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evue des Maladies Respiratoires (2012) 29, 956—970

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

EVUE GÉNÉRALE

ypertension pulmonaire : de la physiopathologieoléculaire aux anomalies hémodynamiques

ulmonary hypertension: From molecular pathophysiology to haemodynamicbnormalities

S. Duong-Quy ∗, S. Rivière, Y. Bei, C. Duong-Ngo,N.N. Le-Dong, T. Hua-Huy, A.T. Dinh-Xuan

Service de physiologie, explorations fonctionnelles, hôpital Cochin, UPRES EA 2511, faculté demédecine, université Paris Descartes, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75104 Paris, France

Recu le 8 aout 2010 ; accepté le 12 mars 2012Disponible sur Internet le 26 septembre 2012

MOTS CLÉSHypertensionpulmonaire ;Hypertensionartériellepulmonaire ;Physiopathologie ;Hémodynamique ;Pathologiemoléculaire

Résumé L’hypertension pulmonaire (HTP) est une affection complexe regroupant plusieursentités dont le trait commun est une augmentation plus ou moins importante de la résistancevasculaire pulmonaire. De nombreux progrès dans le diagnostic et le traitement de l’HTP ont étéaccomplis ces dernières années grâce à une meilleure compréhension de la physiopathologie dela maladie. Dans l’HTP, les troubles hémodynamiques sont souvent associés à des modificationshistologiques caractérisées par le remodelage excessif de la paroi des vaisseaux pulmonaires.Une des modifications structurales les plus importantes est la diminution progressive de lalumière vasculaire. Un déséquilibre du tonus vasomoteur, en faveur de la vasoconstriction auxdépens de la vasodilatation, dû au dysfonctionnement endothélial pulmonaire, associé à unremaniement hypertrophique de la paroi artérielle lié à la prolifération des cellules musculaireslisses, rendent compte de la gravité des différentes formes d’HTP. Cette revue se proposede faire le point sur la physiopathologie moléculaire de l’HTP et de montrer comment cesconnaissances pourront faire évoluer la thérapeutique.© 2012 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

ertension (PH) is a complex disorder resulting from many etiologies

KEYWORDS Summary Pulmonary hyp Pulmonaryhypertension;Pulmonary arterialhypertension;

that cause disturbances of normal pulmonary haemodynamics. Recent breakthroughs have ledto a better understanding of the pathophysiology of the disease. In PH, haemodynamic distur-bances are closely linked to structural changes and excessive remodeling of pulmonary vessels,leading to progressive narrowing of the pulmonary vascular lumen. Imbalances between pulmo-nary vasoconstrictors and vasodilators on the one hand, and factors favoring cell proliferation

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : sy.duong-quy@cch.aphp.fr (S. Duong-Quy).

761-8425/$ — see front matter © 2012 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2012.03.009

Physiopathologie de l’hypertension pulmonaire 957

Physiopathology;Haemodynamic;Molecular pathology

and apoptosis on the other hand, probably account for most cases of PH. This review aims toupdate readers with the current knowledge on the molecular physiopathology of PH and howthis can progress the therapeutic of this disorder.© 2012 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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Introduction

Le diagnostic et le traitement de l’hypertension pulmonaire(HTP) ont progressé ces dernières années, ce qui a per-mis d’améliorer la survie des patients qui en sont atteints[1]. Les connaissances ont également progressé, notammentdans l’identification des facteurs génétiques prédisposantà et/ou des mécanismes moléculaires impliqués dans,l’inflammation, la vasoconstriction et la prolifération cellu-laire. Cependant, l’HTP représente toujours une anomaliehémodynamique grave, complexe et difficile à traiter.

La publication récente des nouvelles recommandationsde la prise en charge de l’HTP apporte des précisions sursa définition, sa classification et son traitement [2,3]. Denouvelles molécules ont été découvertes, leurs mécanismesd’action sont mieux compris et certaines sont même encours d’essais précliniques et cliniques. Les résultats pré-liminaires prometteurs de ces molécules nous incitent àproposer cette synthèse de la physiopathologie de l’HTP etdes applications thérapeutiques qui en découlent.

Mécanismes hémodynamiques dans laphysiopathologie de l’hypertensionpulmonaire

Caractéristiques de la circulation pulmonaire

La circulation pulmonaire forme un réseau vasculaire à bassepression, basse résistance et haute distensibilité, situé entreles deux ventricules cardiaques et à localisation intratho-racique. Une augmentation du débit cardiaque entraîne lerecrutement d’un grand nombre de vaisseaux non perfusésà l’état de base. Cependant, à cause de la basse pressionqui règne à l’état physiologique dans les artères pulmo-naires, dont les fines parois sont directement apposéesau parenchyme pulmonaire, l’hémodynamique pulmonairepeut facilement être modifiée par la moindre variation dela pression intravasculaire.

Contrairement aux autres circulations, la circulation pul-monaire ne possède pas de mécanisme d’autorégulationefficace. Par conséquent, il est important de connaître lapression périvasculaire pour apprécier la modification activeou passive du calibre vasculaire. Dans la circulation pul-monaire, seules les petites artères pulmonaires musculaireset les artérioles possèdent des propriétés vasoactives. Cesont les vaisseaux résistants ou vaisseaux précapillaires.Les autres éléments contractiles périvasculaires participent

aussi au changement actif de la résistance vasculaire pul-monaire (RVP), mais leur rôle est négligeable.

Chez l’homme, la circulation pulmonaire est la seule cir-culation d’organe capable de réagir par une vasoconstriction

lpla

une hypoxie caractérisée par une baisse de la PaO2 à moinse 60 mmHg [4]. La vasoconstriction hypoxique permet’ajuster la perfusion capillaire pulmonaire à la ventilationlvéolaire en assurant un rapport ventilation/perfusion aulus proche de la valeur optimale [5].

Enfin, la circulation pulmonaire a la particularité deosséder à la fois une fonction d’échanges gazeux alvéolo-apillaires et une fonction hémodynamique. La fonctionémodynamique de la circulation pulmonaire est liée à sonôle dans la régulation de la pression artérielle systémiqueia la synthèse de l’angiotensine II et de l’endothéline pares très nombreuses cellules endothéliales (CE) pulmonaires.

écanisme hémodynamique de l’hypertensionulmonaire

’HTP regroupe plusieurs maladies responsables de troublesémodynamiques de la circulation pulmonaire. Le dénomi-ateur commun est l’augmentation de la pression artérielleulmonaire moyenne (PAPm) et de la RVP au repos. Chez lesujets sains, au repos, la PAP varie entre 20 mmHg en sys-ole et 5 mmHg en diastole et la PAPm est de 10 à 12 mmHg14 ± 3 mmHg) [6]. L’HTP est définie par une PAPm supé-ieure ou égale à 25 mmHg, attestée par des mesures faitesors d’un cathétérisme cardiaque droit. Selon la dernièreecommandation, les différentes formes d’HTP sont clas-ées dans cinq groupes et un sous-groupe, en fonction desaractéristiques cliniques et thérapeutiques des maladiesausales [3].

