Embed Size (px)
Citation preview
IMMUNOTHERAPIESLapriseenchargedeseffetssecondaires
Julie Charles Dermatologie, INSERM U1209 Grenoble
GOLF 20/9/2016
Pas de conflit d’intérêt
LeMélanome• CancercutanédéveloppéàparDrdesmélanocytes
• Epidémiologiedonnées2012INVS
-Incidence11000nouveauxcas
-Mortalité1700décès
-Agemédiandedécès67ans(faible)
• Problèmedesantépublique
• AugmentaDonconstanted’incidencesurles20dernièresannées
Stades localisés
Stades loco-régionaux
Métastases disséminées
Mélanome et système immunitaire
• Phénomène de régression spontanée • Expression d’antigènes tumoraux
Mélanome et Immunité
Mellmann Nature 2012
Mellmann Nature 2012
RibasNEJM2012
AnDcorpsanD-CTLA-4
AnDcorpsanD-CTLA-4
AnDcorpsanDCTLA-4
Robertetal.NEJM2011
AnDcorpsanDCTLA-4:Effetssecondaires
Immunerelatedadverseevents(IRAE)«Effetssecondairesd’ordreimmunitaire»⇒ ManifestaJonscutanées+⇒ ALeinteColique+++⇒ HépaJtes++⇒ ALeinteEndocrinienne⇒ PancréaJtes⇒ ALeintesOculaires⇒ NeurologiquesRobertetal.MedSciDecOct2011
AnDcorpsanD-PD1etanD-PDL1
RibasNEJM2012
Essai de phase 3 Nivolumab versus Dacarbazine
Essai de phase 3 Nivolumab versus Dacarbazine
Essai de phase 3 Nivolumab versus Dacarbazine
Essai de phase 3 Nivolumab versus Dacarbazine
56.7%répondeursoustabilisés
AACR 2015 Essai de phase 3 Pembrolizumab versus Ipilimumab
AACR 2015 Essai de phase 3 Pembrolizumab versus Ipilimumab
MELANOME=>2nouvellesmoléculesrévoluJonnaires
Pembrolizumab(Keytruda)2mg/kgIVtousles21joursNivolumab(Opdivo)3mg/kgIVtousles14jours• Tauxderéponseélevés• Réponsesprolongées• ProfildetolérancetrèssaJsfaisant
AvancéesThérapeuDquesMajeuresAnD-PD1
EffetssecondairesImmunerelatedadverseevents(IRAE)
Fréquence:90%despaJentssousIPILIMUMAB70%sousanJ-PD1ouanJ-PDL1Délai:dansles3à6moissuivantl’introducJonParfoisbcpplustardifsParfoissurvenueaprèsl’arrêt=>toujoursypenser++++MichotetalEurJCancer2016Retourexpérienceclinique:FréquentsetsévèresavecIPILIMUMABMeilleuretolérancedesanJ-PD1Probablementliéaumodeetsited’acJon(systémiqueversussitetumoral)
• Cutanée : • Rash (éruption maculopapuleuse) et prurit :
fréquent • Nécrolyse épidermique toxique :
• Syndrome de Lyell ou
• syndrome de Stevens-Johnson : rare
PrincipalesToxicités
• Grader l’éruption • CTCAE 0-5 • Traitement local par dermocorticoïdes • Puis corticothérapie orale si persistance • Arrêt temporaire de traitement (selon
protocole de essai clinique)
ToxicitéCutanée
• Cutanée : • Vitiligo (spécifique
mélanome?) • Réponse lymphocytaire T
cytotoxique spécifique d’antigènes mélanocytaires malins et normaux
hLp://www.cancernetwork.com/asco-2012-melanoma
PrincipalesToxicités
• Colites inflammatoires • Délai d’apparition moyen de 5 à 13 semaines • Attention Décès par perforation colique dans les
essais cliniques (patients sous morphiniques). • Algoryhtmes décisionnels => selon grade CTCAE • Arrêt ou non du traitement • Mesures symptomatiques • Corticothérapies 1mg/kg puis 2mg/kg • Infliximab Résolution 90% des cas en 1 à 22 semaines
ToxicitéGastro-intesDnale(30%sousIPI)
• Apparition ou aggravation de symptômes respiratoires: toux, dyspnée: faire un scanner avec coupes fines.
• Eliminer diagnostic différentiel: infiltration néoplasique, œdème pulmonaire cardiogénique, pathologie infectieuse pulmonaire ou progression tumorale.
