes 6 (35 vs. 15 et 23 vs. 13%). 11 est peut-Ctre possible de relier cette sClectivitC accrue dans un processus prirnaire de fragmentation des composes 7 avec le fait que l'on observe un plus grand nornbre de pics d1inte"sitC > 5% dans les ~ o ~ ~ o s C < 6 par rapport aux cbrn- posCs 7 .

Finalernent, on doit noter la stabilite rernarquable des composCs 5 sous impact Clectronique; leur fragmentation est rninimale.

Partie experimentale Les points de fusion ont CtC mesurCs sur un banc Kofler. Lcs

spectres ir ont CtC enregistrks i I'aide d'un spectrophotornctre Perk~n-Elmer.

Les spectres dc resonance magnet~que nucleaire ont CtC determines sur un spcctrometrc modklc T-60 de la compagnie Varian pour des solutions dans le DMSO-rl, (i rnoins d'indication contraire).

Les spectres de masse h haute rCsolution ont CtC dCterminCs 5 I'aide d'un spectromktre AEI MS-902 reliC i un ordinateur PDP-8; toutes les masses molCculaires expkrimentales dCterminCes correspondent B 20,0015 unitCs de masse aux valeurs calculdcs.

L'effet Overhauser nuclCairc a CtC mesurC i 302 K sur des Cchan- tillons rigoureusement dCgazCs, par plusicurs cycles de pornpage sous vide et de refroidissemcnt i I'azote liquide, au moyen du-spectro- graphe Varian XL 100-12 du Centre RCgional de Mesurcs Physico- Chimique dc I'Oucst (Nantcs).

Syrlrh2se des albl-1 otc nryl-1 dinrnirio-4.5 pyrirlrrzir~ones-6 (4) Une solution de 50 g d'alkyl ou aryl-1 amino-4 nitro-5 pyri-

dazinone-6 (3) obtenue selon Reicheneder et Dury (10) dans 500 mL d'Cthanol contcnant 50 mL d'hydrate d'hydrazine et I g de charbon palladik j. 10% cst portCc au reflux pendant 4 heures. Par refroidisse- ment, Ies dCrivCs diamines prkcipitent et on les obtient sous forme de poudre blanchc avec un rendernent de 80% apres recristallisation dans I'tthanol.

ComposC 40: pf = 2 12°C; spectres is et rmn rapportCs anterieure- ment (1). Arlnl. calc. pour C5HxN,0: C 42,85, H 5-75, N 39,98; trouvC: C = 43.05, H = 6.0, N = 39,77.

ComposC 46: pf = 200°C A~lal. calc. pour CloHII,N40: C 59,39, H 4,98, N 27.7 1 ; trouvk: C 59,07, H 4,95; N 27,84.

Synrhese rles rnkrkyl ou phknpl-5 rnercnpro-2 rlihyclro-3,5 irnidnzo- [4,5-d] p~~ridnzir~or~es-4 (5)

On porte 0,075 mol de 4 i reflux 2 heures dans 200 mL de pyridine en presence de 0,15 mol (6 g) de soude caustique et de 150 mL de CS?. Par concentration, les composCs 5 prtcipitent avec un rendement de 70%.

CornposC 5a: pf > 260°C; ir (KBR cm-I): 3410 f, 1670 f, 1592 tf,

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15 I0 f , 1210 f, 975 f, 827 f; mmn: 3.92 (N-CH,), 8.00 (H-7). Massc, tn/e (intensite): 182 (loo), 154 (12. -H, -HCN), 1 1 1 (12, C,H,N,S). AIILII. calc. pour C,H,N,OS: C 39,56, H 3.30, N 30,75; trouvC: C 39,42, H 3,29, N 30.62.

ComposC 5b: pf > 260°C ir (KBR c m ' ) : 1672 f, 1658 tf. 1480 f, 1450 f, 1190 f, 690 f. 635 f; rmn: 7.56 (Cc,H5) et 8.25 (H-7). Masse: 244 (loo), 243 (3 I ) . I I 1 (6, C,H3N2S). Allnl. calc. pour C I IH8N40S: C 54.10, H 3,30, N 22,94; trouve: C 54,24, H 3.26, N 22,80.