Dans l’HTP, l’augmentation de la PAPm est due à laodification de l’un des trois déterminants de la cir-

ulation pulmonaire, reliés entre eux par l’équation :APm = [(RVP × QTm) + POG] (où RVP est la résistance vas-ulaire pulmonaire, QTm est le débit sanguin pulmonaireoyen et la POG est la pression de l’oreillette gauche). LaOG est obtenue par la mesure de la pression artérielle pul-onaire d’occlusion (PAPO). L’HTP liée à l’augmentation de

a RVP est fréquente. L’augmentation de la RVP est due soit une vasoconstriction, soit à une rigidité de la paroi vas-ulaire soit à une obstruction de la lumière vasculaire (HTPrécapillaire).

ypertension pulmonaire liée à l’augmentation dea résistance par la vasoconstriction hypoxiquee mécanisme induisant une vasoconstriction pulmonaireiguë par hypoxie alvéolaire est connu [7]. La vasocons-riction pulmonaire hypoxique permet l’adéquation localee la perfusion capillaire pulmonaire à la ventilation alvéo-

aire, optimisant ainsi les échanges gazeux. Le stimulusrincipal de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique esta chute de la pression partielle de l’oxygène dans le gazlvéolaire. Lorsque l’hypoxie alvéolaire devient chronique,

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a vasoconstriction pulmonaire est d’avantage liée à uneerturbation de la production des médiateurs vasoactifsésultant du dysfonctionnement endothélial [8]. La vaso-onstriction pulmonaire hypoxique chronique responsablee l’HTP du groupe 3 dans la classification récente est fré-uente dans la BPCO, la vie en altitude et les troublesespiratoires liés au sommeil [3].

ypertension pulmonaire liée à la diminution de laurface du lit vasculaire pulmonairelle est généralement due à une maladie du parenchymeulmonaire (fibrose pulmonaire idiopathique, sclérodermieystémique par exemple) ou à une obstruction post-hromboembolique des artères pulmonaires proximales ouistales [9]. La surface de section transversale des artèresulmonaires permet de calculer la compliance du lit vascu-aire pulmonaire selon l’équation : � = [ln(Ps/Pd)]/(2�A/A)où � exprime la rigidité vasculaire, le rapport Ps/Pd estapport de la pression systolique sur la pression diastolique,A/A est la variation de la surface de section transversale)

10]. Ce paramètre est corrélé à la mortalité des patientstteints d’HTP [11].

ypertension pulmonaire liée à l’augmentation duébit sanguin pulmonaire’HTP par augmentation du débit pulmonaire, ou HTP hyper-inétique (groupe 1 selon la classification) [3], est due à uneugmentation anormale du débit sanguin pulmonaire suite

un shunt entre la circulation systémique et la circulationulmonaire (gauche-droit extra- ou intracardiaque). Cetteatégorie d’HTP comprend les communications interauri-ulaires et interventriculaires, le canal artériel persistantu le canal atrioventriculaire. L’augmentation du débitanguin pulmonaire engendre des forces de cisaillementt d’étirement circonférentiel sur la paroi vasculaire quigressent la couche de CE [12], et favorisent l’augmentatione la RVP et le remodelage vasculaire (hypertrophie). Du faites lésions de remodelage dans le lit vasculaire pulmonaire,a RVP augmente progressivement au cours de l’évolution dea maladie, avec la possibilité d’inversion du shunt au stadevancé (syndrome d’Eisenmenger).

ypertension pulmonaire liée à l’augmentation dea pression post-capillairen autre mécanisme responsable de l’augmentation de laAPm est l’élévation de la pression post-capillaire (HTPassive). Elle résulte d’une augmentation de la pressionapillaire pulmonaire, consécutive à une élévation de laression veineuse pulmonaire secondaire à une insuffisanceardiaque gauche. La cardiopathie ischémique, le rétrécis-ement mitral et le myxome de l’oreillette gauche (groupe), peuvent en être la cause [3].

Dans ce groupe, le gradient entre la pression trans-ulmonaire et la RVP est normal : �PTp = PAPm−PAPOm.ais, quand la PAP devient plus importante que la PAPO

avec �PTp élevé), la RVP augmente et entraîne une HTP

ost-capillaire réactive ou non proportionnelle [2,3]. Celast dû à l’augmentation du tonus vasculaire des artèresulmonaires et/ou au remodelage des vaisseaux résis-ants possiblement par réflexe vasoconstricteur des artères

S. Duong-Quy et al.

ulmonaires. Celui-ci est médié par les barorécepteurs de’oreillette gauche et des veines pulmonaires et par le dys-onctionnement endothélial [13].

En résumé, l’HTP peut être classée en six catégories selone profil hémodynamique :

HTP vasoconstrictive, par vasoconstriction hypoxique ;HTP oblitérante, par réduction de la surface du lit vascu-laire pulmonaire secondaire à la maladie du parenchymepulmonaire ;HTP hypercinétique, par augmentation anormale du débitsanguin pulmonaire ;HTP passive, par obstacle à l’écoulement veineux pulmo-naire ;HTP obstructive, due à la maladie post- thromboembo-lique pulmonaire ;HTP idiopathique.

Malgré l’atteinte prédominante au niveau veinulaire etapillaire pulmonaire, la maladie veino-occlusive (MVO)t l’hémangiomatose capillaire pulmonaire (HCP) ont desaractéristiques hémodynamiques identiques à celles d’uneTP précapillaire [9]. Elles ont été intégrées dans le groupe

(Tableau 1).

• L’HTP est une élévation de la PAPm à 25 mmHg ouplus, mesurée par cathétérisme cardiaque droit.

• L’HTP est une anomalie hémodynamique grave,complexe et difficile à traiter.

• Dans la circulation pulmonaire, où l’autorégulationest inefficace, seules les petites artères pulmonairesmusculaires et les artérioles possèdent despropriétés vasoactives (vaisseaux résistants ouvaisseaux précapillaires).

• L’hypoxie induit une vasoconstriction de lacirculation pulmonaire, ce qui permet de maintenirun rapport ventilation/perfusion au plus proche dela valeur optimale.

• La circulation pulmonaire intervient dans larégulation de la pression artérielle systémique viala synthèse d’angiotensine II et d’endothéline parles CE pulmonaires.

• L’HTP dépend de trois facteurs (RVP, débit sanguinpulmonaire moyen et pression de l’oreillette gauche)et elle est souvent liée à une augmentation de la RVP.