• Interruption temporaire ou définitive du traitement en fonction de la sévérité.
• Corticothérapie
• +/- immunosuppresseurs
ToxicitéPulmonaire
PINS:pneumopathieintersJJellenonspécifique(hyperdensitéenverredépoli,localisaJonzonesmoyennesetinférieuresdupoumon,réJculaJonsfines,condensaJonsparenchymateuse)
MSD
Pneumopathiehypersensibilité(PHS)
MSD
ToxicitéEndocrinienne(5à10%despaDents)
• Hypophysites• Dysthyroidies(hypo>hyper)• Diabèteinsipide• Diabèteautoimmun
• Insuffisancesurrénalienne=>tableaucliniquetrompeur
AnDcorpsanD-CTLA-4
Casclinique:paJentinclusdansessaiBMSCA184-169EssaiphaseIIIrandomiséendoubleaveuglecomparantIpilimumab3mg/kgversus10mg/kgpaDentsa\eintsdemélanomemétastaDqueouinopérable.
- ATCDdemélanomedutalonGBreslow5mmClarkIIIulcéréganglionsenJnelleinguinalposiJf(macrométastase)curagecomplémentaire3N+/15dont2avecrupturecapsulaire
- Traitementadjuvant:ProtocoleDERMAGSKvaccinMage-3+adjuvantversusplacebo
AnDcorpsanD-CTLA-4
- Progressionavecmétastasescutanéesperi-cicatriciellespuisenregarddelacicatricedecurageinguinal=>chirurgie
- Progression=>massenonopérablecuisseenregardcicatricedecurage,ADPilliaqueexternegauche
- 4mai2012=>perfusion1IPILIMUMAB
- Hyperthermie39.5àparJrdu21/5/2012- PasdecauseinfecJeuse,TDMTAPpasdeprogression
AnDcorpsanD-CTLA-4
Fièvreimputableàl’IPILIMUMAB⇒ CorJcothérapie1mg/kgContrôleBilanhépaJque
TGOetTGP>10N
AnDcorpsanD-CTLA-4
Fièvreimputableàl’IPILIMUMAB⇒ CorJcothérapie1mg/kgContrôleBilanhépaJque
TGOetTGP>10N⇒ ↑CorJcothérapie2mg/kg⇒ ArrêtdéfiniJfdel’IPILIMUMAB
AnDcorpsanD-CTLA-4
AnDcorpsanD-CTLA-4
AppariDondouleursmusculaires,signedutabouret+ROT+
AnDcorpsanD-CTLA-4
AnDcorpsanD-CTLA-4
AppariDondouleursmusculaires,signedutabouret+ROT+⇒ EMGenurgence⇒ Pasd’anomalietypesyndromedeGuillainBarré(polyradiculonévriteaiguedemyélinisante)
AnDcorpsanD-CTLA-4
AnDcorpsanD-CTLA-4
DouleurthoraciqueconstricDve++++,EVA9/10,TA7/5
AnDcorpsanD-CTLA-4
AnDcorpsanD-CTLA-4
DouleurthoraciqueconstricDve++++,EVA9/10,TA7/5- CoronarographieRAS- Péricarditesèche
AnDcorpsanD-CTLA-4
AnDcorpsanD-CTLA-4
DouleurthoraciqueconstricDve++++,EVA9/10,TA7/5- CoronarographieRAS- Péricarditesèche
16JuinépisodedepalpitaDonsPassageFibrillaJonauriculaire
AnDcorpsanD-CTLA-4
AnDcorpsanD-CTLA-4
PaDent32ansréanimaDonATCDmaladiedeHodgkinen2006(scléro-nodulairestade3A)
Auto-greffedeCSHen2009
2Allogreffes2014etjuillet2015
12lignesdetraitemententre2006et2015
HospitaliséenréanimaJonfinoctobre2015défaillancemulJviscérale
ALeintemusculaireavecrhabdomyolysejusJfiantintubaJon(détresserespiratoire)
Tableaucliniqueassociantparailleurs
-insuffisancerénale
-PancréaJte(lipase5000)cholestase,cytolyse20NASAT8NALAT
-Cardiaque(myocarditeetBAV3récent)
-Hypothyroïdiepériphériqueprofonde
CasCliniqueAvisdermatologiqueenRéanimaDon
AnDcorpsanD-CTLA-4
PaDent32ansréanimaDonATCDmaladiedeHodgkinen2006(scléro-nodulairestade3A)
Auto-greffedeCSHen2009
2Allogreffes2014etjuillet2015
12lignesdetraitemententre2006et2015
HospitaliséenréanimaJonfinoctobre2015défaillancemulJ-viscérale
ALeintemusculaireavecrhabdomyolysejusJfiantintubaJon(détresserespiratoire)
Tableaucliniqueassociantparailleurs
-insuffisancerénale
-PancréaJte(lipase5000),cholestase,cytolyse20NASAT8NALAT
-Cardiaque:myocarditeetBAV3récent
-HypothyroïdiepériphériqueprofondeDemandeavisdermato=>toxidermieouGVH?
