IDENTIFICATIONEVALUATION D’UN SIGNALEMENT

ET DECLENCHEMENT D’UNE ALERTECours Francophone Inter pays de Pharmacovigilance

Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du MarocPr. R. Soulaymani-Bencheikh

INTRODUCTION

L’objectif principal de la pharmacovigilance :

génération précoce d’hypothèses ou de signaux relatifs aux effets indésirables des médicaments

DEFINITION DU SIGNAL

Hypothèse quand à l’existence possible d’une association entre la prise d’un médicament et la survenue d’un événement générée par un ensemble de données

associations non connuesassociations connues dont l’incidence augmente

Critères considérés graviténombre de cas (répertoriés)notoriétéaugmentation de fréquence constatée

En pratique, on parlera de signal quand un paramètre (nombre de cas d’un événement, taux d’incidence, etc.) s’écarte de ce qui était attendu ou admis

DÉTECTION DES SIGNAUX

Rôle du Centre International OMS de Pharmacovigilance :- Base de données UMC : + 3 Millions de notifications et

200 000 notifications / an

Rôle des Centres Nationaux de Pharmacovigilance

DETECTION SIGNAL

Passe par 2 étapes:

Formulation Hypothèse : Génération Qualitative du signal

Validation hypothèse : Génération Quantitative

Génération Qualitative du signal

SOURCES DE SIGNAUX

Notification spontanée par des professionnels de santé +++++

Observations à un niveau individuel ou dans un contexte populationnel

Publications scientifiques

Surveillance hospitalière intensive

PEM (Prescription Event Monitoring)

Etudes épidémiologiques !plutôt utilisées pour valider les hypothèses

SITUATIONS FAVORISANT LA GENERATION QUALITATIVE DE SIGNAUX

CLUSTER d’événements cliniques avec 1 ou plusieurs de ces caractéristiques:

Une faible fréquence d’apparition spontanée

Présence de signes ou syndromes atypiques

Survenant chez des patients ayant des caractéristiques communes:(age, sexe, région, histoire maladie, médicament)

Événements habituellement induits par les médicaments (allergie, agranulocytose, syndrome de Stevens Johnson)

Fréquence importante d’exposition au médicament

Événements avec 1 ou plusieurs de ces caractéristiques:- nombre de cas observés importants- délai de survenue suggestif(réaction immédiate, ré administration

positive) ou effet dose dépendant- mécanisme pharmacologique plausible

Exemple: Allergie à l’héparineFDA le 11/02/08Plusieurs cas d’allergie graves / Héparine sodique: SIGNAL

Les résultats des premières analyses de la qualitépharmaceutique sur les lots retirés montrent la présence anormale d’une substance, la chondroïtine persulfatée

Alerte internationale : contrôle des héparines

Génération Quantitative de signaux

GÉNÉRATION QUANTITATIVE DE SIGNAUX

À PARTIR DES BASES DE CAS NOTIFIÉSHypothèse nulle = un médicament donné n’a pas d ’effet

indésirable particulier les effets notifiés sont aléatoires et ne concernent pas un

médicament plus qu’un autre

les médicaments ont le même profil (à taux de notification constant)

•Hypothèse alternative = proportionnellement, un Effet est notifié plus souvent avec un médicament de la base qu’avec les autres

Génération de Signal = mesure de Disproportionalité

GÉNÉRATION QUANTITATIVE DE SIGNAUX

À PARTIR DES BASES DE CAS NOTIFIÉSMéthodes utilisées en routine par les centres Nationaux de Pharmacovigilance

Méthode Cas non cas ; Proportional Reporting Ratio

(MCA, LAREB Foundation,Centres Français)

BCPNN ( Bayesian Confidence Propagation Neural Network)

( Uppsala Monitoring Center)

GÉNÉRATION AUTOMATIQUE DES SIGNAUX

Méthode Uppsala : BCPPN

Tous les 3 mois,Pour chaque couple médicament-effet, calcul de l’ "information component " et de son intervalle de confiance au fil du temps

Si l’IC est positif supérieur à 0, la probabilité du couple médicament-effet Observée est supérieure à la probabilitéattendueSi l’IC est égal à 0, la probabilité Observée du couple médicament-effet est égale à la probabilité attendue

PattenduPobservélog 2=IC

CONDUITE PRATIQUEen cas de détection d’un signal par un centre National de Pharmacovigilance

1. Décrire de façon détaillée les cas marquants et formuler votre hypothèse

2. Recherche bibliographique exhaustive sur le sujet

3. Compléter les éléments manquants pour avoir des observations de qualité et défendre votre hypothése (suivi patients, ….)

4. Consulter l’UMC

5. Contacter le fabricant pour étudier le dossier d’AMM

6. Evaluation et réevaluation des données disponibles

Ronald H.B.Meyboom and al;Drug safety 1997jun;16(6):355-365

7. Présenter un rapport complet de toutes ces informations

Base pour prendre une décision

Information des prescripteurs

Publication

DEFINITION ALERTE

Un signal, après validation constitue une alerte devant entraîner une prise de décision ou la mise en place d’une étude adaptée.

ROLE DES SYSTEMES NATIONAUX DE PHARMACOVIGILANCE

Tous les systèmes nationaux de Pharmacovigilance doivent être habilités à gérer

Alerte Nationale

Alerte Internationale

ALERTE

EVALUATION ALERTE

PRISE DE DECISION

GESTION D’UNE ALERTE

SOURCE ALERTE ?