• Selon le profil hémodynamique, on distingue sixcatégories d’HTP :◦ HTP vasoconstrictive, par vasoconstriction

hypoxique ;◦ HTP oblitérante, par réduction de la surface du lit

vasculaire pulmonaire secondaire à la maladie duparenchyme pulmonaire ;

◦ HTP hypercinétique, par augmentation anormaledu débit sanguin pulmonaire ;

◦ HTP passive, par obstacle à l’écoulement veineuxpulmonaire ;

◦ HTP obstructive, due à la maladie post-thromboembolique pulmonaire ;

◦ HTP idiopathique.

Physiopathologie de l’hypertension pulmonaire

Tableau 1 Nouvelle classification de l’hypertensionpulmonaire (HTP) [2,3].

Classification clinique de l’HTP (Dana Point - Californie,2008)

1. Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)1.1 Idiopathique1.2 Familiale

1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1, endogline (avec ou sans télangiectasie

hémorragique héréditaire)1.2.3 Inconnue

1.3 Due è des médicaments et toxines1.4 Associée à1.4.1 Connectivités

1.4.2 Infection VIH1.4.3 Hypertension portale1.4.4 Cardiopathie congénitale1.4.5 Bilharziose1.4.6 Anémie hémolytique chronique

1.5. HTAP persistante du nouveau-né

1’. Maladie veino-occlusive pulmonaire et/ouhémangiomatose capillaire pulmonaire

2. HTP d’origine cardiaque gauche2.1 Dysfonction systolique2.2 Dysfonction diastolique2.3 Pathologie valvulaire

3. HTP associée aux pathologies pulmonaires et/ouhypoxémie3.1 Maladie respiratoire chronique obstructive3.2 Pathologie pulmonaire interstitielle3.3 Autres maladies pulmonaires avec syndrome mixteobstructif et restrictif3.4 Apnée du sommeil3.5 Hypoventilation alvéolaire3.6 Résidents en haute altitude3.7 Anomalies du développement

4. HTP post-thromboembolique chronique

5. HTP due à des mécanismes peu clairs et/oumultifactorials5.1 Désordres hématologiques : syndromemyéloprolifératif, splenectomy5.2 Désordres systémiques, sarcoïdose histlocytose X,lymphangloléiomatose, neurofibromatose, vasculariltes5.3 Désordres métaboliques : glycogénose, maladie deGaucher, désordres thyroïdiens5.4 Autres : obstruction tumorale, médiastinitefibrosante, insuffisance rénale chronique ou dialyse

ALK1 : activin receptor-like kinase-1 ; BMPR2 : bone morphoge-

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netic protein receptor type 2.

Les mécanismes moléculaires del’hypertension pulmonaire

Les progrès accomplis dans la connaissance des mécanismesmoléculaires et cellulaires de l’HTP (Fig. 1), ont permis lamise au point de nouveaux traitements [14].

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959

ôle du dysfonctionnement endothélial dans’hypertension pulmonaire

es CE jouent un rôle clé dans la modulation du tonus vascu-aire et un dysfonctionnement endothélial est la règle dansoutes formes d’HTP [8]. Le dysfonctionnement endothélialntraîne un déséquilibre entre vasoconstricteurs (throm-oxane A2 [TxA2], endothéline-1 [ET-1] et sérotonine [5-HT])t vasodilatateurs (monoxyde d’azote [NO] et prostacyclinePGI2]). Ces médiateurs ont des effets directs sur les cel-ules musculaires lisses (CML) des vaisseaux pulmonairesn stimulant (ou en inhibant) la contraction, la migra-ion et la prolifération cellulaires. Ils possèdent aussi laapacité d’altérer le remodelage vasculaire par interactionvec les fibroblastes et les facteurs de coagulation et/ou’inflammation.

e monoxyde d’azote

ans les CE, le NO est synthétisé par la conversion de la-arginine en L-citrulline par la NO synthase endothélialeNOS-3) en présence de ses cofacteurs (NADPH, BH4) [15].e NO active la guanylate cyclase soluble (GCs) qui catalysea formation de guanosine monophosphate cyclique (GMPc)t l’activation de la protéine kinase G (PKG) par le GMPc. Laascade de signalisation NO/GMPc/PKG entraîne la vasodila-ation en diminuant la concentration de calcium à l’intérieure la CML (Fig. 2). Le NO a aussi un effet antiprolifératifur les CML et antiagrégant plaquettaire [16]. Cependant,a production du NO par les CE dépend de plusieurs facteursels que l’activité de la NOS-3, et celle de l’arginase quionditionne la disponibilité de L-arginine, du débit sanguinasculaire et des forces de cisaillement qui en résultent.

Chez les patients atteints d’HTP, l’expression de la NOS- dans les artères pulmonaires est fortement diminuée [17].lus particulièrement, l’expression de la NOS-3 est inver-ement corrélée avec la RVP et la sévérité des lésionsasculaires plexiformes [18]. En effet, dans l’HTP idio-athique et familiale (selon l’ancienne classification), laroduction de NO, mesurée après l’injection de L-arginineadioactive, est significativement réduite par rapport auxémoins [19]. Les autres mécanismes impliqués dans la dimi-ution de la production du NO sont la diminution de laynthèse de L-arginine par diminution de l’activité de laiméthylarginine diméthylaminohydrolase (DDAH) [20] et laégulation négative de la NOS-3 par les Rho-kinases [21,22].

Plusieurs mécanismes contrôlent et modifient la concen-ration intracellulaire du GMPc. La phosphodiestérase deype 5 (PDE-5), qui hydrolyse le GMPc en 5′-GMP inactif, estne cible moléculaire de choix dans le traitement de l’HTP.’efficacité des inhibiteurs spécifiques de la PDE-5, commee sildénafil ou le tadalafil, dans le traitement de l’HTP estonnue [23,24]. En dehors de l’inhibiteur de la PDE-5, leôle des stimulateurs de la GCs, enzyme produisant le GMPc,hez les patients porteurs d’HTP est actuellement en cours’évaluation [25].

a prostacycline et le thromboxane A2

a PGI2, produite par les CE, est un vasodilatateur endogèneuissant qui agit sur la synthèse de l’adénosine monophos-hate cyclique (AMPc). Comme le NO, la PGI2 inhibe la