CasCliniqueAvisdermatologiqueenRéanimaDon
AnDcorpsanD-CTLA-4
- Toxidermie?
- GVH?- EJologieinfecJeuse?- Dermatomyosite?
- Plvtbacterio,viro,mycolargesréalisés(PCRbartonella…)
- Bilanauto-immunnonréalisé
- HistoriqueetchronolologiedesLtrécents(9LtàviséeanJ-infecJeused’introducJonrécente)
CasCliniqueAvisdermatologiqueenRéanimaDon
AnDcorpsanD-CTLA-4
- HistoriqueetchronologiedeslignesdeLtdelamaladiedeHodgkin
=>ATUNIVOLUMABen12emeligne!!!!!
CasCliniqueAvisdermatologiqueenRéanimaDon
AnDcorpsanD-CTLA-4
- HistoriqueetchronologiedeslignesdeLtdelamaladiedeHodgkin
⇒ ATUNIVOLUMABen12emeligne!!!!!
⇒ Unicitédel’ensembledutableauclinique
⇒ Effettoxique«synergique»allogreffe+anD-PD1!!⇒ Tableau«hybride»GVH/IRAE⇒ AppariDoncolite⇒ Décisioncollégialeimmunosuppresseurs
⇒ CorDcothérapie1puis2mg/kg⇒ Tégélines⇒ Prograf-cellcept-prograf⇒ RuxoliDnibJAKAVI⇒ AbataceptDécèsdecembre2015
CasCliniqueAvisdermatologiqueenRéanimaDon
CasCliniqueintroducDonNIVOATCDdePsoriasiscutanéT0
Après2cures…..
Boutrosetal.NatRevClinOncol2016
Boutrosetal.NatRevClinOncol2016
Boutrosetal.NatRevClinOncol2016
Boutrosetal.NatRevClinOncol2016
STOPPER
DIFFERER
POURSUIVRE
PerspecDves
⇒ deplusenplusdepaJentstraitésparimmunecheckpointblockersenoncologie⇒ AnJCTLA-4⇒ AnJ-PD1⇒ AnJ-PD-L1⇒ AssociaDonsanD-CTLA-4etanD-PD1Urgences=pneumopathiesintersJJelles
=colitesinflammatoires=érupJoncutanées
PenserauxtroublesendocrinienschezpaJentsaveccancerstadeavancé
AnDcorpsanDCTLA-4:Effetssecondaires
Immunecheckpointblockers:Effetssecondaires
Immunerelatedadverseevents(IRAE)«Effetssecondairesd’ordreimmunitaire»⇒ ManifestaJonscutanées+⇒ ALeinteColique+++⇒ HépaJtes++⇒ Pulmonaires⇒ ALeinteEndocrinienne++⇒ PancréaJtes⇒ ALeintesOculaires⇒ Neurologiques⇒ FièvreRobertetal.MedSciDecOct2011Michotetal.EurJCancer2016
EliminerautreéDologieCorDcothérapiehautedoseImmunosuppresseur+/-arrêtdutraitement
AvancéesThérapeuDquesMajeures
• Chimiothérapie de référence Dacarbazine AMM en 1975 • Taux de réponse 15% aucun impact sur la survie globale • RévoluLon thérapeuLque depuis 2010 • 2 Axes
• Thérapies ciblées : anL BRAF et NRAS • Immunothérapies : Immune checkpoint blockers
Principaux organes touchés par les effets indésirables des immune-checkpoint blockers
PeauRash,prurit
SystèmeendocrinienDysthyroïdies,hypophysites,insuffisancessurrénaliennes
Tractusgastro-intesDnalDiarrhée,colite
PoumonPneumopathie
FoieElévaJondesASAT,ALAT,bilirubine
ReinInsuffisancerénale
Remerciements
TouslespaJentsToutel’équiped’onco-dermatologieduCHUdeGrenoble