SytlrhPse rles cat~lpasPs 6 er 7 A 2.5 g de sodium dissous dans 80 mL dc carbitol, on ajoute 15 g

de 5 et 10 mL d'iodure de mkthyle. On agitc une heure. On isolc un produit blanc form6 par un mClange de deux isomeres 6 et 7. Par chromatographie sur colonne dc gel de silice, on stpare les deux isomeres 21 I'aide d'un mtlange Cluant benzhne-methanol (95 :5 v/v).

ComposC 60: pf = 230°C; ir (KBr cm-I): 1648 t f , 1550 f, 1039 f, 960 f, 698 f, rmn (CDCI,): 2.79 (s. CH,). 3,84 et 4.02 (N-CH,), et 8,19 (H-7). Masse: 210 (100). 209 (12), I95 (15, -CH,), 182 (6, -HCN), 177 (14, -SH), 163 (12, -SCH,). Atlnl. calc. pour C,H,,,N,OS: C 45.71, H 4.80, N 26,66, S 15.47; trouvC: C 46,02, H 4,75, N 26,45, S 15,60.

ComposC 6b: pf = 230°C; ir (KBr cm- I): 1660 tf, 1555 f, 1 120 f, 755 f, 685 f. rmn: 2.78 (SCH3),3,62 (N-CH,), 8,O (H-7). Masse: 272 (100). 271 (44), 257 (13, -CH3), 225 (13, -SCH3), 180 (14, -C6HsNH), 179 (8, -C6HsNH,). AnoI. calc. pour CI,HlzN40S: C 57.35, H 4.44, N 20,58; trouvC: C 57,36, H 4.40, N 20,52.

ComposC 70: pf = 150°C; ir (KBr cm-I): (1680- 1650) tf, 1370 f, 948f, 870f, 830f ,660f ,560f . Masse210(100),209(11), 195(35, -CH3), 182 (5, -H, -HCN), 177 (25, -SH), 163 (5, -SCHA). Annl. calc. pour CxHloN,OS: C 45,71, H 4.80, N 26,66, S 15.41; trouvC: C 45.83, H 5,00, N 26,66, S 15,22.

ComposC 7b: pf = 150°C; ir (KBr cm-I): 1665 tf, 1545 f , 1370 f, 1310 f, 925 f, 748 f, 685 f; rmn: 2.68 (SCH,), 3,89 (NCH,), 7,32 (C6Hs), 8,18 (H-7). Masse: 272 (loo), 271 (22), 257 (23, -CH2), 225 (I I, -SCH,), 180 (7, -C(,Hs - NH), 179 (23, -C(,H5NH2). Annl. calc. pour CI~HI2N4OS: C 57,351. H 4.44, N 20.58; trouvC: C 57,32, H 4,46, N 20,43.

SyrlrhP.se rles composPs 8 A une solution alcaline saturCe du composC 5, on ajoute 1.5 Cqui-

valent de CH,I. On maintient le mClangc i la temperature ambiante. Les cornposCs 8 prkcipitent et on les obtient avec un rendement de 90% aprks les avoir essorCs et recristallisCs.

ComposC 8n: pf > 260°C; ir (KBr cm-I): 1650 tf, 1540 f, 1430 f, 1375 f, 827 f; rmn: 2.70 (SCH,), 3.74 (NCH,), 8-34 (H-7). Masse: 196 (loo), 195 (16), 168 (6, -H, -HCN), 167 (6, -H, -CO), 163 (12, -SH). At~nl. calc. pour C7HxN,0S: C 42,86, H 4,1, N 28.56, S 16,31; trouve: C 42,71, H 4,09, N 28,32, S 16,15.

ComposC 8b: pf = 280°C; ir (KBr c m ' ) : 1650 tf, I545 f, I490 f, 1420 f, 1390 f, 1300 f, 675 f; rmn: 2,73 (SCH3), 7,55 (C,H,), 8,68 (H-7). Masse: 258 (100). 257 (32), 229. (5, -H, -CO), 225 (8, -SH). Atlnl. calc. pour ClrHl,lNAOS: C 55.81; H 3.90, N 21,70, S 12,39; trouvC: C 55,41, H 3,99 N 21,67, S 12,55.