960 S. Duong-Quy et al.

Figure 1. Voies de signalisation intra- et extracellulaires impliquées dans la physiopathologie de l’HTP. En haut : dans la cellule musculairelisse, la vasodilatation est régulée par le NO, la prostacycline et le VIP via le GMPc et l’AMPc ; la vasoconstriction induite par la TxA2, l’ET-1 et la 5-HT est médiée par des récepteurs membranaires couplés aux protéines G, et des effecteurs intracellulaires comme l’IP3 et la voieRhoA/Rho-kinase. En bas : la prolifération de la cellule musculaire lisse est induite par les cytokines, les facteurs de croissance et le TGF-�.Le contrôle de la transcription est assurée par les protéines BMP, ses récepteurs membranaires et les voies de signalisation des Smad etdes MAP kinases (MKK et ERK). Abréviations : NOS-3 : NO synthase endothéliale ; NO : monoxyde d’azote ; PGH2 : prostaglandine H2 ; PGI2 :prostaglandine I2 ; PGI2-R : récepteurs de la prostaglandine ; TxA2 : thromboxane A2 ; TxA2-R : récepteur de la TxA2 ; ET-1 : endothéline-1 ;ETA/B : récepteurs d’ET-1 ; TPH1 : tryptophane hydroxylase 1 ; 5-HT : sérotonine ; 5-HT1B/2A : récepteurs de la sérotonine ; GPCR : récepteurscouplés aux protéines G ; Kv : canaux potassiques voltages-dépendants ; VIP : vasoactive intestinal peptide ; VPAC-1/2 : récepteurs de VIP ;CaM : calmoduline ; PLC : phospholipase C ; PIP2 : phosphatidyl-inositol-diphosphate ; IP3 : inositol-triphosphate ; PKC : protéine kinase C ;DAG : diacylglycérole ; SERT : transporteur de la sérotonine ; ROCK : Rho-kinase ; MCLK : chaînes légères de la myosine kinase ; MCLP : chaîneslégères de la myosine phosphatase ; MCL : chaînes légères de la myosine ; P : phosphorylation ; JNK : c-Jun N-terminal kinases ; MKK : mitogen-a okinec t-derE s ; BM

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ctivated protein kinase kinase ; R-cytokines : récepteurs des cytroissance ; TGF-� : transforming growth factor- ; PDGF : plateleGF : epidermal growth factor ; BMP : bone morphogenetic protein

rolifération des CML et l’agrégation plaquettaire [26]. Dans’HTP, l’activité de la PGI2 synthase et la synthèse résul-ante de la PGI2 sont surtout diminuées au niveau des lésionslexiformes [27]. Chez les souris transgéniques, l’expressionxcessive de la PGI2 a un effet protecteur pour l’HTP induitear l’hypoxie [28]. Inversement, les souris ayant un déficitn récepteurs à la PGI2 sont atteintes d’HTP très sévère [29].

Développés depuis plus de 20 ans dans le traitement de’HTP, les analogues de la PGI2 sont actuellement réservésux patients présentant une forme sévère d’HTP. Ils sontndiqués en première intention ou en association avec lesutres médicaments pour les patients présentant une dété-ioration clinique [1,30].

Le TxA2, un puissant agrégeant plaquettaire également

roduit par les CE, est — contrairement à la PGI2 — unasoconstricteur de la voie de la cyclo-oxygénase. Chezes patients atteints d’HTP idiopathique, il y a une dimi-ution des produits du métabolisme de la PGI2 dans les

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s ; ERK : extracellular signal-regulated kinases ; FC : facteurs deived growth factor ; VEGF : vascular endothelial growth factor ;PR1A-B/2 : récepteur des protéines BMP.

rines, associée à une augmentation des produits du méta-olisme du TxA2 [31]. De plus, l’expression des récepteurs duxA2 est significativement élevée chez les patients atteints’HTP [32].

En résumé, dans l’HTP, le déséquilibre causé par unéfaut de production de la PGI2 et une augmentation de’activité du TXA2 entraîne un trouble de la relaxation etu remodelage des artères pulmonaires.

ndothéline-1

es CE synthétisent également les endothélines dont lessoformes (ET-1, endothéline-2 [ET-2] et endothéline-3 [ET-]) sont toutes trois des vasoconstricteurs. Les principales

ifférences entre ces trois isoformes tiennent à leur profil’expression tissulaire et à leur affinité pour les deux récep-eurs membranaires de l’endothéline : le récepteur ETA ete récepteur ETB [33]. La liaison de l’ET-1 aux récepteurs

Physiopathologie de l’hypertension pulmonaire 961

Figure 2. Rôle du monoxyde d’azote (NO) dans la vasodilatation. Le NO est synthétisé par l’enzyme NO synthase en présence des musond m

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cofacteurs. Le NO diffuse de la cellule endothéliale vers la celluleguanylate cyclase soluble (GCs). La GCs convertit le GTP en un secentraînant la vasodilatation.

ETA et ETB active une protéine G couplée à la phospholi-pase C entraînant une augmentation de la concentrationintracellulaire de calcium, responsable de la contractiondu muscle lisse vasculaire [34]. L’activation du récepteurETB dans les CE stimule la vasodilatation par l’intermédiairede la production du NO et de la PGI2 (Fig. 3). L’ET-1 estun vasoconstricteur puissant, possédant en plus des effetsmitogéniques sur les CML, pro-agrégants plaquettaires, pro-fibrosants et pro-inflammatoires [35].

L’ET-1 a un rôle majeur dans la pathogenèse de l’HTP.Chez les patients atteints d’HTP idiopathique et familialeet d’HTP liée au syndrome d’Eisenmenger, la concentrationplasmatique d’ET-1 est très élevée et corrélée avec la RVP etla survie des patients [36—38]. En particulier, l’expression del’ET-1 dans les CE n’est augmentée que dans les artères pul-monaires ayant une hypertrophie de la média ou une fibrosede l’intima [39].

Dans le traitement de l’HTP, les antagonistes des récep-teurs de l’ET-1 (bosentan, ambrisentan) constituent uneclasse thérapeutique importante. Ils sont indiqués en pre-mière intention chez des patients au stade fonctionnel II dela classification de l’OMS [2,3].

Sérotonine

La sérotonine (5-hydroxytryptamine [5-HT]) est un média-

teur neuronal vasoconstricteur, favorisant la proliférationdes CML et la formation de micro-embolies locales [40].La 5-HT est synthétisée par catalyse du tryptophane grâceà l’enzyme tryptophane hyroxylase-1 (TPH1). Après sa

pilg

culaire lisse adjacente où il active un effecteur enzymatique, laessager cyclique, le GMPc, qui active la protéine kinase G (PKG)

ynthèse, la 5-HT est captée par les CML par un transpor-eur membranaire spécifique (SERT). La 5-HT peut aussi seier aux récepteurs membranaires 5-HT1B et 5-HT2A. Danses CML, la 5-HT active les protéines Mitogen-Activated Pro-ein Kinase (MAPK) et Rho-kinases, provoquant ainsi uneasoconstriction. La 5-HT a aussi un effet prolifératif sures CML en activant les facteurs de transcription nucléoti-ique (GABA4) via les protéines pERK1/2 et par la formationes Reactive Oxygen Species (ROS) dépendantes de la 5-HT41].