OMSAFSSAPSFDAEMEAMinistère JaponCentre National de Pharmacovigilance

ALERTE

EVALUATION ALERTE

PRISE DE DECISION

EVALUATION ALERTE

ÉVALUATION SCIENTIFIQUE

Des partenariats actifs entre tous les intervenants:les experts scientifiques, les professionnels de la santél'industrie, d'autres organismes de réglementation les consommateurs

EXAMEN APPROPRIÉ DES RISQUES ET DES AVANTAGESPOUR FOURNIR TOUS LES RENSEIGNEMENTS ESSENTIELS SUR LES EI

ALERTE

EVALUATION ALERTE

PRISE DE DECISION

PRISE DE DECISION

CRITERES A CONSIDERER

- selon la nature, la gravité et la fréquence de l'effet,

- selon l'utilisation prévue du produit de santé,

- les avantages découlant de son utilisation par rapport aux risques :Rapport bénéfice /Risque

- la disponibilité d'autres thérapies.

LES MESURES RÉGLEMENTAIRES POSSIBLESPeuvent être effectuées par les Autorités de santé, le promoteur du produit de santé ou par

les deux parties.

Étude de sécurité après autorisation de mise sur le marché

Enquête;

Modification des RCP (ajout de contre-indications, de mises en garde,de précautions ou de renseignements supplémentaires sur les EI

Modification de l'emballage afin de déterminer clairement les risques et les consignes relatifs à l'utilisation du produit;

Diffusion de renseignements sur les risques aux professionnels de la santé et aux consommateurs (p. ex. lettres, avis, publications, sites Web spécialisés);

Ajout de « mises en garde » dans les feuillets d'information destinés aux patients;

Suspension d’AMM;

Retrait du marché

Propositions Actions Réglementaires

Ministre de la santé

Evaluation du risqueSurveillance

AlerteInformation

Professionnels de santé

Comité Technique

NOTIFICATION

Centre Internationalde

Pharmacovigilance( UMC

Patient

CENTRE NATIONAL DE PHARMACOVIGILANCE

Evénementindésirable

Commission Nationale de Pharmacovigilance

Avis technique

ORGANISATION DU SYSTEME MAROCAIN DE PHARMACOVIGILANCE

Fabricant

Décision

NOTIFICATION

DECLENCHEMENT ET GESTION D’UNE ALERTE

AU MAROC

ALERTEALERTE

ALERTE NATIONALEALERTE INTERNATIONALE

O.M.S. – Europe - Autres

PRISE DE DECISION UNIVOQUE

A l’échelle internationale

PRISE DE DECISON HETEROGENE

Selon les pays

APPLICATION DE LA DECISION

INTERNATIONALE

Réunion de la commission Nationale de

pharmacovigilance (CNPV)

Réunion de la CNPV

-Analyse de la Banque de données Nationale.-Confrontation avec les données bibliographiques.-Discussion avec l’Industrie.- Enquête par le Centre National de pharmacovigilance

EVALUATION PAR EVALUATION PAR COMITE TECHNIQUECOMITE TECHNIQUE

RRÉÉUNION DE LA CNPVUNION DE LA CNPV

DECISIONDECISION

DECISIONDECISION

OBJET

DECISIONS

SOURCE: CSM /AFSSAPS / 2005

ALERTE DIANTALVIC® : Association Dextropoxyphéne +Paracétamol

Risque intoxication patent en GB et en Suéde : 300-400 Décès/an

• Retrait de l’AMM en GB et en Suède• Enquête en France auprés des Centres Anti poisons : aucun risque n’a été identifié pour la santé publique semblable à celui observé en Suède et au Royaume-Uni. Par conséquent, l’Afssaps n’envisage pas de prendre des mesures particulières concernant cette association.•Au Maroc, les Autorités Sanitaires ont décidé de :

- Sensibiliser les médecins à ne prescrire les spécialités à base de DXP/PC qu’en deuxième intention pour traitement des douleurs d’intensitémodérée à intense lorsque les antalgiques de moindre puissance se sont révélés inefficaces.

- Rappeler aux pharmaciens que ces médicaments appartiennent à la liste I et ne peuvent être délivrés que sur prescription médicale stricte.pas

OBJET

DECISIONS

ALERTE :VACCIN HEPATITE B

•En France: plusieurs notifications d'atteintes neurologiques démyélinisations: la responsabilité de la vaccination contre l'hépatite B était suggérée par la chronologie

EVALUATION ALERTE

• Evaluation du lien de causalité : imputabilité « douteuse »,chronologie compatible• Observations ont été revues par un ou plusieurs expert(s) neurologue(s):évaluation difficile• l'Afssaps a bénéficié des informations apportées par une association de malades (Revahb) qui lui a transmis les cas de ses membres :évaluées par experts•UMC: 265 cas Français/364 : aucun signal détecté

•Enquête officielle de pharmacovigilance en France concernant les effets indésirables des vaccins contre l'hépatite B a été mise en place en juin 1994 : non concluante•Modification RCP Genhevac® (Français): possibilité de survenue d'atteintes démyélinisantes du système nerveux central ainsi qu'une précaution d'emploi spécifique chez les patients atteints de sclérose en plaques.•L’OMS : « ces données ne remettent pas en cause l'évaluation du bénéfice risque du vaccin contre l'hépatite B et les recommandations en matière de politique vaccinale ».

OBJET

EVALUATION

SOURCE: CMPV 2005

ALERTE FLUCLOXACILLINE INJECTABLE AU MAROC

22 cas de nécrose cutanée avec 2 amputations

-Évaluation au cas par cas, imputabilité plausible pour 20 cas (sauf cas amputés :injection artérielle ?)

-De nombreux cas décrits dans littérature avec pénicillines injectable:propriétés physico chimiques mises en cause

DECISION

-Enquête

-Modification RCP: Respecter les modalités de dilution produit et rajout des risques de thrombose veineuse et artérielle potentiels