SytlthP.se du corrzposP 9a A une solution de 3 g de sodium dans 100 mL de mCthoxyCthanol,

on ajoute 9 g de 5n et 12 mL de CH21. On maintient ce melange au reflux pendant 4 heures alors que le produit 90 prkcipite. Le produit filtrC et recristallisC dans I'ethanol prCsente les caractiristiques sui- vantes: pf = 238°C; ir (KBr cm-I): 1670 tf, 1580 f, 1350 tf, 1025 f, 982 f, 888 f, 782 f; rmn: 3,70, 3,74 et 3.89 (N-CH,) et 8,60 (H-7). Masse: 210 (loo), 209 (6). 195 (37, -CH2), 182 ( lo) , -H, -HCN). Annl. calc. pour CIHIONjOS: C 45.71, H 4,8, N 26,66, S 15,41; trouvC: C 45,92, H 5,0, N 26,24, S 15,27. SytlthP.se des camposPs 10, 11 ou 12

On porte respectivement a reflux pendant 6 heures des solutions de 6, 7 ou 8 dans le mCthoxytthano1 en prCsence de 1,5 Cquivalents d'hydrate d'hydrazine. Apres concentration, on obtient avec des rendernents de 90% les composCs 10, 11 ou 12 que I'on purifie par recristallisation dans le mCthoxy-2 Cthanol (a moins d'indication contraire).

ComposC lob: pf > 260°C; (rccristallisation dans I'Cthanol); ir (KBr cm-I): (1680-1660) tf. 1480 f. 1392 f. 1345 f. 1034 f. 760 f, 700 f; rmn: 3.68 (N-CH,), 7.53 (C,H,). 8.57 (H-7). A~lrrl. calc. pour CI2Hl2Nh0: C 56,24. H 4,72, N 32.80; trouvC: C 56.13, H 5,03, N 32,55.

ComposC 11rr: pf = 244°C; ir (KBr cm I ) : 3300 f, 1640 tf, 1570 f; rmn: 3.69 et 3.75 (N-CH3), 8.1 (H-7). A~lrrl. calc. pour C7HI,,N,0: C 43.29, H 5,19, N 43,28; trouvk: C 43,29, H 5.16. N 43.07.

ComposC l l b : pf = 242°C (recristallisation dans I'ethanol); ir (KBr c m ' ) : 3295 f. (1660-1650 t f ) , 1563 f, 1385 f, 755 f , 690 f: rmn: 3-75 (N-CH,), 7,47 (C6H5), 8.28 (H-7). At~rrl. calc. pour CI2Hl2N6O: C 56.24, H 4.72, N 32.82: trouvk: C 56.00, H 5,00 N 32,43.

ComposC 120: pf > 260°C. Anrrl. calc. pour C6H8N,0: C 40,00, H 4,48, N 46,65; trouvC: C 40.15, H 4.43, N 46,51.

Compost 12h: pf > 260°C; rmn: 7,48 (ChH5), 8.15 (H-7). A I I L I ~ . calc. pour C , , H IoN(,O: C 5434 , H 4,16, N 34,70; trouvk: C 54,40, H 4,25, N 34,55.

Sytl~hPse rles r.otnpas6.s 14 On portc rcspectivement les composCs 6 ou 7 (isolks ou en mtlange)

au bain d'huile h 180°C en presence d'une quantite Cquivalente de p-toluenesulfonate de mkthyle, pendant 5 min: on refroidit et isole le sel grhce a un mklange d'kthanol et d'Cthcr. Apres avoir dissous le sel dans I'eau, on ajoute deux Cquivalents d'hydrate d'hydrazine la temperature ambiante. Apres avoir IaissC le mtlangc au repos pour une heure, on extrait au chloroforme. Les produits sont obtenus avec un rendement de 60% apres recristallisation dans I'acttate d'kthyle.

Compose 140: pf = 174°C (recristallisation dans I1&thanol); ir (KBr cm-I): 3380 f, (1680- 1650) tf, 1555 f. 995, 760 f, 685 f. Atlal. calc. pour C1,H14NeO: C 57,76, H 5.22, N 3 1,10, trouvC: C 57,92, H 5,12, N 31,18.

Remerciements Les auteurs remercient vivement le Conseil national d e re-

c h e r c h e ~ Canada et les autorites chargees d'administrer les accords franco-quebecois pour I'aide apportte sous forme d'octroi et d e frais de mission. Les auteurs tiennent ausi a exprimer leur gratitude au Dr. G. J . Martin et son Cquipe pour la dCtermination des effets Overhauser nuclkaires ainsi qu'au Dr. A. Martineau et Mademoiselle Marie-Therkse Delair pour I'aide technique apportee.

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