L’augmentation de l’activité sérotoninergique chez lesatients atteints d’HTP est liée à l’hyperactivité de SERTt/ou TPH1 [42,43]. Le SERT est codé par un seul gène, loca-isé sur le chromosome 17q11.2, dont le polymorphisme estssocié à une augmentation de l’expression et de l’activitéu SERT [42]. Chez les souris, l’expression excessive deERT aggrave l’HTP induite par l’hypoxie et/ou consécu-ive à l’intoxication par la monocrotaline (MCT) [44,45].’inhibition de l’activité de SERT réduit l’HTP induite para MCT chez les rats [46,47]. Chez l’homme, les ano-exigènes (aminorex et fenfluramine) sont responsables de’apparition d’une HTP en agissant comme des substrats deERT et en induisant la recapture de 5-HT par la CML desaisseaux pulmonaires [48].

Il existe une hyperexpression du gène TPH1 dans le tissuulmonaire et dans les CE pulmonaires dans l’HTP idio-

athique [49]. Les souris dont le gène codant TPH1 a éténvalidé (TPH1−/−) sont épargnées et ne font pas d’HTPorsqu’elles sont exposées à l’hypoxie et/ou aux anorexi-ènes (dexfenfluramine) [50,51].

962 S. Duong-Quy et al.

Figure 3. Effets de l’endothéline-1 (ET-1) dans la vasoconstriction. L’ET-1 exerce l’effet de la vasoconstriction en se liant à au récepteurm e pra sablel les, v

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embranaire ETA. La liaison de l’ET-1 à son récepteur ETA active unugmentation de la concentration intracellulaire de calcium respona synthèse du NO et de la prostacycline par les cellules endothélia

L’autre mécanisme impliqué dans l’HTP lié au système 5-T est l’augmentation de la concentration plasmatique de-HT, liée à une anomalie de stockage de la 5-HT dans leslaquettes [52], ou à une production excessive de 5-HT pares CE [49]. Ce phénomène a été retrouvé chez les patientstteints d’HTP idiopathique ou familiale. Le rôle des récep-eurs 5-HT1B et 5-HT2A—B de la 5-HT a été également étudiéans l’HTP [53—55].

e peptide intestinal vasoactif (VIP)

onnu comme médiateur neuroendocrine ayant des proprié-és vasoactives systémiques, le VIP a un rôle non négligeableans l’HTP. Son effet biologique est médié par ses récepteursembranaires spécifiques qui sont couplés aux protéines G

VPAC1 et VPAC2) et localisés dans les différents tissus. Latimulation des récepteurs VPAC provoque une vasodilata-ion médiée par la cascade de signalisation classique :

stimulation de l’adénylate cyclase par la protéine Gs cou-plée aux récepteurs VPAC (AC) ;synthèse de l’AMPc par l’adénylate cyclase ;activation de la protéine kinase A par l’AMPc.

Cependant, il semble que l’effet vasodilatateur duIP puisse en partie passer par la voie de signalisationO/GMPc/PKG [56].

HCmp

otéine G, de type Gq, couplée à la phospholipase C entraînant une de la contraction du muscle lisse vasculaire. L’ET-1 entraîne aussiia la stimulation des récepteurs endothéliaux de type ETB.

La diminution de l’expression tissulaire pulmonaire ete la concentration sérique du VIP a été retrouvée chezes patients atteints d’HTP [57]. Le VIP a aussi un effetnhibiteur de la prolifération des CML des artères pulmo-aires chez les patients ayant une HTP idiopathique [58]. Delus, l’altération du gène codant le VIP est aussi retrouvéeans l’HTP idiopathique [59]. La délétion du gène codant leIP favorise la survenue d’une HTP dans un modèle murinntraînant un remodelage vasculaire pulmonaire diffus, uneypertrophie ventriculaire droite et une inflammation pul-onaire [57,58].Le VIP est un neurotransmetteur du système nerveux

utonome non-adrénergique non-cholinergique possédantn puissant effet vasodilatateur pulmonaire [60]. Cepen-ant, les nombreux effets indésirables observés lors de’administration intraveineuse du VIP constituent un frein

son utilisation thérapeutique dans l’HTP. Chez l’homme,ne étude récente [61] a montré une diminution significa-ive de la PAPm et de la RVP chez les patients atteints d’HTPraités par le VIP administré par voie inhalée. L’inhalation duIP n’entraîne pas d’hypotension systémique, tout en amé-

iorant nettement l’hypoxémie des patients porteurs d’une

TP associée à la BPCO et aux pneumopathies interstitielles.ependant, le rôle du VIP dans le remodelage vasculaire pul-onaire et son bénéfice thérapeutique à long terme ne sontas encore clarifiés.

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Physiopathologie de l’hypertension pulmonaire

Canaux potassiques dépendants du voltage(Kv)

Les canaux potassiques dépendants du Kv jouent un rôleimportant dans la régulation du potentiel membranairede repos des CML et dans la vasoconstriction pulmonairehypoxique [62]. La diminution de l’expression ou le dys-fonctionnement des canaux Kv induit une dépolarisationmembranaire favorisant l’influx calcique par l’intermédiairedes canaux calciques dépendants du Kv et une augmentationde concentration du Ca2+ intracytosolique et la vasocons-triction.

Un dysfonctionnement des canaux Kv des CML des sujetsatteints d’HTP idiopathique et familiale a été mis en évi-dence [63]. L’hypoxémie et les dérivés de la fenfluramineinhibent les canaux Kv [64]. La transfection génique descanaux Kv 1,5 atténue le développement de l’HTP et rétablitla réponse de type vasoconstriction hypoxique dans l’HTPinduite par l’hypoxie chronique chez les rats [65]. Une pré-cédente étude a montré que l’inhibition directe des canauxKv dans les CML provoque une vasoconstriction artériellepulmonaire [64].

Le lien entre la mutation des récepteurs (BMPR2) et laréduction de l’expression des canaux Kv dans la vasocons-triction des artères pulmonaires a été également démontré[66]. Cependant, le rôle de ce lien dans le remodelage vas-culaire pulmonaire n’a pas encore été établi.

Voie de signalisation RhoA-GTPase/Rho-kinases

Récemment, le rôle de la voie RhoA-GTPase/Rho-kinasedans l’HTP a été démontré [67,68]. Les principaux effec-teurs de la RhoA-GTPase sont les Rho-kinases ou ROCK(ROCK-I ou ROCK� et ROCK-II ou ROCK�). Les ROCK régulentplusieurs fonctions des CML : contraction (Fig. 4), proli-fération et apoptose [69]. De plus, le rôle de la voiede signalisation RhoA-GTPase et de ses effecteurs, lesRho-kinases (ROCK-1 et ROCK-2), dans le dysfonctionne-ment endothélial de l’HTP a été récemment démontré[70].

De nombreux éléments expérimentaux plaident en faveurde l’implication de la voie RhoA-GTPase/Rho-kinase dansla vasoconstriction et le remodelage vasculaire pulmonaire.Cette voie de signalisation a été étudiée dans l’HTP due àl’hypoxie chronique et à la MCT [68,69]. En outre, l’activitéde la voie de signalisation Rho GTPase/Rho-kinase est aussimédiée par l’ET-1 et la 5-HT [71,72]. L’augmentation del’activité de la voie RhoA/Rho-kinase liée à l’ET-1 a étédémontrée dans les modèles animaux d’HTP induite parl’hypoxie [73]. Le rôle de la 5-HT dans l’activation consti-tutive de la RhoA-GTPase/Rho-kinase dans l’HTP a été misen évidence [74]. Récemment, l’interaction entre la voiede la 5-HT, la mutation du récepteur des protéines dela morphogenèse osseuse (BMPR2) et la voie de signalisa-tion RhoA/Rho-kinase dans l’HTP a été également établie[56,57].

In vivo, l’effet bénéfique des inhibiteurs des Rho-kinases

dans le traitement de l’HTP a été confirmé par plusieursétudes. Les inhibiteurs de la Rho-kinase réduisent la PAP,l’hypertrophie ventriculaire droite et le remodelage vascu-laire pulmonaire dans les modèles expérimentaux [75,76].

Bdua

963

es résultats préliminaires ont montré l’efficacité d’unnhibiteur sélectif des Rho-kinases, le fasudil, administré paroie intraveineuse et par nébulisation, entraînant une dimi-ution significative de la PAPm et de la RVP chez des patientstteints d’HTP [77—80]. Cependant, l’effet du fasudil danse traitement de longue durée des patients porteurs d’HTPst encore en évaluation.

• Dans l’HTP, on note un déséquilibre entrevasoconstricteurs (TxA2, ET-1 et 5-HT) et vasodi-latateurs (NO et PGI2) sécrétés par les CE le VIP dansles vasodilatateurs.

• Ces médiateurs agissent directement sur les CML desvaisseaux pulmonaires en modulant la contraction,la migration et la prolifération cellulaires et peuventaltérer le remodelage vasculaire par interaction avecles fibroblastes et les facteurs de coagulation et/oud’inflammation.

• D’autres facteurs interviennent également dans lasurvenue d’une HTP, comme les canaux potassiquesdépendants du Kv et la voie RhoA-GTPase/Rho-kinase.

nfluence des facteurs génétiques et rôlees facteurs de croissance et de

’inflammation dans l’hypertensionulmonaire

utation du récepteur BMPR2

ôle du récepteur BMPR2ne vingtaine de molécules BMP ont été identifiées à ce

our [81]. Les protéines BMPs sont sécrétées sous forme’homodimères ou d’hétérodimères et se fixent sur desécepteurs hétérodimériques ayant une activité sérine-hréonine kinase. On distingue les récepteurs de type IBMPR1) et de type II (BMPR2). Comme tous les autres ligandsppartenant à la superfamille du Transforming Growthactor-Beta (TGF�), les BMPs provoquent la liaison duécepteur de type I au récepteur de type II, à l’originee la phosphorylation du premier (BMPR1). L’activationu BMPR1 induit ensuite la phosphorylation des protéinesytoplasmiques impliquées dans la voie de signalisatione la superfamille du TGF�, connues sous le nom demads [82,83]. L’atténuation de l’expression du récepteurMPR2 augmente l’intensité du signal du TGF- � et de ceait stimule la prolifération cellulaire.

utation du récepteur BMPR2epuis la description princeps de Loyd et al. [84], deombreuses études ont montré le rôle fondamental dea mutation hétérozygote du gène codant la protéine

MPR2 dans la physiopathologie de l’HTP [85]. La mutatione ce gène a été retrouvée dans 74 % des patients ayantn antécédent familial d’HTP et entre 10 % et 40 % de ceuxyant une HTP idiopathique [86—88].

964 S. Duong-Quy et al.

Figure 4. Les agonistes de la voie RhoA/Rho-kinase activent les récepteurs couplés aux protéines G permettant le passage de la confor-m La Ri n de

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ation inactive (RhoA-GDP) à la conformation active (RhoA-GTP).nduisant la vasoconstriction par l’inhibition de la déphosphorylatio

Le locus primaire responsable de l’HTP familiale (HTPéréditaire selon la nouvelle classification) est au niveau dea zone 2q31-32 où le récepteur de BMPR2 est encodé. L’HTPamiliale et l’HTP idiopathique sont dues à la mutation duMPR2 dans cette région [89—91]. Plus de 140 mutations duMPR2 ont été identifiées, dont 55 % environ sont liées à desas d’HTP familiale [92]. Dans l’HTP idiopathique, Robertl. ont retrouvé cinq nouvelles mutations exoniques du gèneMPR2 chez 6 % des adultes et chez 1 % des enfants, compre-ant une mutation par déplacement du cadre de lecture,ne mutation non sens et une mutation faux sens [93].

La mutation du gène BMPR2 a été aussi retrouvée chezes patients consommateurs d’anorexigènes [94,95]. Lesésultats des études précédentes ont montré que le délai’apparition de l’HTP est plus court chez les patientsyant une mutation du gène BMPR2 par rapport aux patients’ayant pas de mutation du gène. Mais, il n’y a pas deifférence entre ces deux groupes de patients concernantes caractères cliniques, hémodynamiques, ni leur taux deurvie [95,96]. Dans une étude cohorte chez les patients por-eurs d’une cardiopathie congénitale avec HTP, Roberts al.nt trouvé une mutation (faux sens) du gène BMPR2 chez 6 %es patients étudiés [97]. La mutation du gène BMPR2 estoins fréquente dans les autres formes d’HTP.Atkinson al. ont montré que l’expression du BMPR2 était

ignificativement diminuée chez les patients porteurs de lautation du BMPR2 [98]. Fantozzi al. [99] ont constaté que

a dysfonction de la voie de signalisation des protéines BMPtait responsable d’un déséquilibre entre la proliférationt l’apoptose des CML. Ce phénomène est caractérisé parne augmentation du signal mitogénique et une diminution

lilt

hoA-GTP se lie aux protéines effectrices (Rho-kinases ou ROCKs) la chaîne légère de la myosine.

u signal pro-apoptotique. Une étude récente d’Hagen al.100] a montré que la mutation du gène BMPR2 perturbe sonôle dans la régulation de l’IL-6 et facilite le développement’une HTP.

ôle des facteurs de croissance

lusieurs facteurs de croissance sont impliqués dans laathogenèse de l’HTP. La plupart de ces facteurs se lient

des récepteurs membranaires possédant une activiténzymatique de type tyrosine kinase (RTK), seul le TGF�chappe à la règle en se liant à une famille de récep-eurs membranaires ayant une activité enzymatique de typeérine-thréonine kinase. La signalisation intracellulaire desTK est relayée par l’activation des enzymes de la familleérine-thréonine kinase : Raf kinase. La Raf kinase phospho-yle et active le MEK1/2, puis l’ERK1/2. Une fois activée, larotéine kinase extracellular signal-regulated kinase (ERK)a phosphoryler des effecteurs contrôlant la transcriptiones gènes dans le noyau [101]. Au niveau des artères pul-onaires, la protéine Raf est impliquée dans l’apoptose, larolifération des cellules vasculaires et l’angiogenèse.

Le vascular endothelial growth factor (VEGF), en se liant son récepteur VEGFR-2, est impliqué dans de nombreuxrocessus biologiques des CE telles que la prolifération, laynthèse du NO et de la PGI2, l’angiogenèse et le contrôlee la perméabilité vasculaire [102]. L’augmentation de

’expression du VEGFR-2 est d’ailleurs retrouvée dans l’HTPdiopathique [103]. Le VEGF est également impliqué dans’HTP associée à des maladies systémiques [104] ou à cer-aines infections virales [105].

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d(edchimiokines tels que CCL5 (RANTES) et CCL2 (chemokineligand 2) dans l’HTP a également été mise en évidence [134].

Physiopathologie de l’hypertension pulmonaire

En dehors du VEGF et VEGFR-2, des données récentes ontmontré que le platelet-derived growth factor (PDGF) estimpliqué dans l’HTP induite par hypoxie chronique ou parl’injection de la MCT [106]. Ce facteur de croissance régulela prolifération et la migration des CML, l’angiogenèse etl’apoptose. L’antagoniste du récepteur PDGF (PDGFR-�)limite l’évolution de l’HTP induite par le shunt systémique(par ligature du canal artériel) chez les fœtus de moutons[107]. Il diminue aussi l’évolution des lésions vasculairesplexiformes dans l’HTP [106]. Par ailleurs, on a aussi montrél’effet bénéfique de l’imatinib, antagoniste du PDGFR, dansle traitement des patients porteurs l’HTP ne répondant plusau traitement classique [108].

Les facteurs de croissance de la famille TGF�, compre-nant le TGF� mais aussi les BMP (voir plus haut), sontpotentiellement impliqués dans le remodelage vasculaireau cours de l’HTP, par la voie des molécules Smad (Smad2 et 3). Le TGF� a des effets opposés sur la prolifération etla migration cellulaire, selon sa concentration in situ : uneffet activateur à faible concentration et un effet inhibi-teur à forte concentration. Les CML des artères pulmonairesdes patients porteurs d’HTP expriment les trois isoformesdu TGF�. Il existe des anomalies de la voie de signalisa-tion du TGF�/Smad2—3 dans l’HTP expérimentale induitepar la MCT [109]. La découverte de nouveaux inhibiteurs desrécepteurs membranaires du TGF� et d’inhibiteurs intra-cellulaires de Smad pourrait constituer une nouvelle voiethérapeutique dans l’HTP [110].

L’epidermal growth factor (EGF), induit par le stressoxydant ou par les médiateurs inflammatoires, est aussiimpliqué dans l’HTP. L’inhibition de son récepteur membra-naire atténue le développement de l’HTP induite par MCT[111].

Rôle de la matrice extracellulaire (MEC) et desmétalloprotéases (MMP)

Dans l’HTP, la MEC et les MMP ont un rôle prépondérant dansle remodelage vasculaire pulmonaire. Une étude récentemontre que la MEC et les MMP telles que la ténascine-C (Tn-C) et la MMP-2 sont de nouveaux marqueurs de l’importancedu remodelage vasculaire pulmonaire dans l’HTP [112].

Ténascine-CLa Tn-C est une glycoprotéine extracellulaire de matricedont le rôle dans le remodelage vasculaire pulmonaire a étémis en évidence [113]. L’augmentation de son expression aété retrouvée, il y a 15 ans, dans la couche médiane des CMLdes artères pulmonaires chez les patients atteints d’HTPfamiliale ou d’HTP liée à une cardiopathie congénitale[114,115]. Sous l’effet de facteurs de croissance solubles,la Tn-C augmente la prolifération des CML via l’activationdes récepteurs à activité tyrosine kinase (récepteurs del’EGF) [113,116]. Dans le modèle animal d’HTP induite par laMCT, l’inhibition de la Tn-C augmente l’apoptose des CML etdiminue les lésions hypertrophiques des artères pulmonaires[117].

ÉlastaseLa sérine élastase (SerE) a un rôle important dans laproduction de Tn-C [116] et l’activation des MMP [118].

LCcC

965

’augmentation de l’expression de la SerE a été démon-rée dans l’HTP expérimentale induite par l’hypoxie ouar injection de MCT chez le rat [119]. Dans ce modèle,oit l’utilisation de l’inhibiteur de la sérine protéase,oit l’expression excessive de la sérine élafine protéaseouvaient limiter les lésions vasculaires pulmonaires respon-ables de l’HTP.

étalloprotéases de la matrice extracellulairee rôle des MMP dans l’HTP a été récemment démontré.’expression et l’activité de la MMP-2 sont augmentées danse tissu pulmonaire des rats ayant une HTP induite par laCT [120]. Chez l’homme, l’expression des MMP-1 et MMP-

est augmentée dans les CML isolées à partir des artèresulmonaires des patients porteurs d’une HTP idiopathique121].

Cependant, il n’existe à l’heure actuelle aucune appli-ation thérapeutique dérivant des connaissances du rôlees inhibiteurs spécifiques des MEC et des MMP dans’HTP.

ôle de l’inflammation

es rôles de l’inflammation et de l’auto-immunité dans l’HTPdiopathique et l’HTP associée aux maladies systémiques,insi que dans la physiopathologie du remodelage vascu-aire ont été récemment soulignés [122,123]. L’existence’auto-anticorps circulants tels que les anticorps anti-E ou les anticorps antinucléaires ont été démontrés124—126]. De plus, une infiltration périvasculaire des cel-ules inflammatoires, comme les lymphocytes (T et B), lesacrophages et les cellules dendritiques, a été retrouvéeans les lésions plexiformes des patients porteurs d’HTP127—129]. Les cellules dendritiques ont un rôle prépon-érant dans la pathogenèse de l’HTP chez l’homme etans le modèle d’HTP induite par la MCT chez les rats129].

Les cytokines et les chimiokines inflammatoires sont aussimpliquées dans la pathogenèse de l’HTP. L’augmentatione la concentration et de l’expression de cytokines pro-nflammatoires (IL-1�, IL-6) a été retrouvée dans le plasmat dans le tissu pulmonaire des patients atteints d’HTPdiopathique sévère [130]. Chez les souris, l’expression éle-ée de l’IL-6 induit une augmentation de la RVP, associée

des lésions vasculaires pulmonaires similaires à cellesetrouvées dans l’HTP [131]. Récemment, l’efficacité duocilizumab, anticorps monoclonal humain du récepteure l’IL-6, a été reportée chez un patient atteint d’HTP132].

L’augmentation de la concentration plasmatique ete l’expression de la fractalkine et de ses récepteursCX3CL1 et CX3CR1) dans les lymphocytes circulants (CD4+t CD8+) et dans les tissus pulmonaires des patients porteurs’une HTP a été démontrée [133]. De plus, le rôle des autres

’augmentation de la concentration et de l’expression deCL2 a été retrouvée dans l’HTP idiopathique [135]. Cettehimiokine augmente la migration et la prolifération desML.

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ommunications intercellulaires (cross-talk)es cellules vasculaires pulmonaires

ans la physiopathologie de l’HTP, la communication para-rine entre les CE et les CML a un rôle très important. Dans latructure des vaisseaux pulmonaires, les CE et les CML sontéparés par une fine couche de tissu conjonctif. L’interactionntre ces deux types de cellules est donc principalementiée à des médiateurs paracrines. Le dysfonctionnementndothélial, atteinte vasculaire précoce dans l’HTP, est à’origine d’une libération excessive de médiateurs qui favo-isent à la fois la vasoconstriction et la prolifération des CML.ertains médiateurs ont ainsi un rôle prépondérant dans leemodelage vasculaire pulmonaire. D’autres ont un effetro-inflammatoire, provoquant l’accumulation de cellulesnflammatoires dans les parois des vaisseaux pulmonaires135].

L’exposition des CML des artères pulmonaires nor-ales aux surnageants des cultures primaires des CE deatients atteints d’HTP augmente significativement la pro-ifération des CML par rapport au témoin [49]. Plusieurstudes montrent que l’interaction entre les CE et les CMLmplique différentes voies de signalisation, dont celles de’angiopoétine-1/tie2, du TGF-�/ALK1 et du BMP/BMPR2136,137].

De plus, dans l’HTP idiopathique, l’augmentation de’expression et de l’activité de la voie RhoA/Rho-kinaseans les CML induit le dysfonctionnement endothélial,onstaté par la mesure de la vasoactivité [138] ainsi quea diminution de la production et la biodisponibilité du NO139].

Cependant, il est probable que d’autres cellules tellesue les cellules dendritiques et les progéniteurs circulantsouent également un rôle important, bien qu’encore peuonnu dans la physiopathologie de l’HTP.

nfection virale dans l’hypertensionulmonaire

es infections virales et l’inflammation résultant de cesnfections peuvent induire une HTP. En effet, l’associationntre l’infection par le virus d’immunodéficience humaineVIH-1) et la survenue d’une HTP sévère est connue140,141]. Le résultat d’une étude récente réalisée enrance a montré que la prévalence de l’HTP chez les patientstteints de VIH-1 est d’environ 0,46 % [142]. Cette préva-ence n’a pas changé au cours des 30 dernières années (0,5 %n 1991) [140].

Récemment, le rôle de l’infection par le virus de’herpès humain de type 8 (HHV-8) a été documenté dans’HTP idiopathique et HTP familiale [105,135,143]. Chezes patients, l’expression de l’HHV-8 a été retrouvée danse tissu pulmonaire et dans les lésions plexiformes desrtères pulmonaires [144]. Le rôle de l’infection de l’HHV-

dans le développement de l’HTP liée à la productionxcessive de l’élastine, a aussi été étudié chez les sou-

is transgéniques Mts-1 [145]. Une étude récente montreue l’expression génique du HHV-8 joue un rôle importantans l’étiologie de l’HTP induite par l’infection virale via lesécepteurs couplés aux protéines G [146]. Cependant, le rôle

lplt

S. Duong-Quy et al.

e l’infection par HHV-8 dans l’HTP est encore controversé147,148].

En dehors du VIH-1 et de l’HHV-8, l’HTP a été retrou-ée dans l’hépatite C avec une prévalence de 1 % à 5 %elon les séries [149]. La pathogenèse de l’HTP dansette affection n’est pas encore comprise. Dans la plu-art des cas, l’HTP est précédée par l’hypertension portale150].

• La mutation hétérozygote du gène codant lerécepteur protéique BMPR2 a un rôle essentiel dansla physiopathologie de l’HTP.

• Plusieurs facteurs de croissance sont impliqués dansla pathogenèse de l’HTP, dont la plupart se lient àdes récepteurs membranaires possédant une activitéenzymatique de type tyrosine kinase, à l’exceptiondu TGF� qui se lie à des récepteurs ayant une activitéde type sérine-thréonine kinase.

• Le VEGF, en se liant à son récepteur VEGFR-2,intervient dans de nombreux processus biologiquesdes CE telles que la prolifération, la synthèse duNO et de la PGI2, l’angiogenèse et le contrôle de laperméabilité vasculaire.

• Le PDGF, impliqué dans l’HTP induite par hypoxiechronique ou par d’injection de la MCT, régule laprolifération et la migration des CML, l’angiogenèseet l’apoptose.

• Le TGF� et les BMP sont potentiellement impliquésdans le remodelage vasculaire au cours de l’HTP, parla voie des molécules Smad.

• L’inhibition du récepteur membranaire de l’EGFatténue le développement de l’HTP induite par laMCT.

• Dans l’HTP, la MEC et les MMP ont un rôleprépondérant dans le remodelage vasculairepulmonaire.

• L’inflammation (via les cytokines et les chimiokines)et l’auto-immunité (via les auto-anticorps etles cellules immunitaires) jouent un rôle dansl’HTP idiopathique et l’HTP associée aux maladiessystémiques, ainsi que dans la physiopathologie duremodelage vasculaire.

• La communication paracrine entre les CE et les CMLa un rôle majeur dans la physiopathologie de l’HTP.

• Les infections virales par le VIH, l’HHV-8 et l’HVC,ainsi que l’inflammation résultant de ces infections,peuvent induire une HTP.

onclusion

e développement au cours de ces dernières années desouvelles techniques biomoléculaires a permis de mieuxomprendre les mécanismes moléculaires et génétiques de

’HTP. L’identification de différentes voies de signalisationermettrait une meilleure connaissance de la physiopatho-ogie de l’HTP et la mise au point de nouvelles approcheshérapeutiques.

Physiopathologie de l’hypertension pulmonaire

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enrelation avec cet article.

POINTS ESSENTIELS

• L’HTP se caractérise par une augmentation variablede la RVP.

• Dans l’HTP, on note un remodelage excessif de laparoi des vaisseaux pulmonaires, une diminutionprogressive de la lumière vasculaire, une tendanceà la vasoconstriction aux dépens de la vasodilatationet un remaniement hypertrophique de la paroiartérielle.

• De nombreux facteurs interviennent dansl’apparition d’une HTP, comme des facteursmoléculaires (TxA2, ET-1, 5-HT, NO et PGI2, VIP),des facteurs de croissance, des médiateurs del’inflammation, la MEC et les MMP, ainsi que certainsvirus (VIH, HHV-8, HVC).

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